Alteraciones Neurohumorales en La IC. Papel de Los Marcadores Bioqui Ümicos en Su Evaluacio Ün

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.
com
Alteraciones neurohumorales
en la insuficiencia cardiaca.
Papel de los marcadores
bioquímicos en su evaluación
M.ª A. Ferrándiz Sellés, J. Madero Pérez
INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardiaca (IC) es una enferme- calidad de vida. De los pacientes dados de alta,
dad devastadora que está alcanzando pro- el 15-30 % es reingresado en los 3 meses si-
porciones epidémicas en los países occiden- guientes, y casi el 50 % de todos los pacien-
tales, debido a su elevada morbimortalidad y tes hospitalizados por IC aguda descompen-
alta incidencia y prevalencia (1, 2). Afecta a sada requieren ser reingresados en los 6 meses
los grupos de edad avanzada, de forma que, siguientes (4, 5).
a partir de los 65 años, llega a duplicar su
prevalencia en cada década de la vida. Es la A pesar de los avances en el conocimiento de
primera causa de hospitalización en ese grupo la fisiopatología de la IC y la mejoría pronóstica
de edad, y durante los últimos 10 años el nú- publicada en los ensayos clínicos, los efectos del
mero de ingresos hospitalarios ha aumentado tratamiento farmacológico en la población ge-
en un 159 %. Además, se ha convertido en neral de pacientes afectados por la enferme-
la enfermedad cardiovascular más cara de los dad han sido modestos, sin llegar a controlarse
países industrializados (1-3). las elevadas tasas de morbimortalidad (3).
Es una enfermedad costosa y mortal. La mi- Los clínicos se enfrentan con una frecuencia
tad de todos los pacientes mueren en los creciente a tomas de decisiones delicadas, com-
5 años siguientes a su diagnóstico, con un prometidas y difíciles en cuanto a diagnóstico,
40 % durante el primer año en los casos con tratamientos (tanto farmacológicos como no
disfunción ventricular grave. No sólo presenta farmacológicos) e ingresos hospitalarios, re-
una alta mortalidad, sino que previamente a quiriendo nuevas estrategias para el diagnós-
la muerte induce una notable pérdida de la tico y tratamiento de estos pacientes.
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
24 INSUFICIENCIA CARDIACA
La vía final de las enfermedades cardiacas de marcadores bioquímicos que ayuden a los
clásicamente se consideraba como la conste- clínicos en este proceso y que, además, sir-
lación de signos y síntomas causados por un van para ajustar el tratamiento adecuado a
inadecuado funcionamiento cardiaco. Actual- cada tipo de disnea, evitando las complica-
mente se considera como la mezcla compleja ciones derivadas de los tratamientos inade-
de alteraciones estructurales, funcionales y bio- cuados (6), se ha hecho necesaria.
lógicas, que explican la naturaleza progresiva
de la deficiencia, y la eficacia o el fracaso de Por otro lado, la existencia de fases preclíni-
los tratamientos. cas de insuficiencia cardiaca, junto con la gran
variabilidad en la presentación de la IC en la
El diagnóstico actual se basa en la historia clí- clínica, han hecho aumentar el interés por los
nica, la exploración física y las pruebas com- marcadores biológicos. La investigación se ha
plementarias, entre las cuales la ecografía se dirigido hacia la búsqueda de biomarcadores
ha situado como parte fundamental del diag- séricos que fueran fiables para establecer un
nóstico. Pero, de hecho, no existe ninguna diagnóstico precoz de IC, que sirvan a su vez
prueba diagnóstica única para la insuficiencia para predecir el pronóstico vital y los posibles
cardiaca, y en gran medida es un diagnóstico reingresos después de un episodio de fallo car-
clínico que requiere una anamnesis y una ex- diaco agudo, así como también para guiar el
ploración física meticulosa. tratamiento del fallo cardiaco agudo y crónico.
Los antecedentes médicos, historia de enfer- En los últimos años se ha profundizado en

medad cardiovascular previa, síndrome coro- el conocimiento de diversos aspectos fisio-
nario agudo y el diagnóstico anterior de IC; patológicos de la IC. El modelo hemodiná-
los síntomas clásicos de fatiga, tos, nicturia, mico de deficiencia cardiaca dio énfasis a los
disnea de esfuerzo, ortopnea y disnea paro- efectos producidos por una sobrecarga ex-
xística nocturna; y el examen físico con galope cesiva del ventrículo izquierdo (VI) e introdujo
ventricular en la auscultación cardiaca, au- el tratamiento inotrópico y vasodilatador.
mento de la presión venosa yugular, esterto- Sin embargo, el conocimiento de los me-
res y crepitantes a la auscultación pulmonar y canismos neurohormonales revolucionó los
edemas periféricos son todos ellos indicativos conceptos sobre la IC. El modelo neurohor-
del diagnóstico de IC. La radiografía de tórax monal reconoce la importancia del eje renina-
puede revelar congestión venosa pulmonar, angiotensina-aldosterona y del sistema ner-
edema intersticial, cardiomegalia y derrame vioso simpático en la progresión del trastorno
pleural, mientras el hallazgo más común en cardiaco. Actualmente no existen dudas acerca
el electrocardiograma es la fibrilación auricu- de la importancia de los mecanismos neuro-
lar. Pero todos estos signos y síntomas no son hormonales implicados en la fisiopatología de
patognomónicos de la IC y pueden verse en la IC (7), lo que ha permitido alcanzar im-
los servicios de urgencias en otras patologías, portantes logros terapéuticos mediante la
como en el síndrome de distrés respiratorio del inhibición de éstos.
adulto, en reagudizaciones de la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y en el Finalmente, en las últimas dos décadas se ha
embolismo pulmonar, entre otras patologías. avanzado notablemente en el conocimiento de
la fisiopatología de los procesos inflamatorios,
Pero el motivo fundamental de consulta es la así como en el papel fundamental que tiene
disnea. El error precoz en el diagnóstico dife- la activación del endotelio vascular (8) y en los
rencial de la disnea oscila entre el 25 y el aspectos moleculares de las lesiones tisulares
50 % de los casos, según los distintos estu- que se producen en el VI durante la IC (9).
dios. Ante la falta de discriminación de los mé-
todos habituales para realizar un diagnóstico El sello fisiopatológico de la IC es el remo-
diferencial rápido de este síntoma, la búsqueda delado del tejido miocárdico (10). Esta alte-
ALTERACIONES NEUROHUMORALES EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA... 25
TABLA 1. Relación de neurohormonas y péptidos activados en la insuficiencia cardiaca
1. Neurohormonas — Adrenomedulina
A. Neurohormonas vasopresoras y ahorradoras — Moléculas de adhesión de los linfocitos
de sal y agua 3. Marcadores de estrés oxidativo
— Noradrenalina
— LDL-oxidasa
— Actividad de renina plasmática
— Xantinoxidasa
— Angiotensina II
— NADPH-oxidasa
— Aldosterona
— Ácido úrico
— Arginina-vasopresina
B. Neurohormonas vasodilatadoras y diuréticas 4. Marcadores de daño miocárdico
— Troponina
2. Péptidos activados en el endotelio
— Endotelina 5. Nuevos marcadores
— TNF-α — Cardenolidas
— Interleucina-6
TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa. LDL: lipoproteínas de baja densidad. NADPH: nicotinamida adenindinucleótido fosfato reducido.
ración fenotípica se inicia tras un episodio Bioquímicamente, la remodelación se pone de

que lesiona el músculo cardiaco y altera la manifiesto mediante alteraciones del flujo del
contractilidad normal del miocardio, al im- calcio en el miocito. No se conocen por com-
pedir el llenado o la expulsión correcta de pleto los mecanismos que conducen a la re-
la sangre. Este episodio, que puede ser agudo gulación anómala de los flujos iónicos, pero
(como en el infarto agudo de miocardio) o se cree que el corazón puede ser parte de un
progresivo (como en la hipertensión arterial), eje endocrino, lo que ha generado nuevas
conduce a la activación de diversos siste- expectativas para el desarrollo de otros bio-
mas neurohormonales, paracrinos y auto- marcadores útiles en el diagnóstico de la IC.
crinos que, trabajando en conjunto, gene-
ran estímulos que conducen a la alteración Los marcadores bioquímicos pueden clasifi-
del gen de expresión miocárdico, y a cam- carse como sigue (tabla 1):
bios estructurales en el miocito, en el mio-
cardio y en las cámaras cardiacas. Esta al- — Marcadores neurohormonales.
teración estructural recibe el nombre de — Péptidos activados en el endotelio.
remodelación del ventrículo izquierdo y se — Marcadores de estrés oxidativo.
traduce en un deterioro progresivo del fun- — Marcadores de daño miocárdico.
cionamiento cardiaco. — Nuevos marcadores.
MARCADORES NEUROHORMONALES
La activación neurohormonal acaecida en el curso cadores bioquímicos de este grupo son media-
de la IC crónica forma parte de los mecanis- dores que se producen como respuesta a la
mos de compensación que el organismo pone disfunción ventricular izquierda y a sus conse-
en marcha para hacer frente a la enfermedad. cuencias hemodinámicas, como el descenso
Como la mayor parte de estos mecanismos or- del gasto cardiaco, hipotensión arterial, aumento
gánicos, son de defensa e inicialmente ayudan de las presiones de llenado y edema pulmonar.
a compensar los signos de la enfermedad y pos-
teriormente ejercen o pueden ejercer efectos La actividad neurohormonal en la IC se man-
deletéreos sobre el organismo. Así pues, los mar- tiene, en distinta medida, a lo largo de la en-
fermedad y está mediada por la hiperactividad máticos, mientras va descendiendo la función

simpática, la activación del sistema renina- ventricular. Teóricamente, la determinación de
angiotensina-aldosterona (RAA) y el aumento estos marcadores permitiría hacer un diag-
de la producción endotelial de vasopresina y nóstico diferencial en fases iniciales, estable-
endotelina. Esta activación dará lugar a cam- cer la gravedad del episodio y, además, sería
bios hemodinámicos con aumento de la acti- útil en el seguimiento evolutivo de la enfer-
vidad cardiaca, vasoconstricción periférica, medad, marcando el pronóstico e, incluso, po-
retención hidrosalina y aumento de la volemia. dría fijar la respuesta a los tratamientos. Pero,
Paralelamente, se pueden detectar elevacio- por desgracia, esto sólo ocurre teóricamente,
nes en las concentraciones plasmáticas de los ya que la utilidad clínica de estos marcadores
distintos marcadores involucrados en la res- neurohormonales todavía está en gran parte
puesta del huésped, como noradrenalina, an- por determinar, aunque se están consiguiendo
giotensina II, aldosterona, vasopresina y en- resultados prometedores con algunos de ellos.
dotelina, entre otros (11).
La IC, mediante estas neurohormonas, induce
A su vez, esta activación neurohormonal y cambios en la función de los vasos periféri-
sus efectos estimularán otro tipo de respues- cos, en la fisiología del músculo esquelético,
tas de signo contrario con efectos vasodilata- en la dinámica pulmonar y en el control renal
dores, diuréticos, natriuréticos y antiprolifera- del sodio. Existen datos sustanciales que indi-
tivos, que, igualmente, se traducirán en el can que la activación de sistemas neurohor-
aumento de los niveles plasmáticos de los monales endógenos tiene una función im-
distintos péptidos natriuréticos, bradicininas, portante en la remodelación cardiaca y, por
adrenomedulina, óxido nítrico, etc. El resul- tanto, en la progresión de la IC (11).
tado de todas estas regulaciones y contrarre-
gulaciones es que el paciente con IC tiene En los pacientes con IC, los niveles circulan-
una gran cantidad de neurohormonas y me- tes elevados de noradrenalina, angiotensina II,
diadores circulantes en concentraciones ele- aldosterona, endotelina, vasopresina y citoci-
vadas. Algunos de ellos pueden medirse de nas pueden actuar (solas o en conjunto) afec-
forma precisa y aceptablemente rápida. En la tando negativamente a la estructura del co-
tabla 2 se muestran los valores plasmáticos razón. Estos factores no sólo aumentan las
normales de las neurohormonas. agresiones hemodinámicas sobre el ven-
trículo al causar retención de sodio y vaso-
Desgraciadamente, en muchos casos los me- constricción periférica, sino que también ejer-
canismos compensatorios se encuentran acti- cen efectos tóxicos directos sobre las células
vados, manteniendo a los pacientes asinto- cardiacas, estimulan la fibrosis miocárdica, lo
cual agravará, todavía más, la alteración de la
arquitectura muscular, afectando al rendimiento
TABLA 2. Valores plasmáticos normales
del corazón insuficiente (11).
neurohormonales
Neurohormonas Unidades Está establecido que el grado de activación

neurohormonal en la IC se relaciona con la ca-
Noradrenalina 218 ± 92 pg/ml pacidad funcional (12), el grado de disfun-
Adrenalina 42 ± 18 pg/ml ción ventricular y la mortalidad (13, 14). Sin
Actividad de renina 1,4 ± 0,92 ng/ml embargo, no todos los marcadores detecta-
plasmática dos parecen tener el mismo significado, ya que
Angiotensina II < 25 pg/ml se activan en respuesta a estímulos muy di-
Aldosterona 10,5 ± 5,4 ng/ml versos, expresan la actividad de sistemas tam-
bién muy distintos (vasoconstrictores o vaso-
Arginina-vasopresina 2,4 ± 0,9 pg/ml
dilatadores, natriuréticos o retenedores de sal
Catecolaminas (orina) < 100 mg/24 h y agua) y tienen efectos muy complejos (13).
La IC genera dos grandes grupos de neuro- por otra parte y de forma paralela, la dismi-
hormonas y mediadores (tabla 1): nución del gasto renal activa el sistema renina-
angiotensina (SRA) que también produce la
1. Un primer grupo, compuesto por el eje RAA, liberación de noradrenalina, la cual, junto con
la vasopresina, la endotelina y la activación la reducción de su reabsorción en las termi-
simpática, encaminado a aumentar el gasto nales nerviosas, da lugar a un aumento de
cardiaco por el aumento de la frecuencia sus concentraciones plasmáticas.
cardiaca, la contractilidad, las resistencias
vasculares sistémicas y la retención de lí- Con la activación simpática aumentan la fre-
quidos. cuencia cardiaca y la contractilidad, incre-
2. Un segundo grupo, compuesto por los pép- mentándose el gasto cardiaco; además, oca-
tidos natriuréticos, las citocinas y la adre- siona una importante vasoconstricción periférica
nomedulina, con efectos opuestos que que ayuda a mantener la presión arterial. No
provocan vasodilatación y aumento de la obstante, todo ello comporta un aumento
diuresis. del consumo de oxígeno y del trabajo cardiaco
que, a la larga, contribuye al deterioro pro-
Mientras que el primero induce respuestas progresivo de la función ventricular. Además, la
liferativas tisulares, el segundo reduce la proli- noradrenalina puede producir necrosis mio-
feración celular e induce apoptosis. cárdica y muerte celular por apoptosis, lo que
agrava la disfunción ventricular. Por ello, se
El papel pronóstico de algunos de ellos se co- cree que ayuda de manera activa al mal pro-
noce ya desde hace años, como la noradre- nóstico de estos pacientes (21).
nalina (15) y el péptido natriurético auricular
(16) (ANP). Más recientemente se han publi- Los niveles elevados de noradrenalina se han
cado ensayos sobre el papel pronóstico de la asociado, clásicamente, a un peor pronóstico
angiotensina (17, 18), la endotelina (19) y los en la insuficiencia cardiaca. Ya en la década
péptidos natriuréticos cerebrales, el péptido de 1960, se observó que sus concentraciones
natriurético cerebral (BNP) y el fragmento ami- aumentaban de forma paralela al deterioro de
no-terminal del BNP (NT-proBNP) (20). la clase funcional de la New York Heart As-
sociation (NYHA), de forma que los pacientes
con niveles más elevados tenían síntomas más
Neurohormonas vasopresoras graves y mayor mortalidad (17, 19). En diver-
y ahorradoras de sal y agua sos estudios, los valores plasmáticos elevados
de noradrenalina se correlacionaron de forma
significativa con presiones endocavitarias y
Noradrenalina
resistencias pulmonares más altas, así como
Junto con la adrenalina, es la hormona que con un peor índice cardiaco (22).
forma el grupo denominado catecolaminas.
Se origina en la médula suprarrenal, donde Al analizar los factores que determinaban el
se almacena en los gránulos de secreción hasta pronóstico de los enfermos con insuficiencia
el momento en que las células son estimula- cardiaca en grandes estudios multicéntricos,
das para liberar la hormona a la sangre. Pos- se observó que, en el estudio Vasodilator-
teriormente, se deposita en vesículas en los Heart Failure Trial (V-HeFT) (23, 24) se identifi-
terminales del axón, hasta ser liberadas para caron niveles elevados de noradrenalina, jun-
la transmisión sináptica del impulso nervioso. tamente con fracción de eyección (FE) y pico
El origen de su activación en la IC es multi- máximo de consumo de oxígeno, como los fac-
factorial. Por una parte, la disminución del tores pronóstico más importantes de mortali-
gasto cardiaco produce la activación de los ba- dad. Además, se pudo observar que, a pesar
rorreceptores vasculares con liberación de no- de que los niveles de noradrenalina se reduje-
radrenalina en el sistema nervioso central y, ron durante el primer año de tratamiento con
enalapril comparado con placebo, a largo plazo, Actividad de la renina plasmática

éstos aumentaban de forma progresiva en am- (ARP)
bos grupos, lo que indicaba que persistía la
activación simpática a pesar del tratamiento. La renina se produce en las células yuxtaglo-
merulares renales a partir de un precursor, la
Igualmente, tanto el estudio CONSENSUS (Co- prorrenina. La liberación de renina al torrente
operative North Scandinavian Enalapril Survi- sanguíneo genera una cascada de reacciones
val Study) (18) como el SOLVD (Studies of que conducen al aumento de la angiotensi-
Left Ventricular Dysfunction) (19) demostraron na II. A medida que aumenta la IC y el gasto
que los pacientes con niveles de noradrena- cardiaco se reduce, el riñón responde incre-
lina superiores a la media de la población mentando los niveles de renina, aumento que
analizada presentaban mayor mortalidad. Ade- está influido por múltiples factores, como la
más, en el estudio SOLVD-prevención se evi- dieta baja en sodio y/o el tratamiento con
denció que, incluso en pacientes con disfun- diuréticos e IECA, que, por su mecanismo pro-
ción ventricular izquierda sin síntomas, los pio de acción, mantendrán elevadas las con-
niveles elevados de noradrenalina se asocia- centraciones séricas de renina (fig. 1).
ron a mayores incidencias de insuficiencia
cardiaca y mortalidad (25). En varios estudios se ha demostrado la activi-
dad del SRA en la insuficiencia cardiaca, ac-
Cabe resaltar que, mientras en algunos estu- tividad que se ve alterada por los diversos
dios el valor pronóstico de elevadas concen- tratamientos. El estudio SOLVD-prevención de-
traciones de noradrenalina se reducía cuando mostró que pacientes asintomáticos con dis-
el paciente se hallaba en tratamiento con in- función ventricular izquierda pueden presen-
hibidores de la enzima conversora de la an- tar activación del SRA, aunque la actividad de
giotensina (IECA) o beta-bloqueantes (23), en la renina plasmática se asocia fundamental-
otros, como en el V-HeFT, fue identificado como mente con el empleo de diuréticos. El aumento
un factor pronóstico independiente de morta- de la ARP está en relación directa con el mal
lidad, sin relación con el tratamiento farma- pronóstico, pero su utilidad clínica queda li-
cológico de la insuficiencia cardiaca (25). Ade- mitada por su gran variabilidad de respuesta
más, se debe señalar que no todos los pacientes al tratamiento médico con IECA y diuréticos.
con disfunción ventricular grave y signos de in-
suficiencia cardiaca avanzada presentan nive- En el estudio SAVE (27), en pacientes con
les elevados de noradrenalina, y no por ello de- disfunción ventricular izquierda tras infarto
jan de tener mal pronóstico (23, 26). de miocardio, el aumento de la ARP se iden-
tificó como factor pronóstico independiente
de mortalidad. En el estudio V-HeFT II (23), a
Sistema RAA los 4 años de seguimiento, niveles elevados de
El eje RAA es uno de los primeros mecanis- renina se asociaban con una elevada mortali-
mos fisiopatológicos que se activa como de- dad, aunque la presencia de IECA reducía su
fensa orgánica ante la disminución del gasto valor pronóstico. Algo similar ocurre con los
cardiaco. La activación del SRA se produce fun- beta-bloqueantes, que reducen la ARP y, por
damentalmente por la disminución de flujo de lo tanto, su valor pronóstico.
la arteria aferente del glomérulo renal y la
disminución del sodio plasmático mediada por Angiotensina II
la mácula densa, que es parte del aparato yux-
taglomerular renal, pero también interviene La angiotensina II es uno de los productos fi-
la estimulación beta-1-adrenérgica de las cé- nales de la cascada de reacciones iniciadas por
lulas yuxtaglomerulares y factores locales, como la activación de la renina. Este paso está ca-
las prostaglandinas, la dopamina, la adenosina talizado por la enzima conversora de la an-
y el óxido nítrico. giotensina (ECA), que transforma la angio-
tensina I, formada en el hígado, en angio- aceptados en la nomenclatura internacional

tensina II. de receptores. Están presentes en gran número
en las células musculares lisas. En el ser hu-
Es importante conocer que hay caminos al- mano es probable que existan, en condiciones
ternativos de transformación de la angioten- normales, cantidades iguales de cada uno de
sina I en angiotensina II, que no requieren la los receptores (29). Las acciones que realizan
presencia de la ECA, mediante otras enzimas cada uno de ellos se describen en la figura 2.
como la quimasa, la catepsina G y la CAGE
(chymostatin-sensitive angiotensin II generating La relación entre AT1 y AT2 no es estática. En
enzyme) (28) (fig. 1). la hipertrofia ventricular aumenta la relación
AT2/AT1, y en corazones en situación de in-
La angiotensina II tiene dos tipos de recepto- suficiencia los niveles de receptores AT1 es-
res, los AT1 y los AT2; también se han des- tán disminuidos, mientras que los de AT2 no
crito los tipos A3 y A4, pero aún no han sido muestran cambios o están aumentados. Es pro-
Kalicreína
Plasmina
Gasto cardiaco Tonina Catepsina G
Elastasa Tonina
tPA Elastasa
Catepsina G tPA
ANGIOTENSINÓGENO
Prorrenina Catepsina G
Quimasa
RENINA CAGE
Tonina
tPA
ECA
ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINA II
Contracción de las
arteriolas del riñón
Aumento de la
resistencia periférica total
Gasto cardiaco ALDOSTERONA

Aumento de volumen circulante
Receptor
Reabsorción de Na+ y H2O mineralcorticoide
Eliminación de K+
Fig. 1. Activación del sistema RAA. tPA: activación del plasminógeno tisular. CAGE: enzima generadora de angioten-
sina II sensible a quimostatina. ECA: enzima conversora de la angiotensina.
bable que los receptores AT2 modulen las ac- vasopresina, retenedoras de líquido, y de no-
ciones de los AT1 por interacción directa, por radrenalina y endotelina, igualmente vaso-
ejemplo, con respecto al miocito, el primero constrictores muy potentes, motivo por el
tiene efecto anticrecimiento, mientras que el que se considera un factor determinante en
segundo lo favorece. Lorell et al. han demos- la evolución hacia la IC. Además, la ECA ac-
trado que la sobreexpresión de AT2 en los ven- tiva la degradación de bradicininas que tie-
trículos lleva a miocardiopatía dilatada con nen efecto vasodilatador, fenómeno que ayuda
hipertrofia miocítica e IC. La densidad de re- a potenciar la vasoconstricción producida por
ceptores AT1 se correlaciona con la de los beta- la angiotensina II (fig. 2).
1-adrenérgicos. La regulación por disminución
de ambos receptores, aunque no específica, En los estudios CONSENSUS y SOLVD se afirma
se correlaciona con la gravedad de la IC (29). que el aumento de la angiotensina II está aso-
ciado a un incremento de la mortalidad y que
Es un potente vasoconstrictor periférico y el tratamiento con captopril reduce los niveles
estimulador de la fibrosis. Al actuar sobre el neurohormonales, especialmente el de la an-
músculo liso de las arteriolas, genera un im- giotensina, atribuyendo a este efecto la dis-
portante aumento de las resistencias periféri- minución de la mortalidad observada (30, 31).
cas. La elevación mantenida de la poscarga
conduce, a largo plazo, a la hipertrofia mio- La introducción de los IECA, con la consecuente
cárdica. Asimismo contribuye a la liberación reducción de la mortalidad, supusieron un
de otras hormonas, como la aldosterona y la avance importante en el tratamiento de la IC,
Angiotensinógeno Cininógenos
Renina
Cinasas
no específicas Angiotensina I Bradicinina
ECA
Bradicinincinasa
IECA
Angiotensina II Degradación
BRA Péptidos inactivos
AT1 receptor ↑ Actividad AT2 receptor B1/B2 receptor

simpática
Especies reactivas de O2 ↑ Actividad Vasodilatación Receptor de bradicinina

↑ Fibrosis miocárdica simpática ↑ Fibrosis miocárdica ↑ Noradrenalina
↑ Noradrenalina ↑ Catecolaminas adrenales ↑ Vasodilatación
↑ Vasoconstricción ¿↑ Apoptosis? ↑ Permeabilidad vascular
↑ PAI/endotelina ↑ tPA/liberación
↑ Apoptosis
↑ Óxido nítrico
Aldosterona ↑ PRECARGA
PROGRESIÓN DE LA IC
Antagonistas de
la aldosterona Disfunción endotelial
Fig. 2. Activación del SRAA en la IC y su inhibición farmacológica mediante IECA, BRA y antagonistas de la aldoste-
rona. SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona. IECA: inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina. BRA:
bloqueantes de los receptores AT1 de la angiotensina. PAI: inhibidor del activador del plasminógeno.
pero la morbimortalidad continúa siendo ele- ticas de este estimulador pueden estar cróni-
vada. Se han encontrado pacientes que, a camente aumentadas, lo que a su vez conlleva
pesar del tratamiento con IECA, presentan un aumento mantenido de la secreción de al-
reactivación neurohormonal por un fenómeno dosterona (35).
de escape al tratamiento, con reingresos hos-
pitalarios y aumento de su mortalidad (32, 33). Los niveles altos de aldosterona también se han
relacionado con un aumento de la mortalidad
El valor pronóstico de la angiotensina II es en los estudios CONSENSUS Y SOLVD (18,
mayor que el de la ARP. Al igual que la renina, 25). Presenta un fenómeno similar al descrito
se modifica con el tratamiento farmacológico. para la angiotensina II, de escape al tratamiento
Los inhibidores de la ECA, debido a su meca- con IECA. El tratamiento con inhibidores de
nismo de acción, reducen los niveles de esta aldosterona, espironolactona y, más reciente-
hormona al impedir la conversión de angio- mente, eplerenona, en el estudio EPHESUS (36),
tensina I en II, mientras que los antagonistas asociado a IECA ha demostrado reducir la mor-
de la reabsorción de aldosterona (ARA II), los talidad significativamente en IC avanzada y pos-
aumentan, por bloqueo del receptor. Los beta- infarto agudo de miocardio (fig. 2).
bloqueantes también los reducen.
Arginina-vasopresina (AVP)
Aldosterona
La AVP es un potente vasoconstrictor sinteti-
Constituye el último eslabón de la cadena RAA. zado en el hipotálamo y almacenado en el ló-
Aunque el principal estímulo para su secreción bulo posterior de la hipófisis. La secreción de
es el aumento en los niveles de angiotensina vasopresina se produce en respuesta a la hi-
II, otros estímulos regulan su secreción en los perosmolaridad o a la acción estimulante de
pacientes con IC, como la corticotropina, las la angiotensina II. Los estímulos para la se-
catecolaminas, la endotelina y la arginina-va- creción de vasopresina aumentan el ARNm
sopresina. También se sabe que, además de (ácido ribonucleico mensajero) y su transcrip-
en las glándulas suprarrenales, puede origi- ción en las neuronas del hipotálamo. La des-
narse en el endotelio, miocardio y cerebro. hidratación o la sobrecarga de sal estimulan
la liberación de vasopresina y, si el estímulo
Actúa en el túbulo distal del riñón, favore- es prolongado e intenso, puede llevar al ago-
ciendo la reabsorción de agua y sodio para tamiento del almacén hipofisario. También la
incrementar el volumen intravascular y el gasto noradrenalina es una importante estimuladora
cardiaco. Los datos actuales indican que la al- de su secreción (28).
dosterona tiene efectos múltiples, que van más
allá de su clásica acción sobre el transporte Cuando existe una hipovolemia lo suficiente-
de sodio y potasio. Junto con el sistema ner- mente intensa como para causar un descenso
vioso simpático y el resto de neurohormonas de la presión arterial, se produce un abrupto
de este grupo, produce vasoconstricción, au- y exponencial aumento en sangre del nivel
menta la poscarga e induce inflamación, fi- de vasopresina. Ésta participa, pues, princi-
brosis e hipertrofia miocárdica. Desempeña un palmente en el sistema de regulación de la
papel fundamental en el remodelado ventri- osmolaridad, pero también en el sistema de
cular izquierdo mediante la formación de te- regulación de la presión y del volumen, aun-
jido fibroso y de colágeno. La aldosterona tam- que en este último es francamente predomi-
bién es un mediador importante de la disfunción nante la acción del sistema RAA.
y la inflamación endotelial (34).
La estimulación de la liberación de AVP se
El aumento de la aldosterona mediado por la produce por una disminución súbita del esti-
corticotropina se ejerce normalmente a corto ramiento cardiaco debido a la caída del volu-
plazo en pacientes sanos. En los pacientes con men intraventricular, mediado por los baro-
IC, sin embargo, las concentraciones plasmá- rreceptores situados en el ventrículo y por el
cese de la acción inhibitoria simpática de los La vasoconstricción causa aumento de la pos-

barorreceptores carotídeo y aórtico, y directa- carga (38). Por todo ello, se ha considerado
mente por activación de receptores hipotalá- en el tratamiento de la IC que la inhibición
micos que detectan cambios osmóticos me- de la secreción de AVP puede tener efectos
nores del 1 %. El estímulo de la hipovolemia beneficiosos. El conivaptán antagoniza am-
puede sobrepasar el efecto de la disminución bos receptores de AVP e induce excreción
osmótica, de forma tal que se puede estimu- de agua libre (disminución de peso corpo-
lar la liberación de vasopresina pese a la exis- ral), disminución de la presión arterial, del
tencia de hiponatremia significativa (37). péptido natriurético plasmático y de la masa
ventricular (38).
La concentración plasmática normal de vaso-
presina es de 3 pg/ml. Un leve incremento de
esa cantidad a 9 pg/ml reduce el flujo medu- Neurohormonas con efectos
lar renal y ejerce un potente efecto antidiuré- vasodilatadores y diuréticos
tico, al aumentar la permeabilidad al agua del
tubo colector. Así pues, la vasopresina es la de-
Péptidos natriuréticos (PN)
terminante mayor de la tasa de excreción re-
nal de agua. Cuando hay depleción de volu- Son hormonas que se encuentran en distin-
men e hipotensión arterial, pueden observarse tos tejidos, pero principalmente son sintetiza-
altos niveles plasmáticos de AVP (20-400 pg/ml). das y almacenadas en los miocitos auriculares
y ventriculares. Se conocen tres tipos de pép-
La arginina-vasopresina actúa mediante dos tidos natriuréticos en el corazón humano: el
receptores, uniéndose al receptor V1 tiene un ANP, el BNP y el CNP (péptido natriurético C).
potente efecto vasoconstrictor y uniéndose al El ANP fue el primero de la familia en descu-
receptor V2 aumenta la reabsorción de agua, brirse hace dos décadas por De Bold et al. (39),
reduciendo la diuresis, hecho que favorece la quienes lo aislaron en las aurículas de las ra-
hipoosmolaridad y la hiponatremia. Sus valo- tas; más tarde fue aislado de las aurículas del
res plasmáticos aumentan a medida que se corazón humano, donde se almacena en forma
agrava la insuficiencia cardiaca, y a su activa- de gránulos. El BNP fue aislado hace pocos
ción contribuyen la angiotensina II y el trata- años del cerebro del cerdo y, posteriormente,
miento diurético. Su valor pronóstico es infe- se observó su producción en los ventrículos
rior al de otras neurohormonas, por lo que humanos; sus concentraciones en sangre son
prácticamente no se ha utilizado en clínica aproximadamente 1/3 de las de ANP. Ambos
como marcador de gravedad en la insuficien- poseen propiedades vasodilatadora y natriu-
cia cardiaca. réticas, al aumentar la excreción renal de so-
dio, inhibiendo el transporte de iones en el
En pacientes con IC, los niveles plasmáticos tubo colector medular (40).
de AVP se encuentran elevados, sobre todo
en los pacientes descompensados que pre- El CNP (liberado de las células endoteliales) y
sentan hiponatremia. La elevación de los ni- la urodilatina, pro-ANP formado en el riñón,
veles de AVP lleva a un incremento en el nú- son miembros adicionales de la familia de los
mero de canales de acuaporina-2 en los tubos péptidos, pero ninguno de los dos tiene pro-
colectores renales, con aumento de la reab- piedades natriuréticas (40). En 1999, se des-
sorción de agua, aun en presencia de hipo- cubrió un quinto miembro denominado den-
natremia. El mayor retorno venoso producido droaspis natriuretic peptid (DNP), originalmente
por la reabsorción de agua consecutiva a la aislado de la serpiente Mamba verde, que se
presencia de un exceso de AVP causa mayor encuentra en el plasma y en las aurículas hu-
precarga, con ascenso de la presión capilar manas, con efectos natriuréticos y vasodilata-
pulmonar y del llenado ventricular izquierdo. dores en arterias coronarias (28).
Bioquímicamente, están compuestos por una zan, en los humanos, en el cromosoma 1, y

sucesión de aminoácidos. El BNP es el más el cromosoma que codifica el CNP está en el
grande, con 32 aminoácidos. El ANP tiene cromosoma 4 (40) (fig. 3).
28 aminoácidos, y el CNP es el más pequeño,
con 22 aminoácidos. Estos péptidos presen- En general, se unen a receptores específicos
tan la característica común de presentar una en las células endoteliales y fibras musculares
secuencia de 17 aminoácidos idénticamente lisas, activando la guanilato ciclasa. La pro-
posicionados entre dos moléculas de cisteína, ducción del monofosfato de guanosina cí-
que forman un anillo mediante su puente di- clico (GMPc) intracelular es el mediador de
sulfuro entre las cisternas 86 y 102. Los ge- los efectos de estas hormonas, entre los cua-
nes que codifican el ANP y el BNP se locali- les se encuentra: el incremento del filtrado glo-
A
Pre-pro-BNP (134 aminoácidos)
1-26 27-102 103-134

Cardiomiocito
Péptido señal pro-BNP (108 aminoácidos)
1-76 77-108
Sangre
NT-pro-BNP (76 aminoácidos) BNP (32 aminoácidos)
1-76 1-32
B
D R I
S
M S
90 K
pro-BNP S
R
S
C G
F L
C C 100
C
G K
S V
80 G L
Q
V R
1 10 70 76 M R
K H 108
P
H P L G S P G S A S Y T L R A P R S
D R I
S
M S
K S
R
S
C G BNP
F L
C C
C
K
NT-pro-BNP S
G V
G L
Q
V R
1 10 70 76 1 M R
K H
P 32
H P L G S P G S A S Y T L R A P R S
Fig. 3. Biosíntesis del BNP y NT-pro-BNP. BNP: péptido natriurético cerebral.

merular, la excreción de sodio, la vasodilata- Los niveles de BNP y NT-proBNP en el plasma

ción periférica y la atenuación de los sistemas normal están nivelados y varían ampliamente
RAA, adrenérgico y endotelinas (41). dependiendo de la edad y del género. Para
el BNP, van desde unos pocos picogra-
Se han clonado tres receptores de los pépti- mos/mililitro (pg/ml) en los varones jóvenes
dos natriuréticos, que se denominan NPR (na- a más de 100 pg/ml en las mujeres aparen-
triuretic peptide receptor), NPR-A, NPR-B y temente sanas de más de 70 años. A pesar
NPR-C. El NPR-A es el tipo de receptor más de su eliminación por vías distintas, la insu-
abundante, se localiza en el tejido adipo- ficiencia renal cursa con elevaciones de am-
so, glándula suprarrenal, pulmón y aorta. El bos péptidos, BNP y NT-proBNP. Además de
NPR-B se produce en concentraciones altas en las personas de edad avanzada, sexo feme-
el útero, ovario, pulmón y cerebro. El NPR-C nino e insuficiencia renal, los niveles de BNP
se genera en las aurículas y tejidos suprarre- también pueden verse aumentados en las en-
nales. El tejido renal produce más NPR-C que fermedades pulmonares, como el cor pul-
el adrenal. Tanto el ANP como el BNP se unen monale, el síndrome coronario agudo (SCA),
al NPR-A y desencadenan sus efectos vía se- la embolia pulmonar aguda y situaciones
gundo mensajero, GMPc. Los tres péptidos con alto gasto cardiaco. Se observan niveles
son aclarados de la circulación uniéndose a más bajos de BNP en las personas obesas, de-
NPR-C mediante endocitosis y degradación bido probablemente al mayor número de re-
subsecuente por los lisosomas, así como por ceptores existentes en el tejido adiposo. Es-
las acciones de la endopeptidasa neutra 24.11 tas situaciones deben ser consideradas al
(42). interpretar los resultados de BNP en los pa-
cientes con síntomas sugestivos de insufi-
ciencia cardiaca (40). Tanto el BNP como el
Péptido natriurético tipo B (BNP)
NT-proBNP han sido motivo de numerosos es-
El BNP humano se sintetiza en los miocitos como tudios en el SCA y en la IC, con fines diag-
una pre-prohormona de 134 aminoácidos que nósticos, pronósticos y de monitorización de
es dividida para formar una prohormona de tratamiento.
108 aminoácidos, la cual es, a su vez, dividida
mediante una proteasa desconocida en un frag- En el SCA se ha visto que el BNP se puede
mento inactivo N-terminal de 76 aminoácidos, detectar a concentraciones elevadas en situa-
el NT-proBNP, y un C-terminal de 32 residuos ciones de isquemia miocárdica. El BNP aumenta
biológicamente activo, BNP (fig. 3A) (40). durante la isquemia provocada por el test del
ejercicio en pacientes con disfunción sistólica
La producción de BNP en los miocitos está re- ventricular y sin ella. El aumento en la con-
gulada por el estrés de la pared ventricular centración es proporcional a la gravedad de
producida por la carga excesiva de volumen la isquemia (43). La concentración plasmática
y, por lo tanto, en la disfunción ventricular. de BNP aumenta rápidamente en las prime-
Tiene lugar fundamentalmente en el miocar- ras 24 horas tras el infarto agudo de miocar-
dio ventricular izquierdo y, en menor medida, dio y posteriormente desciende. Hay un sub-
en el derecho y en la aurícula. Se almacena grupo de pacientes que presentan un segundo
en forma de gránulos hasta su liberación den- ascenso después de 5 días, posiblemente re-
tro de la célula. La vida media del BNP es de, lacionado con el remodelado negativo (44).
aproximadamente, 20 minutos; su eliminación Cuando se incrementan las concentraciones
depende de receptores específicos y endo- en sangre de BNP y NT-proBNP en el momento
peptidasas neutras presentes en sangre peri- de la presentación inicial o a los 7 días del
férica, mientras que el NT-proBNP es biológi- SCA, se encuentran fuerte e independiente-
camente inactivo, es más estable, con una vida mente asociados, a corto y largo plazo, con
media de 120 minutos y con aclaramiento re- el riesgo de muerte y nuevo episodio de IC
nal. (43, 45).
Los niveles de NT-proBNP tras un infarto agudo los niveles de BNP en el tiempo están asocia-
de miocardio aumentan con rapidez, y tienen dos con el resultado a largo plazo y pueden
un valor pronóstico sobre el tamaño del in- proporcionar una base para reforzar la toma
farto. Su incremento también se asoció de de decisiones clínicas en los pacientes que han
forma independiente al retraso en la terapia sufrido un SCA.
de revascularización miocárdica y al descenso
de la FE < 45 %. Estudios previos han de- Varios estudios han evaluado la potencial uti-
mostrado que el descenso de la FE se acom- lidad clínica del BNP, y sus moléculas relacio-
paña de un incremento en el BNP. nadas, como biomarcadores para el diagnós-
tico de la IC. Los dos, BNP y NT-proBNP, pueden
Estos resultados llevaron a la hipótesis de que usarse para diagnosticar la IC aguda. Partiendo
las determinaciones seriadas de estos pépti- de un valor de corte de 50 pg/ml para BNP,
dos, durante la evolución del SCA, podrían ser independiente de género y edad, Maisel (48)
útiles para la valoración del pronóstico, así comunicó un valor pronóstico negativo del
como para la monitorización de la respuesta 96 % para IC en un estudio prospectivo de
a los tratamientos (46). Hasta ahora, muy po- 1.586 pacientes que acudieron a la puerta
cos estudios han evaluado la obtención de me- de urgencias con disnea aguda. La exactitud
didas seriadas del BNP durante la evolución de de diagnóstico de BNP para un valor de corte
los pacientes que han sufrido un SCA. Este de 100 pg/ml era 83,4 %. Otros grupos pro-
problema se está estudiando actualmente en pusieron diferentes valores de corte. En otra
varios ensayos clínicos. En un futuro cercano, serie de estudios se concluyó que el valor de
el BNP puede convertirse en un factor pro- 80 pg/ml era el más indicativo (43, 47). De
nóstico rutinario para episodios adversos des- igual forma, Mueller et al (6). lo utilizaron en
pués de los SCA. la puerta de urgencias para el diagnóstico di-
ferencial de la disnea, empleando como valor
En un amplio estudio (47) realizado en 322 de corte 100 pg/ml al ingreso. Concluyeron
hospitales de 41 países, se analizaron los ni- que es un buen método para orientar el diag-
veles de BNP como principal medida de pro- nóstico, pues disminuye el tiempo de estan-
nóstico en pacientes con SCA que fallecieron cia hospitalaria de los pacientes y el coste to-
o presentaron un nuevo episodio de IC. El BNP tal del tratamiento (6).
se midió en el momento de la aleatorización
(previa al alta hospitalaria), a los 4 meses y a Dada la utilidad de BNP y NT-proBNP en el
los 12 meses. Los valores del BNP por encima diagnóstico y categorización de la IC, cabría
de 80 pg/ml, tanto durante el ingreso como esperar que la monitorización periódica de
a los 4 meses y a los 12 meses, se encontra- los niveles de BNP y el ajuste del tratamiento
ban asociados a mayor riesgo de muerte y/o basado en los resultados mejorarán el pro-
nuevos episodios de IC. Aquellos pacientes nóstico de los pacientes con IC crónica. Ac-
en los que aparecía una nueva elevación del tualmente se están realizando múltiples ensa-
BNP al cuarto mes pos-SCA sufrían un nuevo yos clínicos, evaluando los resultados de terapia
incremento del riesgo, muerte o nuevo epi- guiada por el BNP en el enfermo ambulato-
sodio de IC. En cambio, los que presentaban rio, aunque los resultados iniciales son con-
elevación del BNP al ingreso, pero con un va- fusos. Mientras algunos estudios sugieren que
lor inferior a 80 pg/ml al cuarto mes, tenían el ajuste de la terapia en el tiempo basada en
sólo un riesgo moderadamente mayor com- BNP o en el NT-proBNP resulta rentable y puede
parado con los que tenían un BNP menor de mejorar la calidad de vida de los enfermos (49),
80 pg/ml en ambos controles. Los autores con- otros no han confirmado su beneficio clínico.
cluyen que la determinación seriada del BNP
durante el control ambulatorio de estos pa- Beck-da-Silva et al. (50) compararon la efica-
cientes con SCA predice el riesgo de muerte cia del tratamiento guiado por BNP con el
o nuevo episodio de IC, y que los cambios en tratamiento habitual con beta-bloqueantes en
un grupo de 41 pacientes con IC. El BNP era población general. Sería importante desarro-
medido mensualmente. El grupo clínico tenía llar estrategias rentables para identificar pre-
dosis de beta-bloqueantes en aumento pro- cozmente a estos pacientes con objetivo de
gresivo según pautas habituales de tratamiento, reducir el riesgo subsiguiente. Se dispone de
mientras que en el grupo del BNP se pauta- escasa información que respalde la rentabili-
ban las dosis de beta-bloqueantes según los dad de las pruebas generalizadas de detección
niveles de BNP en plasma, más la terapia ha- selectiva. La concentración de BNP representa
bitual. Los primeros resultados (dosis de beta- una posible herramienta para este propósito.
bloqueantes conseguida) se obtuvieron a los Un análisis de las implicaciones de la elevación
3 meses. Mientras había una tendencia hacia de la concentración de BNP ha indicado que
la mejora en la calidad en el grupo del BNP, la evaluación selectiva de personas asintomá-
los autores concluyeron que la terapia guiada ticas mayores de 60 años, mediante este aná-
por BNP no era mejor que la valoración clí- lisis de sangre, podría ofrecer una mejora ren-
nica del experto para alcanzar las dosis de beta- table en los desenlaces clínicos en la población.
bloqueantes adecuadas en pacientes con IC.
Son necesarios nuevos ensayos clínicos multi- Sobre 250 pacientes, Lainchbury et al. (51) de-
céntricos amplios para contestar a la pregunta mostraron que el NT-proBNP es tan válido como
de si el tratamiento guiado mediante la mo- el BNP, siendo sus valores superiores en pa-
nitorización de los niveles de BNP o NT-proBNP cientes con IC descompensada. El proyecto
beneficia a los pacientes con IC y disminuye ICON (52), realizado en 1.256 pacientes con
el coste total de éste. Nuevos ensayos deben disnea aguda de Europa, Estados Unidos y Aus-
dirigirse también a resolver la cuestión —aún tralia-Nueva Zelanda, establece como valor
no resuelta— de la eficacia clínica de la tera- de exclusión de IC 300 pg/ml con un factor
pia con el BNP sintético, nesiritide. En este con- pronóstico negativo del 98 %, único valor in-
texto, la monitorización de los niveles de BNP dependiente del sexo y la edad y que ha sido
y NT-proBNP puede demostrar más utilidad, ya incorporado en las Guías de la European So-
que permitiría distinguir el BNP producido in- ciety of Cardiology; puede elevarse en pa-
trínsecamente del producto terapéutico. cientes con SCA, tromboembolismo pulmonar
(TEP), arritmias auriculares y cor pulmonale, en-
Se ha demostrado que los niveles de BNP se tre otras.
corresponden con la gravedad clínica de la IC
conforme a la clase funcional de la NYHA en El valor pronóstico del BNP todavía debe ser
poblaciones amplias. Los niveles de BNP tien- determinado con exactitud, aunque se prevé
den a elevarse menos en la IC con FE preser- como uno de los marcadores más potentes
vada que en la IC con FE baja. Las concentra- de riesgo de mortalidad durante el seguimien-
ciones son más altas en pacientes hospitalizados to medio a 2 años (53), y durante el ingreso
y tienden a disminuir durante el tratamiento hospitalario en pacientes que no consiguen re-
enérgico de las descompensaciones. Sin em- ducir los valores de NT-proBNP, siendo factor
bargo, no cabe presuponer que las concentra- de mal pronóstico con una mortalidad cercana
ciones de BNP puedan emplearse de manera al 80 % a los 6 meses de seguimiento (54).
eficaz como objetivo para el ajuste del trata- En el estudio Val-HeFT, con 5.010 pacientes
miento en cada paciente. Los ensayos actual- aleatorizados con placebo frente a valsartán,
mente en curso ayudarán a establecer la utili- además de tratamiento convencional, los va-
dad de las determinaciones seriadas de BNP lores de BNP elevados se asociaron a una ma-
en el diagnóstico y tratamiento de la IC. yor incidencia de episodios durante el segui-
miento a 2 años (55).
Las anomalías estructurales en pacientes asin-
tomáticos con dilatación ventricular y reduc- Se han publicado numerosos estudios sobre
ción de la fracción de eyección del ventrículo otras aplicaciones diagnósticas del BNP y NT-
izquierdo (FEVI) presentan un riesgo mayor proBNP durante los últimos años. Éstos van
de morbimortalidad en comparación con la desde el empleo relativamente obvio del BNP
hasta su utilización como una herramienta para El ANP se sintetiza principalmente en las au-
descubrir la enfermedad estructural cardiaca rículas, aunque está presente en concentra-
en los pacientes asintomáticos con hiperten- ciones más bajas en otros tejidos, como los
sión arterial sistémica, monitorización de pa- ventrículos cardiacos y el riñón; se libera en la
cientes durante y después de la cirugía car- circulación tras el alargamiento de la pared au-
diaca, o evaluando los efectos cardiotóxicos ricular provocada por el aumento del volumen
de la quimioterapia, hasta los resultados me- intravascular. La endotelina, la angiotensina y
nos intuitivos de aumento de las concentra- la arginina-vasopresina, así como la inclinación
ciones plasmáticas de pro-BNP y/o BNP en los de la cabeza hacia abajo, estimulan la libera-
niños de madres con diabetes tipo 1 con con- ción de ANP. Los niveles plasmáticos de ANP
trol metabólico inferior al óptimo (40). en los pacientes normales son aproximada-
mente 10 fmol/ml y se elevan de 10 a 30 ve-
La monitorización de BNP y el NT-proBNP se ces en los pacientes con IC congestiva. Se ha
ha demostrado útil en otras áreas de la me- planteado que el aumento es menos mar-
dicina clínica del laboratorio, como para el cado en los pacientes con IC que tienen una
diagnóstico de la transfusión asociada a so- buena función sistólica y, por otra parte, existe
brecarga de volumen. Más recientemente, el una buena correlación entre los niveles circu-
test de NT-proBNP se empleó para identificar lantes de ANP y el tamaño auricular. Por otra
la prevalencia y mortalidad de la hiperten- parte, el ANP tiene dos dímeros antiparalelos:
sión pulmonar en los pacientes con anemia el alfa-ANP y el beta-ANP. En condiciones fi-
de células falciformes. Los autores informan siológicas, el beta-ANP tiene una acción bio-
que el NT-proBNP actúa como el factor pro- lógica menos intensa y representa la fracción
nóstico independiente más significativo en más pequeña del total de ANP.
cuanto a complicaciones futuras, así como
en relación con la supervivencia, en una co- Sus efectos biológicos se desencadenan me-
horte de 230 pacientes con anemia de célu- diante su fijación a un receptor, NPR-A, que
las falciformes. activa la guanilatociclasa, provocando un au-
mento del GMPc. Se elimina finalmente por
dos vías: la endopeptidasa neutra, una ecto-
Péptido natriurético auricular (ANP)
enzima, y la endocitosis (40). Aún queda mu-
Al igual que el BNP, el ANP se sintetiza como cho por conocer acerca de estos perfiles hu-
una pre-prohormona de 151 aminoácidos. morales del ANP; lo cierto es que lo conocido
La escisión de la secuencia de aminoácidos hasta ahora permite definir que es un marca-
terminales da lugar a una molécula de 126 dor de extraordinario valor diagnóstico y pro-
aminoácidos, el proANP, que es la forma pre- nóstico, habiendo sido ampliamente estudiado
dominante almacenada en los gránulos auri- hasta la fecha, pero de escaso uso clínico.
culares. El proANP es escindido, antes de su
secreción, por una serín-proteasa para for- En el orden terapéutico, también se abren nue-
mar el péptido C-términal biológicamente ac- vas perspectivas con los avances del conoci-
tivo de 28 aminoácidos; se cree que la pro- miento de este péptido. Varios estudios han
teasa responsable de esta escisión es la corina. evaluado sus efectos hemodinámicos en pa-
Se ha comprobado que ratones con carencia cientes con IC; así, por ejemplo, la perfusión
de corina, presentan niveles indetectables de durante 1 o 2 horas de ANP (anateride) en
ANP en los tejido del corazón y son hiperten- 35 pacientes produjo una disminución signi-
sos. El procesamiento alternativo de pro-ANP ficativa de las presiones de llenado ventricu-
por una proteasa todavía no identificado en lar y un incremento del índice cardiaco (14).
el riñón, genera un péptido del 32 aminoáci- Por otra parte, si se consigue aumentar la ac-
dos, llamado urodilatín, que interacciona en tividad del ANP, se prolonga la fase compen-
los segmentos distales del riñón con los re- sada de la IC y probablemente mejora el pro-
ceptores localizados luminalmente, regulando nóstico de estos pacientes. Esto podría ser
la reabsorción de sodio y agua (42). posible mediante la administración de un nuevo
grupo de fármacos, los «inhibidores de la en- células endoteliales, aunque el proceso no está
dopeptidasa neutra», que, al inhibir la en- bien definido; actúa mediante un receptor
zima que degrada los péptidos, lograría una específico, el NPR-B, altamente expresado en
mayor actividad de éstos. el músculo liso vascular. Es eliminado de la
misma manera que los péptidos anteriores. Su
utilidad es muy limitada, pues no se incrementa
Péptido natriurético C (CNP)
en el plasma de los pacientes con IC, aunque
El CNP posee 22 aminoácidos. Forma parte su concentración local en las aurículas y ven-
de un sistema natriurético vascular y su ac- trículos sí aumenta, con efectos locales para-
ción es fundamentalmente paracrina en el con- crinos que pueden resultar importantes en la
trol del tono vascular. Es sintetizado por las IC (40, 42).
PÉPTIDOS ACTIVADOS EN EL ENDOTELIO

Son neurohormonas liberadas en el endote- diastólicas ventriculares y la isquemia. Dismi-
lio, como la endotelina y la adrenomedulina. nuye ante los péptidos natriuréticos y el óxido
nítrico (57).
Endotelina (ET) La actividad biológica de la ET-1 está mediada

por dos receptores, el ETA y el ETB, con efec-
Las endotelinas son una familia de proteínas tos diferentes según el receptor al que se
de 21 aminoácidos sintetizadas por las célu- une. Así, el receptor ETA y ETB del músculo
las endoteliales (56), las células musculares li- liso vascular induce vasoconstricción. El re-
sas de los vasos y los miocitos cardiacos. In- ceptor ETB endotelial activa la liberación del
fluyen en el tono vasomotor, en la proliferación óxido nítrico y prostaciclinas vasodilatadoras.
celular y en la producción de hormonas mo- En la IC predomina el receptor ETA, que induce
duladoras. Se han descrito varios tipos que se vasoconstricción y disfunción endotelial. En los
han ido numerando en orden ascendente: las pulmones favorece el desarrollo de HTP por
endotelinas ET-1, ET-2, ET-3 y ET-4. hiperplasia de la íntima y del remodelado vas-
cular pulmonar (58).
La ET-1 se obtiene a partir de su precursor bio-
lógico, la big ET-1, un pequeño péptido de 38 Ambos receptores se encuentran localizados en
aminoácidos que, después de su síntesis en el los miocitos cardiacos y vasos coronarios. La
citoplasma, es escindido por la enzima con- ET-1 tiene importantes efectos vasoactivos y bio-
versora de la endotelina y da lugar a la ET-1 lógicos sobre el miocardio. Presenta efecto
activa (formada por los aminoácidos del 1 al inotrópico positivo por sensibilización de los
21 de la molécula precursora) y al fragmento miofilamentos cardiacos al calcio y activación
C-terminal (formado por los restantes amino- del intercambio de sodio. Este inotropismo se
ácidos, del 22 al 38) (56). La importancia fisio- acompaña de una prolongación en la duración
lógica de esta conversión de big ET-1 a ET-1, del potencial de acción, lo que contribuye a la
molécula activa, es que aumenta en 140 ve- capacidad proarritmogénica de éste. Asimismo,
ces el poder de vasoconstricción (fig. 4). ha demostrado ser un potente factor de creci-
miento sobre cultivos de cardiomiocitos.
La ET-1 es liberada en el endotelio y es acti-
vada por la angiotensina II, vasopresina, adre- Las endotelinas desempeñan un importante pa-
nomedulina, trombina y algunas citocinas. Tam- pel cardiovascular, asociado al fallo cardiaco.
bién se eleva en respuesta al aumento de la Las concentraciones plasmáticas de ET-1 se in-
presión venosa central, de las presiones tele- crementan entre 2 y 3 veces en pacientes con
Pre-pro-endotelina-1
ARNm
Traslación
1 212
Pre-pro-
NH2- -COOH
endotelina-1
Endopeptidasa
Carboxipeptidasa
53 90
Big-
NH2- -COOH
endotelina-1
ECE
L S S C
M S C –NH2
D
Endotelina-1 K
E C V Y F C H L D I I W -COOH
Receptores de la endotelina
Receptores ETA Receptores ETB
Cardiomiocitos ETA >> ETB

Fibroblastos cardiacos ETB > ETA
Arterias coronarias (prox) ETA > ETB
– Inotropismo + – Aclaramiento de ET-1

– Inotropismo – – Vasodilatación (vía NO, PG)
(por vasoconstricción)
– Cronotrópico +
– Vasoconstricción coronaria
– Hipertrofia
– Liberación de ANP
Fig. 4. Biosíntesis de endotelina-1 y sus efectos mediante la activación de los receptores cardiacos ETA y ETB. ARNm:
ácido ribonucleico mensajero. ECE: enzima conversora de la endotelina. APN: péptido natriurético auricular. NO: óxido
nítrico. PG: prostaglandina.
IC, independientemente de la etiología. Al igual llitus, la hipertensión sistémica y la hiperten-

que la noradrenalina, la ET-1 y la big ET-1 tie- sión portal causada por cirrosis hepática. Los
nen valor pronóstico, predictivo sobre el em- efectos de la UT-II en el sistema vascular son
peoramiento de la IC, necesidad de hospitali- variables; el efecto neto sobre el tono vascu-
zación y muerte (58). Estudios in vivo e in vitro lar depende del equilibrio entre la vasocons-
sugieren que la ET-1 participa en el mecanismo tricción independiente del endotelio y la va-
por el cual la angiotensina induce hipertrofia sodilación dependiente del endotelio (60). El
miocárdica. El sistema de endotelina en el mio- reciente desarrollo de los antagonistas de los
cardio es activado en asociación con el SRA. receptores de la urotensina puede suponer
un nuevo avance en el tratamiento de las en-
Existe una evidente relación entre la endote- fermedades cardiovasculares, incluida la IC.
lina y los péptidos natriuréticos. La ET-1 es un
potente estimulador de la síntesis y liberación
de estos péptidos en los tejidos cardiacos. Se Adrenomedulina
ha sugerido que parte de la acción vasodila-
tadora de los péptidos natriuréticos podría Se identificó como un péptido hipotensor en
ser debida a una reducción en la producción el feocromocitoma. Este péptido de liberación
basal de la ET-1, y se ha hipotetizado sobre la endotelial es un potente vasodilatador y na-
presencia de un mecanismo de retroalimen- triurético endógeno que realiza una importante
tación entre ellos para la regulación del tono función en la fisiopatología de la IC. Ejerce un
vascular (58). efecto vasodilatador sobre los vasos pulmona-
res, más que sobre los sistémicos, y su acción
Sus niveles se han relacionado con la clase fun- está probablemente mediada por el óxido ní-
cional NYHA, con la gravedad de la IC y con el trico y el monofosfato de adenosina cíclico
grado de hipertensión pulmonar. Los valores (AMPc). Es inotrópico positivo, libera calcio de
de pro-ET-1 se han asociado a una mayor mor- los depósitos intracelulares e inhibe la secreción
talidad en varios estudios, pero no ha demos- de aldosterona en las glándulas suprarrenales.
trado tener un valor de predicción superior al
de otras neurohormonas. El ANP aumenta los niveles de adrenomedu-
lina, lo que hace pensar que su acción hipo-
tensora y diurética podría estar mediada por
Urotensina II (UT-II) este péptido. Su concentración plasmática
asciende en la HTA, la insuficiencia renal cró-
La UT-II es un vasoconstrictor potente que se nica y en la IC. Su aumento se asocia a un in-
aisló por primera vez en el cordón espinal de cremento de la mortalidad y su valor pronós-
los peces (59). La UT-II humana es un péptido tico está por determinar.
cíclico de 11 aminoácidos que ha sido escin-
dido por proteólisis desde un precursor o pro- Los niveles plasmáticos de la adrenomedulina
hormona. Este péptido, análogo de la soma- fueron determinados en 117 pacientes con
tostatina, se expresa en el sistema nervioso IC congestiva. Se llegó a la conclusión de que
central y muchos otros tejidos, incluyendo ri- era un factor pronóstico independiente en
ñón, bazo, intestino delgado, timo, próstata, fases intermedias y avanzadas de IC que reci-
pituitaria y glándula suprarrenal. También está bían tratamiento convencional (41).
presente en el plasma.
La UT-II parece desempeñar una función im- Citocinas

portante en la regulación cardiovascular y puede
estar involucrada en la patogenia de una va- El grupo de las citocinas incluye las interleu-
riedad de procesos patológicos, incluyendo el cinas, los interferones, el factor de necrosis tu-
fracaso renal, la IC congestiva, la diabetes me- moral, el factor de crecimiento y los factores
estimulantes de colonias. Son proteínas solu- factores de crecimiento, las moléculas de ad-
bles liberadas por varios tipos de células, como hesión y la apoptosis (63).
leucocitos, células endoteliales y fibroblastos,
cuya función es modular la adhesión celular, El TNF fue la primera citocina encontrada en
la migración, la inflamación, la angiogénesis pacientes con IC grave, asociándose los nive-
y la destrucción o reparación celular (61). La les séricos de esta molécula a un mayor grado
mayoría son liberadas por más de un tipo cede activación neurohormonal y a una mayor
lular y pueden aumentar o disminuir su pro- caquexia (64). Es un factor de mal pronóstico
pia liberación. que aumenta a medida que progresa la IC.
La neutralización de sus acciones no consiguió
Las citocinas pueden ser producidas por dife- reducir la mortalidad (65), mientras que los
rentes tipos de células cardiovasculares, inclu- beta-bloqueantes consiguen reducir las con-
yendo los miocitos cardiacos. Provocan una centraciones de TNF y de sus receptores TNFR2,
gran variedad de efectos miocárdicos, como modificando así su valor pronóstico (66).
depresión de la contractilidad, crecimiento de
miocitos e inducen expresión del gen fetal, La IL- 6 también es un péptido de bajo peso
apoptosis, activación de la matriz de las me- molecular que actúa en las células diana y se
taloproteinasas y del estrés oxidativo. Las ci- activa en respuesta a la angiotensina II y el
tocinas inflamatorias, como el factor de ne- TNF, liberando óxido nítrico mediante la acti-
crosis tumoral alfa (TNF-α) y las interleucinas vación de la enzima SION (66). Aumenta a me-
(IL-1β, IL-2 e IL-6), han sido implicadas en la dida que se agrava la IC y es un marcador de
fisiopatología de la IC. Varias observaciones clí- mal pronóstico, asociado a un aumento de la
nicas, como la descompensación cardiaca, es- mortalidad y descompensación durante el se-
casa respuesta vascular periférica, pérdida de guimiento. Los beta-bloqueantes, como su-
peso y anorexia en pacientes con IC crónica, cede con el TNF-α, modifican sus niveles plas-
se han atribuido a la liberación de citocinas máticos reduciendo su valor pronóstico (67).
(42). Además, se ha analizado en pacientes con
IC un aumento en las concentraciones plas- En el estudio de Petretta el al. (68) se anali-
máticas de estas moléculas, TNF-α, IL-1β e zaron pacientes en clase funcional de la NYHA
IL-6, así como de receptores solubles para entre II y IV, mediante evaluación hemodiná-
TNF-α (TNFR1 y TNFR2) e IL-6 (IL-6R), objeti- mica y ecocardiográfica. Se recogieron varias
vándose concentraciones plasmáticas que se muestras de sangre donde se analizaban las
correlacionan con la gravedad de la enferme- concentraciones séricas de citocinas; en aorta
dad y el pronóstico (62). ascendente, en seno coronario, en vena cava
inferior y en venas hepáticas. Encontraron cómo
EL TNF-α actúa en las células diana que con- los niveles de IL-6 son más elevados a medida
tienen los receptores TNFR1 y TNFR2. Estos que empeora la capacidad funcional. Se en-
receptores pueden encontrarse en forma so- contró una correlación estadísticamente sig-
luble en la circulación, como ocurre en la IC. nificativa entre las concentraciones séricas de
El TNF se libera en respuesta a la hipoxia, a IL-6 y el volumen telesistólico del VI, la pre-
los radicales libres, a algunos mitógenos, a la sión capilar pulmonar y la FE. No se encontró
angiotensina II y a las citocinas. Por otro lado, correlación entre el TNF-α y su receptor solu-
su activación produce la liberación de óxido ble en sangre y los controles hemodinámicos
nítrico con efecto vasodilatador e inótropo ne- y ecocardiográficos. Finalmente, no se halla-
gativo y da lugar a la formación de radicales ron diferencias significativas entre las con-
libres con efectos citotóxicos. El TNF tiene centraciones de citocinas analizadas según el
una función reparadora dentro del proceso punto de extracción de las muestras.
de la inflamación y, tras la lesión miocárdica,
su liberación favorece el remodelado ventri- En 1.200 pacientes aleatorizados en un estu-
cular, al activar la proliferación celular, los dio multicéntrico en estados avanzados de IC
se analizaron los niveles circulantes de citoci- la organización citoesquelética y la motilidad

nas (TNF e IL-6). El análisis posterior de los pa- celular, así como al crecimiento, diferenciación
cientes que recibieron placebo mostró un in- y apoptosis de las CE.
cremento de los niveles circulantes de TNF,
IL-6 y receptor soluble del TNF, los cuales se Las selectinas son una familia de glucopro-
asociaron a un incremento de la mortalidad. teínas que tienen tres componentes (71): a)
En hombres, el incremento fue más lineal a la E-selectina participa en la angiogénesis; apa-
medida que avanzaba la edad, mientras que rece solamente en las células endoteliales y
en mujeres, las de menor edad, por debajo de es activada por citocinas proinflamatorias (tam-
50 años, tuvieron niveles relativamente bajos bién se la conoce como ELAM-1, molécula de
de estos compuestos; sin embargo, los niveles adhesión del endotelio leucocitario); b) la
fueron desproporcionadamente más altos en L-selectina promueve la recirculación de lin-
mujeres mayores de 50 años. Los niveles de focitos; se expresa en los leucocitos y no re-
citocinas y de sus receptores fueron significa- quiere ser activada para promover adhesión
tivamente más altos en pacientes con enfer- celular, y c) la P-selectina que atrae a las pla-
medad coronaria. No se observaron diferencias quetas hacia las áreas de lesión, creando una
radicales en los niveles de citocinas (66, 69). especie de nido donde se alojan leucocitos
(monocitos) y, también, promueve la remode-
lación vascular. Las selectinas actúan como
Moléculas de adhesión intermediarias en la adhesión al endotelio de
los leucocitos y reconocen como ligandos a los
Hay 4 clases o tipos de moléculas de adhe- hidratos de carbono presentes en forma de
sión: las selectinas, los ligandos contenedores glucoproteínas y glucolípidos.
de hidratos de carbono, las integrinas y las
inmunoglobulinas. La adhesión se produce por
la interacción de las integrinas situadas en la Óxido nítrico (NO)
superficie de los leucocitos y las inmuno-
globulinas del endotelio. Estas últimas son la El NO es una citocina autocrina que la he-
ICAM-1 (intercellular adhesión molecule-1) y moglobina neutraliza en 5-6 segundos. El me-
la VCAM-1 (vascular cell adhesión molecule-1). diador responsable de la estimulación del NO
es el difosfato de adenosina y en menor me-
Las integrinas son los ligandos de las inmuno- dida la serotonina. Inhibe la adhesión pla-
globulinas. Las más importantes son tres β2 y quetaria, de los neutrófilos y monocitos al
una β1; esta última es la integrina VLA-4 (very endotelio; es vasodilatador y actúa sinérgica-
late antigen-4), también llamada α4β1 o CD49/ mente con la PGI2 (prostaciclina), e inhibe el
CD29. Otras son la LFA-1, o α1β2 o CD11α/ crecimiento de células musculares lisas vascu-
CD18, la MAC-1 o αMβ2 o CD11b/ CD18, y lares (CMLV).
la glucoproteína p150,95 (αXβ2) o CD11c/
CD18. Las integrinas se encuentran en la su- Cuando se activa la cascada de la coagulación,
perficie de las plaquetas y de las células en- se produce trombina, que activa la formación
doteliales, lo que las sitúa en una posición fa- de fibrina a partir del fibrinógeno. Si el en-
vorable para sus funciones de adherencia, dotelio está intacto, la trombina causa vaso-
necesarias para la hemostasia. Desempeñan dilatación, inhibe las plaquetas y estimula la
una función de señalización, permitiendo la re- liberación de NO, neutralizando la activación
cepción de señales intracelulares y extracelu- directa de las plaquetas, constituye una forma
lares que se transmiten en ambos sentidos de de retroalimentación negativa protectora.
la célula (70). Estos receptores duales están co-
nectados entre plaquetas y células endotelia- El NO reacciona con la hemoglobina para for-
les, ayudando a explicar cómo el anclaje ce- mar nitrato y metahemoglobina y se liga al
lular mediado por integrinas puede afectar a hem de la enzima guanilatociclasa provocando
aumento de la síntesis de GMPc. Además, es- nitrogenadas producen estrés oxidativo y ni-
timula la ciclooxigenasa e inhibe la ribonu- trosativo, punto de partida de toxicidad ce-
cleótido reductasa, el citocromo P-450 y la oxi- lular; intervienen en la inflamación, en el shock
dasa de nicotinamida adenina dinucleótido fos- séptico y en la lesión por isquemia/reperfu-
fato (NADPH). Una vez generado, el NO pro- sión (78).
duce GMPc, que a su vez activa las cinasas
PKGI y PKGII dependientes del GMPc (72). En El NO, en la regulación de la función cardiaca
las CMLV, el aumento de GMPc produce una por su acción inotrópica negativa, afecta a la
caída del Ca++ intracelular con la subsiguiente función diastólica, acelerando la relajación ven-
disminución de la contractilidad. El aumento tricular. En la IC existe una alteración del sis-
de la actividad de la enzima óxido nítrico sin- tema vasorregulador dilatador a consecuen-
tetasa (ONs) puede incrementar el daño in- cia de la disfunción endotelial (79, 80); hay
ducido por el estrés oxidativo. aumento de la expresión del TNF y de la iNOs
(81, 82), y hay reducción de producción de NO
Se conocen tres isoformas del NO presentes por la microvasculatura en pacientes en casos
en el corazón (73): la nNOs (NOs I) en el te- terminales (83). El NO puede inhibir la con-
jido de conducción y en neuronas intracardia- tractilidad y ser citotóxico por su capacidad
cas; la iNOs (NOs II) en prácticamente todas de producir estrés oxidativo y apoptosis. En re-
las células del corazón, asociada a la expre- cientes investigaciones (84) se ha comprobado
sión de citocinas proinflamatorias, y la eNOs que el NO inhibe la hipertrofia miocárdica,
(endotelio constitutiva u NOs III) en el endo- impidiendo la transcripción de factores pro-
telio coronario, en el endocardio, en los mio- ductores de hipertrofia, dentro de los cuales
citos y en el tejido de conducción (74-76). La está el BNP.
hipoxia, los estrógenos y el ejercicio alteran
su expresión. La sintetasa es activada por el Hare et al. (85) han demostrado que el NO
aumento de Ca++ citoplásmico, sea por entrada inhibe la respuesta inotrópica positiva a la
del ión desde el exterior o desde almacenes estimulación beta-adrenérgica en pacientes
intracelulares. Las hormonas como la N-A y la con IC. La inhibición del NO cardiaco aumenta
vasopresina, los autacoides como la bradici- la respuesta a la estimulación beta en pa-
nina y la histamina, y los mediadores deriva- cientes con miocardiopatía dilatada idiopática,
dos de las plaquetas, como la serotonina y el pero no en los controles con función ventri-
ATP, pueden activarla. También es activada por cular normal. La mayoría de los estudios se
fuerzas mecánicas como el estiramiento y la refieren a la acción del NO sobre la función
tensión de corte. La eNOs es la responsable sistólica. Paulus y Shah (86) señalan que el NO
del control del consumo de oxígeno y, por lo tiene efectos sobre la función diastólica ba-
tanto, regula el consumo miocárdico de oxí- sal, que comprenden un enlentecimiento de
geno, efecto que se pierde en la IC. la relajación del VI y un aumento de su dis-
tensibilidad.
Cuando se forman cantidades importantes de
NO, el medio se modifica, apareciendo el anión Hay variaciones en la liberación de NO de
superóxido, que promueve la formación del acuerdo con las cargas cardiacas, que produ-
trióxido de dinitrógeno y el peroxinitrito, po- cen señales mediante estímulos provenientes
tente oxidante que en altas concentraciones del nivel de precarga, flujo coronario, fuerzas
es sumamente tóxico (77, 78). El peroxini- mecánicas y frecuencia cardiaca y que pue-
trito altera la contractilidad en el corazón den constituir un valioso mecanismo de re-
aislado, produce sobrecarga de calcio y cese troalimentación autorregulatoria que optimiza
de actividad contráctil. Sin embargo, el pero- la función diastólica y de bomba globalmente.
xinitrito en bajas cantidades puede ser car- Parece además que debe asignarse un papel
dioprotector, al atenuar la interacción neu- trascendente al NO en el acondicionamiento
trófilo/endotelio. Por su parte, las especies miocárdico por isquemia previa (87).
MARCADORES DE DAÑO MIOCÁRDICO

Troponinas yendo pacientes con miocardiopatías e infarto
agudo de miocardio. Además se asoció a un
Es un marcador muy sensible y específico de aumento de los niveles de BNP significativa-
necrosis miocárdica. Los valores aumentan en mente mayor y a empeoramiento en las varia-
fases avanzadas de IC y se asocian con un peor bles hemodinámicas, incluyendo la presión de
pronóstico. Pocos estudios recogen cómo el enclavamiento y el índice cardiaco. La presen-
incremento de troponina cardiaca I (cTnI) puede cia de valores de cTnI elevados se correlacionó
ser un factor pronóstico de malos resultados. de forma significativa con el deterioro progre-
En un estudio reciente (88) se encontraron va- sivo de la FE y con el aumento en el riesgo de
lores de troponinas más elevados cuanto peor mortalidad. Tras el análisis multivariante y el
era el nivel funcional, asociando valores supe- ajuste del resto de factores de mal pronóstico,
riores a 0,04 ng/ml a mayor mortalidad. Sus como edad, sexo, FE y enfermedad coronaria,
valores aumentados en el ingreso hospitalario la cTnI permaneció como factor independiente
fueron un factor de predicción independiente de mortalidad. Los autores concluyen que puede
de mortalidad y reingreso al año. Detectaron ser útil en la identificación de pacientes con IC
un aumento de la cTnI por encima de 0,04 ng/ml y con riesgo de deterioro progresivo de la fun-
en casi el 50 % de los pacientes en IC, exclu- ción ventricular y de muerte.
NUEVOS MARCADORES
Esteroides cardiotónicos La importancia de estos compuestos en la
homeostasis cardiaca no ha despertado el in-
de mamíferos terés que merece por el efecto bien estable-
cido que tiene la digoxina en la función car-
Las cardenolidas son un grupo de compues- diaca. El receptor de la digoxina y de otros
tos endógenos análogos en estructura y fun- glucósidos cardiacos es la bomba de sodio (Na+,
ción a los compuestos de la digital o de la oua- K+-ATP-asa), en el sarcolema. Es conocido que
baína, derivadas de plantas, o a los encontrados el corazón insuficiente es más sensible a la
en anfibios, como las bufadienolidas. Son fac- acción de la digital que el corazón sano. Se
tores inmunorreactivos denominados digoxina- cree que este fenómeno es atribuible a una
like (DLIF) y ouabaína-like (OLF) que están im- disminución de un 50 % en el número y ac-
plicados en la homeostasis cardiovascular. Las tividad de la bomba de sodio encontrada en
cardenolidas son sintetizadas y secretadas a el corazón insuficiente (90). Además, la rela-
la circulación por las glándulas adrenales. ción entre DLIF y OLF y la función cardiaca se
considera debida a los efectos dependientes
La similitud de las DLIF a la digital hace que de la concentración del Na+ intracelular en el
regulen la actividad cardiaca en diferentes si- intercambio bidireccional Na+-Ca++. Aumentos
tuaciones patológicas, como en el fallo renal, de las concentraciones intracelulares de sodio
el fallo hepático, la hipertensión arterial, la IC conllevan un aumento de la concentración
y el embarazo; situaciones que producen un de calcio intracelular que produce un incre-
aumento en las concentraciones de DLIF y OLF mento de la fuerza de contracción en el HF
(89). Las cardenolidas exógenas se encuentran (91), importante componente en el remode-
en cantidades picomolares en el plasma de su- lado en la IC (fig. 5).
jetos sanos, pero, en condiciones de hiper-
volemia, aumentan su concentración hasta Varios estudios contrastan el aumento de las
10 veces (77, 78). concentraciones en plasma de OLF en los pa-
Ca++ DLIF/OLF Ca++

Intercambio
Bomba de sodio
de sodio-calcio
Na+ Na+
Na+ Na+
[Ca]int K+ [Ca++]int
K+
NORMAL INHIBIDA POR DLIF/OLF
Fig. 5. Inhibición de la bomba de sodio y aumento de la concentración de calcio por las cardenolidas DLIF y OLF. Caint:
calcio interno. DLIF: factor inmunorreactivo digoxina-like. OLF: ouabaína-like.
cientes con disfunción ventricular asintomá- A pesar de los datos presentados, no se ha

tica. Estos datos sugieren que OLF podría ser podido establecer todavía si el aumento en
útil como un biomarcador temprano para pre- las concentraciones de los inhibidores endó-
decir el inicio de la enfermedad (77, 78). genos de la bomba de sodio en los pacien-
tes con HF constituye un eslabón causal de
La concentración media de ouabaína en el la enfermedad o es meramente un epifenó-
plasma de pacientes con FE < 21 % era un meno. Los esteroides cardiotónicos son una
cuarto de la concentración media de los indi- promesa para predecir la progresión de la
viduos con FE > 21 % (82). Se ha observado insuficiencia cardiaca, aunque todavía no se
que una bufadienolida endógena inhibidora ha establecido cuál de las cardenolidas de
de la bomba de sodio, la marinobufagenina, mamífero será la mejor candidata, o qué com-
también aumenta en la IC, y sus concentra- binación de ellas será la más satisfactoria como
ciones en plasma parecen correlacionarse con biomarcador temprano de insuficiencia car-
la gravedad de la enfermedad (83). diaca.
CONCLUSIONES
El interés por mejorar el diagnóstico de la IC, cativa entre ellos. Existen técnicas bioquí-
un síndrome complejo y multifactorial, ha con- micas, para ambos, fiables, rápidas y de es-
ducido al descubrimiento de muchos marca- caso coste, por lo que pueden ser amplia-
dores potencialmente significativos. mente utilizadas.
En los últimos años, el BNP y el NT-proBNP Recientemente se han encontrado otros com-
se han posicionado como biomarcadores im- puestos que pueden ser candidatos a alcan-
portantes en las enfermedades cardiovas- zar el rango de marcadores; entre ellos, se
culares. Ambos marcadores han demostrado encuentran desde pequeñas moléculas, como
su utilidad en un gran número de estudios, las cardenolidas, hasta grandes péptidos, como
de tal manera que han sido incorporados las citocinas y la adrenomedulina. Todos es-
en las guías europeas para el diagnóstico tos agentes, todavía en fase de investigación,
de la insuficiencia cardiaca con un nivel de apuntan ser prometedores marcadores, útiles
evidencia A. Su poder diagnóstico es com- para la prevención, diagnóstico y pronóstico
parable y no hay ninguna diferencia signifi- de esta debilitante enfermedad.
Bibliografía
1. Jessup M, Brozena S. Heart failure. N Engl J Med. 16. Struthers AD. Ten years of natriuretic peptide re-
2003;348:2007-18. search: a new dawn for their diagnostic and therapeutic
2. American Heart Association. Heart disease and stroke use? BMJ. 1994;308:1615-20.
statistics 2005 update. Dallas (TX): American Heart Asso- 17. Eriksson SV, Eneroth P, Kjekshus J, Offstad J, Swed-
ciation; 2005. berg K. Neuroendocrine activation in relation to left ven-
3. Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, Levy D. The epide- tricular function in chronic severe congestive heart fai-
miology of heart failure: the Framingham Study. J Am lure: a subgroup analysis from the Cooperative North
Coll Cardiol. 1993;22:A6-13. Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). Clin
4. O'Connell JB, Bristol MR. Economic impact of heart Cardiol. 1994;17:603-6.
failure in the United States: time for a different approach. 18. Swedberg K, Enerote P, Kjekshus J, Wilhelmen-
J Heart Lung Transplant. 1994:13:S107-12. sen L. Hormones regulating cardiovascular function in
5. Bayés Genís A. NT-proBNP circulante, un nuevo bio- patients with severe congestive heart failure and their re-
marcador para el diagnóstico del paciente con disnea aguda lation to mortality. CONSENSUS Trial Study Group. Circu-
[editorial]. Rev Esp Cardiol. 2005;58:1142-4. lation. 1990;82:1730-6.
6. Mueller C, Scholer A, Laule-Kilian K, Martina B, 19. Benedict CR, Francis GS, Shelton B, Johnstone
Schindler C, Buser P, et al. Use of B-type natriuretic DE, Kubo SH, Kirlin P, et al. Effect of long-term enala-
peptide in the evaluation and management of acute dys- pril therapy on neurohormones in patients with left ven-
nea. N Engl J Med. 2004;350:647-54. tricular dysfunction. SOLVD Investigators. Am J Cardiol.
7. Katz AM. Heart failure. The hemodynamic defense 1995;75:1151-7.
reaction. Pathophysiology, molecular biology and clinical 20. Francis G, Benedict C, Johnstone DE, Kirlin PC, Nic-
management. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins; klas J, Liang CS, et al. Comparison of neuroendocrine
2000. p. 109-52. activation in patients with left ventricular dysfunction
8. Katz AM. Heart failure. Neurohumoral response II: with and without congestive heart failure. A substudy of
the inflammatory response. Pathophysiology, molecular the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Cir-
biology and clinical management. Philadelphia: Lippin- culation. 1990;82:1724-9.
cott, Williams & Wilkins; 2000. p. 153-71. 21. Ferrari R, Ceconi C, Curello S, Visioli O. The neu-
9. Colucci WS. Molecular and cellular mechanisms roendocrine and sympathetic nervous system in conges-
of myocardial failure. Am J Cardiol. 1997;80(11A):L15- tive heart failure. Eur Heart J. 1998;19 Suppl F:45-51.
25. 22. Levine G, Francis G, Goldsmith R, Simon P, Cohn
10. Pfeffer MA, Brandwald E. Ventricular remodeling af- J. Activity of the sympathetic nervous system and renin-
ter myocardial infarction: experimental observation and cli- angiotensin system assessed by plasma hormone levels and
nical implications. Circulation. 1990;81:1161-72. their relation to hemodynamic abnormalities in conges-
11. American College of Cardiology/American Heart tive heart failure. Am J Cardiol. 1982;49:1659-65.
Association. Actualización de las directrices del ACC/AHA 23. Francis G, Cohn J, Johnson G, Rector T, Gold-
de 2005 para el diagnóstico y tratamiento de la insufi- man S, Simon A; The V-HeFT Cooperative Studies
ciencia cardiaca crónica del adulto. Informe del grupo de Group. Plasma norepinephrine, plasma rennin activity,
trabajo sobre directrices prácticas del comité de redac- and congestive heart failure. Relations to survival and
ción para actualizar las directrices de 2001 para la eva- effects of therapy in V-HeFT. Circulation. 1993;87 Suppl
luación y tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Circu- VI:40-8.
lation. 2005;112:1825-55. 24. Cohn J, Johnson G, Shabetai R, Loeb H, Tristani
12. Sigurdsson A, Amtorp O, Gundersen T, Nilsson B, F, Rector T, et al.; The V-HeFT Cooperative Studies
Remes J, Swedberg K; The Ramipril Trial Study Group. Group. Ejection fraction, peak exercise oxygen consump-
Neurohormonal activation in patients with mild or mode- tion, cardiothoracic ratio, ventricular arrhythmias, and
rately severe congestive heart failure and effects of rami- plasma norepinephrine as determinants of prognosis in he-
pril. Br Heart J. 1994;72:422-7. art failure. Circulation. 1993;87 Suppl VI:5-16.
13. Roig E. Utilidad de los marcadores neurohumora- 25. Benedict CR, Shelton B, Johnstone DE, Francis G,
les en la insuficiencia cardiaca. Rev Esp Cardiol. 2004;57: Greenberg B, Konstam M, et al. Prognostic signifi-
347-56. cance of plasma norepinephrine in patients with asymp-
14. Bolger AP, Sharma R, Li W, Leenarts M, Kalra PR, tomatic left ventricular dysfunction. SOLVD Investigators.
Kemp M, et al. Neurohormonal activation and the chro- Circulation. 1996;94:690-7.
nic heart failure syndrome in adults with congenital heart 26. Zugck C, Haunstetter A, Kruger C, Kell R, Schell-
disease. Circulation. 2002;106:92-9. berg D, Kubler W, et al. Impact of beta-blocker treat-
15. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT. Plasma norepi- ment on the prognostic value of currently used risk pre-
nephrine as a guide to prognosis in patients with chronic dictors in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol.
congestive heart failure. N Engl J Med. 1984;311:819-23. 2002;39:1615-22.
27. Vantrimport P, Rouleau JL, Ciampi A, Harel F, De 43. Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA, et al.
Champain J, Bichet D, et al. Two-year time course and Acute changes in circulating natriuretic peptide levels in
significance of neurohumoral, activation in the Survival relation to myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol. 2004;
and Ventricular Enlargement (SAVE) Study. Eur Heart J. 44:1988-95.
1998;19:1552-63. 44. Morita E, Yasue H, Yoshimura M, et al. Increased
28. De la Serna F. Insuficiencia cardiaca crónica. Angio- plasma levels of brain natriuretic peptide in patients
tensina. Capítulo 4. Actualización primer semestre 2006. with acute myocardial infarction. Circulation. 1993;88:
Federación Argentina de Cardiología. Edición electrónica. 82-91.
29. Yan X, Price RL, Nakayama M, Ito K, Schuldt AJ, 45. Jernberg T, Stridsberg M, Venge P, Lindahl B.
Manning WJ, et al. Ventricular expression of angioten- N-terminal pro-brain natriuretic peptide on admission
sin II type 2 receptors cause dilated cardiomyopathy and for early risk stratification of patients with chest pain
heart failure in transgenic mice. Am J Physiol Heart Circ and no ST-segment elevation. J Am Coll Cardiol. 2002;40:
Physiol. 2003;285:H2179-87. 437-45.
30. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of 46. Silver MA, Maisel A, Yancy CW, et al. BNP Con-
enalapril on mortality in severe congestive heart failure. sensus Panel 2004: a clinical approach for the diagnostic,
Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril prognostic, screening, treatment monitoring, and thera-
Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med. 1987;316: peutic roles of natriuretic peptides in cardiovascular dise-
1429-35. ases. Congest Heart Fail. 2004;10:1-30.
31. The SOLVD investigators. Effects of enalapril on sur- 47. Mega JL, Morrow DA, de Lemos JA, et al. B-type
vival in patients with reduced left ventricular ejection natriuretic peptide at presentation and prognosis in pa-
fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991; tients with ST-segment elevation myocardial infarction:
325:293-302. an ENTIRE-TIMI-23 substudy. J Am Coll Cardiol. 2004;44:
32. Roig E, Pérez Villa F, Morales M, Jiménez W, Orús 335-9.
J, Heras M, et al. Clinical implications of increased plasma 48. Maisel A. B-type natriuretic peptide measurements
angiotensin II despite ACE inhibitors therapy in patients in diagnosing congestive heart failure in the dyspneic emer-
with congestive heart failure. Eur Heart J. 2000;21:3-57. gency department patient. Rev Cardiovasc Med. 2002;3
33. Jorde U, Ennezat P, Lisker J, Suryadevara V, Infeld Suppl 4:S10-7.
J, Cukon S, et al. Maximally recommended doses of an- 49. Morimoto T, Hayashino Y, Shimbo T, Izumi T, Fu-
giotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors do not com- kui T. Is B-type natriuretic peptide-guided heart failure ma-
pletely prevent ACE-mediated formation of angiotensin II nagement cost-effective? Int J Cardiol. 2004;96:177-81.
in chronic heart failure. Circulation. 2000;101:844-6. 50. Beck-da-Silva L, de Bold A, Fraser M, Williams K,
34. Rajagopalan S, Pitt B. Aldosterone as a target in con- Haddad H. BNP guided therapy not better than expert's
gestive heart failure. Med Clin North Am. 2003;87:441-57. clinical assessment for betablocker titration in patients with
35. Weber KT. Aldosterone in congestive heart failure. N heart failure. Congest Heart Fail. 2005;11:248-53.
Engl J Med. 2001;345:1689-97. 51. Lainchbury JG, Campbell E, Frampton CM, Yandle
36. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martínez TG, Nicholls MG, Richards AM. Brain natriuretic pep-
F, Roniker B, et al. Esplerenone, a selectine aldosterone tide and N-terminal brain natriuretic peptide in the diag-
blocker, in patients with left ventricular dysfunction after nosis of heart failure in patients with acute shortness of
miocardial infarction. N Engl J Med. 2003;348:1309-21. breath. J Am Coll Cardiol. 2003;42:728-35.
37. Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky 52. Januzzi JL, Van Kimmenade RRJ, Lainchbury J,
KS. En: Williams textbook of endocrinology. 10th ed. Phi- Bayés Genís A, Pinto Y, Richards AM. Value of NT-
ladelphia: Saunders; 2003. MDconsult.http://www.md- proBNP for the evaluation of acute CHF: a multi-center,
consult.com international pooled analysis of 1256 subjects: primary
38. Chatterjee K. Neurohormonal activation in conges- results from the international collaborative of NT-proNBP
tive heart failure and the role of vasopressin. Am J Car- (ICON) Study. J Am Coll Cardiol. 2005;45 Suppl A:140.
diol. 2005;95 Suppl:B:8-13. 53. Richards M, Troughton RW. NT-proPNB in heart fai-
39. De Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnen- lure: therapy decisions and monitoring. Eur J Heart Fail.
berg H. A rapid and potent natriuretic response to in- 2004;6:351-4.
travenous injection of atrial myocardial extract in rats. 54. Bettencourt P, Azevedo P, Pimenta J, Frioes F, Fe-
Life Sci. 1981;28:89-94. rreira S, Ferreira A. N-terminal-pro-brain natriuretic pep-
40. Jarolim P. Serum biomarkers for heart failure. Car- tide predicts outcome alter hospital discharge in HF pa-
diovasc Pathol. 2006;15:144-9. tients. Circulation. 2004;110:2168-74.
41. Levin ER, Gardner DG, Samson W. Natriuretic pep- 55. Latini R, Masson S, Anand I, Judd D, Maggioni A,
tides. N Engl J Med. 1998;339:321-8. Chiang Y, et al.; The Val-HeFT Investigators. Effects
42. Jortani SA, Prabhu SD, Valdés R Jr. Strategies for of valsartan on circulating brain natriuretic peptide and
developing biomarkers of heart failure. Clin Chem. 2004; norepinephrine in symptomatic chronic heart failure. Cir-
50:265-78. culation. 2002;106:2454.
56. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, 70. Shattil SJ. Function and regulation of the beta 3 in-
Kobayashi M, Mitsui Y, et al. A novel potent vaso- tegrins in hemostasis and vascular biology. Thromb Hae-
constrictor peptide produced by vascular endothelial cells. most. 1995;74:149-55.
Nature. 1988;332:411-5. 71. Lefer AM. Selectins: vital vasculotropic vectors invol-
57. Cody RJ, Haas GJ, Binkley PF, Capers Q, Kelley R. ved in vascular remodeling. Circulation 1997;96:3258-60.
Plasma endothelin correlates with the extent of pulmonary 72. Hintze TH, Tada H, Loke KE, Recchia FA. Contri-
hypertension in patients with chronic congestive heart bution of nitric oxide to the control of cardiac oxygen
failure. Circulation. 1992;85:504-9. and substrate consumption during the development of he-
58. Rivera M, Cortés R, Portolés M, Valero R, Sancho art failure. J Cardiac Fail. 1999;5 Suppl 2:23.
Tello JM, et al. Relación de los valores plasmáticos de 73. Heymes C, Vanderheyden M, Bronzwaer JGF, Shah
big endotelina-1 con NT-proBNP y la función ventricular AM, Paulus WJ. Endomyocardial nitric oxide synthase and
de pacientes con insuficiencia cardiaca. Rev Esp Cardiol. left ventricular preload reserve in dilated cardiomyopathy.
2005;03(58). Circulation. 1999;99:3009-16.
59. Pearson D, Shively JE, Clark BR, et al. Urotensin II: 74. Cosentino F, Lüscher TF. Tetrahydrobiopterin and
a somatostatin-like peptide in the caudal neurosecretory sys- endothelial nitric oxide synthase activity. Cardiovasc Res.
tem of fishes. Proc Natl Acad Sci USA. 1980;77:5021-4. 1999;43:274-78.
60. Russell FD. Emerging roles of urotensin-II in cardio- 75. Cosentino F, Lüscher TF. Tetrathydrobiopterin and
vascular disease. Pharmacol Ther. 2004;103:223-43. endothelial function. Eur Heart J. 1998;19 Suppl G:G3-8.
61. Szekanecz Z, Koch AE. Cytokines. En: Ruddy S, edi- 76. Li H, Brodsky S, Basco M, Romanov V, De Ange-
tor. Kelley’s textbook of rheumatology. 6th ed. St. Louis: lis DA, Goligorsky MS. Nitric oxide attenuates signal
WB Saunders; 2001. p. 275-88. transduction. Possible role in dissociating caveolin-1 scaf-
62. Testa M, Yeh M, Lee P, Fanelli R, Loperfido F, Ber- fold. Circ Res. 2001;88:229-36.
man JW, et al. Circulating levels of cytokines and their 77. Beckman JS, Koppenol WH. Nitric oxide, superoxide,
endogenous modulators in patients with mild to severe and peroxynitrite: the good, the bad, and ugly. Am J Phy-
congestive heart failure due to coronary artery disease or siol. 1996;271:C1424-37.
hypertension. J Am Coll Cardiol. 1996;28:964-71. 78. Combes A, McTiernan C, Brooks SS, Feldman AM.
63. Finkel MS, Oddis CV, Jacob TD, Watkins SC, Alter UV light synergistically enhances the cardiotoxic effects
BG, Simmons RL. Negative inotropic effects of cytokines of interleukin 1b through peroxynitrite formation. J Car-
on the heart mediated by nitric oxide. Science. 1992;257: diac Fail. 2001;7:165-75.
387-9. 79. Nakamura M, Yoshida H, Arakawa N, Mizunuma
64. Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Y, Makita S, Hiramori K. Endothelium-dependent vaso-
Elevated circulating levels of tumour necrosis factor in se- dilatation is not selectively impaired in patients with ch-
vere chronic heart failure. N Engl J Med. 1990;323:236-41. ronic heart failure secondary to valve heart disease and
65. Rauchhaus M, Doehner W, Francis D, Davos C, congenital heart disease. Eur Heart J. 1996;17:1875-81.
Kemp M, Liebenthal C, et al. Plasma cytokine parame- 80. Ikeda U, Shimada K. Nitric oxide and cardiac failure.
ters and mortality in patients with chronic heart failure. Clin Cardiol. 1997;20:837-41.
Circulation. 2000;102:3060-7. 81. Habit FM, Springal DR, Davies GJ, Oakley CM,
66. Tsutamoto T, Hisanaga T, Wada A, Maeda K, Oh- Yacub MN, Polak JM. Tumour necrosis factor and indu-
nishi M, Fukai D, et al. Interleukin-6 spill over in the pe- cible nitric oxide synthase in human heart failure. Lancet.
ripheral circulation increases with the severity of heart 1996;347:1151-4.
failure, and the high plasma level of interleukin-6 is an 82. Haywood GA, Tsao PS, von der Leyen HE, Mann
important prognostic predictor in patients with conges- MJ, Keeling PJ, Trindade PT, et al. Expression of indu-
tive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1998;31:391-8. cible nitric oxide synthase in human heart failure. Circu-
67. Ohtsuka T, Hamada T, Hiasa G, Sasaki O, Suzuki lation. 1996;93:1087-94.
M, Hara Y, et al. Effect of beta-blockers on circulating 83. Kichuk MR, Seyedi N, Zhang X, Marboe CC, Mich-
levels of inflammatory and anti-inflammatory cytokines ler RE, Addonizio LJ, et al. Regulation of nitric oxide pro-
in patients with dilated cardio-myopathy. J Am Cardiol. duction in human coronary microvessels and the contri-
2001;37: 412-7. bution of local kinin formation. Circulation. 1996;94:44-51.
68. Petretta M, Condorelli GL, Spinelli L, Scopacasa 84. Fiedler B, Lohmann SM, Smolenski A, Linnemu-
F, De Caterina M, Leosco D, et al. Circulating levels of ller S, Pieske B, Schroder F, et al. Inhibition of calci-
cytokines and their site of production in patients with neurin-NFAT hypertrophy signaling by cGMP-dependent
mild to severe chronic heart failure. Am Heart J. 2000 protein kinase type I in cardiac myocytes. Proc Natl Acad
Dec;140:E28. Sci USA. 2002;99:11363-8.
69. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, 85. Hare JM, Givertz MM, Creager MA, Colucci WS.
White BG, Mann DL. Cytokines and cytokine receptors Increased sensitivity to nitric oxide synthase inhibition in
in advanced heart failure: an analysis of cytokine data- patients with heart failure. Circulation. 1998;81:161-6.
base from the vesnarinone trial (VEST). Circulation. 2001 86. Paulus WJ, Shah AM. NO and cardiac diastolic func-
Apr 24;103816:2055-9. tion. Cardiovasc Res. 1999;43:595-606.
87. Rakhit RD, Edwards RJ, Marber MS. Nitric oxide, 89. Liaudet L, Soriano FG, Szabó. Biology of nitric
nitrates and ischaemic preconditioning. Cardiovasc Res. oxide signaling. Crit Care Med. 2000;28:37-52.
1999;43:621-27. 90. Sander M, Hansen PG, Victor RG. Sympathetically
88. Horwich T, Patel J, McLellan R, Fonarow G. Car- mediated hypertension caused by chronic inhibition of ni-
diac troponin I is associated with impaired hemodyna- tric oxide. Hypertension. 1995;26:691-95.
mics, progressive left ventricular dysfunction and increa- 91. Liu JL, Murakami H, Zucker IH. Angiotensin II-nitric
sed mortality rates in advanced heart failure. Circulation. oxide interaction on sympathetic outflow in conscious rab-
2003;108:833-8. bits. Circ Res. 1998;82:496-502.

Alteraciones Neurohumorales en La IC. Papel de Los Marcadores Bioqui Ümicos en Su Evaluacio Ün

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Alteraciones Neurohumorales en La IC. Papel de Los Marcadores Bioqui Ümicos en Su Evaluacio Ün

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.

Los antecedentes médicos, historia de enfer- En los últimos años se ha profundizado en

TABLA 1. Relación de neurohormonas y péptidos activados en la insuficiencia cardiaca

ración fenotípica se inicia tras un episodio Bioquímicamente, la remodelación se pone de

fermedad y está mediada por la hiperactividad máticos, mientras va descendiendo la función

Neurohormonas Unidades Está establecido que el grado de activación

enalapril comparado con placebo, a largo plazo, Actividad de la renina plasmática

tensina I, formada en el hígado, en angio- aceptados en la nomenclatura internacional

Gasto cardiaco ALDOSTERONA

AT1 receptor ↑ Actividad AT2 receptor B1/B2 receptor

Especies reactivas de O2 ↑ Actividad Vasodilatación Receptor de bradicinina

cese de la acción inhibitoria simpática de los La vasoconstricción causa aumento de la pos-

Bioquímicamente, están compuestos por una zan, en los humanos, en el cromosoma 1, y

1-26 27-102 103-134

Péptido señal pro-BNP (108 aminoácidos)

NT-pro-BNP (76 aminoácidos) BNP (32 aminoácidos)

Fig. 3. Biosíntesis del BNP y NT-pro-BNP. BNP: péptido natriurético cerebral.

merular, la excreción de sodio, la vasodilata- Los niveles de BNP y NT-proBNP en el plasma

PÉPTIDOS ACTIVADOS EN EL ENDOTELIO

Endotelina (ET) La actividad biológica de la ET-1 está mediada

Receptores ETA Receptores ETB

Cardiomiocitos ETA >> ETB

– Inotropismo + – Aclaramiento de ET-1

IC, independientemente de la etiología. Al igual llitus, la hipertensión sistémica y la hiperten-

La UT-II parece desempeñar una función im- Citocinas

se analizaron los niveles circulantes de citoci- la organización citoesquelética y la motilidad

MARCADORES DE DAÑO MIOCÁRDICO

Ca++ DLIF/OLF Ca++

cientes con disfunción ventricular asintomá- A pesar de los datos presentados, no se ha

You might also like