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CAPÍTULO 24

Alteración leve del perfil


hepático en varón de
27 años asintomático

CASO CLÍNICO
Varón de 27 años derivado por su médico de atención primaria
para estudio al objetivar una elevación de las transaminasas durante
una analítica de rutina en octubre de 2002. El paciente manifestó
encontrarse totalmente asintomático. Señaló una pérdida de 8 kg en
1 mes con dieta hipocalórica. Nos refirió que su hermana estaba sien-
do estudiada actualmente por ese mismo motivo.
Como antecedentes personales mencionaba ser ex fumador
desde hacía 7 años y bebedor ocasional.
En la exploración física, destacaba, en el tórax anterior, máculas
descamativas y, en el abdomen, dudosa hepatomegalia. El resto de
la exploración era normal.
Entre las pruebas que aportaba, realizadas por su médico de
atención primaria, destacaba la alteración del perfil hepático con una
BT normal; GOT 41 U/l; GPT 108 U/l y GGT 87 U/l. El resto de la ana-
lítica normal. Una serología para virus hepatotropos negativos y una
ecografía abdominal con un aumento de la ecogenicidad hepática.
En el seguimiento en las consultas de la unidad de digestivo se le
realizó otra analítica en diciembre, en la que persistía la leve alteración
del perfil hepático: BT 1 mg/dl; GOT 69 U/l; GPT 156 U/l; GGT 64 U/l;
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FA 67 U/l; LDH 223 U/l; Fe sérico 191 µg/ml; ferritina 178,30 µg/ml;
cobre (Cu) sérico 38 µg/dl y ceruloplasmina baja (11,90 mg/dl). Ante
estos resultados, se solicitó Cu en orina de 24 horas, que se encontró
elevado (148,75 µg/24 horas) y Cu en orina de 24 horas estimulado
L. Achécar Justo con D-penicilamina 500 mg cada 12 horas durante 3 días, 1.406,00 µg/
D. Boixeda de Miquel 24 horas.
V. F. Moreira Vicente Se realizó una valoración por parte del servicio de oftalmología, no
observándose la presencia del anillo de Kayser-Fleischer (K-F). Con el
diagnóstico de muy probable enfermedad de Wilson (EW), se efectuó
una biopsia hepática, obteniendo como resultado un Cu hepático por
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espectofotometría de 409 µg/g de peso seco (nor- aminoácidos (aunque también hay deleciones e
mal, 10-43 µg/g). La histopatología demostró una inserciones). La más frecuente en Europa es la
esteatosis hepática macro-microvesicular gra- H1069Q, que resulta de la sustitución de histi-
do III/IV, fibrosis portoseptal (3/6) e hiperplasia dina por glutamina [4]; en España, además de
mitocondrial. ésta se ha detectado la mutación M645R. Por
Una vez confirmado el diagnóstico de EW, este gran número de mutaciones se hace tan
se inició tratamiento con D-penicilamina 250 mg difícil realizar un diagnóstico precoz por análisis
cada 12 horas y vitamina B6 300 mg, 1 comprimi- del ADN [3].
do 2 veces por semana. El paciente ha persistido
asintomático, encontrándose, en julio del 2008, Metabolismo del cobre [1, 4]
en terapia de mantenimiento con cinc, 25 mg
cada 8 horas. En resumen:

– Con la dieta se ingieren entre 1 y 10 mg/día; la


dosis recomendada es de 0,9 mg/día.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO – Se absorbe en el duodeno y en el yeyuno proxi-
mal.
Enfermedad de Wilson. – Una vez absorbido, se une a la albúmina y a
ciertos aminoácidos (como la histidina, la más
importante). A partir de ahí es distribuido a
diferentes tejidos, principalmente el hígado, en
COMENTARIOS el que se une a la apoceruloplasmina (proteína
de bajo peso molecular sin actividad enzimáti-
Enfermedad de Wilson ca), transformándose en ceruloplasmina, que
tiene una actividad ferroxidasa encargada del
Introducción transporte del hierro de la ferritina a la transfe-
rrina. La ceruloplasmina es una glucoproteína
Kinnear Wilson describió en 1912, por pri- que contiene 6 átomos de Cu.
mera vez, la enfermedad que llevaba su nombre – Más del 85% del Cu de la dieta es excretado,
«como un trastorno familiar progresivo caracte- y sólo el 15% es utilizado para las diferentes
rizado por manifestaciones neurológicas letales, reacciones enzimáticas.
afectación crónica del hígado y cambios en la – La vía principal de eliminación es la hepatobi-
córnea» [1, 2]. liar. Por los riñones se excreta menos del 5%.
Hoy en día se conoce que es una enfermedad
genética con un patrón de herencia autosómica Epidemiología
recesiva, en la que el principal defecto es una
alteración en la eliminación biliar del Cu, determi- La incidencia es de 15-30 individuos por
nando la acumulación de este metal en diferentes millón de habitantes (1 por cada 30.000).
tejidos, sobre todo en el hígado y en el cerebro La frecuencia es mayor en determinadas
[3, 4]. poblaciones, como China, y es infrecuente en
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Ocurre por una mutación del gen ATP7B África [1].


situado en el brazo largo del cromosoma 13,
que es responsable de la codificación de una Patogénesis
proteína, la ATPasa tipo P transportadora del Cu,
expresada principalmente en el hígado, necesaria En el brazo largo del cromosoma 13 se ha iden-
para el transporte, la eliminación biliar del Cu y la tificado el gen responsable de la EW, el ATP7B,
síntesis de ceruloplasmina [1, 3]. encargado de codificar una proteína transporta-
Desde el descubrimiento del gen, en 1993, dora del Cu, la ATPasa tipo P, que es la respon-
se han descrito más de 300 mutaciones, resul- sable de su transporte, eliminación por vía biliar y
tando la mayoría de éstas de sustituciones de de la síntesis de ceruloplasmina [1, 3].
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El ATP7B está expresado mayormente en esto es aplicable a pacientes con una hepatitis
hígado y riñones, y, en menor medida, en pulmón, criptogenética [2].
cerebro y placenta [1]. Algunos enfermos presentan una ictericia tran-
El principal mecanismo para la EW es la alte- sitoria asociada a hemólisis inexplicada, con prue-
ración en la eliminación por vía biliar del Cu y su ba de Coombs negativa [1, 4]. Episodios recu-
incorporación a la ceruloplasmina, resultando en rrentes de hemólisis pueden dar lugar a colelitia-
un acúmulo de este metal en el hígado, que da sis, con cálculos de bilirrubinato [1].
como resultado el daño hepatocelular. Una vez Otros pueden comenzar con un fallo hepático
que sobrepasa la capacidad de almacenamiento agudo, correspondiendo alrededor del 5% de las
hepático, es liberado al plasma en forma libre y causas de fallo hepático agudo en series amplias.
se deposita en los diferentes tejidos extrahepáti- Se asocia a hemólisis con prueba de Coombs
cos. Tiene mayor afinidad por el cerebro, causan- negativa, fallo renal progresivo y valores modera-
do de esta forma las diferentes manifestaciones damente elevados de transaminasas, típicamente
neuropsiquiátricas de la enfermedad [4]. < 2.000 U/l, y una coagulopatía que no responde
al tratamiento con vitamina K [2, 5]. Esta forma
Manifestaciones clínicas de presentación es más frecuente en las mujeres,
con una relación 2:1, la mayoría entre los 10-
La edad de presentación oscila entre los 5 30 años, en las que no se conocía ningún antece-
y los 45 años, siendo rara en la quinta y sexta dente de enfermedad hepática, lo que dificulta el
décadas, aunque se han descrito algunos casos diagnóstico y lo hace difícil de distinguir de otras
aislados. posibles causas de fallo hepático agudo (como
Se caracteriza por una afectación hepática, tóxica o viral) [1, 2]. En la bioquímica hepática
ya sea aguda o crónica, síntomas neurológicos se reflejan unas transaminansas moderadamente
progresivos y psiquiátricos no específicos. elevadas, caracterizada por la aspartato ami-
notransferasa (AST) mayor que la alaninoami-
Manifestaciones hepáticas notransferasa (ALT), una fosfatasa alcalina baja
y una bilirrubina elevada, siendo el cociente
Se presenta más comúnmente en los niños, entre la FA/BT < 4 UI/µmol. Estos parámetros
pero debe ser considerada en cualquier afec- se consideran muy sugestivos de fallo hepático
tación hepática inexplicada aguda o crónica en fulminante por EW; la sensibilidad es del 94% y la
adultos y siempre en cualquier niño asintomático, especificidad del 96% [5]. En este último trabajo
que es lo más frecuente, o sintomático que pre- combinando una ceruloplasmina baja, un Cu séri-
sente hepatomegalia, elevación de las transami- co elevado, el cociente entre FA/BT < 4 UI/µmol y
nasas o esteatosis hepática. Los síntomas suelen una GOT > GPT 2,2 UI/µmol, se alcanza una sen-
ser inespecíficos: fatiga, hiporexia, náuseas, mal sibilidad del 100%. En la editorial acompañante a
estado general e ictericia, y son semejantes a los esta publicación se comenta que, aunque la sen-
de una hepatitis aguda de origen viral. Además, sibilidad y la especificidad alcanzada es elevada,
se puede presentar como una hepatopatía cró- subrayan que se trata de pacientes con un MELD
nica similar a las de otra etiología, y evidencia de (model for end-stage liver disease) muy alto, con
cirrosis compensada o descompensada. También fallo hepático avanzado [6].
como una esplenomegalia aislada, sin clínica apa- En todo paciente del que se sospeche un
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rente de cirrosis ni hipertensión portal [1, 2]. fallo hepático agudo de etiología incierta, se
En niños y adultos jóvenes puede aparecer debe valorar la ceruloplasmina, el Cu en orina de
con características indistinguibles de una hepati- 24 horas, el Cu sérico y realizar un examen en la
tis autoinmune con elevación de las transamina- lámpara de hendidura para valorar la presencia
sas, incremento de la inmunoglobulina G (IgG) y del anillo de K-F, ausente en el 50% de estos
de los anticuerpos, como el antinuclear (AAN) y el pacientes. El inconveniente es que obtendremos
antimúsculo liso. Por ello, en todo paciente con estos resultados de una forma tardía, por lo que
sospecha de una hepatitis autoinmune que no los hallazgos en la bioquímica hepática son de
responda al tratamiento, debe descartarse deta- gran utilidad para sospecharla e iniciar un trata-
lladamente la enfermedad de Wilson. Asimismo, miento [5].
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Existe un índice pronóstico desarrollado por Manifestaciones psiquiátricas


Nazer et al. [7] que está basado en los valores de
bilirrubina, AST, TP y se considera de peor pro- Alrededor del 20% de pacientes pueden pre-
nóstico a partir de una puntuación de 7. Reciente- sentar manifestaciones psiquiátricas puras. Son
mente ha sido modificado, añadiéndose además muy variables e inespecíficas, y la depresión es
leucocitos y albúmina sérica. Según este nuevo la más común. También pueden tener un com-
sistema de puntuación, 11 o más puntos tienen portamiento agresivo, compulsivo, antisocial y
una sensibilidad del 93% y una especificidad del presentar síntomas psicóticos.
97% [8].
Los enfermos de hepatitis fulminante por Otras manifestaciones extrahepáticas
EW requieren un trasplante hepático urgente,
teniendo prioridad en la lista de trasplante, por – Anemia hemolítica con prueba de Coombs
lo que es fundamental para el cuidado de estos negativa como resultado de la liberación del Cu
pacientes un diagnóstico certero e inequívoco. El a la sangre.
tratamiento quelante no ofrece ningún beneficio – Síndrome de Fanconi, aminoaciduria, microhe-
terapéutico en ellos, pero debe ser instaurado; maturia, fosfaturia, nefrolitiasis.
por otra parte, se ha visto que la terapia MARS – Hipoparatiroidismo.
(molecular adsorbent recirculating system) puede – Pancreatitis.
ser beneficiosa ante la espera del TOH (trasplante – Artritis, osteoporosis y osteocondritis.
ortotópico de hígado) [2, 9]. – Cardiomiopatía y arritmias cardiacas. La muer-
El carcinoma hepatocelular es raro en los enfer- te súbita en la EW, que es rara, se atribuye a la
mos de Wilson en comparación con otras enferme- afectación cardiaca.
dades hepáticas crónicas, aunque recientes estu- – Amenorrea, infertilidad y abortos de repetición.
dios señalan que cada vez es más frecuente [1].
Diagnóstico
Manifestaciones neurológicas
La EW debe considerarse en toda persona
Se suelen presentar en la segunda o tercera entre los 3 y los 40 años que presente trastornos
década de la vida, pero también puede presentar- motores, sintomatología extrapiramidal, síntomas
se en la infancia, observándose sutiles hallazgos, psiquiátricos atípicos, hemólisis con prueba de
como cambio en el comportamiento, deterioro Coombs negativa, elevación inexplicada de las
en el rendimiento escolar o en habilidades que enzimas hepáticas u otras manifestaciones de
requieran una adecuada coordinación (escritura enfermedad hepática [4].
desorganizada, pequeña y aglomerada) [2]. En muchos casos, el diagnóstico se puede
La afectación neurológica sigue dos patrones establecer por una combinación de la clínica y da-
principales: a) movimientos anormales, predomi- tos de laboratorio, a los que en algunas ocasiones
nando el temblor y la distonía, y b) pérdida de hay que añadir actualmente el estudio genético.
movimiento, que se manifiesta de una forma tar- La presencia del anillo de K-F, una cerulo-
día y se asemeja al fenotipo parkinsoniano, con plasmina baja y el Cu > 40 µg/24 horas en orina
rigidez, disartria, babeo, disfagia, alteraciones en son suficientes para establecer el diagnóstico.
el discurso. A diferencia de otras enfermedades Pero, en ausencia de alguno de estos datos, es
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neurológicas, el intelecto no está afectado. necesario realizar una biopsia hepática para la
En la TC o en la RM, la mayoría de estos confirmación de EW por medio de la determina-
pacientes presentan un aumento de densidad de ción cuantitativa del Cu, que debe ser superior a
los ganglios basales, mientras que es inespecífi- 250 µg/g de peso seco del hígado [4, 3].
co de la EW.
La mayoría de los pacientes con una presen- Bioquímica hepática
tación neurológica muestran afectación hepática,
que se mantiene asintomática. El 40%, aproxi- Las transaminasas están ligeramente eleva-
madamente, de las personas con presentación das y no se correlacionan con la gravedad de la
neurológica presentan cirrosis hepática [1]. afectación hepática.
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Concentración de ceruloplasmina la detección del anilllo de K-F, que es el resultado


del depósito de Cu en la córnea formando un
Es una proteína sintetizada en el hígado, anillo alrededor del iris. Puede estar ausente en el
reactante de fase aguda, cuyo rango normal es 15-50% de los pacientes con afectación hepática
de 200-500 mg/l (20-50 mg/dl). Alrededor del exclusivamente, y sólo en el 5% de los que pre-
90% de los pacientes con EW tendrán valores sentan afectación neurológica o psiquiátrica [1].
inferiores a 20 mg/dl. El 10% presentará valores No es específico de la EW, ya que puede estar
por encima de 20 mg/dl, que puede estar en presente en casos de colestasis crónica, como
relación con el proceso inflamatorio del hígado. cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante
También puede estar elevado con la administra- [2, 4].
ción de estrógenos, en el embarazo y con la toma Otro hallazgo que puede sugerir la EW es la
de anticonceptivos orales [2, 4]. visualización de las cataratas en «girasol» con la
La ceruloplasmina, baja por sí sola, no es lámpara de hendidura. Se trata de una catarata
diagnóstica, a menos que esté presente el anillo en la cámara posterior que no afecta a la visión
de K-F, ya que se pueden observar valores bajos [1, 3]. Tanto el anillo de K-F como la catarata de
en aproximadamente el 20% de heterocigotos girasol desaparecerán de forma gradual con el
asintomáticos, la enteropatía pierde-proteínas, la tratamiento médico; el grado de desaparición
malnutrición proteico-calórica, el síndrome nefró- no se correlaciona con los síntomas. Si reapare-
tico, la enfermedad de Menkes, las enfermeda- cen nuevamente en un paciente tratado, señala
des hepáticas descompensadas y la aceruloplas- incumplimiento terapéutico.
minemia hereditaria [1-4].
En un estudio prospectivo realizado por Concentración del cobre hepático
Cauza et al. en 1997 [10], para valorar el empleo
de la ceruloplasmina como cribado de la EW en La concentración normal de Cu en el hígado
pacientes con afectación hepática, observaron raramente excede los 50 µg/g de peso seco. La
que tiene un valor de predicción muy bajo, dado mayoría de los pacientes homocigotos superan
que, de 2.867 pacientes, 17 presentaron valores los 250 µg/g, y es considerado diagnóstico. Valo-
inferiores a lo normal y sólo 1 fue diagnosticado res inferiores a 40 µg/g excluyen la enfermedad.
de EW. Algunos heterocigotos pueden presentar valores
por encima de lo normal, al igual que pacientes
Concentración del cobre circulante con colestasis crónica, pero raramente exceden
no unido a ceruloplasmina los 250 µg/g, por lo que la elevación del Cu hepáti-
co no se considera específico de la EW [1, 4, 11].
Suele estar elevado por encima de 25 µg/dl En un estudio reciente, Ferenci et al. [12]
(250 µg/l); su valor normal es entre 5 y 10 µg/dl. demostraron que 114 pacientes en los que se
Para su medición hay que determinar la diagnosticó la enfermedad por estudio molecular
concentración de ceruloplasmina y multipli- no alcanzaron una concentración de Cu hepático
carla por 3,15 (representa la cantidad de Cu de 250 µg/g, por lo que han propuesto disminuir
asociado a ésta) y el resultado se resta del el punto de corte para la EW a 70 µg/g de peso
total de Cu, obteniendo como resultado el Cu seco. Sin embargo, en este estudio, desafortu-
libre [1, 2]. nadamente, no se comentan los valores de Cu
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Valores de Cu libre inferiores a 5 µg/dl (50 µg/ de los heterocigotos, que fácilmente pueden
l) indican una depleción sistémica importante, exceder los 70 µg/g de peso seco. Precisamente
hecho que ocurre en pacientes con tratamiento en estos casos, cuando se obtiene un parámetro
quelante para la EW [2]. entre 70-250 µg/g, se recomienda realizar el estu-
dio molecular [1, 2, 4, 12].
Detección del anillo de Kayser-Fleischer La tinción para el Cu hepático por técnica de
histoquímica nos puede ayudar en el diagnóstico,
Es esencial realizar, en todo paciente en el pero es de escasa fiabilidad si es negativa. En
que se sospeche la enfermedad, un examen los primeros estadios de la enfermedad, el Cu se
oftalmológico con la lámpara de hendidura para distribuye de forma difusa por el citoplasma de
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los hepatocitos y puede no ser detectado por la La prueba de provocación para la excreción
técnica de histoquímica. urinaria del Cu con la D-penicilamina únicamente
El resultado de la medición cuantitativa del se ha validado en niños, y consiste en la adminis-
Cu hepático es más real en los estadios iniciales, tración oral de 500 mg de D-penicilamina cada
dado que los valores son mayores, a diferencia 12 horas durante 3 días, en la que se realizan
de lo que sucede en estadios tardíos, donde se recolecciones de orina de 24 horas. Una persona
distribuye de forma muy desigual, variando de normal tendrá niveles más elevados de lo normal,
nódulo en nódulo en un hígado cirrótico [1, 2, pero < 1.000 µg/24 horas. Un enfermo de Wilson
4]. Es ideal que se envíe una muestra de 1-2 cm tendrá niveles muy elevados, considerándose sig-
de longitud para analizar, ya que esto contribuirá nificativo para el diagnóstico valores > 1.600 µg/
a una mayor exactitud de la medición del Cu 24 horas (25 µmol/24 horas) [2, 4].
hepático [1, 2]. Foruny et al. [16] publicaron un estudio en el
En la biopsia hepática se puede observar que se establecía el beneficio de la prueba de pro-
esteatosis moderada, necrosis hepatocelular y vocación con D-penicilamina en adultos para el diag-
cirrosis, que es frecuente en la mayoría de los nóstico de la EW. Con este fin, tomaron una
pacientes en la segunda década de la vida (excep- muestra de 115 pacientes con sospecha de la
to en los que empiezan con afectación neurológi- enfermedad. De ellos, 43 cumplieron criterios para
ca, en quienes no se llega a desarrollar o lo hace biopsia hepática, diagnosticándose sólo 6 de EW.
de una forma tardía). Usualmente es una cirrosis Se realizó la prueba de estimulación de excreción
macronodular, pero puede ser micronodular. Tam- urinaria de Cu con D-penicilamina 500 mg/12 ho-
bién se puede observar apoptosis (muy típica del ras en todos los que fueron sometidos a biopsia,
fallo hepático fulminante), anormalidades mito- incluyendo aquellos en los que se diagnosticó EW
condriales (que se pueden comprobar en los fami- y una muestra de los que no cumplieron criterios
liares afectados como variabilidad en el tamaño y para biopsia, obteniéndose como resultado valo-
la forma), hiperintensidad de la matriz, numerosas res superiores a 1.000 µg/24 horas en los que
inclusiones de lípidos, Cu y una característica que tenían la EW y valores inferiores a 700 µg/24 horas
es patognomónica de la EW: la separación de la en el resto. Concluyeron que esta prueba, no in-
membrana interna y externa mitocondrial, dando vasiva, puede ayudar a discriminar entre los que
la apariencia de un quiste [1, 2]. presentan EW y los que no la tienen y, asimismo,
mejoraría la selección de los pacientes que se be-
Excreción urinaria del cobre neficiarían de una biopsia hepática. Además, se
observó que los adultos suelen presentar valores
El Cu presente en la orina refleja la cantidad inferiores a los de los niños, siendo significativos en
de Cu libre en el plasma. Es útil en el diagnóstico este estudio los superiores a 1.057 µg/24 horas.
y en el seguimiento y control del tratamiento. Se
debe recoger una orina de 24 horas, preferible- Estudio de la incorporación
mente 3 orinas separadas de 24 horas. Hay que del cobre radioactivo a la ceruloplasmina
comprobar que la recolección haya sido com-
pleta, por el volumen de orina y los valores de Es raro que se utilice actualmente por la
creatinina en la orina. dificultad para conseguir el isótopo y por el desa-
El punto de corte convencional para el diag- rrollo de otras técnicas. Anteriormente estaba
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nóstico de la EW era > 100 µg/24 horas (1,6 µmol/ indicado cuando los valores de ceruloplasmina
24 horas) en pacientes sintomáticos. Estudios eran normales, midiéndose la incorporación del
recientes [13-15] han sugerido que del 16 al 23% Cu radioactivo a la ceruloplasmina, que en los
de los pacientes diagnosticados de EW tienen homocigotos estaba muy disminuida.
valores < 100 µg/24 horas. Por lo que señalan Ferenci et al. [17] desarrollaron un sistema de
que valores > 40 µg/24 horas suelen ser más puntuación para el diagnóstico de la EW basa-
fidedignos para el diagnóstico. Los heterocigotos do en una combinación de síntomas clínicos y
usualmente tienen valores normales de Cu en estudios bioquímicos; es de gran utilidad, sobre
orina, aunque en algunos casos estén en el límite todo en pacientes con afectación hepática con
alto de la normalidad. pruebas estándar inconclusas (tabla 1).
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Estudio genético molecular y cribado familiar En España, la mutación más frecuente es


Met645Arg, detectada en el 55% de los casos,
Dentro del estudio molecular hay dos tipos de pero en un estudio sobre 64 pacientes de 40 fa-
pruebas que se pueden realizar: milias se observaron 21 mutaciones diferentes.
Sin embargo, un análisis de las mutaciones has-
1. Análisis del haplotipo, que consiste en iden- ta ahora descritas que resulte completamente
tificar los polimorfismos existentes alrededor negativo no excluye el diagnóstico, ya que el
del gen ATP7B. Es ideal en el cribado familiar, conocimiento de las mutaciones todavía no es
para lo que se requiere la identificación de la completo. En el estudio de pacientes españoles
mutación en un paciente diagnosticado de EW se logró caracterizar el 74% de los alelos de la
y, posteriormente, estudiar esas mismas regio- enfermedad [18].
nes en sus familiares de primer grado [3, 17]. La determinación de una mutación puede ser
2. Análisis directo de la mutación. Su interpreta- suficiente para establecer el diagnóstico, siempre
ción es difícil, porque se han descrito al menos y cuando el paciente presente una clínica típica
300 mutaciones distintas del gen ATP7B y la y alteraciones en los estudios de laboratorio.
mayoría de los pacientes son portadores de No es adecuada cuando los análisis están en
2 diferentes mutaciones del gen. Existen muta- el límite de la normalidad o cuando existe una
ciones específicas propias de determinadas clínica ambigua, y para establecer el diagnóstico
poblaciones: la más común en la Europa del en estos casos es necesaria la determinación de
Este es la H1069Q, mientras que en China ambas mutaciones [4, 17].
predomina la Arg778Leu (sustitución de argini- El estudio molecular debe ser realizado a
na por leucina). A pesar de esto, se considera todos los familiares de primer grado de un
que la mutación más típica de una población paciente recientemente diagnosticado de EW,
estará presente sólo en el 15-30% de los en- debido a que sus hermanos tienen un 25% de
fermos [1, 3, 4]. probabilidades de estar afectados y un 50% de
ser heterocigotos. En éstos, el estudio molecular
es la prueba indicada como estudio primario,
a excepción de que se trate de un paciente
< 3 años, en los que, al no poderse instaurar el
Tabla 1. Sistema de puntuación para
tratamiento, es recomendable hacer el estudio
el diagnóstico de la enfermedad de Wilson
basado en métodos clínicos y analíticos [4]. La
– Anillo de Kayser-Fleischer 2 importancia de realizar un diagnóstico por medio
– Síntomas neuropsiquiátricos 2 del análisis del ADN en los familiares se basa en
– Anemia hemolítica Coombs (–) 1 tratar de establecer un diagnóstico seguro antes
– Ceruloplasmina de someter a la persona a un tratamiento de por
• 10-20 mg/dl 1 vida, y hemos de tener en cuenta que muchos de
• < 10 mg/dl 2 los pacientes heterocigotos tienen resultados de
– Cu orina laboratorio en el límite de la normalidad [2]. El estu-
• 2 3 N 1 dio incluye historia clínica referente a enfermeda-
• > 2 3 N 2 des hepáticas, ictericia, manifestaciones neuro-
lógicas, examen físico, identificación del anillo de
Fotocopiar sin autorización es un delito

– Cu hepático
• 5 3 N 2 K-F, Cu sérico, ceruloplasmina, Cu en orina de
• Normal –1 24 horas, bioquímica hepática y bilirrubina, tanto
– Estudio genético conjugada como no conjugada.
• 1 mutación 1 Como la mayoría de los pacientes presentan
• 2 mutaciones 4 dos mutaciones distintas del gen, es difícil esta-
blecer una correlación entre las características
Diagnóstico: > 4, EW 2-3, EW probable, se clínicas con una mutación específica. La base de
requieren otros estudios. 0-1, poco probable datos de numerosos laboratorios indica que no
existe una alta correlación entre la clínica (fenoti-
Tomado de Ferenci et al. [17]. po) y la mutación (genotipo) [1, 17].
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278 Alteración leve del perfil hepático en varón de 27 años asintomático

En un estudio multinacional realizado por Al mismo tiempo, puede facilitar el diseño de es-
Ferenci et al. [19], en el que participaron alrededor tudios terapéuticos y la obtención de informa-
de 30 países, se investigó la relación fenotipo- ción acerca de la incidencia y la prevalencia de
genotipo de la EW. La base de datos estuvo la enfermedad, de los factores que influyen en la
conformada por 1.223 pacientes en los que se expresión fenotípica y de su eventual correlación
buscaron los que habían presentado su primera con el genotipo. Es un primer paso para conocer
manifestación clínica a partir de los 40 años, esco- en un futuro la influencia de cada mutación, otros
giéndose este límite de edad de forma arbitraria. genes que puedan modificar la expresión de la
De estos pacientes, 46 (3,8%) presentaron sínto- enfermedad y diseñar ensayos de tratamiento. El
mas después de los 40 años. De éstos, 15 comen- proyecto está patrocinado por la UE, por lo que
zaron con afectación hepática y 31 con manifes- se dispone de fondos para diseñar un sofisticado
taciones neurológicas. El retraso en el diagnóstico sistema de seguridad informática y efectuar los
fue mayor en los que empezaron con síntomas estudios genéticos necesarios. En cada país
neurológicos, con una media de 3 años para esta- existe un coordinador, por medio del cual los
blecer el diagnóstico. En 39 pacientes, el diag- interesados se pueden poner en contacto e intro-
nóstico se pudo establecer por criterios clínicos ducir en una base de datos la información del
y de laboratorio, pero en los 7 restantes fue nece- paciente [20].
sario el estudio genético. Es decir, que en alrede- Rodrigo et al. [21] desarrollaron un estudio
dor del 20% de las personas mayores de 40 años en el Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca,
se requiere la realización del estudio genético para en Murcia, con el objetivo de analizar las carac-
establecer el diagnóstico de EW. La mutación más terísticas clínicas, el tratamiento y la evolución
frecuente fue H1069Q, en la que 13 pacientes eran de los pacientes diagnosticados de EW en la
portadores homocigotos (12 con síntomas neuro- región de Murcia en los últimos 16 años. Se trató
lógicos y sólo 1 con afectación hepática). de un estudio retrospectivo y descriptivo, en el
Las conclusiones de este estudio [19] fueron: que incluyeron a 29 pacientes diagnosticados de
EW seguidos durante una media de 10 años. El
– La EW puede presentarse a cualquier edad y diagnóstico fue realizado en 26 pacientes por la
debe ser considerada independientemente de presencia de síntomas o signos de la enferme-
su edad en todo paciente con alteración hepá- dad, y en 3 como estudio dirigido a familiares.
tica inexplicable o afectación neurológica. Los síntomas o signos más frecuentes fueron
– Excepto por la edad, las características diag- los hepáticos, seguidos por síntomas neuro-
nósticas y el perfil genético de los pacientes lógicos; el hallazgo más frecuente por el que
con un inicio tardío de la enfermedad no pre- se diagnosticó la enfermedad fue la sospecha
sentaron diferencia con relación a los paráme- clínica en pacientes con aumento de transami-
tros establecidos para la enfermedad. Existe nasas. El anillo de K-F estuvo presente en 17 de
una considerable variabilidad fenotípica en la 29 pacientes; los 11 que presentaron síntomas
EW que no puede ser explicada sólo por las neurológicos mostraron todos el anillo de K-F, a
mutaciones, sino que influyen muchos otros diferencia de aquéllos con síntomas hepáticos,
factores ambientales y epigenéticos. presente en 6 de 17. En los análisis de laboratorio,
el 93% presentó una ceruloplasmina por debajo
Recientemente, se ha diseñado un nuevo de 20 mg/dl, el 90% un Cu en orina superior a
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proyecto en la Unión Europea (UE), el proyecto 50 µg/24 horas y, en los 4 pacientes que requirie-
Euro-Wilson, con la finalidad de crear un siste- ron biopsia hepática, el Cu fue superior a 250 µg/
ma que permita obtener la máxima información g de peso seco. Ninguno de los pacientes empe-
posible sobre la EW a partir de una base de datos zó con un fallo hepático agudo. Todos recibieron
que incluya a todos los pacientes diagnosticados un tratamiento médico, 26 con D-penicilamina
desde enero de 2005 en los países de la UE. El (fue suspendida en 3 por efectos adversos) y
proyecto exige la uniformidad del sistema de 3 fueron tratados inicialmente con trientina por
recogida de datos, lo que indirectamente ejerce- afectación neurológica grave. Observaron que los
rá una influencia positiva para una buena praxis pacientes de mayor edad presentaron síntomas
clínica de los médicos involucrados en el estudio. de enfermedad avanzada, llegando a precisar
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10 de ellos trasplante hepático (6 con clínica impidiendo su absorción intestinal mediante la


hepática y 4 neurológica). Concluyeron que los administración de cinc [24].
pacientes en la región de Murcia fueron diagnos- Para los pacientes sintomáticos, el tratamien-
ticados en edades jóvenes (edad media 20 +/– 13 to inicial recomendado son los agentes quelan-
años) en la mayoría de los casos por enfermedad tes y, de éstos, la mayor experiencia es con la
predominantemente hepática. Los pacientes con D-penicilamina.
enfermedad neurológica o cirrosis hepática mos-
traron cifras más elevadas de Cu libre en plasma D-penicilamina
y cupruria en relación con los otros pacientes, un
hallazgo que sólo se ha descrito en la literatura Fue el primer tratamiento oral introducido. Su
médica en los que empiezan con fallo hepático efecto radica en promover la excreción urinaria
fulminante; si estos hallazgos se confirman en del Cu. Es rápidamente absorbida en el tracto
otras series, señalarían que podría tener un sig- gastrointestinal, pero, si se toma junto con las
nificado de mal pronóstico. La enfermedad evo- comidas, su absorción disminuye en un 50%.
lucionó favorablemente en todos los pacientes, Alrededor del 80% se elimina por la orina.
excepto en los que fueron diagnosticados con Ha sido el tratamiento de elección en los pacien-
afectación hepática o neurológica avanzada. tes sintomáticos. Actualmente, nuevos estudios pro-
Las series de pacientes pediátricos menores ponen también la trientina como terapia de primera
de 18 años indican que en España e Italia el diag- línea, sobre todo en los pacientes que comienzan
nóstico se realiza en la etapa presintomática en el con síntomas neurológicos, en los que se ha visto
75-80% de los casos. En el 20-25% de los casos que con la D-penicilamina en las primeras semanas
hay síntomas: un 75-92% son de hepatopatía y de tratamiento existe un empeoramiento de los
un 8-25% de alteración neurológica [22, 23]. síntomas en el 10-50% de los casos. Esto ha sido
descrito con los demás fármacos, pero con la D-
Tratamiento penicilamina los efectos adversos son mayores [2].
La mayoría de los pacientes con enfermedad
Dieta hepática sintomática experimentan una mejoría en
un periodo de 2-6 meses; en otros, puede tardar
Se deben eliminar, sobre todo durante el pri- hasta 1 año. Con el incumplimiento o el abando-
mer año, los alimentos con gran concentración no terapéutico se produce una rápida progresión
de Cu (mariscos, vísceras, setas, chocolates y de la enfermedad y fallo hepático en 1-12 meses,
nueces). Una dieta baja en Cu retrasa la progre- que se atribuye a la rotura de los complejos Cu-
sión de la enfermedad, pero no se recomienda metalotioneína inducidos por el tratamiento, con
como terapia única. aparición de grandes cantidades de Cu tóxico en
Se debe evitar el guardar los alimentos o el citoplasma de los hepatocitos (que causa des-
cocinarlos en contenedores de Cu y, asimismo, trucción de las células hepáticas) y paso de Cu a
es recomendable purificar el agua en los casos la sangre, causante de la hemólisis, resultando un
en que tuviera un alto contenido de este metal. aumento de la morbimortalidad y la necesidad de
Desde mediados del siglo xx, la base del un trasplante hepático urgente [2, 24].
tratamiento radica en la terapia farmacológica, La D-penicilamina se asocia a numerosos
que ha dado como resultado una disminución efectos secundarios, además del empeoramiento
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importante de la morbimortalidad. neurológico inicial, que obligan a la retirada del fár-


La elección del tratamiento depende de si maco en el 30% de los pacientes. Entre ellos: reac-
existe un diagnóstico, ya sea clínico y de labora- ción de hipersensibilidad, que precisa la suspen-
torio o histológico de la enfermedad, manifesta- sión del fármaco para su reintroducción a menor
ciones neurológicas o hepáticas o que la enfer- dosis y con corticoides asociados o sustituirlo por
medad se haya identificado en una fase asinto- otro fármaco; nefrotoxicidad, síndrome de Good-
mática [2, 23]. pasture, síndrome de lupus-like y toxicidad der-
El objetivo del tratamiento en la EW es eli- matológica.
minar el Cu retenido mediante la utilización de La dosis inicial recomendada es de 250-
agentes quelantes o evitar sus efectos tóxicos, 500 mg/día, incrementándose en 250 mg cada
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280 Alteración leve del perfil hepático en varón de 27 años asintomático

4-7 días (lo cual mejora su tolerancia) hasta un forma complejos insolubles con el Cu que son
máximo de 1.000-1.500 mg/día repartidos en 2- depositados en el hígado [2].
4 tomas. La dosis de mantenimiento es de 750- Sus efectos adversos son: hepatotoxicidad,
1.000 mg/día [2]. En los niños, la dosis recomen- que mejora con la disminución de la dosis,
dada es de 20 mg/kg/día, alrededor de 250 mg/ depresión de la médula ósea y una gran deple-
día divididos en 2-3 tomas. ción de Cu que podría causar disfunción neuro-
El tratamiento con D-penicilamina se debe lógica.
acompañar con una dosis de 25-50 mg/día de piri- En un ensayo clínico reciente doble ciego en
doxina, ya que provoca un déficit de ésta [2, 3, 24]. 48 pacientes con manifestaciones neurológicas,
El seguimiento del tratamiento se lleva a cabo en el que a un grupo se le administró trientina
midiendo la cantidad de Cu excretado en orina de 500 mg/día y a otro tetramolibdato 20 mg 6 veces
24 horas. Al inicio del tratamiento suele ser mayor al día, además de un tratamiento concomitante
de 1.000 µg/24 horas, con el tratamiento crónico en ambos grupos de 100 mg de cinc al día, se
de alrededor de 200-500 µg/24 horas. observó un deterioro neurológico en el 26% de
Los valores urinarios de Cu < 200 µg/24 horas los pacientes tratados con trientina, frente a sólo
indican incumplimiento terapéutico o depleción un 4% en los tratados con tetramolibdato, por
importante del Cu. Para diferenciar estas dos lo que este último parece ser el tratamiento más
posibilidades, se puede medir el Cu no unido seguro en pacientes con manifestaciones neuro-
a ceruloplasmina: si está elevado > 15 µg/dl o lógicas. Una vez que esté comercializado, podría
150 µg/l, revela incumplimiento terapéutico; a sustituir a la trientina como fármaco de elección
diferencia de valores < 5 µg/dl o 50 µg/l, indica en estos enfermos [26].
depleción de Cu, necesitando en este caso la Se administra en dosis de 20 mg por vía oral,
disminución de la dosis del fármaco [2]. 3 veces al día, entre las comidas y 20 mg duran-
te las 3 comidas principales (120 mg/día) [24].
Trientina Todavía no está comercializado. Aún se requieren
más estudios.
Fármaco que ha sido introducido como una
alternativa a la D-penicilamina, con una eficacia Cinc
similar a ésta y la ventaja de menores efectos
adversos. Estimula la eliminación del Cu por Interfiere con la absorción del Cu a través del
la orina. Hoy en día se considera el fármaco tracto gastrointestinal, por su unión con éste y
de elección en los pacientes que empiezan por la síntesis en el enterocito de metalotioneí-
con manifestaciones neurológicas, ya que tiene nas, proteínas de gran afinidad por el Cu, estimu-
menos efectos secundarios que la D-penicila- lando así su eliminación por las heces.
mina. Se administra a las mismas dosis. Aún El cinc ha sido reservado para el tratamiento
no está comercializado en España, pero puede de mantenimiento y el tratamiento en los pacien-
conseguirse como tratamiento de uso compasi- tes asintomáticos o presintomáticos. Es igual de
vo para los que no toleran la D-penicilamina. En efectivo que la D-penicilamina y con menos efec-
Estados Unidos está registrada con el nombre de tos adversos. Estudios recientes [27, 28] señalan
Syprine® [25]. Su principal efecto secundario es la el beneficio de un tratamiento combinado con
anemia sideroblástica. cinc y un agente quelante, ya sea trientina o
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D-penicilamina, en los pacientes que comienzan


Tetramolibdato de amonio con una cirrosis descompensada (coagulopatía,
hipoalbuminemia, ascitis, pero no encefalopatía).
Es un agente que actúa como un potente Las dosis administradas deben estar separadas
deplecionador de Cu al tener dos mecanismos de en el tiempo. Esta terapia ha sido aprobada, pero
acción: cuando es administrado con las comidas se requieren aún más estudios sobre el tema.
interfiere con la absorción gastrointestinal del Cu, El cinc tiene muy pocos efectos secundarios;
mientras que si se administra entre las comidas el más importante es la gastritis, y el acetato de
se une al Cu en el plasma. En dosis bajas remue- cinc es mejor tolerado que el sulfato. También
ve el Cu de las metalotioneinas y, a altas dosis, tiene efecto inmunosupresor y eleva la lipasa y la
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amilasa sérica, sin evidencia clínica ni radiológica Terapia de mantenimiento


de pancreatitis. El deterioro neurológico es muy
raro [1, 2]. La dosis recomendada en jóvenes y Tras un tratamiento adecuado con un agente
adultos es de 150 mg/día, repartida en 3 dosis. quelante, los pacientes estables deben continuar
Para que sea efectivo debe administrarse en 2 do- con dosis menores del agente o sustituirlo por
sis al día, por lo menos. En los niños con un peso el cinc, que tiene menos efectos secundarios y
menor de 50 kg se recomienda una dosis de 75 mg/ mayor selectividad para remover el Cu que otros
día dividida en 3 tomas. agentes quelantes. No importa la gran mejoría
La eficacia y el cumplimiento del tratamiento que haya alcanzado el paciente y que perma-
se valora por la mejoría clínica, los parámetros de nezca asintomático por mucho tiempo; el trata-
laboratorio y por la excreción urinaria de Cu, que miento, sea cual fuere, no debe ser suspendido
debe ser < 75 µg/24 horas y la excreción del cinc de forma indefinida, debido a que los pacientes
en la orina de 24 horas, que debe ser de alrede- que interrumpen la medicación tienen el riesgo de
dor de 2 mg [2, 24]. desarrollar una descompensación hepática resis-
tente a la introducción, nuevamente, del fármaco,
Antioxidantes precisando entonces de trasplante hepático [2].

Tienen un papel importante como tratamien- Cirrosis descompensada


to adyuvante, sobre todo la vitamina E, ya que
los valores séricos y hepáticos de esta vitamina Aparece en pacientes que están siendo tra-
están disminuidos en la EW. tados con una terapia combinada de un agente
quelante, D-penicilamina o trientina, más el cinc.
Trasplante hepático La dosis del agente quelante y el cinc deben estar
separadas por unas 5-6 horas. La pauta habitual
Es la única opción efectiva para los pacientes suele ser cinc 50 mg (en niños, 25 mg) adminis-
que presentan un fracaso hepático agudo o una trados en la primera y tercera dosis y trientina
cirrosis descompensada que no responde a la (500 mg, y en niños 10 mg/kg) administrada
terapia farmacológica. Con el trasplante hepático como segunda y cuarta dosis. Éste es un régimen
se corrige la alteración metabólica del hígado de inducción y los pacientes que no responden
y puede servir para iniciar la normalización del deben ser sometidos a trasplante hepático. Los
metabolismo extrahepático del Cu. que responden deben pasar a una dosis máxima,
No se recomienda en los pacientes con sín- tanto del cinc (150 mg/día) o del agente quelante
tomas neurológicos, debido a que en éstos la (1.000-1.500 mg/día) como monoterapia después
enfermedad hepática se mantiene estable con de 3-6 meses [2, 27, 28].
la terapia farmacológica y no se ha visto que los
síntomas remitan tras el trasplante. Fallo hepático agudo
La supervivencia tras 1 año del trasplante
es del 79-87%. La mayoría de estos trasplantes Son pacientes que necesitan un trasplante
se hacen con hígados de cadáveres. Se pueden hepático, dado que el tratamiento con quelantes
realizar con donantes vivos cuando el familiar sea no es efectivo (aunque se recomienda instaurar-
heterocigoto [2, 9]. lo hasta la realización del trasplante, así como
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tomar otras medidas, como la plasmaféresis o la


Tratamiento recomendado hemofiltración, para proteger los riñones del daño
en situaciones específicas [4] tubular). Se ha observado que la terapia MARS
estabiliza a estos pacientes con fallo hepático
Pacientes asintomáticos o presintomáticos agudo asociado a EW [2, 5].

Tanto la D-penicilamina como el cinc son Embarazo


efectivos en prevenir los síntomas y la progresión
de la enfermedad. El cinc tiene menos efectos Se debe mantener el tratamiento, ya que su
adversos y se prefiere en los niños mayores de interrupción puede llevar a un fracaso hepático
3 años [2]. agudo. Los agentes quelantes y el cinc no han
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282 Alteración leve del perfil hepático en varón de 27 años asintomático

tenido efectos adversos ni en la madre ni en el 12. Ferenci P, Steindl-Munda P, Vogel W, Jessner W,


feto. Durante el embarazo es necesario reducir la Gschwantler M, Stauber R. Diagnostic value of quantita-
dosis de los agentes quelantes en un 25-50% de tive hepatic copper determination in patients with Wil-
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la dosis habitual, sobre todo en el tercer trimes-
13. Steindl P, Ferenci P, Dienes HP, Grimm G, Pabinger
tre, para favorecer la cicatrización de la herida
I, Madl C, et al. Wilson’s disease in patients presenting
en el caso de que se realice una cesárea [29].
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Nota del editor: otra cita de interés
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