Antifímicos

Orlando Vargas Anahua

Médico Internista
Tuberculosis
Tuberculosis en el
Perú
Tuberculosis, relato histórico
La dama de las
Camelias
“La boheme”
CHEST 2006; 130:261–272
¿Quién es el enemigo?
24 de marzo de 1882, en Berlín, en la
Sociedad de Fisiología, Robert Koch da
a conocer su descubrimiento del
bacilo tuberculoso:

“Poseen (las bacterias) una morfología semejante a

la de un bastoncito, por lo que corresponden al
grupo de los bacilos. Son muy delgadas y tienen una
longitud igual a la mitad o a un cuarto del diámetro
de un glóbulo rojo; a veces pueden alcanzar longitudes
mayores, hasta la del diámetro de este último. En
lo que respecta a la forma y tamaño, tienen una
semejanza sorprendente con los bacilos de la lepra.
No obstante, se diferencian de ellos, en última
instancia, porque aparecen un poco más esbeltos y
tienen sus extremos afilados...”
N Engl J Med, Vol. 345, No. 3, July 19, 2001
 Tuberculosis pulmonar primaria (0 – 3 semanas)

Proliferación bacilar
desenfrenada

Glucolípido aderido a Manosa

Receptor del Macrófago a Manosa
Polimorfismo
NRAMP1

Manipulación del endosoma

-Interrupción de la maduración.
-Pérdida del pH ácido.
-Inefectiva formación del
fagolisosoma

Micobacterias Macrófago alveolar Bacteremia con

diseminación a múltiples
sitios
 Tuberculosis pulmonar primaria (> 3 semanas)

Macrófago IL-12

alveolar Macrófago activado

Citoquinas,
INF-γ FNT
Célula T TH1 ↑ iNOS Reclutamiento
de monocitos

CMH II Receptor de la Óxido nítrico y

célula T radiales libres
Antígeno MTB
Granuloma
epitelioide
Positividad a la Actividad (hipersensibilidad)
tuberculina bactericida
(hipersensibilidad) (inmunidad)
Am J Respir Crit Care Med Vol 166. pp 1116–1121, 2002
n engl j med 360;23, june 4, 2009
 Antifímicos
División
• Primera línea:
– Isonizida
– Rifampicina
– Etambutal
– Pirazinamida
– Estreptomicina
 Antifímicos
• Segunda línea:
– PAS
– Cicloserina
– Viomicina
– Capreomicina
– Amikacina
– Tiacetazona
– Rifabutina
– Ofloxacino
– Clofazimina
– Etionamida
– Protionamida
.
 Micobacterias

• Varían sus características metabólicas y de

reproducción.
• 3 tipos de poblaciones:
– Intracelular
– Intracaseosa
– Cavitaria
 Población de micobacterias
• Intracelular
•Dentro de los MØs.
•Densidad: 10,000 a 100,000 bacterias.
•Tasa de reproducción baja.
•Metabolismo lento.
•Pueden sobrevivir en pH ácido.
•Mayor actividad: Pirazinamida > Rifampicina –
Isoniazida
•Etambutol es bactericida dentro de los MØs.
 Población de micobacterias
• Intracaseosa
•Dentro del material caseoso.
•Carecen de comunicación externa.
•Densidad similar a población intracelular.
•Metabolismo lento.
•Reproducción intermitente
•Sobreviven en pH neutro.
•Mayor actividad: Rifampicina e Isoniazida.
•Pirazinamida no es activa en pH neutro.
 Población de micobacterias
• Cavitaria
•Más numerosos: 10 a 1000 millones.
•Metabolismo activo
•Reproducción activa en pH neutro o alcalino.
•Mayor actividad: Isoniazida, Rifampicina y
Estreptomicina.
•Etambutol penetra bien en la cavidad.
 Rango de actividad
Actividad bactericida Isoniazida > Etambutol > Rifampicina > Estreptomicina >
Pirazinamida
Capacidad de Rifampicina > Pirazinamida > Isoniazida > Estreptomicina >
esterilización Etambutol
Prevención de Isoniazida > Rifampicina > Etambutol > Pirazinamida >
resistencia Tiacetazona
 Estructura química, mecanismo de
acción y espectro

• Todos los agentes de primera línea (menos

etambutol) son bactericidas.
• Pueden actuar contra micobacterias atípicas.
 Resistencia
• Cepas mutantes naturalmente resistentes.
– INH:
•Al final del mes de monoterapia 11% de
resistencia.
•A los 2 meses: 52%.
•Al final del 3er mes: 71%.
• La combinación de 2 ó más fármacos incrementa
eficacia.
 Resistencia

• La resistencia ocurre por mutaciones cromosómicas

espontáneas.
• Resistencia a INH se divide en:
• Primaria: sin contacto previo.
• Secundaria: por tratamiento ineficaz previo.
 Interacciones y efectos secundarios

• Toxicidad hepática.
• Toxidad del SNC y periférico.
 Núcleo básico de tratamiento:
ISONIAZIDA y RIFAMPICINA

Fármacos de primera línea

Isoniazida
(Hidrazina de ácido isonicotínico, INH)
 Mecanismo de acción y actividad
antimicrobiana
• Inhibe la síntesis de ácidos micólicos y ácidos
nucleicos.
• Eficaz a concentraciones bajas.
• Efecto bactericida sobre bacterias en crecimiento
activo.
– pH neutro o alcalino
• Bacteriostático contra gérmenes con reproducción
y metabolismo lento y pH ácido.
 Efectos secundarios

• Gastrointestinales.
• Hipersensibilidad.
• Neurológicos: interferencia con el metabolismo de
vitamina B6.
• Neuritis periférica, psicosis, confusión, coma,
convulsiones y muerte.
• Hepáticos.
• Pancreáticos.
 Uso clínico

• Tuberculosis pulmonar activa y extrapulmonar.

• Prevención de tuberculosis.
Rifampicina
 Estructura química

• Producido por la Nocardia mediterranei.

• Derivado semisintético de la rifamicina B.
• Útil en el tratamiento de la tuberculosis, lepra.
 Espectro de actividad

• M. tuberculosis.
• Complejo M. avium, M. haemophilum, M. leprae, M.
kansasii y M. marinum.
• Son resistentes: enterococos, Enterobacterias,
Campilobacter, P. aeruginosa, M. pneumoniae, U.
urealyticum.
 Resistencia

• Tipos:
• Natural: problemas para la penetración del
fármaco.
• Adquirida: causada por mutaciones
cromosómicas (ARN polimerasa).
 Interacción con otros fármacos

• Sinergia con ácido fusídico, aminoglucósidos, beta-

lactámicos, cotrimoxazol, macrólidos, tetraciclinas y
vancomicina.
• Potencia acción de Anfotericina B.
• Induce enzimas microsomales hepáticas.
• Acelera metabolismo de: anticonvulsivantes,
corticoides, cumarínicos, hipoglicemiantes orales,
INH, verapamilo.
 Efectos secundarios

• Produce coloración anaranjada de líquidos

corporales.
• Anemia hemolítica, colitis pseudomembranosa,
fiebre medicamentosa.
• Hepatitis (raro).
• Hipersensibilidad cutánea (infección por VIH).
• Insuficiencia renal.
• Púrpura trombocitopénica.
 Indicaciones terapéuticas

• Tratamiento de tuberculosis.
– Actúa en lesiones cerradas.
– Gérmenes en multiplicación intermitente.
• Micobacterias atípicas.
• Lepra.
• Estafilococos.
• Brucelosis.
• Profilaxis de meningitis meningocócica y por H.
influenzae.
• Meningoencefalitis amebiana.
Etambutol
 Mecanismo de acción y actividad
antimicrobiana
• Impide la incorporación de los ácidos micólicos a la
pared celular.
• Interfiere con la síntesis de ARN.
• Actividad moderada (40%) contra MAC.
 Efectos secundarios

• Toxicidad ocular: Neuritis retrobulbar.

• Neuritis periférica.
• Nefritis.
• Otros:
– Hipersensibilidad,
– Sabor metálico,
– Glaucmoa,
– Confusión,
– Hiperuricemia,
– Elevación de enzimas hepáticas.
 Uso clínico

• Tratamiento de la tuberculosis.
• Tratamiento preventivo de la tuberculosis.
• Tratamiento de M. avium intracellulare.
• Tratamiento de M. kansasii.
Pirazinamida
 Mecanismo de acción y actividad
antimicrobiana
• Derivado de nicotiamida.
• Acción bactericida.
• Ataca población de M. tuberculosis intracelular de
crecimiento lento.
• Menor actividad en pH neutro o alcalino.
 Efectos secundarios

• Hepáticos.
• Articulares: artralgia relacionada a ácido úrico.
• Gastrointestinales.
• Hipersensibilidad (raro).
 Uso clínico

• Tratamiento de tuberculosis.
• Tratamiento en caso de cepas multiresistentes.
Fármacos de segunda
línea
Capreomicina
 CAPREOMICINA

• Polipétido formado por 4 compuestos activos.

• Acción bacteriostática con M. tuberculosis y M.
kansasii.
• Activo contra cepas resistentes a INH,
estreptomicina, RIF, PAS, ETB, cicloserina y
Etionamida.
• Como monoterapia, lleva a rápida selección de
cepas resistentes.
 Efectos secundarios

• Renal: toxicidad tubular y glomerular.

• Ototoxicidad: Vestibular y coclear
• Elevación de enzimas hepáticas.
• Eosinofilia.
• Leucopenia.
 Uso clínico

• Antifímico eficaz.
• Toxicidad similar a aminoglucósido.
• Uso reservado para TBC causada por cepas
resistentes.
• Debe asociarse a otros antifímicos.
Cicloserina
 Mecanismo de acción

• Es una D-4-amino-S-isoxazolidona.
• Inhibe la síntesis de la pared celular.
• Activo contra M. tuberculosis.
• Alguna cepas de M. kansasii y M. avium.
 Uso clínico

• Neurotoxicidad: confusión, convulsiones,

transtornos psicóticos, neuropatía periférica.
• Fiebre medicamentosa (rara).
• Exantema (rara).
• Arritmias cardíacas (rara).
Etionamida y Protionamida
 Mecanismo de acción

• Derivados del ácido isonicotínico.

• Equivalentes.
• Inhibenla síntesis de ácidos micólicos.
• Bactericidas.
• Resistencia cruzada con tiacetozona.
• Actividad bactericida y bacteriostática contra M.
leprae.
 Efectos secundarios

• Gastrointestinal.
• Hepático.
• Neurotoxicidad.
• Otros:
• Salivaciónexcesiva,
• Fotodermatitis,
• Alopecia,
• Exantema,
• Hipoglicemia,
• Bocio e hipotiroidismo,
• Ginecomastia.
 Uso clínico

• Tuberculosis.
• Lepra.
Tiacetazona
 Mecanismo de acción y acción
bactericida
• Bacteriostático contra M. tuberculosis.
• Actividad contra M. leprae.
• Algunas cepas de M. marinum.
 Efectos secundarios

• Gastrointestinales.
• Hematológicos.
• Hepáticos.
• Hipersensibilidad.
• Óticos.
Ácido para-aminosalicílico
 Mecanismo de acción y acción
bactericida
• Bacteriostático.
• Inhibe la síntesis de folatos.
• Activo contra poblaciones extracelulares
• RAM:
• Gastrointestinal.
• Hipersensibilidad.
• Hematológico.
• Renal
• Bocio.
N Engl J Med 2006;355:1539-50
N Engl J Med 2006;355:1539-50
 Tratamiento MINSA 2006

• Considera 2 fases:
– Primera:
• De inducción o bactericida.
• Reduce población bacilar en crecimiento.
• Previene resistencia.
– Segunda:
• De mantenimiento o esterilizante.
• Administración intermitente
 American Journal of
Respiratory and Critical Care Medicine (2003;167:603–62)
Lancet Infect Dis 2009; 9: 19–30
La TBC-XDR, es una subcategoría de la TBC-MDR

Curr Opin Infect Dis 22:167–173

 ¿cómo ocurre la
resistencia a drogas
antituberculosas?

Curr Opin Infect Dis

22:167–173, 2009
Construcción de un régimen de tratamiento en TBC - XDR

Curr Opin Infect Dis 22:167–173, 2009

N Engl J Med 2008;359:563-74
N Engl J Med 2008;359:563-74
N Engl J Med 2008;359:563-74
N Engl J Med 2009;360:2397-405