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La calicreína es una proteasa serina que libera cininas (BQ y CD) actuando sobre
los cininógenos. Los dos sustratos de las calicreínas, que son los cininógenos de
alto y bajo peso molecular, son producto de un solo gen. La calicreína da lugar a la
bradiquinina y a la lisil bradiquinina o calidina. No puede activar las cininas hasta
que el factor XII u otros estímulos, explicados posteriormente, la han activado a
ella. La procalicreína es el precursor de la calicreína plasmática; la acción de las
proteasas sobre las procalicreínas inactivas genera la actividad de la calicreína, de
la cual se conocen 15 tipos.
Es una enzima que favorece la liberación de cininas en el plasma por hidrólisis de
sus globulinas precursoras. Su origen se debe a la transformación de un precursor
inactivo, el calicreinógeno, que se sintetiza en muchos tejidos del organismo. Esta
transformación se produce por lesiones tisulares o procesos inflamatorios. La
síntesis de calicreína tiene lugar en el túbulo distal.
Esta proteasa se libera a la orina, pero además está presente en el retículo
endoplasmático rugoso que conduce hacia Golgi, en vesículas secretoras que van
hacia el lumen y al lado basal. Se postuló que la calicreína podría pasar al lado
basal y, por lo tanto, al intersticio, donde podría generar cinina (en el intersticio
renal). Más adelante, otros investigadores observaron à
à que la calicreína de
unas células  del túbulo distal pasaba en razón 4:1 entre el lado urinario y el
basal, confirmando la hipótesis planteada originalmente. El paso de calicreína
hacia el lado basal significa que tiene la capacidad de generar cinina y
bradiquinina y de pasar a la circulación sanguínea.

Hay dos tipos de calicreínas: la plasmática y la tisular o glandular.

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La calicreína tisular (29 Kd) puede actuar sobre los cininógenos de alto y de bajo
peso molecular, dando lugar al decapéptido lisil bradiquinina (calidina) en ambos
casos.
Se forma a partir de la procalicreína tisular por acción de la tripsina. Es sintetizada
en diversos tejidos como glándulas salivales, sistema nervioso central y aparato
cardiovascular. Se encuentra en riñones, glándulas sudoríparas, páncreas,
glándulas salivales e intestinos.

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Los factores de coagulación son zimógenos sintetizados en el hígado que
normalmente no tienen una actividad catalítica importante, pero que pueden
convertirse en enzimas activas cuando se hidrolizan determinadas uniones
peptídicas de sus moléculas.
Estas proenzimas, una vez recortadas, se convierten en proteasas de la familia de
las serina proteasas capaces de activar a las siguientes enzimas de la cascada.
Algunos factores de coagulación requieren vitamina K para su síntesis en el
hígado.

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I. Fibrinógeno: Se convierte en fibrina por acción de la trombina. La fibrina

constituye la red que forma el coágulo.

II. Protrombina: Se convierte en trombina por la acción del factor Xa. La

trombina cataliza la formación de fibrinógeno a partir de fibrina.

III. Tromboplastina o factor tisular: Se libera con el daño celular; participa junto
con el factor VIIa en la activación del factor X por la vía extrínseca.

IV. Ión Calcio: Media la unión de los factores IX, X, VII y II a fosfolípidos de
membrana.

V. Procalicreína: Potencia la acción de Xa sobre la protrombina.

VII. Proconvertina: Participa en la vía extrínseca, forma un complejo con los

factores III y Ca2+ que activa al factor X.

VIII:C. Factor antihemofílico: Indispensable para la acción del factor X (junto

con el IXa). Su ausencia provoca hemofilia A.

VIII:R. Factor Von Willebrand: Media la unión del factor VIII:C a plaquetas. Su
ausencia causa la Enfermedad de Von Willebrand.

IX. Factor Christmas: Convertido en IXa por el XIa. El complejo IXa-VII-Ca2+

activa al factor X. Su ausencia es la causa de la hemofilia B.

X. Factor Stuart-Prower: Activado por el complejo IXa-VIII-Ca2+ en la vía

intrínseca o por VII-III-Ca2+ en la extrínseca, es responsable de la hidrólisis de
protrombina para formar trombina.

XI. Tromboplastina plasmática o antecedente trombo plastínico de plasma:

Convertido en la proteasa XIa por acción del factor XIIa; XIa activa al factor IX.

XII. Factor Hageman: Se activa en contacto con superficies extrañas por medio
de calicreína asociada a cininógeno de alto peso molecular; convierte al factor
XI en XIa.

XIII. Pretransglutaminidasa o factor Laili-Lorand: Activado a XIIIa, también

llamado transglutaminidasa, por la acción de la trombina. Forma enlaces
cruzados entre restos de lisina y glutamina contiguos de los filamentos de
fibrina, estabilizándolos.

Precalicreína. Factor Fletcher: Activada a calicreína, juntamente con el

cininógeno de alto peso molecular convierte al factor XII en XIIa.

Cininógeno de alto peso molecular. Factor Fitzgerald-Flaujeac-Williams:

Coadyuda con la calicreína en la activación del factor XII.

La sangre coagula mediante el simple contacto con una superficie cargada

negativamente, como el vidrio o el caolín. Los componentes de este ³sistema de
contacto´ que participan al haber un tejido dañado son las enzimas factor XII y
procalicreína (PK), ambos zimógenos, así como el factor auxiliar que se une a
superficies de carga negativa, el H-quininógeno (HK). Es posible que el FXII se
autoactive (parcialmente) por la unión a la superficie. Una pequeña cantidad del
factor XIIa transforma la PK (que por medio de HK se acopla a la superficie) en
calicreína (PKa), que a su vez activa en gran cantidad el FXII a FXIIa. Este último
activa después el factor XI, iniciando así la vía intrínseca de la coagulación
sanguínea. La activación inducida por caolín mediante el sistema de contacto
funciona excelentemente à
à y constituye la base de un importante test de
coagulación, el tiempo de tromboplastina parcial activado (abreviado TTPA). No
obstante, el significado fisiológico de la coagulación sigue sin conocerse con
certeza; de hecho, la existencia de defectos de nacimiento en los genes para FXII,
PK o HK no provoca una tendencia al sangrado. Es posible que el sistema de
contacto de fase sirva para procesos ³colaterales´; por ejemplo, la calicreína
separa del HK la hormona peptídica vasoactiva bradiquinina, un mediador
importante en las reacciones inflamatorias. Este proceso es patológicamente
relevante, por ejemplo, en el angioedema hereditario.
Pequeñas cantidades de factores complementarios circulantes pueden también
activar superficies no bacterianas; se impide un control efectivo, que entonces lisa
arbitrariamente las células corporales. La proteasa factor I (llamado ³i´), con la
ayuda del factor H y la proteína cofactor de membrana (MCP), separa el
componente clave C3b de la membrana celular y con ello lo inactiva. Un regulador
que actúa ³aún más pronto´ en la cascada es el inhibidor C1, que inhibe
efectivamente C1s y C1r activados. El inhibidor C1 cumple también otra función
como inactivador de la calicreína plasmática. En un defecto genético del inhibidor
de C1 o de los anticuerpos contra el inhibidor se cancela esta función: la calicreína
activada forma una excesiva gran cantidad de la hormona vasoactiva y
proinflamatoria bradiquinina, que conduce a una elevada permeabilidad en los
vasos y fluidez en los tejidos intersticiales. Este modo de ataque aparecido en el
angioedema es peligroso para la vida cuando falla la cadena de la respiración.

 
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La cascada de coagulación se divide para su estudio en tres rutas: la ruta

intrínseca, la ruta extrínseca y la ruta común. Las rutas intrínseca y extrínseca son
las vías de iniciación de la cascada, mientras que la común es hacia donde
confluyen las otras dos desembocando en la conversión de fibrinógeno en fibrina.
Cada reacción de estas rutas da como resultado el ensamblado de un complejo
compuesto por una enzima (factor de coagulación activado), un sustrato
(proenzima de un factor de coagulación) y un cofactor que actúa acelerando la
reacción. La calicreína participa en los mecanismos de la ruta intrínseca.

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El zimógeno de proteinasa FXII se une directamente a alguna superficie aniónica
(etapa independiente de iones calcio) y sufre un cambio conformacional que
aumenta su capacidad catalítica de 104 a 105 veces. La procalicreína y el FXI
circulan en la sangre formando complejos independientes con el quininógeno de
elevada masa molecular (HMWK): los complejos FXI-HMWK y procalicreína-
HMWK. El FXI y la procalicreína se unen a los sitios aniónicos de las superficies
de membrana expuestas a través de sus interacciones con el HMWK. Esta
interacción lleva estos zimógenos al lugar de la herida y en proximidad directa con
el FXII. La forma ³activada´ de FXII unida a membrana activa la procalicreína para
producir calicreína. La calicreína actúa catalíticamente sobre FXII para dar FXIIa,
una enzima mucho más activa. Esta actividad catalítica se ve potenciada por el
HMWK (cofactor). FXI está unido a la membrana a través de su unión no
covalente con HMWK y es activado por FXIIa a través de una rotura proteolítica
para dar FXIa.

FXIa activa FIX, que se encuentra en el plasma como una proenzima, a FIXa en
presencia de iones Ca2+ catalizando la ruptura de una unión peptídica de FIX.
Sobre la membrana de las plaquetas se forma un complejo constituido por los
factores IXa, X y VIII. Primero se unen FX y FIXa a la membrana gracias a los
residuos gamma-carboxiglutamato correspondientes; actúan como quelantes del
ión Ca2+ y luego se une el FVIII. El factor VIII es en realidad un heterodímero,
formado por dos cadenas proteicas, cada una codificada por un gen diferente
(VIII:C y VIII:R). El componente VIII:C es conocido como "componente
antihemofílico" y actúa como cofactor del IXa en la activación del factor X, el
componente VIII:R es el que permite la unión del factor VIII al complejo (la
ausencia del VIII:C causa Hemofilia A).
El complejo formado por los factores IXa-X-VIII-Fosfolípidos y Ca2+ actúa sobre el
FX para convertirlo en FXa.

Esta es en esencia una cascada de cinco niveles:

1. Se inicia por la activación por ³contacto´ de FXII y la acción

autocatalítica entre e FXII y la calicreína para dar FXIIa.
2. El FXIIa activa el FXI.
3. El FXIa activa el FIX.
4. El FIXa, en presencia de FVIIIa, activa el FX.
5. Se convierte el FX en FXa.

Si cada molécula de enzima activada también cataliza la formación de otros 100

antes de su inactivación, el factor de amplificación será de 106 a partir de
solamente esta parte de la ruta. Sin embargo, varios bucles de retroalimentación
aceleran el proceso global para producir un coágulo de fibrina de forma rápida y
eficiente. Durante este tiempo, el FXIII, una transglutaminasa activada también por
la trombina, se encuentra formando activamente un coágulo duro catalizando la
formación de entrecruzamientos entre monómeros de fibrina del coágulo blando.
Este es el proceso general de formación del coágulo.
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Los componentes de la ruta intrínseca incluyen los factores XII (factores de
Hageman), XI, la procalicreína (factor de Fletcher) y el quininógeno de elevada
masa molecular. Se han asociado alteraciones clínicas, que parecen ser
autosómicas recesivas, con defectos de cada uno de estos componentes. Todas
parecen estar asociadas con un aumento en el tiempo parcial de tromboplastina
activada (APTT). El único de estos componentes que está directamente
relacionado con una alteración clínica hemorrágica es el déficit de factor XI.
En algunos casos en los que existe un déficit de procalicreína se da una
autocorrección tras prolongar la fase de preincubación de la prueba del APTT.
Este fenómeno se explica por la capacidad del factor XII de ser activado mediante
un mecanismo autocatalítico. La reacción es muy lenta cuando hay déficit de
procalicreína, ya que no puede tener lugar la autoactivación recíproca rápida entre
el factor XII y la procalicreína. El déficit de procalicreína puede responder a una
disminución en la cantidad de proteína sintetizada, a una alteración genética en la
propia proteína que interfiera con su capacidad de ser activada o con su
capacidad de activar el factor XII. EL desconocimiento de la estructura del gen de
la procalicreína impide explicar de manera definitiva los mecanismos que operan
en los pacientes con déficit de procalicreína. Sin embargo, las carencias
específicas de la ruta intrínseca pueden localizarse en un factor determinado si se
realiza el número adecuado de pruebas.

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Las calicreínas circulan en el plasma en forma inactiva y deben ser activadas por
otras proteasas. En los cininógenos actúan la calicreína plasmática y la tisular. La
procalicreína plasmática es una proteína inactiva que tiene 88 kDa
aproximadamente y que está unida en un complejo a partes iguales con su
sustrato, el cininógeno de alto peso molecular. Después de su síntesis por el
hígado, la procalicreína plasmática es desdoblada y activada por el factor XII
(factor de Hageman).
La calicreína tisular actúa localmente muy cerca de su sitio de origen. La síntesis
de procalicreína tisular es regulada por diversos factores que incluyen aldosterona
en riñón y glándulas salivales, y andrógenos, en otras glándulas. La secreción
desde el páncreas aumenta por la estimulación del neumogástrico. La activación
de la procalicreína en calicreína necesita de la degradación proteolítica.
Los valores de calicreína urinaria en un recién nacido son más bajos comparados
con los de la población adulta. Dado que la síntesis de calicreína ocurre en el
túbulo distal, se plantea la hipótesis que esta menor excreción en la edad neonatal
está relacionada con inmadurez funcional del túbulo, o menor respuesta del nefrón
distal a hormonas que se sabe estimulan la excreción urinaria de calicreína en el
adulto, como aldosterona y hormona antidiurética, o ambas (AU).
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Se trata de un sistema hormonal hipotético que funciona en el interior del riñón, y

en el que la calicreína de la corteza renal interviene como mediadora de la
producción de bradiquinina a partir del bradiquinógeno.
De las diferentes hormonas que regulan la función renal, el sistema calicreína-
cinina renal es el menos conocido; sin embargo, existen datos que indican que las
irregularidades en este sistema pueden tener importancia en la patógena de la
hipertensión arterial. Las calicreínas actúan sobre los quininógenos para liberar
unos péptidos biológicamente activos denominados quininas o cininas.
La precalicreína renal, por acción de un activador, da origen a la calicreína activa,
que actúa sobre el quininógeno convirtiéndolo en calidina y, por acción de una
enzima denominada aminopeptidasa, transforma la calidina en bradiquinina. Las
cininas son rápidamente inactivadas por las enzimas llamadas quininasas I y II. La
quininasa II también se conoce con el nombre de enzima convertidora de
angiotensina (ECA).
La ECA actúa igualmente sobre la bradiquinina degradándola en péptidos
vascularmente inactivos, inhibiendo por tanto la acción vasodilatadora de la
bradiquinina. Tan importante es esta acción en la homeostasis cardiocirculatoria
que se sospecha que la los agentes inhibidores de la ECA (IECA) ejercen su
acción terapéutica de modo más selectivo a través del circuito de la bradiquinina
que por el bloqueo de la ANG-II. En vista de que las cininas renales son
vasodilatadoras y natriuréticas, la posibilidad de una deficiencia en este sistema
estaría involucrada con la aparición de la hipertensión arterial.
Finalmente, se ha demostrado la existencia de una interacción entre el sistema
renina-angiotensina-aldosterona con las prostaglandinas y con el sistema
calicreína-cininas. Existe una dependencia de la cascada renina-angiotensina-
aldosterona con el sistema calicreína-cinina con la misma enzima (convertidora)
llamada también quininasa II. La bradiquinina estimula a la prorenina inactiva para
transformarla en renina; por su parte, las prostaglandinas actúan sobre la
calicreína activa para formar quininógeno, el cual también estimula la liberación de
renina.

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Se han acumulado evidencias en apoyo de la hipótesis de que el sistema

calicreína es renoprotector cuando está indemne. Por ejemplo, las ratas con bajos
niveles de calicreína presentan hipertensión sensible a sal; de hecho, se puede
clasificar a los seres humanos sensibles a la sal según su nivel de calicreína.
La administración de calicreína reduce la hipertrofia ventricular y aumenta la
función renal en ratas Goldblatt. En la diabetes experimental también hay
disminución de la síntesis y de la regulación de calicreína, según datos que se
publicaron en 1997. Estudios de este año publicados en Circulation demuestran
que al relacionar estos animales con el gen de calicreína se puede impedir la
microangiopatía y parte del daño renal. Otro modelo experimental señala que al
existir inhibición del óxido nítrico se observa daño renal y disminución de
calicreína.
En los modelos de daño renal suele haber disminución de calicreína y aumento de
la enzima convertidora. Al establecerse cierto daño renal, se genera un círculo
vicioso, con menor producción de vasodilatadores, mayor producción de
vasoconstrictores y profibróticos. La alteración del sistema calicreína-cinina
produce hipertensión sensible a la sal, inducción local de enzima convertidora,
como mecanismo patogénico en la nefritis de túbulo intersticial, y desequilibrio
entre la enzima convertidora de angiotensina y calicreína.

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El sistema calicreína-cinina forma parte también de las sustancias hormonales que
intervienen en la regulación del volumen del líquido extracelular (LEC), que se
encuentra relacionado estrechamente con el equilibro entre el sodio eliminado e
ingerido en el organismo.

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La calicreína renal se sintetiza en la nefrona distal y su actividad renal es fiel
reflejo de su excreción urinaria.
Los cambios anatómicos y funcionales que se producen a nivel renal durante la
gestación influyen en la actividad de algunos enzimas urinarios. Los niveles de
calicreína van aumentando conforme avanza la gestación en mujeres sanas. Las
pacientes con hipertensión transitoria no sufren modificaciones en la excreción
urinaria de calicreína, mientras que en la preeclampsia (expresión clínica de una
placentación deficiente) se produce una caída brusca de la secreción de
calicreína, que refleja la caída de la perfusión a nivel renal dado el desajuste
circulatorio y alteración funcional y estructural que se produce en esta patología.


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Los sistemas vasoactivos calicreína-cinina y renina-angiotensina cumplen
funciones antagónicas en la regulación de la presión arterial. Las interacciones
existentes son muy complejas y afectan también el nivel cardiovascular. Ambos
sistemas intervienen en la arquitectura y remodelación no sólo del sistema renal,
sino también del cardiovascular, con un efecto final antitrófico, natriurético y
depresor.
Existe una interacción estos dos sistemas, por lo menos en la hemodinámica
glomerular. A lo largo del nefrón está la enzima convertidora, la calicreína, el
cininógeno y el receptor. Los componentes del sistema calicreína están en el
túbulo conector. La calicreína está localizada sólo en un tipo celular, de los treinta
que tiene el riñón, en el túbulo conector.
Se puede medir en vivo la cantidad de bradiquinina generada en distintas
condiciones mediante técnicas de microdiálisis, que utilizan pequeños tubos de
diálisis insertos en el intersticio renal. El GMP es un mediador del óxido nítrico,
que a su vez es el mediador de la bradiquinina; en algunos estudios, se ha
comprobado que en ratas con dieta normosódica e hiposódica aumenta la
cantidad de cininas generadas en el intersticio renal. Si se utiliza un inhibidor de la
enzima convertidora, aumenta aún más la cantidad de bradiquinina; si se
administra un antagonista del receptor de angiotensina tipo 1, también aumenta, y
el efecto de ambos es sumatorio. Estos incrementos se revierten casi
completamente con antagonistas del receptor tipo 2 de angiotensina II, lo que
indica que parte del aumento de la bradiquinina en el intersticio se debe al efecto
sobre el receptor AT 2.
Se ha observado experimentalmente que sin receptor de bradiquinina o con
bloqueo de éste con un antagonista específico, la fibrosis intersticial aumenta; en
cambio, al sobreexpresar la enzima calicreína se reduce tanto la fibrosis como los
activadores del plasminógeno y metaloproteinasas, lo que indica que el efecto de
la bradiquinina es protector frente a la degradación de la matriz extracelular.

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Como se ha explicado anteriormente, la alteración del sistema calicreína-cinina
produce un desequilibrio entre la enzima convertidora de angiotensina y calicreína,
que aparece durante el inicio o el avance del daño renal. La enzima convertidora
es una cininasa y es realmente el nexo entre los dos sistemas, ya que convierte la
angiotensina I en II y degrada la bradiquinina. El desequilibrio entre las dos
enzimas, que se puede modular con medios farmacológicos, produce el daño
renal y contribuye a su avance, porque disminuye la bradiquinina y aumenta la
angiotensina II.
Hay otras enzimas y vías alternativas para producir angiotensina II, pero no hay
una enzima tan potente para degradar bradiquinina como la enzima convertidora o
cininasa 2. Otras enzimas, como la endopeptidasa neutra, contribuyen a la
degradación de la bradiquinina, pero no con esas propiedades de afinidad
bioquímica.
El desequilibrio entre estos dos sistemas puede contribuir tanto a la sensibilidad a
la sal como a la fibrosis túbulo-intersticial.

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Este síndrome consiste en crisis repetidas de vasodilatación cutánea
(enrojecimiento de la piel), con asiento preferente en la cara, que evoluciona a
veces sobre un fondo de cianosis permanente y otras acompañadas de disnea con
angustia; aparece en enfermos afectos de carcinoides de intestino delgado y
estarían en relación con una elevación acusada de la bradiquinina y de la calidina
en la sangre debida a la secreción exagerada de calicreína por el tumor intestinal y
sus metástasis hepáticas.[
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