İMMÜNOLOJİ

TEMEL PRENSİPLER

DERS NOTLARI

PROF.DR.ERHAN DİNÇKAYA

EGE ÜNİVERSİTESİ
FEN FAKÜLTESİ
BİYOKİMYA BÖLÜMÜ
KISALTMALARIN LİSTESİ
 İMMÜN SİSTEM

İmmün sistemimizin yaklaşık 400 milyon yıldan

daha uzun bir süre sonunda evrimleşerek bugünkü
kompleks ve farklı koşullara uyum sağlayabilir bir
özelliğe dönüştüğü düşünülmektedir.

İmmün sistem temelde bizi yabancı ve tehlikeli

maddelere ,mikroorganizmalara ,toksinlere ve kötü
huylu hücreler karşı korur.
 Mikroorganizmaların yada bakteriyel
toksinlerin alımı,polenlerin solunması,gıda
antijenlerinin mide ve sindirim sistemi yoluyla kana
geçişi karşısında immün sistem aktive olur.

Bunun yanısıra bazı parazitlerin vücuda girişi

de yabancı hücreye karşı bir savunma mekanizmasını
harekete geçirir.
 Ancak bazı otoimmün hastalıklarda bu sistemin,
organizmanın kendi dokularına karşı harekete geçmesi ise
istenilmeyen bir durum olarak karşımıza çıkar.

Spesifik Olmayan (Nonspesifik) İmmün Sistem

Bu sistem tarihsel olarak daha eski genel bir

savunma mekanizmasıdır.Saldıran bir patojenden bağımsız
olarak aktif hale geçtiği için nonspesifik olarak
tanımlanır.
 Bu sistem ayrıca nonklonal savunma
mekanizmaları olarak da adlandırılır.

Çünkü belirli bir hücre klonuna gereksinim

göstermez.

Bunlara bazı örnekler olarak, derinin asit

tabakası, ölü epidermis, komplement
sistem,antimikrobiyal enzim sistemleri, interferon
ve interlökinler gibi nonspesifik mediyatörler,ve
hücresel düzeyde örnekler olarak da granülositler,
monosit – makrofaj sistem ve doğal katil hücreler
(NK) verilebilir.
 Son örnek olarak verilen NK hücreler spesifik ve
spesifik olmayan immün sistemler arasında bir arayüzey
olarak görev almaktadır.

Spesifik olmayan immün sistemin işleyişinde ;

enflamasyon cevabı savunma güçlerinin ilgili bölgeye
yoğunlaşmasını yönlendirir.

Birinci adımda salınan mediyatörler kan

damarlarını genişletir, damar çeperi daha geçirgen hale
gelir.
 Enfeksiyon bölgesi granülositlerin hücumuna uğrar
ve daha sonra makrofajlar onların yerini alırlar.

Granülositler ilk savunma hattıdır ve patojenlerin

büyük bir çoğunluğu onlar tarafından yok edilir.

Arta kalan patojen mikroorganizmalar, birinci

savunma hattının artık ürünleri makrofajlar tarafından
yok edilirler.
 Spesifik İmmün Sistem

Yukarıda bahsedilen immün cevabın işlemleri

spesifik immun cevap için zemin hazırlar.

Spesifik bir sitokin çevresinde, vücut savunma için

daha fazla humoral hat mı yoksa hücresel hat mı
oluşturacağına karar verir.

Lenfoid organlara antijen salan hücrelerin (APC)

göçü sistemik bir immun cevabın ilk tetikleyicisidir. Bunu
bir hafıza cevabı takip eder.
 T ve B Lenfositlerini içeren spesifik immün
sistem bu cevaptan sorumludur.

Bu hücre sistemleri antijenlere karşı yüksek

spesifiklikte reaksiyonlar üretebilir, klonal yayılma ve
genişleme gerçekleştirebilirler.

Böylece söz konusu antijenler için yüksek etkili

bir cevap ve hafızaya yol açar.
 İMMÜN SİSTEMİN HÜCRELERİNİN
KÖKENİ

A)İmmün Sistemin Hücrelerinin Kökeni

İmmün sistemin hücrelerini içeren kanın bütün
bileşenleri kemik iliğinin pluripotent kök hücrelerinden
türevlenir.

Çözünür mediyatörler(Sitokinler) ve stromal

hücreler tarafından salınan kontak sinyallerin
yardımıyla , bu yüksek düzeyde farklılaşmamış
progenitör hücrelerden farklı kan hücreleri oluşur.
 Kemik iliği günde 1.75 x 1011 mertebesinde eritrosit
ve 7 x 1010 mertebesinde lökosit üretir ve gerekirse bu
kapasite birkaç katına kadar arttırılabilir.

Kemokinler olarak adlandırılan çözünür mediyatörlere

cevap olarak lökositler kandan dokuya göç ederler ve hasar
gören dokunun onarılma işlemlerini başlatırlar.

Bakteri parazit ve ölü hücreleri uzaklaştırırlar.

Yine dokuya göçten sonra kan monositleri

makrofajlara dönüşürler.
 İmmun sistemin diğer önemli hücrelerini ise lenfositler
oluşturur.
Bunlar kemik iliğindeki genel bir progenitör hücreden
türevlenirler.
İki tür lenfosit vardır.
T-Lenfositleri; Hücresel immün cevaptan
sorumludurlar
B- Lenfositleri ; Antikorları üretir,
Humoral ümmin cevaptan
sorumludur.
Üçüncü bir tip hücre ise Doğal Katil Hücreler(NK)dir.
Bunlar da lenfatik sistemin bir parçasıdırlar ve
T- Lenfositleri ile ilişkilidirler.
 B)Enfeksiyonlara Karşı Savunma Mekanizması
Doğuştan Gelen Bağışıklık

ve

Uyarlanabilir Bağışıklık

olmak üzere iki kısımda incelenebilir.

Doğuştan Gelen Bağışıklık;

Antik savunma hattıdır.
Farklı patojenler tarafından paylaşılan tipik
moleküler yapıları tanımayı esas alır.
Kan proteinleri mikroorganizmaların
kaplanmasında görev alır.
 Doğal katil hücreler ve fagositler görev
yapar
Cevap zamanı saatler mertebesindedir.
Fagositoz temel mekanizmasıdır.
Doğal katil hücreler sitotoksik litik enzimler
salgılarlar

Uyarlanabilir Bağışıklık;

Bu tür bağışıklık daha modern bir mekanizma

olarak kabul edilir.
Bu sistem patojenlerin belirli bölgeleri için
yüksek spesifiklikte reseptörlerin varlığına
gereksinim gösterir.
Bu reseptörler ya hücreye bağlıdırlar(T ve B
lenfositlerinde olduğu gibi) yada salgılanırlar (B
lenfositlerinde olduğu gibi).
 Tek bir T veya B lenfositi klonal genişleme
ile identik çok sayıda hücre oluşturabilir.
Spesifik cevap günler yada haftalar
mertebesindedir.
 C)Kök Hücrelerinin Plastisitesi

Özelleşmiş bir dokuda bulundukları zaman

hematopoetik progenitor(atasal) hücreler farklı kan
hücrelerine yada hepatositler,nöronlar,kas hücreleri
yada endotelyal hücrelere dönüşebilir.

Bu farklılaşmayı tetikleyen sinyaller henüz büyük

oranda bilinmeyen bir konudur.

Hematopoetik kök hücreleri periferal kanda az

sayıda bulunurlar ve morfolojik olarak küçük
lenfositlerden ayırt edilemezler.
 LENFATİK SİSTEMİN ORGANLARI

A)Lenfatik Sistemin Yapısı

Bütün kan hücreleri pluripotent kemikiliği kök
hücrelerinden gelişir.

Onlar hematopoetik özelliklere sahip olarak fetüsün

karaciğerinde, gebeliğin 8. haftasından doğmasına kısa
bir süre kalana kadar belirlenebilirler.

Kök hücreler lenfatik ve miyelopoietik sistemin

öncülleri olan hücreleri arttırırlar.
 Eritrosit, granülosit ve trombositler genel
prokürsör faza sahiptirler . Buna karşın lenfatik
hücreler ilk önce ayrı birer hücre hattına dönüşen grubu
oluştururlar.

Hamileliğin 13. haftasından itibaren bazı kök

hücreler timus ve kemik iliğine geçerler.

Bu organlar primer lenfoid organlar olarak da

adlandırılırlar.

Bu organlarda söz konusu hücreler çoğalmaya ve

farklılaşmaya başlarlar.
 T Lenfositleri olgunlaşmalarını tamamlamak için
timusa gitmeye gereksinim duyarlar.

B Lenfositleri ise kemik iliğinde olgunlaşmalarını

tamamlarlar.

T ve B lenfositlerinin yüzeylerinde iki glikoprotein

zincirinden oluşan antijen reseptörleri yer alır.

Reseptör yapısı bir hücreden diğerine çeşitli

farklılıklar gösterir.

Her bir reseptör anahtar kilit modeli uyarınca

sadece spesifik bir antijenle birleşirler.
 T Lenfositlerinin aksine B Lenfositleri plasma
hücrelerine olgunlaşabilirler, büyük miktarlarda reseptör
üretebilirler ve kan dolaşımına salınan antikorlar
üretebilirler.

Olgunlaşmamış T lenfositleri timustaki özelleşmiş

makrofajlar, dentritik hücreler ve epitel hücreleri ile
etkileşerek immun sisteme uygun bir seçim ve
farklılaşmaya uğrarlar.

Bu evrede, çözünür regüle edici faktörler yada

mesajcılar olarak da bilinen bazı interlökinler gibi
sitokinler de önemli rol oynar.
 B Lenfositleri hamileliğin 14. haftasından
itibaren kemik iliğindeki kök hücrelerinden gelişmeye
başlarlar.

B hücrelerinin farklılaşmasında kemik iliği stromal

hücreleri ve sitokinler önemli faktörlerdendir.

Timus T Lenfositlerinin farklılaşması ve

fonksiyonel olgunlaşması için merkezi organdır.

Timus primer bir lenfoid organdır ve bu yüzden

sekonder lenfoid organlardan ayrılır.
 Olgun T ve B lenfositleri farklılaşma
merkezlerinden ayrıldıktan sonra periferal organlara
yada sekonder lenfoid organlara (dalak, lenf nodülleri
yada mukoza bağlantılı lenfoid dokulara(MALT) göç
ederler.

MALT; gastrointestinal,bronşiyal, ve
idraryolları gibi organların mukozaaltı dokularında
lenfatik hücrelerin toplandığı bölgelerdir.
B)Lenfatik Sirkülasyon
Lenfatik sistemin hücreleri birkaçı haricinde
(Beyin,testisler gibi) vücudun tüm kısımlarında
dolaşırlar.
 A)Timusun Anatomisi ve Gelişimi

Timus T Lenfositlerinin farklılaşması ve fonksiyonel

olgunlaşması için merkezi organdır.
Timus primer bir lenfoid organ olarak dalak ,lenf
nodülleri ve MALT gibi sekonder lenfoid organlardan
ayrılır.
Şekil A.1.deTimusun yerleşimi gösterilmiştir.
Şekil.A.2.de Timusun yaşa bağlı olarak kütlesel ve
yapısal değişimi gösterilmiştir.
Şekil.A.3 ve A.4. de Timusun sırasıyla yeni doğan
ve yetişkinde dokularındaki farklanmalar gösterilmiştir.
Şekil.A.5. de Timusun histolojisi gösterilmiştir.
 Timusun her bir lobu interlobular konnektif doku
tarafından daha alt kısımlara bölünmüştür.

Dış kısısm kortek olarak adlandırılır ve

lenfositlerin yoğun bir tabakasını içerir.Yoğun bir
çoğalma yeridir.

Medulla ise içteki tabakadır ve lenfatik hücrelerin

az bir mikarını içerir.

Hassal’s yapıları ise yoğun olarak paketlenmiş

hücre hatlarını içerir.
 Timustaki T hücrelerine olgunlaşmakta olan
lenfositler anlamına gelen timositler denir.

Lenfositler ve Hassal’s yapılarından hariç olarak

timus büyük sitoplazmalı epitel hücreleri, dendritik
hücreler ve makrofajlar içerir.

Ayrıca yapısal olarak timus büyük oranda kan

damarı ile donanmıştır.

Lenfoid sistemin periferal organları olan dalak,

lenf nodülleri ve MALT ‘ın genel yapıları aşağıdaki
şekillerde gösterilmiştir.
Şekil A.1.ve 2. de dalak’ın yapısı gösterilmiştir.
Şekil.B.1. ve 2. de lenf nodüllerinin yapısı
gösterilmiştir.
Şekil C. 1. ve 2. de MALT (Mukoza Bağlantılı
Lenfoid Doku)
 T – LENFOSİTLERİNİN GELİŞİMİ
VE FARKLILAŞMASI

A)T Hücrelerinin Olgunlaşması

T hücrelerinin (T lenfositlerinin) öncülleri
(prekürsörleri) pre-timositlerdir.

T hücreleri kemik iliği ve fetal karaciğerde

olgunlaşırlar.
 Embriyonel evrede timus 3. branşiyal keseden
doğar.

Böylece 3.branşiyal kese, timusun epitelyal bileşeni

ile lenfatik bileşen prekürsör hücreleri oluşturur.

Timik epitelyal hücreler pre-timositlerin gelişimini

sağlayan hormonları üretir.

Timusta prekürsör hücreler timositlere dönüşür.

Olgunlaşan T hücreleri olarak sirkülasyona
katılırlar (Şekil.A.).
 B)Timosit Gelişiminin Evreleri

Pre-timosit gelişimi kemik iliği ve fetal karaciğerde

olur.
Burada T-hücre reseptörü(TCR) düzenlenmesi
gerçekleşir.
Bu hücreler TdT (Terminal deoksinüklotidil
transferaz) enzimine sahip olmaları ile karakterize
edilirler.

Bu hücreler timusa girerler ve burada hücre

yüzeylerinde CD2 ve CD7 antijenleri oluşur. (T hücre
farklılaşmasının 1. evresi)
 Burada T hücre reseptörlerinin gamma
zincirlerinin transkripsiyonu ve beta zincirlerinin yeniden
düzenlenmesi gerçekleşir.

Erken (early) timositler olarak tanımlanan bu

hücreler CD4 ve CD8 antijenlerini içermedikleri için
çift(double) negatif olarak tanımlanırlar.

Olgunlaşmanın ikinci evresinde , genel timositler

olarak tanımlanan hücreler CD4 ve CD8 gibi yüzey
antijenleri gibi CD 1 antijenlerini de içerirler.

Double pozitif olarak tanımlanırlar.

 Hücre yüzeyinde TCR lerinin bulunması alfa ve
beta zincirlerinin senteziyle meydana gelir.
Bu evrede CD3 antijen reseptör kompleks
moleküllerinin ortaya çıkışı gerçekleşir.

Olgun T hücrelerinin ortaya çıkışı ise 3. evrede

gerçekleşir.
CD1 antijeni kaybolur.
T hücreleri CD4 ve CD8 antijenlerinden birini
içeren iki farklı türe farklılaşırlar.
 TH , T-helper hücre populasyonu CD4 antijenleri
ile karakterize edilirler.

TC,CTL, sitotoksik T hücre populasyonu ise CD8

antijenleri ile karakterize edilirler.

Hücrelerin her bir grubu bu evrede tek(single)

pozitif olarak belirlenir.

Olgun T hücrelerinin %99’unu TCR α/β hücreleri

oluşur.

TCR γ/δ hücreleri ise geri kalan kısmı meydana

getirirler.
 C)Olgun T Hücrelerinin Gelişimi
Olgun T hücrelerinin sirkülasyona girdikten sonra
kan ve lenfatik sistemde daha ileri farklılaşmaya
uğrarlar.

Bu saf (naive) T hücreleri antijenler lenfoid

organların dış yüzeyleriyle ilişkili kurana kadar
sirkülasyona devam ederler.Bu hücreler CD45RA yüzey
antijenlerini taşırlar.

Bu antijen ilişkisi CD45RO VE CD29 antijenlerinin

varlığı ile karakterize edilen hafıza(memory) T hücrelerini
gelişimi için bir yol göstericidir.
 CD45RO genel lökosit antijenlerinin bir
varyantıdır.Aynı zamanda bir hücre yüzeyi fosfatazı
olarak tanımlanır.

CD29 ise T hücrelerinin yapışma(adhesion)

özelliklerinde ve doku içinde göçlerinde gerekli
özellikleri kazandırması açısından önemli bir fibronektin
antijendir.
 A)Timus T Hücre Seçiminin Mekanizması
Timus, T hücrelerinin çoğunu vücudun immun
sisteminin “ana doku uyumluluğu kompleks (MHC)
genleri”yle uyumlu birleşmeler dahilinde sirkülasyona
salar. Bu hücreler endojen maddeleri yabancı
materyaller olarak algılamazlar.

Pre-timositler timusa göç ettikten sonra timik

epitelyal hücreler ile etkileşirler. Bu etkileşmeyi
takiben T hücre reseptörleri gelişir ve epitelyal
hücreler üzerindeki MHC molekülleriyle etkileşirler. Bu
etkileşimlerde farklı durumlar gözlenebilir.
 DURUM A :Timositlerin T hücre reseptörleri, MHC

molekülleri ile bağ yapmayabilir veya zayıf bir etkileşim

söz konusu olabilir. Oysa bu etkileşim zorunludur.Bu
gerçekleşmediği zaman,T hücrelerinin virüs enfekte bir
hücrenin antijenlerini tanımamaları gibi bir sonucu
karşımıza çıkaracağı için, bunlardan gelişecek T
lenfositleri savunma işlevi gerçekleştiremezler.Bu nedenle
bu hücrelerin elimine edilmeleri gerekir.Ancak bu işlem
hücrenin aktif olarak öldürülmesi yoluyla değil
proğramlanmış hücre ölümü yada apoptosis yoluyla
gerçekleştirilir.
 DURUM B :Eğer T hücre reseptörleri MHC
molekülleri ile çok sağlam bağlanırsa vücudun kendi antijen
salgılayan hücrelerine bir sitotoksik cevap daha geç
gerçekleşebilir. Bu durum da istenmez ve T hücreleri yok
edileceklerdir.

DURUM C :Bu durumda T hücre reseptörleri MHC

antijenlerine orta zayıflıkta bağlanırlar. Ancak böyle
reseptörler bazı endojen antijenleri de tanıyabilirler. Bu
tür T hücreleri organizmayı yıkıma uğratabilirler. Böyle T
hücreleri timusa göçeden dentritik hücrelerin aracılık ettiği
bir işlemle elimine edilir. Otoantijenle birleşen T hücreleri
yaşam koruma sinyali alamaz ve ölür.
 DURUM D:Ancak MHC antijenleriyle zayıf
bağlanan fakat otoantijenlerle bağlanamayan hücreler
tamamen olgunlaşırlar ve tam fonksiyonlu T hücreleri
olarak sirkülasyona katılırlar.

Özellikle otoagresif hücreler için periferal güvenlik

sistemleride bulunmaktadır.
 A)T Hücreleri Reseptör Gen Aileleri
Alfa(α) ve beta(β) zincirleri en genel ifade edilen
TCR genleridir.

TCRγ/δ ise olgunlaşmış T hücrelerinde ve periferik

kandaki T hücrelerinin küçük bir kısmında bulunur.

Alfa ve beta zincirlerinin bilgisi 14.kromozomda

yerleşmişken gama ve delta zincirlerinin bilgisi ise
7.kromozomda yerleşmiştir.
 İmmünglobulinlere benzer şekilde ,T hücre
reseptörlerinin değişebilir bölgeleri değişik ekzonlarda
yerleşmiştir.

Bu durum sonuçta sabit bölgelerle splcing

neticesinde birleşecek değişik kombinasyonlar ortaya
çıkarır.

Bu durum J elementlerinin (α ve β zincirleri) ve D

parçalarının ( β zincirleri) değişebilir seçimi yoluyla
yüksek düzeyde reseptör değişikliğine imkan verir.
 B) T Hücre Reseptörlerinin Yeniden
Düzenlenmeleri
Bu işlem delesyon ve inversiyon gibi kromozom
değişimleri yoluyla belirli gen elementlerinin çıkarılışı ,
değiştirilmesi ve yeniden düzenlenmesi yoluyla
gerçekleştirilir.

Bu sayede orijinal genin transkripsiyon sırası

değiştirilir. Bu farklı protein zincirlerinin
oluşturulabilmesine olanak verir ve immun cevapla
seçimlilik artar.
 C)T Hücre Reseptörlerinin Biçimlenişi

T hücre reseptörlerinin α zinciri 40-60 kDa ‘luk

bir glikoproteindir.

β zincirinin moleküler ağırlığı ise 40-50 kDa dur.

İmmünglobulinler gibi T hücre reseptörleri de

değişebilir sabit bölgeler içerir.

β zincirlerinde V bölgelerinin C terminal ucu J ve

D genleri tarafından kodlanır.
 α ve β zincirlerinin V bölgeleri 102-119 amino
aside sahiptir ve bir disülfit köprüsü oluşturan 2 sistein
amino asidine sahiptir.

α ve β zincirlerinin C bölgeleri 138-179 amino

asit içerir ve 4 fonksiyonel kısma (domain) sahiptir.
Bunlar farklı ekzonlar tarafından kodlanmışlardır.

Amino terminal C kısmı disülfit köprüsü oluşturan

2 sistein amino asidi içerir.
 Muhtemelen bu yapı immünglobulin molekülünün
sabit bölgesiyle ilişkiye giren tersiyer yapıyı meydana
getirmektedir.

α ve β ve zincirlerinin aksine ve zincirleri

yalnızca CD3’ü sentezleyen T hücreleri üzerinde yer

alırlar. γ ve δ zincirlerinin yapısı α ve β zincirlerine

benzer.

Gama zincirinin ana yapısı beta zincirininkine çok

yakındır.

Delta zincirininki ise alfa zincirininkine benzer.

 D) T Hücre Reseptör Kombinasyon Potansiyeli

İmmünglobulinlerde olduğu gibi V,D,J genlerinin

kombinasyonu için farklı olasılıklar ve diğer mekanizmalar T
hücre reseptörleriiçin 10 15 lik çok büyük bir farklılık
potansiyelini ortaya çıkarır.
 E) α/β ve γ/δ T Hücrelerinin Dağılımı

Olgun T hücrelerinin kandaki ve tahminen

dokulardaki büyük kısmının TCRα/β olduğu

gösterilmiştir.

Bunların yaklaşık % 66 ‘sı CD4 pozitif ve

yaklaşık %33’ ü CD 8 pozitif T hücreleridir.
TCR α/β hücreleri nadiren duble negatif yada
duble pozitiftir.

Buna karşın γ /δ T hücrelerinin çoğu duble

negatiftir.
 Bazıları duble pozitiftir ve yalnızca çok azı CD4
antijeni oluşturur(ifade eder).
TCRγ/δ pozitif hücrelerin fonksiyonu halen
bilinmemektedir.
Bunların mikobakterilere ve onların
süperantijenlerine karşı savunmada önemli bir role sahip
oldukları düşünülmektedir.
 T hücre reseptörlerine ilave olarak T hücrelerinin
gelişme, farklılaşma, aktivasyon ve antijen tanıma
fonksiyonları için çok sayıda yardımcı moleküle de
gereksinim duyulur.

Bu moleküller(yardımcı moleküller) antijen salan

hücrelerle T hücrelerinin bağlanmasında önemli rol
oynarlar.

CD3 antijenleri gibi bu moleküllerin bazıları

yalnızca T hücre hattının hücreleri üzerinde oluşur.
Diğerleri ise B hücreleri üzerinde ve yardımcı
hücreler üzerinde oluşur.
 Bu moleküller monoklonal antikorlar tarafından
tanınabilir ve bu temel ilke çerçevesinde de
analizlenebilirler.

Bu yöntem sadece lenfatik hücre fonksiyonunun

anlaşılmasını sağlamakla kalmamış ayrıca immunolojik
teşhis yöntemlerinde de önemli ilerlemeler
sağlamıştır.

Bu yöntem immün durum ve kötü huylu lenfatik

tümörlerin tipini belirlemede de olanaklar sunar.
 A)İnsan T-Hücre Farklılaşma Molekülleri
CD1 antijenleri 5 izoforma sahiptir(a,b,c,d,e).

*Kortikal timositlerde ve dentritik hücrelerde ifade

edilirler.

*CD1 molekülleri yapısal olarak I.Sınıf (Class I) doku

uyumluluk antijenlerine benzerler.

*MHC antijenleri gibi β2-mikroglobulinlerle kompleks

oluştururlar.

*CD1 antijenlerinin T-hücrelerine lipid içeren

antijenleri sağladığı düşünülmektedir.

*Mikobakteriyel lipidik antijenler de CD1 tarafından

sağlanmaktadır.
CD2 molekülleri lenfosit fonksiyonel antijen(LFA)1 gibi CD58
antijenleri için bir reseptör olarak hizmet eder.

*CD2 alternatif T hücre aktivasyonu için önemlidir.

*Bu molekül bütün T lenfositleri ve NK hücreleri

tarafından kodlanan bir öncü T hücre belirtecidir.

CD3 kümesi ise T hücre reseptörleri ile yakın ilişkili olan

önemli membran temelli moleküllerin bir grubunu içerir.

*Bu moleküller , özellikle bu gruptan zeta(ζ)ve eta(η)

zincirleri,MHC molekülleriyle ilişki kurulduğu zaman
sinyal iletimi için fonksiyon gösteren moleküllerdir.

*MHC molekülleri T hücre aktivasyonundan doğrudan

sorumludur.
CD4 molekülü T-helper hücreleri için karakteristiktir.

*Timositlerin haricinde aksesuar

hücreler,eozinofilik granülositler tarafından ifade
edilir.

*Bu, II .Sınıf (Class II) MHC moleküllerine

bağlanma ve p56lck tirozin kinazla etkileşir.

*HIV için de bağlanma proteini olarak görev

yapar.

*CD4 antijeni CD8 ile bazı benzerlikler taşır.

CD8 molekülü iki zincir içerir ve sitotoksik T hücreleri
için karakteristiktir.
*Genelde olgunlaşmış timositlerde bulunur.
*Daha az oranda NK hücreleri için
karakteristiktir.
*Bu molekülde I.Sınıf MHC molekülleriyle
bağlanmadan sorumludur ve p56lck tirozinaz
kinazla etkileşir.
CD5 ve CD7 antijenleri de T hücrelerine
karakteristiktir.
*CD5 hücre-hücre etkileşimlerinde sinyal
iletiminden sorumludurlar.
 *CD7 antijenleri ise en erkenci T hücre markeri
olarak tanımlanabilirler.Aksiyon modu isehala tam
olarak bilinmemektedir.
*CD5 antijenleri de B lenfositlerinin bir alt
topluluğunda ifade edilir.

CD28 ve CD152(CTLA-4) molekülleri antijen salan

hücrelerdeki CD80 ve CD86 molekülleriyle etkileşir.
*CD28 ve CD80/CD86 arasındaki etkileşim
T-hücre aktivasyonu ve çoğalması için önemli bir
birlikte uyaran bir sinyal üretir.
*Bu moleküle CTLA-4’ün bağlanması ise
T hücresi için negatif bir sinyal üretir.
 A)T-Hücre Aktivasyonu ve Sinyal İletimi

T hücresi ilk önce MHC α ve β molekülleri

tarafından bağlanır ve T hücresine antijenik peptid
salınır.

Bu peptid α ve β zincirleri ile üçlü bir kompleks

oluşturur.

Bu bağ CD4/CD8 molekülleri ile kararlı kılınır.

Asıl sinyal iletim işlemi CD3 kompleksinin ζ ve η

molekülleri ile sonuçlanır.
 CD4 ve CD8 (α zincir) hücreleri sinyal iletiminde
p56lck tirozin kinaz içerirler,ancak CD45 antijenleri çok
önemli bir rol oynarlar.

Daha sonrasında birkaç izomerik form da

meydana gelir ve hücre içi tirozin fosfataz aktivitesi
gözlenir.

Fosfotirozin kinaz tarafından aracılık edilen

fosforilasyon aktivitesi,TCR molekülüne ligand
bağlandıktan sonra T hücre aktivasyonuna doğru
gerçekleşen ilk adımdır.
 Bu işlem , spesifik tirozin bağlama özellikli diğer
proteinin fosforillenmiş proteinlerle kombine olmasına
olanak sağlar.

Membran bağlantılı bir proteinin sitoplazmik

kısmında tirozin amino asidinin fosforilasyonu, bu
bağlanma merkezinde SH2 içeren proteinlerin
bağlanmasına rehberlik eder.

CD45, p59fyn ve p56 lck ve zeta bağlantılı protein

(70 kDa) ve zeta bağlantılı protein kinazlar (ZAP kinaz)
bu işlemde önemli bir rol oynar.
 Fosfatidil inozitol fosfolipaz (PIP) enzimi bu
aktivasyon prosesini uyarır.

Bu olay sitoplazmadaki inozitol trifosfat(IP3) ve

diaçil gliserol (DAG) konsantrasyonlarında artışa yol açar.
Bu membran bağlantılı hücre içi kalsiyum depolarının
mobilizasyonundan dolayı hücresel kalsiyum seviyelerinde
farkedilebilir bir artış gerçekleşir.

DAG ve kalsiyumun içeriye akışı protein kinaz C

‘yi (PKC) bir serin/treonin fosfokinazı ve daha sonra
proto-onkojen ürün Ras ‘ı aktive eder
 Bu olay bir spesifik sinyal iletim kaskadını başlatır
ve bunun sonucunda transkripsiyon aktivatörleri aktif hale
gelir(AP/1 gibi).

Bu olaylar gen aktivasyonu ve gen transkripsiyonunun

regülasyonu işlemlerine rehberlik eder.İnterlökin-2 (Ic-2)
gen transkripsiyonunun başlatılması T hücre aktivasyonunda
bir anahtar faktördür.

Aktive edilmiş T hücrelerinin nükleer faktörünün

(NFAT) transformasyonunda , önuyarılmış formdan aktif
forma dönüşmedeki fosforilasyon işlemi, tü m prosesde
önemli bir adımdır.

NFAT nükleusa göç eder ve diğer nükleer bağlama

faktörleriyle (AP-1 kompleksi) birlikte, RNA polimeraz II
aracılığı ile IL-2 gen transkripsiyonunu başlatır.
 B) T-Hücre Aktivasyonu: Gen
Ekspresyonunun Zaman Akışı

Acil , erken ve geç T hücre aktivasyonu işlemleri

arasında bir fark olduğu belirlenmiştir.

Proto onkojenler(c-fos ve c-myc) nükleer bağlama

proteinleri ve sitokin genleri için farklı zaman
periyotları söz konusudur.

İlgili moleküllere ilişkin tablo Şekil B de

verilmiştir.
 A) TH1 ve TH2 Hücrelerine Farklılaşma

Periferal T Hücreleri saf(naive) T ve hafıza (memory)

T-hücrelerine faklılaşabilirler.

Daha ileri antijen ilişkisinde , TH1 ve TH2 olarak

bilinen iki farklı alt populasyona farklanabilirler.

Değişik antijenlerle ilk temasta ç oğ u T hücresi

özellikle makrofajlar ,doğal katil hücreler ve mast hücreleri
gibi non-spesifik immün sistemin elementleriyle karşılaşırlar.

Bu temas, komşu madde yada hücrelerin yada

yapıların , MHC komponent , T hücre reseptörleri ve hala
bilinemeyen diğer faktörlerle genetik uyumluluğu
karşılaştırmaya imkan verir.
 Non-spesifik savunma hücreleri antijen varlığında
bir sitokin ortam hazırlarlar ve bu daha sonraki immün
cevap için kesin bir etki oluşturur.

Makrofajlar tarafından salgılanan IL-2 ‘de önemli

rol oynar.

Daha ileri antijen salımı profesyonel antijen salan

hücreler(çoğunlukla dentritik hücreler) tarafından
gerçekleştirilir.

Sonuçta Şekil A dan görüleceği gibi B7-1(CD 80) ve

CD 28 etkileşimleri, MHC-antijenik peptid TCR etkileşimleri
T helper null hücreyi(TH0) ya TH1 yada TH2 hücresine
çevirir.
 TH1 hücreleri ağırlıkla IL-2, IN-γ,TNF-β ve
GM-CSI salgılarlar ve bunlar daha yoğun enformasyon
işlemleri için makrofaj aktivasyonunu tetikler ve hücre
içi patojenlerin öldürülmesi gerçekleştirilir.

TH2 hücreleri genellikle IL-4 VE IL-5 8 ve

ayrıca IL-3,6,7,8,9,10, ve 14) salgılarlar ve bunlar
antikor üretmesi için B hücrelerini aktive ederler.

Ancak TH1 ve TH2 yi aktive eden bazı unsurlar

diğer yolla inhibe edilebilir(Şekil A).
 B) Ig E Üretiminin Regülasyonu
TH2 hücreleri Ig E üretiminin regülasyonunda
zorunlu rol oynar.

B hücrelerinin aktivasyonu esas olarak CD 40/CD40

ligant sistemiyle birlikte gerçekleşir.

Burada Ig-E üretimiyle de ilişkili olarak ,IL-4, IL-

13 ve / veya IL-4’’ün çözünür reseptörünün(IL-4-R)
salınımı gerçekleşir.

IL-4,IgG1’e sahip B hücrelerinin IgE üreten plazma

hücrelerine farklılaşmasına yol açar.

Buna karşılık IL-13, IgG4 ve IgE antikorlarının

oluşumunu indükler.
 C) REGÜLATÖR B HÜCRELERİ

Regülatör T hücrelri baskılanma fonksiyonuna

sahiptirler.
Bunlar CD4 T hücrelerinin küçük bir kısmını
oluştururlar ve aktivasyon olmaması durumunda bile
CD25 antijenini de sentezlerler.
CD4 CD25 regülatör T hücreleri otoimmünite
varlığında tanımlanmışlardır.
Onların kanserli hastalarda etkili
immunosurveillance önlenmesinde bir rol oynadıkları da
tesbit edilmiştir.
 B-LENFOSİT GELİŞİMİ VE
FARKLILAŞMASI

A) B-Lenfositlerinin Gelişimi
B Lenfositleri stromal hücrelerden gelen
sinyallere(çözünür sitokinler, hücre-hücre kontağı gibi)
sinyallere bir reaksiyon olarak pluripotent kök
hücrelerinde kemik iliğinde gelişirler.

Progenitor(atasal) B hücresi (pro B hücresi) B

hücre gelişiminin tanımlanabilmiş ilk adımıdır.
 Pro B hücreleri, kök hücre bağlantılı antijenler CD34
ve CD 117 ve B hücre hattı spesifik antijenler CD19 ve
CD22 sentezleyebilir.

İmmunglobilin sentezi gelişmenin daha ileri aşamasında

başlar. Immunglobili M’nin ağır zincirleri ( μ zinciri),
pre–B hücrelerinin sitoplazmasında belirlenebilir.

Farklılaşmanın daha ileri aşaması virgin B hücresi

olarak tanımlanır ve hücrelerin henüz başka bir antijenle
ilişkisinin olmadığı bir fazdır.

Tüm immunglobülinler bu hücrelerin yüzeyinde ifade

edilir.
 Farklılaşmanın daha ileri aşaması antijen
yönlendirmesiyle olur.

Eğer immunglobulinleri, kemik iliği stromal

hücreleri tarafından salınan antijenlerle bağlanmış
olgunlaşmamış B hücreleri varsa bunlar apoptosisle
öldürülür.

Diğerleri olgunlaşmanın bu evresinde kemik

iliğinden ayrılarak periferal lenfoid organların T
hücrelerince zengin bölgelerine göç eder.

Hücrelerin hepsi , apoptosisden dolayı ölen T

hücrelerinden gelen bir yaşam sinyalini alamaz.
 Artakalan B hücreleri lenfatik foliküllere göç ederler.

Yüzeylerinde Ig D immunglobulinlerini ve CD21,

CD22,CD23, ve CD 37 hücre farklandırma antijenlerini
sentezlerler.

Bu foliküler B hücreleri, sürekli olarak, kemik iliği ile

sekonder lenfoid organlar arasında uygun bir antijenle
karşılaşana kadar dolaşırlar.

Bu olay genellikle T hücresince zengin lenf nodülleri

yada mukoza bağlantılı lenfoid dokuda meydana gelir ve B
hücreleri Ig M üreten plazma hücrelerine dönüşür(Primer
B hücre yanıtı).
 Bu IgM antikorları antijenler için düşük bir
affiniteye sahiptirler.

Daha iyi antikorlar üretmek için B hücreleri

lenfatik foliküller içinde, foliküler dentritik hücrelere
bağlı immun komplekslerle karşılaştıkları zaman özel bir
gelişme işlemine uğrarlar (Germinal Merkez Reaksiyonu).

Germinal Merkez Reaksiyonu, B hücrelerini diğer

sınıf antikorlar(immunglobulinler) üretme yeteneğine
sahip gelişmeye uğratır ve o immunglobulinler daha
yüksek affiniteye sahiptir.
 B hücrelrinin son olgunlaşma aşaması plazma
hücreleri olarak gerçekleşir.

Bu kemik iliğinde yada gastrointestinal yolun

mukozasında meydana gelir.

Antijen uyarılmış B hücrelerinin bazıları periferal

organların marjinal zonuna göç edrler ve Ig G negatif,
CD23–negatif, ve CD39-pozitif hücrelere ( ekstra foliküler
B hücreleri) dönüşür.

Diğer pekçok B hücresinin aksine bunlar karbohidrat

antijenlerine de cevap verebilir( T hücresi bağımsız cevap).

Ancak yalnızca düşük affiniteli Ig M antikorları

üretirler.
 B) CD5+ B Hücreleri
B hücrelrinin küçük bir kısmı CD5+ B hücreleri
olarak tanımlanmıştır.

Bu B hücrelerinin varlığı sadece farede

gösterilmiştir.

Bunlar uzun ömürlü, kendinin yenileyebilir nitelikli

düşük affiniteli IgM antikorları salgılayan, daha yüksek
bir mutasyona uğramayan T hücre bağımsız hücrelerdir.
 A) B Hücre Aktivasyon ve Germinal
Merkez Reaksiyonu
Fetal lenf nodları gibi uyarılmamış dinlenme halindeki
lenfatik foliküller, foliküler dentritik hücreler(FDCS) içerir.

Bunlar Ig M ve Ig D ekspresyunu yapan küçük

faliküler B hücreleri ile zayıf bir ilişki halindedirler.

Bir antijen etkileşimi meydana geldiğinde ,sekonder

lenfoid foliküller gelişir.

B hücrelerinin eksponansiyal büyümesi folikülün

germinal merkezinde , antijen temasından sonra 3-4 gün
içinde meydana gelir.
 B hücreleri ilk önce büyük sitoplazmalı hücrelere
dönüşürler(primer B blasts) ve folikülün kenarları
boyunca ise küçük “resting” hücrelere dönüşürler.

Birkaç gün sonra blastlar germinal merkezin

koyu zonunda , folikülün bazal bölgesinde konsantre
olur.

Blastların (sentroblast) iki katına çıkma zamanı

yaklaşık 7 saattir.

Bunlar hızlı bir şekilde lobular çekirdekli küçük

hücrelere (sentrosit) dönüştükleri için sayıları çok
artmaz .Bunlar da koyu zondan göç ederler.
 Bu sentrositler daha sonra dentritik hücrelerin çok
yoğun ağı ile yakın temas içine girdikleri germinal bölgenin
açık zonuna göç ederler.

Sentrositlerin büyük kısmı, özellikle açık ve koyu

bölgelerin arasındakiler apoptosisle ölürler.

Makrofajlar bu artıkları fagosite ederler.

Germinal merkez reaksiyonu yaklaşık 3 hafta da

sonlanır.

2-3 ay sonra yalnızca az bir miktar B hücre

blastı(sekonder B blast) görevini tamamlamış foliküllerin
merkezinde bulunabilir.
 B) Germinal Merkez Reaksiyonu Boyunca
B-Hücre Antijen Profili

Söz konusu profile ilişkin tablo Şekil B de

verilmiştir.

Burada dikkat çekici husus sentroblast ve

sentrositlerde CD38 antijenlerinin yüksek düzeyde
olduğu, CD23 ve CD39 antijenlerinin kaybolduğu
sentroblastlarda ise ayrıca CD24 antijenini yüksek
düzeyde olduğudur.
 Sentroblastlar Ig negatiftir.

Somatik hipermutasyon nedeniyle

immunglobulinlerin transkripsiyonu yapılamamaktadır.

Sentrositler,FDC’ler ile etkileşimden sonra

immunglobulinleri eksprese ederler.

Sentrositler sentroblastlara dönüşebildiği gibi,

hafıza hücrelerine veya plasmablastlara dönüşebilirler.

Onlar daha sonra gastrointestinal yolun mukoza

hücrelerine yada kemik iliği hücrelerine dönüşebilirler.
 C) Germinal Merkezdeki Hipermutasyon
Yoluyla Yüksek Affiniteli Antikorların
Seçimi

Sentroblastlar , immünglobilin genlerinde aşırı

derecede bir mutasyon hızı gösterebilirler.

Böylece farklı affiniteli antikorlar üretebilirler.

Sentrositler germinal merkezin açık bölgesine göç

ederler ve antijenli foliküler dentritik hücrelere sağlam
bağlananlar apoptosizden korunurlar.
 Bu sentrositler açık bölgede CD40 ligant
lenfositlerden yaşam sinyali alırlar ve sonra koyu bölgeye
geri göç ederler.

Sentroblast olarak hücre bölünmesinin yeni evresi

böylece başlar.

Nokta mutasyonları ile antijenler için yüzey

immunglobulin affinitesi artar.

Tek bir aminoasit farklanması affiniteyi 10 kat

arttırabilir.

Bu mekanizma antijenlere karşı yüksek affiniteli

antikor salgılayan B hücrelerinin seçimine yardım eder.
 A) İmmünglobülin Yapısı
B hücre antijen reseptörleri immünglobilinlerdir ve olgun
B hücrelerinin yüzeylerinde yer alacak şekilde
sentezlenmişlerdir.

Bu reseptörler son seviyede, farklılaşmış B

hücreleri(plazma hücreleri) tarafından üretilirler ve kana
antikor olarak salgılanırlar.

İmmunglobulinler iki identik ağır (H) ve iki identik hafif

(L) zincirden oluşmuş glikoproteinlerdir. Molekülağırlıkları
sırasıyla 50-70kDa ve 25 kDa dur.

Hafif zincirlerin kappa(κ) ve lamda(λ) olmak üzere iki

türü vardır
 Sistein artıkları immunglobulin moleküllerinin
belirli zincirleri arasında köprüler oluştururlar.

Papain( proteolitik bir enzim) enzimi ile iki identik

antijen bağlayıcı fragment (Fab fragmentleri), antijen
bağlayıcı olmayan fragmentten Fc(kristalize edilebilir
fragment) ayrılabilir.

Fc fragmentleri komplementer faktör C1q için

bağlanma merkezi oluşturur.

Hafif zincirler yaklaşık eşit boyutta iki büyük

bölge içerir.
 Sabit bölge(CL) bir immünglobulinden diğerine az
farkla değişir.

Değişebilir bölge ise(VL)birinden diğerine önemli

farklar gösterir.

Sabit vedeğişebilir bölgelerin her ikisi de yaklaşık

110 aminoasit içerir.

Ağır zincir ise 110 A.A. civarında bir

değişebilir(VH) ve 3 sabit (CH) bölge içerir.

Ig M ve Ig E moleküllerinde ise 4 sabit bölge

vardır.
 İmmunglobulinlerin globuler yapısında β-katlanmış
yapısının hakim olduğu ve disülfit köprülerinin yapının
oluşumunda önemli rol oynadığı belirlenmiştir.
 C) İmmünglobilin Süperailesi

Yapısal olarak benzerlik gösteren immunglobulinler

bir immunglobulinler süperailesi olarak tanımlanırlar.

Bu süperailede yer alan immunglobulinler ,T-hücre

reseptörleri(TCR), I.Sınf ve II.Sınıf Büyük Doku Uyumluluk
Kompleksi(MHC) molekülleri, doğal katil hücrelerde var
olan MHC tanıma antijenlerinin büyük kısmı, hücre- hücre
etkileşimlerindeki moleküller (örneğin CD4, CD8, CD19 ve
CD22 antijenleri) ,adhezyon molekülleri(örneğin CD 56) ve
polimerik immünglobulin reseptörleri(poli-Ig R)(Bunlar IgA
ve IgM ‘nin epitel hücrelerine geçişinden sorumludurlar).
 Henüz keşfedilememiş bazı antijenlerin de
süperailede olabileceği düşünülmektedir.
 C) Yüksek Düzeyde Değişebilir Bölgeler
Tarafından Antijen Spesifikliğinin
Belirlenmesi
Ağır ve hafif zincirlerin değişebilir kısımlarında
aşırı düzeyde değişebilir aminoasit dizileri içeren
bölgeler yüksek düzeyde değişebilir bölgeler adını alır.
Bu bölgeler hafif zincirde 30,50 ve 93, ağır
zincirde ise 32,55 ve 98inci pozisyonlar civarındadır.

Bunlar antijen bağlama spesifikliğini belirlerler ve

CDR(Complementarity determining region):Tümleme
belirleyici bölgeler olarak tanımlanırlar.
 Tek bir aminoasidin yerine başka birinin geçmesi
belirli bir antijen bağlanması için kritik rol oynar.

İmmünglobulinin efektör fonksiyonu sabit bölge

tarafından belirlenir.

Diğer bir deyişle sabit bölge, komplement

bağlanmasının, değişik hücrelerin spesifik reseptörleriyle
(Fc reseptörleri) etkileşimin ve transplasental
transferin derecesini belirler.

İmmünglobulinler proteindirler ve amino asit

dizileri farklı birey veya türlerde immünolojik olabilir ve
böylece farklı türler için antijen etkisi gösterebilir.
A)Protein Elektroforezi
Elektrik alan uygulamasıyla serum proteinleri
albumin,α1-,α2-,β- ve γ- globulinlere ayrılır.

Ig G immünglobulinleri γ- globulin fraksiyonuna

göç ederler.
Ig M ve Ig D daha düşük elektroforetik harekete
sahiptirler.
 B) İmmünglobulinlerin Farklı Tipleri

Sirküle eden antikorlar kemik iliğindeki mukoza

bağlantılı lenfoid dokularda ve lenf nodülleri içindeki
plazma hücreleri tarafından üretilir ve salgılanırlar.

Ig A immunglobulinleri tükürük ,bronşiyal ve

idrar yolları sekresyonu ,ter,colostrum ve sütte
bakterilere karşı koruyucu olarak bulunurlar.

İmmunglobulinler olgun B hücrelerinin yüzeylerinde

yer alırlar ve burada yüzey antijen reseptörleri olarak
görev alırlar.
 Bazı endojen immunglobulinler granülositlere, mast
hücrelerine, monosit ve makrofajlara ve epitel hücrelerine
genellikle Fc reseptörleri aracılığı ile bağlanırlar.

C) İmmunglobulin Yapı ve Özellikleri:

İmmunglobulin G , immunglobulinlerin serum

immunglobulinlerinin en geniş kısmını oluşturur ve γ
zincirlerindeki farklılıklar tarafından karakterize edilen
,IgG1, IgG2, IgG2, IgG4 olmak üzere 4 alt birim içerir.

Ağır zincir 1’i değişebilir 3 sabit kısım içerir.

Ig G’nin moleküler ağırlığı toplam 150 000 Dalton

civarındadır.
 Hafif zincirler(~212 A.A.) 23 000 Da civarındadır.
Ağır zincirler ise(~450 A.A.) alt sınıflara bağlı olarak
50000-70000 Da arasında değişen ağırlıklara sahiptirler.

IgG3, menteşe bölgeleri olarak isimlendirilen disülfit

bağlarıyla ilişkili uzun seriler nedeniyle diğer hepsinden
ağırdır.

Bütün IgG antikorlerı monomer olarak bulunurlar.

Ig A immunglobulinleri genellikle monomer olarak

ancak %15 civarında ise dimer olarak bulunurlar. Çok nadir
olarak da polimer olarak bulunurlar.Dimerleri bir J zinciri
ile bir arada tutulur.
 IgA molekülleri karbohidratlarca çok zengindirler ve
komplementlere bağlanamazlar.

IgM pentamerik formda bulunur(MW ~ 900 000 Da).

Daha az oranda diğer polimerik formlarda ve çok nadir

olarak da monomerik formda bulunur.

Ig M ler olgun B hücrelerinin hücre membranlarında

klasik yüzey immunglobulinleri olarak bulunurlar.

Ig M dört sabit bölge içerir.

Ig M pentamerleri J zincirleriyle bir arada

tutulurlar.Ig M komplement bağlanması yüksek
affinitelidir.
 Ig D , Ig M gibidir.İnsan B hücrelerinin en genel
immunglobulinleridirler.Serumdaki fonksiyonları
bilinmemektedir.

Serbest Ig E’nin sadece çok küçük bir miktarı

serumda belirlenebilir.

IgE genellikle bazofilik granülositlere, mast

hücrelerine bağlanırlar.

Allerjik şahıslarda gastrointestinal yolda ve

bronşların hücre hatlarındaki epitel hücrelerine bağlanırlar.

Ig E parazitlere karşı savunmada ve acil

hipersensitive reaksiyonlarında önemli rol oynar.
 D) Ig G’nin İntestinal Epitele Transferi:

Yeni doğanların bağışıklık sistemi tam

gelişmemiştir.İmmunglobulin üretimi altı ayda başlar.

Doğumdan sonra anneden gelen immunglobulinler

halen bebeğin kanında bulunur(Ig G plasentadan
geçer).

Yaşamın ilk aylarında anne sütü antikorların iyi

bir kaynağıdır. Sütten gelen Ig G molekülleri
bağırsağın özelleşmiş epitel hücreleri tarafından
absorplanır ve kana geçer.
 E) Ig A’nın Salgılanması:

Salgılanan Ig A molekülleri ilave salgılanan bir

bileşen ile(~ 70 000 Da) birlikte bir dimer olarak
bulunur.

Bu membran reseptörünün belirli bir bölümünü

içerir ve epitel hücresinin ekstraluminal yanında IgA
ya bağlanır. Reseptör yıkıma uğrar ve IgA’ya bağlı
kısım immunglobulinle birlikte salınır.
 Bir birey 1011 farklı antikor içerebilir.

Bu büyük çeşitlilik temelde immunglobulinlerin

değişebilir bölgelerinin genetik kodlarının çok büyük
sayısıyla açıklanabilir.

A) İmmunglobulinlerin H Genlerinin
Organizasyonu Ve Yeniden Düzenlenmesi:

İmmunglobulin ağır(H) zincirlerinin genetik

kodları 14.kromozomda bulunmaktadır.

Bu genler 4 bölgede lokalize olmuştur.

Bunlar:
Variable(V)……….Diversity(D)……….Joining(J)……..Constant(C)
Değişken………………Farklılık……………..Bağlama…………..Sabit

Yaklaşık
50 V geni: Değişken bölgedeki 1-95.AA’leri
kodlar,
10-30 D geni: Farklılık içeren bölgedeki96-
101.AA’leri kodlar
6 J geni: Bağlama bölgesindeki 102-
110.AA’leri kodlar
9 C geni: Sabit bölgedeki μ (Ig M),
γ (Ig G1), γ (Ig G2) gibi yapıları
kodlar.
 Sonuçta; 50 V geni , 10-20 D geni ve 6 J geni,
gen ekspresyonu sonucunda, ağır zincirde, amino asit
dizilerinin değişebilir bölgeleri için 3x103 – 9x103
civarında rekombinasyon potansiyeli ortaya çıkarır.

Bu proses somatik rekombinasyon olarak tanımlanır.

 B) κ-Hafif Zincir Genlerinin
Organizasyonu:
İlişkin bazlar 2.kromozomda bulunurlar.
35-40 V geni(ilişkili L genleriyle birlikte) κ-
hafif zincirlerinin değişken bölgelerinin 1-95 AA’lerini
kodlar.
5 J geni bağlama bölgelerindeki 96-
110.AA’leri kodlar.
Sonuçta 35-40 V geni ve 5 J geni yaklaşık 175-
200 farklı κ- hafif zincir spesifikliğini ortaya çıkarır.
 C) λ-Hafif Zincir Genlerinin Organizasyonu:

Bunlar 22. kromozomda bulunur.

Sabit bölge için bir seri gen vardır ve J dizileri

doğrudan C genlerinin önünde yer alır.κ zincirleri için
olduğu gibi λ zincirleri için de pek çok gen vardır.

Sonuçta her bir ağır zincir bir κ yada bir zinciri ile
bağlandığında 5,2x105 (175x3x103)-1,8x105 (200x9x103)
farklı antikor oluşacaktır.

Ancak gerçekte sayının daha yüksek olduğu

düşünülmektedir.
 Bunun sebepleri olarak ise:

1) Ontogenez boyunca DNA seviyesindeki

mutasyonlar,

2) V,D, ve J genlerindeki delesyon ve

rekombinasyon esnasındaki hatalar,

3) Germinal merkez reaksiyonlarındaki nokta

mutasyonları sonucunda amino asit
değişimi neticesinde farklı affiniteli yeni
immunglobulinlerin sentezi,

sayılabilir.
 C)İmmunglobulin Sınıf Çevrilmesi:

Farklı sınıflardaki immunglobulinler bir immun cevap

esnasında sentezlenirler.

Olgunlaşan B hücreleri öncelikle Ig M

immunglobulinlerini üretirler.

Bu zaman diliminde sonra V D J dizileri doğrudan

diğer C genleriye etkileşebilir.

Herbir C geni diğerlerinin önüne geçirilebilir ve

diğerleri delesyona uğrayabilir.

Böylece Ig sınıf değiştirme işlemi gerçekleştirilebilir.

 A) B Hücre Farklılaşma Şeması:

B hücre farklılaşmasının farklı evreleri doğrudan

yüzey antijenlerine karşı gelen antikorların yardımıyla
belirlenebilir.

Örneğin: CD 22 ve CD 19 spesifik B hücre

markeridir.

CD 23 VE CD 21 olgun B hücre
markeridir.
 B) B Hücre Farklılaşması Boyunca
İmmunglobulin Modülasyonu

İmmunglobulinler olgun B hücreleri yüzeyinde

bulunurlar ve büyük oranda plazma hücreleri tarafından
salgılanırlar.

Tam bir immunglobulin molekülünün farklı kısımları

için aminoasit dizisi, B hücre antijeni boyunca
prekürsör hücrelerde tanımlanabilir.
 Buradaki temel yaklaşım başlangıçta henüz
modifiye edilmemiş DNA ve zamanla
modifikasyonların ilerlemesi ve sonunda tamamlanması
işlemleri boyunca hücre yüzeyi proteinlerinin de
(immunglobulinlerin de) farklanacağı ilkesidir.

Bunların izlenmesiyle hücre farklılaşması takip

edilebilir.
 A) Önemli B Hücre Antijenleri:

Yüzey immunglobulinlerine bir antijenin bağlanması

B hücresi içinde bir biyokimyasal sinyal kaskadını

tetikler.

İmmunglobulinler çok kısa bir intra-sitoplazmik

Kuyruğa sahip oldukları için , T hücre reseptörünün CD3

kompleksine benzer yardımcı moleküllere bağımlıdırlar.

Ig Α (CD 79a) ve Ig B( CD 79 B) zincirleri bu

fonksiyonu üstlenirler.
 Bu zincirler yapısal olarak TCR,α, δ, ε
zincirlerine benzerdirler.
İmmunglobulinlerle birlikte B hücre reseptörü
(BCR) kompleksi oluştururlar.

Bazı önemli B hücre antijenleri ve fonksiyonları

aşağıdaki şekilde verilmiştir.