P. 1
Lipitler, Yağ Asitleri, Trigliseritler, Keton Cisimleri, Fosfolipitler, Sfingolipidozlar, Kolesterol, Lipitlerin Taşınması (Biyokimya-Yestus)

Lipitler, Yağ Asitleri, Trigliseritler, Keton Cisimleri, Fosfolipitler, Sfingolipidozlar, Kolesterol, Lipitlerin Taşınması (Biyokimya-Yestus)

|Views: 4,862|Likes:
Lipitler, Yağ Asitleri, Trigliseritler, Keton Cisimleri, Fosfolipitler, Sfingolipidozlar, Kolesterol, Lipitlerin Taşınması (Biyokimya-Yestus)
Lipitler, Yağ Asitleri, Trigliseritler, Keton Cisimleri, Fosfolipitler, Sfingolipidozlar, Kolesterol, Lipitlerin Taşınması (Biyokimya-Yestus)

More info:

Published by: STETUSKOP.COM-TIP VE TUS'UN MERKEZİ on May 24, 2010
Telif Hakkı:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

01/08/2013

pdf

text

original

LĠPĠTLER

www.stetuskop.com

• Başlıca karbon ve hidrojen atomlarından oluşan lipidler; eter, kloroform aseton gibi organik çözücülerde çözünürken suda çözünmezler.

• Lipitler enerjinin başlıca depo şeklidir;
biyolojik membranların temel yapı elemanlarıdır.

• Organların çevrelerinde ve deri altında bulunan lipitler ısı yalıtımında görev alırlar. • Lipitler;

enzim kofaktörleri,
elektron taĢıyıcıları,

ıĢık emici pigmentler,
hormonlar

hücre içi haberciler
olarak önemli roller oynarlar.
www.stetuskop.com

Doymuş yağ asitleri YAĞ ASİTLERİ VE TÜREVLERİ Doymamış yağ asitleri

Yağ asidi türevleri Nötral yağlar (triaçilgliserol, trigliserit) Fosfolipitler Glikolipitler İZOPREN LİPİTLER Steroidler Karotenoidler Gliserofosfolipitler Sfingofosfolipitler (sfingomiyelinler) Serebrozidler Gangliozidler

BİLEŞİK LİPİTLER

YAĞ ASĠTLERĠ

www.stetuskop.com

• Yağ asitleri 4 ile 36 arasında karbon içeren karboksilik asitlerdir. • Yapıda tek çifte bağ; tekli doymamıĢ (monoansatüre) iki veya daha çok sayıda çifte bağ çoklu doymamıĢ (poliansatüre) • Çok az bir kısmı ise üç karbonlu halkalar, hidroksil grupları ve metil gruplu dallar içerir.

Adlandırma

• Çifte bağın yerinin belirtilmesinde Δ sembolü kullanılır. • 16:1 (Δ9)

• 16:0

• 18:0

• 18:1 (Δ9)

• 18:2(Δ9,12)

Δ9 , ω9

Δ9,12 , ω6

Δ9,12,15 , ω3

• Yağ asitlerinin uzunlukları ve doymamışlık dereceleri fiziksel özellikleri belirler.
• Yağ asitleri suda az çözünen apolar özellikteki hidrokarbon zincirleridir. • Karboksilik asit grubu polardır ve bu hidrofilik kısım sayesinde kısa zincirli yağ asitleri az da olsa suda çözünür.

www.stetuskop.com

• Yağ asitleri amfipatik bileşiklerdir. • Uzun zincirli ve doymuş yağ asitleri katı olma eğilimi gösterirken, • Kısa zincirli ve doymamış yağ asitleri sıvı olma eğilimi gösterirler. • Oda sıcaklığında (25 C) 12:0 ve 24:0 arası doymuş yağ asitleri katıyken, aynı uzunluktaki doymamış yağ asitleri sıvıdır.

• Serbest yağ asitlerinde zincir uzunluğu arttıkça hidrofobik kısım daha baskın hale gelir ve suda çözünürlüğü azalır. • Bu nedenle albumine bağlı olarak taşınmak zorundadırlar. • Yağ asitlerinin %90’dan fazlası kanda esterler (TAG) şeklinde taşınırlar.

• Ester şekli;  yüklü karboksilik grupları içermez,  suda serbest yağ asitlerinden daha az çözünür  lipoproteinler aracılığı ile taşınır.

• FFA’lar az miktarlarda bütün dokularda oluşurlar ve enerji amaçlı olarak KC ve kas gibi dokularda okside olabilirler.
• Özellikle açlıkta serbest yağ asitlerinin plazma seviyeleri artar. • FFA’lar glikolipid, fosfolipid, sfingolipid, prostaglandinler ve kolesterol esterleri gibi bir çok bileşiğin öncül maddesidir. • TAG’lerdeki esterleşmiş yağ asitleri vücudun temel enerji kaynağı olarak iş görür.
www.stetuskop.com

• Memelilerdeki tüm yağ asitleri düz zincirlidir.
• Doğada fitanik asit gibi dallanmış zincirli yağ asitleri de bulunur. • Fitanik asit yıkım defekti peroksizomal bir hastalık olan Refsum hastalığını oluşturur.

• Plazma ve dokularda fitanik asit birikir.

• Yağ asitleri hücreye kolaylaĢtırılmıĢ difüzyon ile girerler ve sitozolde Z protein olarak adlandırılan, yağ asitlerini bağlayan sitozolik bir proteine bağlanırlar.
• Hücreye giren yağ asitleri, sitozolde yağ asidi açil-CoA sentetaz ile yağ asidi açilCoA türevlerine çevrilirler.

• Uzun zincirli yağ asitleri iç mitokondri membranını kendiliklerinden geçemez ve karnitin denen özel bir taşıyıcı kullanırlar.
• Önce karnitin açil transferaz I ile açil karnitin oluşur ve mitokondri matriksine geçer. • Mitokondrial matrikste karnitin açil transferaz II, karnitin ile yağ asidini ayırır.
www.stetuskop.com

Yaygın adı Formik asit

Yapı 1

İşlevsel önemi

Asetik asit
Propiyonik asit

2:0
3:0

Bütirik asit Kaprik asit Palmitik asit
Palmitoleik asit Stearik asit Oleik asit Linoleik asit Linolenik asit Araşidonik asit Lignoserik asit Nervonik asit

4:0 10:0 16:0
16:1 (9) 18:0 18:1 (9)

4-10 karbon zincirli yağ asitleri sütte bolca bulunurlar.
Yapısal lipidler ve TAG’ler başlıca en az 16 C’lu yağ asitlerini içerirler

18:2 (9, 12) Esansiyel yağ asidi 18:3 (9, 12, 15) Esansiyel yağ asidi 20:4 (5, 8, 11, 14) Prostaglandinlerin öncülü 24:0 24:1 (15) Serebrozidlerin bileşeni Esansiyel yağ asidi

YAĞ ASĠTLERĠNĠN BĠYOSENTEZĠ

• Yağ asidi sentezi insanda karaciğer başta olmak üzere, böbrek, beyin, AC, meme bezi ve yağ dokusu gibi bir çok dokuda oluşabilir.

• Sentezde ana yapı taşı, karbonhidrat ve protein katabolizmalarından gelen asetil KoA’lar olup son ürün 16 karbonlu palmitattır.
• Sentez yolunda ayrıca NADPH, ATP, Mn, biotin ve HCO3 (CO2 kaynağı olarak) kullanılır. • Yağ asidi sentezi sitozolde gerçekleştirilir.

Yemek sonrası dönem Sitrat

sitozol

NADH ATP

Sitrat
NADPH
Ribuloz5-P

Glukoz

HMY

Glukoz-6-P Malonil-KoA
Asetil-KoA Fruktoz-6-P karboksilaz

NADPH
OAA
Sitrat liyaz

Asetil-KoA

Sitrat

PFK-1

Fruktoz-1,6-bisP

• Yağ asidi sentezinde ilk basamak, mitokondriyal Asetil-KoA’dan asetat birimlerinin sitozolik KoA’ya aktarılmasıdır. • Asetil-KoA’nın sadece asetil kısmı sitrat şeklinde taşınır (KoA iç zarı geçemez).

• Sitrat, Asetil-KoA’nın oksaloasetat ile kondensasyonu sonucu oluşur.

• 2. basamakta Asetil-KoA’dan Malonil-KoA oluşumu Asetil-KoA karboksilazla sağlanır ve geri dönüşsüzdür.

• Asetil-KoA karboksilaz, yapısındaki bir lizin amino asidinin amino grubuna kovalent bağlı bir biotini prostetik grup olarak içerir.
• Biyotin CO2 taĢıyıcısı olarak hizmet eder. • Asetil-KoA karboksilaz yağ asidi sentezinin düzenleyici enzimidir.
www.stetuskop.com

• Asetil-KoA karboksilaz yapısında, allosterik bölgelerin yanı sıra;
biotin karboksilaz,

biotin taĢıyıcı protein
transkarboksilazı içeren alt üniteleri barındırır. • Enzim önce ATP gerektiren bir reaksiyonla biotini karboksile eder, sonra bu karboksil grubunu malonil-KoA oluşturmak üzere asetil-KoA’ya aktarır. • Biotin vitamini enzime, biotin taşıyıcı protein üzerindeki bir lizin amino asidine bağlanarak katılır.

• Asetil-KoA karboksilaz  Yağ asidi sentezinde düzenleyici basamaktır.  İşlem ATP gerektirir.  Koenzim, prostetik grup olan biyotindir.  CO2 kaynağı olarak HCO3 gerektirir.

www.stetuskop.com

Asetil-KoA karboksilaz
Aktiviteyi arttıranlar

sitrat
Vmax’ı arttıran en önemli aktivatördür

Yüksek açil-KoA varlığı

Aktiviteyi azaltanlar

PFK-I

palmitoil-KoA ve uzun zincirli yağ asitleri
Yapım hızlanması, esterleşmenin zayıflaması veya artmış lipoliz

Asetil-KoA karboksilaz
Piruvat dehidrojenaz Ġnhibisyonu yapar.

Yemek sonrası dönem Sitrat

sitozol

NADH ATP

Sitrat
NADPH
Ribuloz5-P

Glukoz

HMY

Glukoz-6-P Malonil-KoA
Asetil-KoA Fruktoz-6-P karboksilaz

NADPH
OAA
Sitrat liyaz

Asetil-KoA

Sitrat

PFK-1

Fruktoz-1,6-bisP

• Asetil-KoA karboksilaz kovalent modifikasyonla da düzenlenir. Ġnsülin defosforile aktif
glukagon epinefrin

fosforile inaktif

Defosforile form
Fosforile form

polimerik
monomerik

• Ġnsülin: Glukozun hücreye taşınmasını ve glikolizi artırır. Bu sayede

Yağ asidi sentezi için prekürsör olan asetil-KoA’lar TAG sentezi için gerekli olan Gliserol-3P’lar üretilir.

İnsülin; İnsülin, glukagon ve adrenalinin etkilerini cAMP miktarını azaltarak bloke eder. Böylece plazma FFA ve yağ asit sentezini inhibe eden Açil KoA konsantrasyonu azalmış olur. İnsülin asetil-KoA karboksilazı defosforile ederek aktifleştirir.

• Enzimin uzun süreli düzenlenmesi: • Uzun süreli fazla karbonhidrat tüketimi ve yağdan yoksun diyet enzim sentezini arttırır.
• Açlık, fazla yağlı diyet, yüksek miktarda doymamış serbest yağ asidi (PUFA) ve biyotin eksikliği enzim sentezini inhibe eder. • Ayrıca insülin gen ifadesinin artmasına neden olan hormonal faktörken, glukagon bu etkiyi antagonize eder.

www.stetuskop.com

• Sonuç olarak; lipojenez hızını düzenleyen ana etmen beslenme şeklidir.
Yüksek karbonhidratlı diyet

lipojenez

Yüksek yağlı diyet Düşük kalorili diyet DM

lipojenez

• Hepatik lipojenezle serum serbest yağ asitleri arasında ters bir ilişki vardır. • Hepatik lipojenezdeki en büyük inhibisyon artmış serum serbest yağ asidi konsantrasyonudur (tokluktan açlığa geçiş sırasında başlayan lipolizle serum FFA konsantrasyonları artar).

• Benzer şekilde diyetle alınan yağ miktarı %10’u aĢacak olursa diyetle alınan karbonhidratların yağa çevrimi çok az gerçekleşir (hepatik lipojenez baskılanır). • Ayrıca yüksek miktarda sukroz ile beslenmede vücuda giren fruktoz miktarı artacağı için lipojenez hızlanır.

• Malonil KoA oluştuktan sonra yağ asidi sentezi bir çoklu enzim kompleksi olan

“Yağ asidi sentaz enzimi”
ile gerçekleşir.

• Yağ asidi sentaz enzim kompleksi:
ACP (açil taĢımaktan sorumludur ve 4’fosfopantotein Ģeklinde pantoteik asit içerir.) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Asetil transaçilaz (ATaz) Malonil transaçilaz (MTaz) β-ketoaçil sentaz (KSaz) β-ketoaçil redüktaz (KRaz) β-hidroksiaçil dehidraz (DHaz) Δ2-trans-enoil redüktaz (ERaz) Tiyoesteraz (TEaz)

www.stetuskop.com

• Yağ asidi zincir oluşumu bir asetil-KoA ve bir malonil-KoA’nın enzim sistemine bağlanmasıyla başlar ve ardı ardına gelen dört reaksiyon sonunda bu iki birim birleştirilir.
• Daha sonra enzim sistemine eklenen bir diğer malonil-KoA, zinciri iki karbon daha uzatır ve sonuçta 16 karbonlu bir zincir sentezlenince (palmitat) yağ asidi enzim sisteminden ayrılır. • Asetil-KoA’nın karboksil ve metil karbonları yeni sentezlenen palmitatın 15. ve 16. karbonlarını oluşturur.

Serin

Tiyoesteraz aktivitesi oluşan palmitatı yapıdan ayırır.

Asetil-KoA

CO2 Malonil-KoA
Yağ asidi sentaz enzim kompleksi 2 NADPH

2 NADP

• Sentez sırasında ATP hidrolizinden sağlanan enerjinin yanı sıra NADPH da gerekmektedir.

• NADPH başlıca iki kaynaktan sentezlenir. Pentoz fosfat yolundan Malik enzim

www.stetuskop.com

• Yağ asidi sentazın katalizlediği toplam yedi tepkime sonunda oluşan palmitat, açil-KoA sentetazın katalizlediği tepkimede KoA ile birleşerek palmitoil-KoA’yı oluşturur.

• Böylece aktiflenen palmitat, çeşitli metabolik yollarda kullanılır.

O C

16 Palmitat
O

O

C S KoA

Palmitoil-KoA

• Asetil-KoA’dan palmitat sentezi için toplam tepkime iki kısımda düşünülebilir. • Birinci kısım yedi tane malonil-KoA oluşumudur. 7 Asetil-KoA + 7 CO2 + 7 ATP

7 Malonil-KoA + 7 ADP + 7 Pi

• ikinci kısım ise yedi kondenzasyon ve redüksiyon döngüsüdür.
Asetil-KoA + 7 Malonil-KoA + 14 NADPH + 14 H+

Palmitat + 7 CO2 + 8 KoA + 14 NADP+ + 6 H2O

• Sonuçta toplam reaksiyon şu şekilde ifade edilebilir:
8 Asetil-KoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+

Palmitat + 8 KoA + 14 NADP+ + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi

www.stetuskop.com

• Yağ asidi zincirleri, açil gruplarına iki karbonlu birimler eklenerek uzatılır.
• Mitokondri ve ER (daha aktif çalışır) uzatıcı sistemler içerir. • Uzatma işlemi için iki karbonlu birimler mitokondride asetil-KoA’dan, ER’da ise malonil-KoA’dan sağlanır.

• Mikrozomal yağ asidi elongaz sistemi
ile katalizlenen bir tepkimede NADPH’ı

indirgen, malonil-KoA’yı da asetil vericisi
olarak kullanarak iki karbon fazlasına

sahip bir açil-KoA türevi sentezlenir. • Bu sistemler kullanılarak 18-24 karbon
taşıyan uzun zincirli doymuş yağ asitleri

sentezlenebilir.

• DER’de bulunan Yağ asidi açil-KoA desatüraz, Sitokrom b5 redüktaz Sitokrom b5 yağ asitlerine NADPH kullanarak çift bağ yerleştirir (monooksijenaz sistemi enzimleridir).

• Hem desatürasyon hem de zincir uzatılması açlıkta, glukagon ve adrenalin hakimiyetinde ve tip I DM gibi insülin yokluğunda büyük ölçüde azalır.

Memelilerde yağ asitlerinin 10. karbon atomu ile

karboksil ucu arasına desatürazlar aracılığı ile
çifte bağ sokulabilirken, 10. karbon ile metil ucu

arasına çift bağ sokulamaz.

Doymuş bir yağ asidine sokulan çift bağ hemen

daima Δ9 konumundadır.

• Dolayısı ile DER’de bulunan Δ9 desatüraz endojen sentezlenebilen doymuş yağ asitleri:

Palmitoil-KoA (16:0)

Stearoil-KoA’dan (18:0)

Palmitoleil-KoA (16:1,

Δ9)

Oleil-KoA (18:1, Δ9)

• Hayvanlar Δ9 desatüraza sahip oldukları için zincir uzatma ve doymamış hale getirmeyi eş zamanlı yaparak, yağ asitlerinin ω9 ailesini sentezleyebilir. • Öte yandan hayvanlar, gereken desatürazların yokluğu yüzünden ω6 (linoleik 18:2, Δ9,12) ve ω3 (linolenik 18:3, Δ9,12,15) asitleri sentezleyemediğinden dışardan almak zorundadır.

www.stetuskop.com

• AraĢidonik asit (eikozatetraenoik asit)
zarlarda bulunur ve fosfolipidlerdeki yağ

asitlerinin % 5-15’ini oluşturur. • Eikozanoitler, kendilerini oluşturan
hücrelerin çevresindeki hücreleri etkileyen

kısa mesafeli haberciler olarak davranan
çok güçlü bir biyolojik sinyal ailesidir.

• Memeli hücresinde bulunan; Fosfolipaz A2 hormonlara ve anjiotensin II, bradikinin, adrenalin, trombin gibi diğer uyaranlara yanıt olarak zar fosfolipitlerine saldırır ve gliserolün ortadaki karbon atomundan araĢidonatı (20:4, Δ5,8,11,14) koparır. • Fosfolipaz A2 kortizol tarafından inhibe edilir.
www.stetuskop.com

• Bu araşidonat PGG2, TxA2, LT4 ve LX4 gibi bileşiklerin sentezi için kullanılan bir substrattır.

• Bu iki ayrı yol PGG2-TxA2 sentezleyen siklooksijenaz yolu ve LT4-LX4 sentezleyen lipooksijenaz yolu olarak bilinir.

• SĠKLOOKSĠJENAZ YOLU: • Oluşan PGH2 (siklik endoperoksit) prostaglandin D, E, F ile tromboksan (TXA2) ve prostasikline (PGI2) çevrilir.
• Her hücre tipi sadece bir tek tip prostanoid oluşturabilir.

(DER) Prostaglandin H2 sentaz

• serin amino asidini asetilleyerek, enzimin aktif bölgesini kapatır ve geri dönüşsüz olarak inaktifleştirirl er.

• LĠPOOKSĠJENAZ YOLU: • Üç ayrı lipooksijenaz oksijeni araşidonik asidin 5., 12. ve 15. karbon atomlarına ekleyerek hidroperoksitleri (HPETE) yapar. • Sadece 5-lipooksijenaz lökotrienleri üretir.

• Lipoksinler, lökositlerde lökotrienlere benzer şekilde üretilirler (LXA4’den LXE4’e kadar). • Bunların etkileri tam olarak bilinmemekle birlikte vazoaktif ve bağışıklık düzenleyici etkileri olduğu düşünülmektedir (şalonlar).

TRĠGLĠSERĠDLER (TRĠAÇĠLGLĠSEROLLER)

www.stetuskop.com

• Diyetle alınan veya sentezlenen yağ

asitlerinin çoğu ya metabolik enerjinin
depolanması için TAG’lere katılır yada

zarın fosfolipid bileşenlerine katılır.

• İnsan kas ve karaciğerinde ancak birkaç yüz gram glikojen depolayabilir. (12 saatlik enerji ihtiyacı)

• 70 Kg’lık bir erkek ise ortalama 15 Kg kadar TAG’e sahiptir ve bu yaklaşık bazal enerji ihtiyacını 12 hafta süreyle karşılayabilir.

• Karbonhidrat fazlası vücutta TAG’lere çevrilerek depolanır.

• Gliserolün üç alkol grubunun yağ asitleri ile esterleşmesi sonucu triaçilgliseroler oluşur (trigliserid, yağ veya nötral yağ).
• Triaçilgliseroller indirgenmiş oldukları için metabolik enerjinin yoğun depo şekilleridir.
Gliserol + 1yağ asidi Monoaçilgliserol

Gliserol + 2yağ asidi

Diaçilgliserol

• Yağ asitleri tam okside edildiklerinde (9 kcal/gr) karbonhidrat ve proteinlere (4 kcal/gr) göre daha fazla enerji verirler.

• Bunun sebebi yağ asitlerinin diğer enerji kaynaklarına göre daha fazla indirgenmiĢ olmasıdır.

TRĠAÇĠLGLĠSEROLLERĠN BĠYOSENTEZĠ

• Diyet TAG’leri barsaklardan emildikten sonra Ģilomikronlar şeklinde önce intestinal lenf kanalcıkları yoluyla torasik kanala oradan da sistemik dolaşıma katılırlar. • İnce barsakta TAG’ler sentez edilmesine karşın endojen TAG’lerin ana sentez yeri karaciğerdir ve karaciğerden VLDL (çok düşük dansiteli lipoproteinler) şeklinde dolaşıma salınırlar.

• Plazmaya salınan TAG’lerin yarı ömürleri çok kısadır. • Lipolitik enzimlerin aracılığıyla TAG’ler, başta yağ dokusu olmak üzere çeşitli dokular tarafından alınırlar.
• TAG’ler karaciğer, barsak ve yağ dokusu hücrelerinde aktif olarak sentezlenebilirler. • TAG sentezi için iki substrat gerekir; gliserol-3-P, yağ açil-KoA

• Gliserol-3-P iki kaynaktan elde edilir:

1-Gliserol-3-fosfat hem karaciğerde hem de yağ dokusunda glikoliz sırasında sentezlenebilir. (gliserol-3-fosfat dehidrogenaz)
2-Karaciğer ve böbrekte bulunan fakat yağ dokusunda bulunmayan ikinci yol, serbest gliserolün fosforillenmesi (gliserol kinaz)

• TAG’in diğer öncül molekülü olan yağ asitleri, TAG sentezine girmeden önce aktif şekle dönüştürülmelidir (KoA ile birleşme).
• Bu reaksiyon yağ asit KoA sentetazla (tiokinaz) katalizlenir.

www.stetuskop.com

Lizofosfatidat

YAĞ ASĠTLERĠNĠN VE TRĠAÇĠLGLĠSEROLLERĠN YIKIMI

• Diyetle alınan TAG’ler, yağ asitlerinin en

önemli eksojen kaynağıdır. • TAG’lardan sağlanan enerjinin %95 kadarı
TAG yapısındaki üç adet yağ asidinden,

%5 kadarı ise gliserol molekülünden elde
edilir.

• Sitozolün osmolaritesini yükseltmeden büyük miktarlarda depo edilebilmeleri, su tutma özelliklerinin olmaması ve

indirgenmiş uzun hidrokarbon zincirlerine
sahip olmaları gibi avantajları TAG’leri iyi

birer depo yakıt haline getirir.

• Bununla beraber, suda çözünmedikleri için TAG’ler hem diyetle alınımları sırasında hem de kanda taşınımları sırasında sıkıntılara neden olurlar. Beyin ve diğer SSS’i dokuları, RBC, böbrek üstü bezi medullası FFA’ları yakıt olarak kullanamazlar.

• Yağ asidi ikişer karbonlu asetil birimleri halinde yıkılır. • Yıkım sırasında oksidasyon yağ asidinin βkarbonunda gerçekleştiği için bu olaya βoksidasyon adı verilir.

• Açlık sırasında glukagon ve epinefrin gibi hormonlar, adiposit plazma zarındaki adenilat siklazı aktifleyerek, hücre içi cAMP konsantrasyonunu arttırır ve hormona duyarlı lipazı aktifleyerek yağ asitlerini mobilize eder.

• FFA’lar, her monomerine on yağ asidini kovalent olmayan bağlarla bağlayan serum albüminine bağlanarak taşınır.
• Yağ asitleri koparılınca geriye kalan gliserol iskeleti yağ hücrelerinde gliserol kinaz aktivitesi olmaması nedeni ile bu hücrelerde metabolize olamaz. • Gliserol, lipaz etkisiyle kana geçer ve KC’e gelerek fosforile olur.

www.stetuskop.com

• Kullanılacağı hücrenin sitozolüne albüminden ayrılarak difüze olur ve “yağ asidi bağlayıcı protein” denen sitoplazmik bir proteine bağlanır. • Dolayısı ile bir FFA ne kanda ne de hücre içinde hiçbir zaman serbest halde bulunmaz. • Sitozoldeki yağ asidi oksidasyona uğrayabilmek için mitokondriye taĢınmalıdır.

• Mitokondri iç zarını geçebilmek için önce yağ asidinin açil-KoA sentetaz (tiyokinaz) enzimi ile yapısına KoA katılarak aktiflenmesi gerekir • Böylece yağ asiti aktifleştirilmiş olur.

• Yağ açil-KoA’lar tıpkı asetil-KoA’lar gibi yüksek enerjili bileşiklerdir ve serbest yağ asidi ve KoA’ya hidrolizleri büyük, negatif standart serbest enerji değişimine sahiptir (ΔG0= -31 kJ/mol).

• Yağ açil-KoA’lar iç mitokondri zarını geçemez. • Bu yüzden yağ açil grupları karnitin ile bağlanarak yağ açil karnitini oluşturur. • Kısa ve orta zincirli yağ asitleri karnitinden bağımsız sistemle mitokondri matriksine taşınabilir. • Karnitin aracılı taşıma yağ asidi oksidasyonunun hız kısıtlayıcı aĢamadır ve düzenlenme noktasıdır.

Sitozolik KoA

yağ asitlerinin sentezinde

Mitokondrial KoA

piruvat, yağ asitleri, bazı aminoasitlerin oksidatif yıkımında

Karnitin-açilkarnitin translokaz KolaylaĢtırılmıĢ difüzyon

Malonil-KoA

• 

  

Yetersiz biyosentez ve renal kaçağa bağlı karnitin yetmezliği; Azalmış glukoneojeneze bağlı hipoglisemi başta olmak üzere, Kas kramplarından, Halsizliğe, Ölüme kadar değişen klinik belirtiler ortaya çıkarır (yeni doğanda özellikle de preterm bebeklerde görülür).

• Karnitin kayıpları hemodiyalizde de görülebilir, ayrıca organik asidürisi olan hastalarda karnitin, organik asitlerle konjuge şekilde atılarak kaybedilir. • Karnitin eksikliği olan hastalarda yağ asitleri mitokondriye girip oksitlenemediği için yüksek miktarda lipit kaslarda birikir. • Tedavide karnitin oral verilir ve mitokondriye girişinde karnitine ihtiyaç göstermeyen orta zincirli yağ asitleri içeren diyet uygulanır.

• DM tedavisinde kullanılan sulfonilüre grubu ilaçlar da karnitin-açil transferazı inhibe ederek yağ asidi oksidasyonunu azaltırlar.

www.stetuskop.com

β-OKSĠDASYON:
• Mitokondrial matrikse giren yağ asitlerinin oksidasyonu üç aşamada gerçekleşir. 1. İlk aşamada yağ asidinin karboksil ucundan başlayarak iki karbonlu birimler asetil-KoA olarak yağ asidinden oksidatif olarak uzaklaştırılır.

2. Oluşan asetil-KoA’lar oksidasyonun ikinci kısmında TCA’ya girer CO2 ve H2O’ya kadar oksitlenir.
3. Üçüncü aşamada ise sitrik asit döngüsünde açığa çıkan elektronlar ETZ’de oksijene aktarılarak ATP üretilir.

Hipoglisin inhibe eder; ATP sentezi ve glukoneogenez inhibe edilir. (Jamayka kusma hastalığı) Açil-KoA dehidrojenaz enzimi prostetik grup olarak FAD içerir. -hidroksi açil KoA dehidrogenaz, elektron alıcısı olarak NAD+ kullanılır. Tiyoliz

Asetil-KoA

• 4-6, 6-12 ve 12 karbondan uzun yağ asitlerinin ilk dehidrojenasyonu sırası ile kısa, orta ve uzun zincirli açil-KoA dehidrojenazlar tarafından yapılır ve hepsinin prostetik grubu FAD’dır. β-oksidasyondaki Açil KoA dehidrogenaz
Analog reaks.

TCA’daki süksinat dehidrogenaz Her iki enzim de mitokondrial iç zarda yer alır.

• Oksidasyonun her turunda, uzun zincirli yağ asidinden bir molekül asetil-KoA, iki çift elektron ve dört proton (H+) uzaklaştırılır. • Yani her turda bu dört reaksiyonun tekrarlanması ile yağ asidinden; 1 Asetil KoA 1 NADH 1 FADH2 sentezlenir.

Sonuçta palmitoil-KoA için: 8 Asetil KoA TCA 7 NADH ETZ 7 FADH2 ETZ
toplam

96 ATP 21 ATP 14 ATP

131 ATP
Tiyokinaz reaksiyonu için -2 ATP

129 ATP
net kazanç

• Oksijenin NADH ile indirgenmesi her bir NADH molekülü için H+ tüketir ve yağ asidi oksidasyonu sırasında su üretilir. NADH + H+ NAD+ + H2O • Özellikle kış uykusuna yatan hayvanlar, depoladıkları yağı kullanarak hem enerji ihtiyaçlarını sağlarlar, hem vücut ısılarını korurlar, hem de su gereksinimlerini karşılarlar. • Develer de çöl koşullarında kullanmak için hörgüçleri altında çok büyük miktarda TAG depolayarak, su ve enerji ihtiyaçlarını karşılarlar.

• Yukarıda anlatılan yağ asidi oksitlenmesi doymuş yağ asitleri için tipiktir. • Ancak diyetle alınan yağ asitlerinin çoğu bir veya daha fazla doymamış bağ içerir.

• Bu çift bağlar cis konfigürasyonunda olduğu için çift bağa su ekleyen enoil-KoA hidrataz enzimi etkili olamaz.

• Bu sorun izomeraz ve redüktaz olmak üzere iki yardımcı enzimle aşılır. • Doymamış yağ asitlerinin oksidasyonu, doymuş yağ asitlerine göre daha az enerji sağlar.

• Çünkü çok daha az indirgenirler ve bu nedenle de çok daha az indirgeyici ekivalan sağlarlar.
www.stetuskop.com

• Bazı bitki ve deniz organizmaları tek karbon sayılı lipitlere sahiptir. • Dolayısı ile organizma bu tek karbon sayılı yağ asitlerini de oksitlemek zorundadır. • Bu tek karbon sayılı lipitler de karboksil gruplarından başlayarak 5 karbonlu bir yağ açil-KoA kalana kadar çift karbonlu lipitler gibi oksitlenir. • En son 5 karbonlu bir yağ lipit zinciri kaldığında bu asetil-KoA ve 3 karbonlu bir propiyonil-KoA’ya parçalanır.

Ġzolösin Metiyonin Treonin Valin Tek C zincirli y.a

Açil-KoA sentetaz

Propiyonat
ATP

Propiyonil-KoA
AMP+PPi

ATP

Biyotin ADP+Pi

Propiyonil-KoA
Propiyonil-KoA karboksilaz

Metilmalonil-KoA
Metilmalonil-KoA

B12

Propiyonat ve metilmalonatın idrarla atılımı B12 eksikliğinde artar.

mutaz

Süksinil-KoA

YAĞ ASĠTLERĠNĠN PEROKSĠZOMAL βOKSĠDASYONU:
• Yağ asidi oksidasyonu büyük ölçüde mitokondride olmasına rağmen, bazı hücrelerde peroksizomal oksidasyon da görülür.

• Peroksizomlarda da reaksiyon zinciri mitokondri ile benzerdir, oluşan ara bileşikler KoA türevleridir ve oksidasyon işlemi dört basamakta gerçekleşir.

• Peroksizomlara yağ asidi girişi karnitine gereksinim göstermez. • Peroksizom ve mitokondri döngüleri arasındaki tek fark birinci basamaktır. • Mitokondride, çift bağ oluşumuna yol açan ilk reaksiyonda elektronlar FAD’a taşınırken peroksizomlarda direk olarak O2’ye taĢınır H2O2 üretilir.

• Bu kuvvetli potansiyel hasar oluşturucu oksidan hızla katalaz tarafından H2O ve O2’ye parçalanır.
• Peroksizomlarda bu reaksiyon sırasında ortaya çıkan enerji ısı olarak ortama salınır. • Elde kısa zincirli yağ asitleri daha sonra büyük olasılıkla mitokondriye geçer ve oksitlenir. • Peroksizomlardaki enzimler kısa zincirli yağ asitlerine etki etmezler.

2 H+

O2
H2O2

Katalaz
2 H2O + O2

• Peroksizomlar ayrıca; safra asit oluşumunda kolesterol yan zincirinin kısaltılmasında, plazmalojen oluşumunda, kolesterol sentezinde, dolikol sentezinde, pürinleri metabolizmasında, amino asitlerin metabolizmasında rol oynarlar.

• Yağ asitlerinin yıkımında iki yol daha gözlemlenmiştir. • Bunlardan birincisi α-oksidasyon olup, ATP üretmez. • Özellikle dallı zincirli yağ asitlerinin oksidasyonunda önemlidir.

• ω-oksidasyonda ise ER’da sitokromlardaki P450’yi kapsayan hidroksilaz enzimleri ile gerçekleştirilir.

• Refsum hastalığı; • Bitkisel kaynaklı besinlerde bulunan fitanik asidin birikimi ile karekterizedir. • Fitanik asit 3. karbonunda bulunan bir metil grubu yüzünden β-oksidasyona uğrayamaz ve α-oksidasyon ile metabolize edilir. • Bu hastalarda α-oksidasyon defekti vardır ve fitanik asit birikir.

• Zellweger sendromu (serebrohepatorenal) • Peroksizomların bütün dokularda yokluğu ile karekterizedir. • Uzun zincirli yağ asitleri (C26-C38) okside edilemez ve beyinde birikir. • Ayrıca, safra asidi sentezi ve plazmalojen sentezi gibi genel peroksizom işlevlerinde genel bir kayıp görülür.

YAĞ ASĠTĠ OKSĠDASYONUNUN DÜZENLENMESĠ:
• Karaciğerde sitozolde oluşan yağ açilKoA iki temel döngüye girebilir; mitokondride β-oksidasyon, sitozolde TAG ve fosfolipitlere dönüşüm.

• Yolun seçiminde başlıca etken uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondri içine taĢınım hızına bağlıdır.

• Yağ açili gruplarının mitokondrial matrikse taşınması yağ asitlerinin oksitlenmesinde hız kısıtlayıcı basamak ve en önemli düzenlenme noktasıdır. • Yağ açilleri mitokondriye bir kez girdi mi, asetilKoA’ya oksitlenmeleri kaçınılmaz olur.

Sitrat

Asetil-KoA

[NADH] / [NAD]

(+)

Asetil-KoA karboksilaz

Malonil-KoA

β-hidroksiaçil-KoA dehidrojenazı inhibe eder

(-)

KETON CĠSĠMLERĠ

• Suda çözünebilen, lipid yapılı moleküller olup, karaciğerde yağ asitlerinin oksidasyonu sırasında oluşurlar.

• Normalde asetoasetat ve β-hidroksibütirat gibi keton cisimlerinin kan seviyeleri çok düşüktür.
• Karaciğer de az miktarda keton cismi üretilir (<0.2 mM) ve bunları kalp ve iskelet kası enerji kaynağı olarak kullanılır.

• Açlık sırasında ise keton cismi değerleri yükselir (3.0-5.0 mM).
• Karbonhidrat azlığına yanıt olarak keton cismi miktarı artar. • Açlığın erken dönemlerinde kalp ve iskelet kası tarafından keton cisimleri kullanılarak glukozun daha çok santral sinir sistemi tarafından kullanılması sağlanır.
www.stetuskop.com

• Uzun dönem açlıkta ise, asetoasetat ve βhidroksibütiratın artan kan konsantrasyonları, beyinin de keton cisimlerini verimli olarak kullanmasına olanak tanır. • DM’de ise keton cisimlerinin kan konsantrasyonları 20 mM gibi düzeylere ulaşır. • Asetoasetat ve β-hidroksibütiratın pKa değerleri yaklaşık 3.5 civarında olup kuvvetli asittir ve yüksek konsantrasyonları metabolik asidoza yol açar.

• Ketozis tablosu vücudun kullanacağından daha fazla keton cisminin karaciğer tarafından sentezlenmesi durumunda ortaya çıkar. • Keton cisimlerinin sentez hızı, hormona duyarlı lipazın etkisiyle adipoz dokudan triaçilgliserollerin hidrolizi ile kana salınan yağ asitlerinin konsantrasyonuna bağlıdır.

Ġnsülin Glukagon

Hormona duyarlı lipazı baskılar TAG sentezini uyarırken
Hormona duyarlı lipazı indükler TAG yıkımını arttırır.

• Bu yüzden; insülin antiketojenik, glukagon ketojeniktir.

• Açlık, etanol bağımlılığı ve egzersiz ketozise yol açabilir. • Karaciğerde keton cismi oluşumu için gereken enzimler fazla, yıkım enzimleri ise az miktardadır. • Sonuç; karaciğerden perifer dokulara net bir keton cismi akışıyla vardır. • Karaciğer dışı dokular ise keton cisimlerinin tüketilmesinden sorumlu enzimler yönünden zengindir.

KETON CĠSĠMLERĠNĠN BĠYOSENTEZĠ
• Keton cimlerinin kaynağı asetil-KoA molekülleridir. • β-oksidasyon ile parçalanan yağ asitleri karaciğerde asetil-KoA oluşturur ve bunlar açlıkta keton cismi yapımı için kulanılır. • Keton cisimlerinin biyosentezi karaciğerde mitokondrial matrikste gerçekleĢir.

• β-hidroksibütirat dehidrojenaz enzimi intramitokondrial NADH/NAD+ oranına bağlı olarak çalışır ve mitokondrial membrana sıkıca bağlı bir enzimdir.

• Kandaki β-hidroksibütiratın asetoasetata oranı, karaciğerin mitokondrial NADH/NAD+ oranını yansıtır.

NADH/NAD+ oranına bağlı olarak çalışır

• Kolesterol sentezi sırasında aynı mekanizmayla oluşan HMG-KoA, HMGKoA liyaz enziminin sitozolde bulunmaması nedeniyle keton cismi oluşturamaz.
• Yani HMG-KoA eğer sitozelde oluşuyorsa kolesterol sentezine, mitokondride oluşuyorsa keton cismi sentezine gider. • Uzun süreli açlıkta, keton cisimleri SSS’de glukozun yerini alabilirler.

KETON CĠSĠMLERĠNĠN KULLANIMI
• Karaciğerde yapılan keton cisimleri kana verilir ve ihtiyacı olan periferik dokular tarafından alınırlar.

Bu reaksiyonu süksinil-KoA: asetoasetat-KoA transferaz (tiyoforaz) enzimi yapar. Oluşan asetoasetil-KoA tiyolaz enzimi ile iki asetilKoA’ya dönüştürülür.

• Karaciğer dışı dokular HMG-KoA liyaz içermediği için keton cismi sentezleyemezler. • Bunun yanında karaciğer de tiyoforaz içermediği için keton cismi kullanamaz. • Mitokondrisi olan ve tiyoforaz enzimine sahip perifer dokular keton cismi kullanabilir. • Karaciğerde ketojenezin hammaddesi FFA’lardır.

• Karaciğer gerek açlık gerekse toklukta kendine ulaşan yağ asitlerinin %30’unu keton cisimlerine çevirir. • Dolayısı ile serbest yağ asitlerinin yağ dokusundan mobilizasyonunu düzenleyen etkenler ketojenezi de düzenlerler.

• Hem açlıkta hem de toklukta karaciğerde sitozolik yağ açil-KoA miktarı artar.

• Dolayısı ile her iki durumda da ketojenezin artması beklenir.
• Ketonlar neden sadece açlıkta artar?

Tokluk

Sitrat

Açlık

Ġnsülin

Palmitoil-KoA Glukagon

Asetil-KoA karboksilaz uyarılır

A-KoA karboksilaz inhibisyonu

Malonil-KoA artar

Malonil-KoA azalır

Karnitin-açil transferaz I

Karnitin-açil transferaz I üzerindeki inhibisyon kalkar

Kc’de VLDL yapımı artar

Keton yapımı artar (%30)

• Tip I DM’da ise hücre içine yeterli miktarda glukoz giremediği için, hem glukozun enerji kaynağı olarak kullanımında

problem vardır, hem de glukozdan yağ
asiti sentezinde problem vardır. • Bu koşullarda malonil-KoA oluşamaz ve karnitin- açil transferaz I’i inhibe edemez.

www.stetuskop.com

• Bu yüzden yağ dokusundan mobilize olan yağ asitleri karaciğer mitokondrisine girer ve asetilKoA’lara yıkılır.
• Asetil-KoA’nın TCA’ya girişi de TCA ara ürünlerinin glukoneojenezde tüketilmesi nedeniyle problemlidir. • Dolayısı ile keton cismi yapımı çok artar ve ketonemi ve ketonüri görülür. • Ciddi ketozisli hastalarda keton cismi konsantrasyonları normalin 20-30 katına çıkar.

• Artan keton cisimleri kan pH’sını düşürür. (her keton cismi kanda bir proton kaybeder ve pH’yı düşürür).

• Bu arada hem glukozun hem de keton cisimlerinin idrarla atılımı vücudun su kaybetmesine yol açar.
• Bu yüzden azalmış plazma hacminde artmış H+ konsantrasyonu ciddi asidoza yol açar.

Karaciğer dıĢı dokular HMG-KoA Liyaz enzimine sahip olmadığı için keton cismi üretemezler.

Karaciğer ise tiyoforaz enzimine sahip olmadığı için keton cismi tüketemez.
Eritrosit gibi mitokondrisi olmayan hücreler ise keton cisimleri mitokondrial matrikste okside olduğu için, keton cisimlerini kullanamazlar.

FOSFOLĠPĠTLER

Fosfolipitlerde hidrofiliktir.

bir

hidrofobikken

bir

Gliserofosfolipitler ve sfingolipitler olarak iki gruba ayrılır.

GLĠSEROFOSFOLĠPĠTLER (FOSFOGLĠSEROLLER) • Membran yapısında yaygın olarak gliserofosfolipidler bulunmaktadır. • Bunlar gliserolün birinci ve ikinci karbonuna ester bağıyla bağlanmış iki yağ asidi ve üçüncü karbonuna fosfodiester bağıyla bağlanmış güçlü polar veya yüklü bir grup içeren zar lipitleridir.

• En basit gliserofosfolipid olan fosfatidatlar yapılarında gliserol 3-fosfat ve esterleĢmiĢ iki yağ açil grubu taşırlar. • Ökaryotik hücrelerde fosfolipit sentezi DER ve mitokondri iç zarında gerçekleşir.

Ester bağı

Fosfodiester bağıyla

Fosfatidat 1.Cyağ asidi 2.Cyağ asidi 3.Cfosforik asit

Gliserofosfolipidler

1.Cyağ asidi
2.Cyağ asidi 3.Cfosfat + alkol

• Gliserofosfolipidler arasında
fosfatidilkolin, fosfatidilserin, fosfatidilinozitol, fosfatidiletanolamin, fosfatidilgliserol, difosfatidilgliserol (kardiolipin) bulunmaktadır.

Fosfoliliplerle TAG’leri ayıran en önemli özellik fosfolipidlerin içerdikleri alkol grupları sayesinde amfipatik bileşikler olmalarıdır.

www.stetuskop.com

• Merkezi sinir sistemindeki gliserofosfolipidlerin %23 kadarını oluşturan plazmalojenlerde fosfat grubu ile kolin veya etanolamin esterleşmiştir. • Fosfogliseritler en polar lipitlerdir ve amfipatiktirler .
• Negatif ve pozitif yüklü grupları birlikte taşıdıkları için ise amfoteriktirler.

• Fosfatidilinizitol

• Fosfatidilinozitolün ATP kullanılarak ardışık fosforlanması ile önce fosfatidilinozitol-4-P sonra da fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat oluşur. • Fosfatidilinozitol difosfat uygun bir hormon ile uyarıldığı zaman ikincil haberci olarak görev yapan diaçilgliserol (DAG) ve inozitoltrifosfata (IP3) yıkılır.

• Vasopressin, plazma membranındaki reseptörlerine bağlandığı zaman hormona duyarlı fosfolipaz C’yi aktive eder ve fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat yapısındaki gliserol ve fosfat grupları arasındaki bağı yıkarak inozitol-1,4,5-trifosfat ve diaçilgliserol oluşturur.
• İnozitol-1,4,5-trifosfatın salınımı ER’dan Ca+2 salınımına yol açar ve Ca+2 bağımlı enzimler aktiflenir.

• Fosfatidilkolin (lesitin), sinir uyarılarının iletilmesinde
önemli rolü olan ve metil gruplarının vericisi olarak görev yapan kolinin vücuttaki depo şeklidir. • Dipalmitoil lesitin, akciğerlerin iç yüzeyinin yapışmasını önleyen, yüzey gerilimini azaltan etkin bir bileşendir. • Akciğerin Tip II epitel hücreleri tarafından salgılanır. • Fosfatidilgliserol ile birlikte akciğer sürfaktanını oluştururlar.

• Fosfatidilgliserol: • Mitokondride bulunan bir fosfolipit olan kardiyolipin de fosfatidil gliserolden sentezlenir.

• Kardiyolipin yapısında başlıca linoleik ve oleik asitler yer alır. • Bütün hayvansal doku hücrelerinin mitokondri membranlarının yaklaşık %20’sini oluşturan ve antijen etkisi ile tanınan tek lipit olan kardiyolipin, sifiliz tanı testi olarak kullanılmaktadır.

• Plazmalojenler: • Bu yol tümü ile peroksizomlar için özgüldür.
• Beyin ve kasta %10 civarında olan eter fosfolipitleri yapı olarak fosfatidiletanolamine benzerler.

• DHAP’tan sentezlenirler ve 1. karbonunda eter bağı ile bağlanmış doymamış bir yağ asidi içerirler.

• Trombosit aktive eden faktör (PAF) bir eter lipitidir ve fosfatidilkolinden sentezlenir.
• PAF, kuvvetli bir trombosit kümeleştiricisidir. • Ayrıca hipotansif ve ülserojen etkileri vardır.

• İnflamasyon ve kemotakside de rol oynar.

• SFĠNGOFOSFOLĠPĠTLER: • Gliserol yerine doymamış bir alkol olan 18 karbonlu sfingozin içerirler.
• Serin ile palmitoil-KoA birleşir ve 3ketosfinganin üzerinden dihidrosfingozin (sfinganin) oluşur. • Sentez sırasında piridoksal fosfat ve NADPH’ya ihtiyaç vardır.

• Sfingozinin (veya sfinganine) C-2’deki NH2 grubuna bir yağ asidi daha eklenerek seramid elde edilir.
• Seramid bütün sfingolipitlerin ana yapısıdır. • Seramid sentezi ER’da gerçekleşir. • Seramide fosfatidilkolinin kolin grubu aktarılır ve sfingomyelin oluşur.

GLĠKOLĠPĠTLER (GLĠKOSFĠNGOLĠPĠTLER)
• Glikolipitler hücre membranın dış yüzünde bolca bulunurlar ve yapılarında fosfat grubu yerine bir veya daha fazla şeker içerirler. Hücreler arası iletişim ve bağlantılarda önemlidirler.
Tüm glikolipitler seramidden türerler. Şeker eklenmeleri glikozil transferazlar tarafından yapılır ve çoğu golgide (ER’da da olur) gerçekleşir.


• •

• Serobrozidler: • En basit yüksüz glikosfingolipitler serobrozidlerdir. • Seramid yapısındaki sfingozinin primer alkol grubuna bir galaktoz veya glikoz bağlanmasıyla; galaktozilseramid-galaktozilsfingolipit glukozilseramid-glikozilsfingolipit oluşur

Galaktozilseramid myelinin ana lipidi iken,

glukozilseramid ekstranöronal dokuların
ana lipididir.

• 3-fosfoadenozin-5-fosfosülfat (PAPS, etkin sülfat) ile galaktozilseramid tepkimeye

girerek sülfogalaktozilseramidi (sülfatid)
oluşturur. • Sülfatidler sinir dokunun bileşenleridirler

• Gangliozidler: • Seramide genellikle glikoz ve galaktoz içeren bir oligosakkarit zinciri ve N-asetil nöramik asit (sialik asit) bağlanmasıyla oluşur.
• Karbonhidrat içerikleri fazla olduğu için suda çözünen tek lipit sınıfı olma özelliğini taşırlar. • Sinir dokusunda bol miktarda bulunurlar ve reseptör faaliyetlerinde görev alırlar.
www.stetuskop.com

FOSFOLĠPĠTLERĠN VE SFĠNGOLĠPĠTLERĠN YIKIMI • Hücreler zar lipitlerini devamlı olarak yıkar ve yeniden yapar. • Bir gliserofosfolipitteki her hidrolizlenebilir bağ için hücre lizozomunda özgül bir hidrolitik enzim vardır.
• A tipi fosfolipazlar iki yağ asidinden birini uzaklaştırır ve lizofosfolipit oluşturur.

Glukokortikoidler
Ġkinci haberci

• Sfingomyelin ise lizozomal bir enzim olan sfingomyelinaz ile yıkılır.
• Sfingomyelinaz, sfingomyelini fosfatidilkolin ve seramide ayırır. • Seramid ise seramidaz ile sfingozin ile yağ asidine yıkılır.

Sfingomyelinaz

Seramidaz

• Glikosfingolipitlerin yıkımı, lizozomlarda

özgül enzimler tarafından gerçekleştirilir. • α- ve β-galaktozidazlar, β-glukozidaz,
nöraminidaz (sialidaz), heksozaminidaz,

sfingomyelinaz, sülfataz ve seramidaz
enzimleri yıkımda rol oynar.

SFĠNGOLĠPĠDOZLAR

• Normalde sfingolipidlerin yapımı ve yıkımı
dengededir. • Yıkım için gerekli özgül hidrolazın kısmen ya da tamamen eksikliği, sfingolipitlerin lizozomlarda birikimi ile sonuçlanır. • Bu hastalıklara sfingolipidozlar denir.

• Her bir hastalıkta özgül bir lizozomal hidrolitik enzim eksikliği bulunur ve tek bir sfingolipit

tutulan organda birikir. • Genellikle yaşamın ilk aylarında ölümle
sonuçlanır (Gaucher ve Fabry hariç). • X’e bağlı geçiş gösteren Fabry hastalığı dışında hepsi otozomal resesif geçer.

• Niemann-Pick Hastalığı:
• OR geçer, sfingomyelinaz eksiktir ve sfingomyelin SSS ve RES hücrelerinde birikir. • Hepatosplenomegali, mental gerilik, retinada kiraz kırmızısı benekler ve erken yaşta ölüm görülür.
www.stetuskop.com

• GM1 Gangliozidoz: • OR geçer, β-galaktozidaz eksiktir ve GM1 gangliozid birikir. • Mental gerilik, hepatomegali, iskelet deformiteleri, disostosis multipleks ve erken yaşta ölüm görülür. • Hastalarda hem gangliyozidlerin hem de mukopolisakkaritlerin birikimi gözlenir.

• Tay-Sachs Hastalığı (GM2 Gangliozidoz):

• OR geçer, heksozaminidaz A eksiktir ve
gangliyozidler birikir. • Hastalarda mental retardasyon, körlük,

kiraz kırmızısı makula, gürültüye aşırı
duyarlılık, kas zayıflığı ve ölüm görülür.

• Sandhoff Hastalığı:

• OR geçer, heksozaminidaz A ve B eksiktir ve semptomları Tay-Sachs hastalığına benzer.

• Fabry Hastalığı: • X’e bağlı kalıtılır, α-galaktozidaz eksiktir ve globozidler birikir. • Hastalarda kırmızı-mor deri döküntüleri, katarakt, ağrılı nöropati, hipertansiyon, angiokeratom, böbrek ve kalp yetmezliği ve alt ekstremitelerde ağrı görülür.

• Gaucher Hastalığı:
• OR geçer, β-glukozidaz eksiktir ve glukozilseramid (glukoserebrozid) birikir.

• 3 farklı tipi vardır.
• Hastalarda hepatosplenomegali, kemikte litik lezyonlar ve osteoporoz, bebek tipinde mental gerilik, serum fosfat ve ACE yüksekliği görülür.

• Metakromatik Lökodistrofi: • OR geçer, arilsülfataz A eksiktir ve sülfatidler birikir.
• Hastalarda mental gerilik, demiyelinizasyon, ilerleyici paralizi, bunama ve ilk 10 yılda ölüm görülür. • Ayrıca sinirler “cresyl violet” ile sarıkahverengi boyanır (metakromazi).

• Krabbe Hastalığı: • OR geçer, β-galaktozidaz eksiktir ve galaktozilseramid (galaktoserebrozid) birikir. • Hastalarda körlük, sağırlık, mental gerilik, total demyelinizasyon, paralizi, konvülzyonlar, beyin beyaz cevherinde globoid cisimler ve erken

yaşta ölüm görülür.

• Farber Hastalığı:

• OR geçer, seramidaz eksiktir ve seramid birikir.

• Hastalarda psikomotor retardasyon, kaba ses,
afoni, kahverengi döküntülü dermatit, ağrılı ve ilerleyici eklem bozuklukları, deri altı nodülleri, dokularda granülomlar ve erken yaşta ölüm görülür.

KOLESTEROL

• İnsanlarda serbest halde veya uzun zincirli yağ asitleri ile ester yapmış olarak bulunan kolesterol dört halka taşıyan çekirdeği ile bir hidroksil grubundan oluşur. • Kolesterol amfipatik bir lipittir ve bu nedenle zarların ve plazma lipoproteinlerinin dış katmanının vazgeçilmez yapı taşını oluşturur.

• Kolesterolün serbest hali tüm hücre membranlarında bulunur. • Plazmadaki kolesterolün 2/3’ünden fazlası esteri şeklindedir ve kolesterolün 3. karbonundaki OH grubuna ester bağı ile 1 yağ asidi bağlanmıştır.

• Esterleşen kolesterol daha hidrofobik hale gelir.

• Adrenal korteks, plazma ve ateromatöz plaklarda kolesterol genellikle ester halde bulunmaktadır. • Kolesterol esterleri kolesterolün dokudaki depo halidir.

• Vücuttaki kolesterolün ortalama yarısı sentezle (500 mg/gün), diğer yarısı ise diyetten sağlanır.
www.stetuskop.com

• Çekirdekli hücrelerin hemen hepsi kolesterol sentezleyebilir ve sentez ER ve sitozolde gerçekleşir.
• Sentezin yaklaşık %50’si karaciğerde olmak üzere, barsak ve deri kolesterol sentezleyen başlıca dokulardır. • Karaciğer vücudun kolesterol dengesinin düzenlenmesinde merkezi bir role sahiptir.

• Safraya atılarak, dokulara giden plazma lipoproteinlerinin parçası olarak, barsak lümenine salgılanan safra tuzları olarak, karaciğer kolesterolü elimine etmeye çalışır. • Kolesterol vücutta, kortikosteroidler, seks hormonları, safra asitleri, D vitamini gibi diğer steroidlerin ön maddesidir.

KOLESTEROL SENTEZĠ:
• İzoprenoidlerin ve kolesterolün sentezindeki öncül madde, aktive edilmiş olan asetik asit olan asetil-KoA’dır. • Kolesteroldeki tüm karbonlar asetattan gelir.

• NADPH indirgeyici ekivalanları sağlar.
• Sentez hem sitozol hem de ER’da bulunan enzimlerle beraber beş aşamada sitozolde gerçekleşir. • Ayrıca ketojenez sırasında mitokondri içinde sentezlenen asetoasetatın sitozole geçmesiyle de asetoasetil-KoA sentezlenebilir.

DER enzimi Hız kısıtlayıcı basamak

Mevalonattan izopentenil-pirofosfata
giden yolda 3 ATP tüketilir ve bir CO2

çıkıĢı gözlenir.

• Dolikol: • N-bağlı glikoproteinlerin sentezinde rol alır. • Oligosakkarit zinciri proteine aktarılmadan önce dolikolün yapısına katılır ve oligosakkarit-P-P-dolikol oluşur. • Daha sonra bu oligosakkarit N-glikozid bağı yapmak üzere asparagin amino asidinin yan zincirinin nitrojenine aktarılır.

• HMG-KoA redüktaz enzimi karaciğer, ince barsak, adrenaller ve gonadlar başta olmak üzere kolesterol sentezleme yeteneği olan tüm hücrelerin ER’da bulunur. • Bu enzimin aktivitesi mevalonat ve son ürünü olan kolesterol tarafından inhibe edilir.
• Eksojen kolesterolü taĢıyan LDL, HMGKoA redüktazı inhibe ederek endojen kolesterol sentezini azaltır.

• Ġnsülin uygulanması, HMG-KoA redüktaz aktivitesini arttırırken, glukagon ve glikokortikoidlerle aktivite azalır.
• İnsülin enzimi defosforile aktif, glukagon ise fosforile inaktif yapar. • Kolesterolün yüksek hücre içi konsantrasyonları, depolama için kolesterolün esterleşmesini arttıran ACAT’ı (açil-KoA: kolesterol açil transferaz) indükler.

• Yüksek hücre kolesterolü, LDL reseptörlerini kodlayan genin transkripsiyonunu azaltır ve böylece hem reseptörün üretimi hem de kolesterolün hücreler tarafından alınmasını azalır. • HMG-KoA redüktazın yarışmalı inhibitörleri endojen kolesterolün sentezini azaltır.

• Buna bağlı olarak LDL-reseptör aktivitesi artar ve plazmada LDL-kolesterol düzeyi azalır.

• LDL (Apo B-100 ve E) reseptörleri hücre yüzeyinde yer alır ve zarı boydan boya kat eden bir glikoproteindir. • Reseptöre bağlanan LDL bütünlüğü bozulmadan hücre içine endositozla alınır ve lizozomlar tarafından yıkılır.

• Reseptörler ve klatrinler hücre yüzeyine geri döner.
www.stetuskop.com

• Hücre içinde artan kolesterol miktarı HMGKoA redüktazı inhibe ederek endojen

kolesterol sentezini baskılar. • Artan kolesterol miktarı ACAT aktivitesini
uyarırken aynı zamanda LDL reseptör

sentezini de azaltır (down-regülasyon).

KOLESTEROLÜN ATILIMI • Kolesterol halka yapısı insanlarda CO2 ve H2O’ya yıkılamaz. • Karaciğerde yapılan kolesterolün küçük bir kısmı hepatosit membranına yerleşir, büyük bir kısmı ise üç formdan biri ile karaciğerden uzaklaştırılır: safra kolesterolü, safra asitleri kolesterol esterleri.

• Safra organik ve inorganik bileşiklerin sulu bir karışımından oluşur. • Kolesterol safra içine atılmak için salgılanır. • Barsaktaki safra kolesterolünün bir kısmı atılmadan barsaktaki bakterilerce değiştirilir ve kolesterolün indirgenmiş türevleri olan koprostanol ve kolestanol oluşur.

• Fosfatidil kolin ve safra tuzları nicelik olarak safranın en önemli bileşenleridir.
• Safra asitleri ve safra tuzları vücuttan kolesterol atılımı için en önemli mekanizmadır. • Safra asitleri steroid çekirdeğine bağlı hidroksil ve karboksil grupları içeren amfipatik yapılardır.

• Primer safra asitleri karaciğerde kolesterolden sentezlenir.
• Bunlar kolik asit ve kenodeoksikolik asittir. • Safra asitleri hem polar hem de nonpolar bir yüze sahiptir ve barsakta emülsifiye edici ajanlar olarak işlev görürler.

• Safra asitlerinin biyosentezinde ilk ve hız kısıtlayıcı basamak mikrozomal bir enzim olan 7α-hidroksilaz basamağıdır.
• Oluşan safra asitleri glisin ve taurin ile peroksizomlarda konjuge olur. • Oluşan bu konjugatlar primer safra tuzları olarak adlandırılır.

• Oluşan safra tuzları; glikokolik asit glikokenodeoksikolik asit taurokolik asit taurokenodeoksikolik asit • Safra tuzları fizyolojik pH’da daha iyi iyonize olurlar ve safra asitlerine göre daha etkili deterjanlardır.

• Safra tuzları, aktif transport ile ileumdan emilir, barsak mukoza hücrelerinden portal dolaşıma aktif transport ile taşınır ve albümine bağlı olarak karaciğer parankim hücrelerine gelirler (enterohepatik dolaşım). • Bu safra tuzlarının bir kısmı dışkı ile atılır.

• Bu miktar küçük olmasına rağmen kolesterolün önemli bir atılım yoludur.

• Safra tuzları lipidlerin kümeleşmesini engeller. • Safra tuzları kuvvetli deterjanlardır.

• Yağlar dışında A, D, E ve K vitaminleri gibi yağda çözünen vitaminlerin emilimlerinde de safra tuzlarının önemi vardır. • Yağ emiliminin bozulması diğer gıdaların üzerlerini kapatarak sindirimlerini de bozar. • Tüm gıdaların emilimi bozulunca da barsak bakterilerinin aktivitesi artar, gaz çıkışı ve kokuşma ortaya çıkar.

• Barsaktaki bakteriler primer safra asitlerinden bir hidroksil grubu uzaklaştırarak sekonder safra asitlerini oluştururlar. Kolik asit

Kenodeoksikolik asit

Deoksikolik asit

Litokolik asit

• Kolesterol karaciğerden safraya fosfolipit ve safra tuzları ile birlikte atılır. • Lesitin ve safra tuzları (Safrada kolesterol/fosfolipid oranı 1/1’dir) ile çözünebilecekten fazla kolesterol safraya girerse, safra kesesinde çöküp taş oluşumunu başlatabilir (Kolelitiazis).

LĠPĠDLERĠN SĠNDĠRĠMĠ
• Yetişkin insan günde ortalama 60-150 gr yağ almaktadır.
• Bu yağların %90’dan fazlası TAG’dür.

• Geri kalanı kolesterol esterleri, fosfolipitler ve FFA’lardır.

• Lipidlerin sindirimi midede başlar.

• Midede etkin olan enzim, dilin dorsal yüzündeki Ebner bezlerinden salgılanan aside dayanıklı “lingual lipaz” dır ve daha çok kısa zincirli TAG’lere saldırır.
• Lipidler bu bölgede henüz emülsifiye olmadıkları için hidroliz hızları düşüktür.

• Mide kısa ve orta zincirli TAG’leri hidrolize edebilen “gastrik lipazı” salgılar.
• Ancak bu enzim nötral pH’da iş yapabilir. • Bu yüzden erişkinde gastrik lipaz çok aktif değilken yenidoğan da mide pH’sı nötrale daha yakın olduğu için süt lipitlerinin sindiriminde rol alır.

• Açığa çıkan kısa zincirli yağ asitleri mide duvarından emilime uğrar ve portal vene geçerler.

• Geri kalan lipidler duodenuma geçerler ve emülsifiye edilirler.
• TAG gibi lipidler suda hiç çözünmedikleri için, bunların enzimatik sindirimi sadece lipid damlacığının yüzeyinde gerçekleşir.

• Emülsifikasyon işlemi lipidlerin yüzey alanını artırır ve böylece sindirim enzimleri daha etkin hale gelir. • Emülsifikasyon işlemi, safra tuzlarının deterjan etkisi ve barsak hareketlerinin mekanik karıştırıcı etkisi gibi birbirini tamamlayan iki mekanizma ile olur.

• Diyetle alınan TAG, kolesterol esterleri ve fosfolipidler pankreatik enzimler ile parçalanır ve bu enzimlerin salgılanmaları hormonlar tarafından düzenlenir.
• Jejenum ve alt duodenum mukoza hücreleri peptid yapılı bir hormon olan kolesistokinin (pankreozimin) salgılar.

• Kolesistokinin salgılanması yağ asitleri ve kısmen sinidirilmiş olarak gelen proteinlerin ince barsağa ulaĢmasına yanıt olarak salgılanır. • Kolesistokinin salgılanması safra kesesinden safranın salgılanmasına hem de pankreasın ekzokrin salgılarının salgılanmasına yol açar.

• Kolesistokinin • Tüm ince barsak boyunca bulunur.
• Fakat en fazla duodenum mukozal Icell’lerde ve jejenumda yer alır. • Ayrıca santral ve periferal sinir sisteminde de yaygın olarak saptanır. • Safra kesesinde kasılma ve salgılama yapar.

• Oddi sfinkterini gevşemesine ve pankreas

ekzokrin hücrelerinden sindirim enzimlerinin
salgılanmasına neden olur. • Midenin hareketinin azalmasına ve mide içeriğinin ince barsağa geçişinin yavaşlamasına neden olur.

• İnsülin sekresyonunu ve barsak motilitesini
uyarır.

• Sekretin • pH’sı düşük sindirim materyalinin duodenuma ulaşması ile salgılanır.

• Duodenum ve jejenum S hücrelerinden salgılanır ve aynı zamanda beyinde de yer alır. • Sekretin bikarbonattan zengin pankreatik sıvının salgılanmasını sağlar.
• Bu etki membrana bağlı adenilat siklaz ve cAMP ile oluşturulur.

• TAG molekülleri barsak villus mukoza hücrelerine alınamayacak kadar büyüktürler.

Pankreatik lipaz

Pankreatik

lipazla beraber salgılanan diğer protein kolipazdır ve lipazın dayanıklılığını sağlar.

• Kolesterol esterleri pankreatik kolesterol ester hidrolaz (kolesterol esteraz) ile hidrolize edilir ve kolesterol ve FFA oluşur. • Pankreas sıvısı, fosfolipidleri yıkan fosfolipaz A2 enzimince zengindir ve bu enzim tripsin tarafından barsakta aktifleştirilir.

www.stetuskop.com

Fosfolipaz A2 Lizofosfolipaz

• Jejenumda diyetsel lipidlerin yıkılımının başlıca ürünleri; FFA serbest kolesterol 2-monoaçilgliseroldür.
• Bunlar safra tuzları ile beraber miçelleri oluşturur ve miçeller halinde ince barsak fırçamsı kenarlarından emilirler.

• Lipidlerin emilimi duodenum ve jejenumda pasif difüzyonla olur.

• Safra asitleri ileuma doğru ilerler ve aktif olarak emilerek portal dolaşıma katılırlar.

Yağ asitleri

Yağ açil-KoA

Yağ açil-KoA sentetaz (tiokinaz)

2-MAG

Açil transferaz

+
2 Yağ açil-KoA

• Barsak mukoza hücrelerine giren uzun zincirli yağ asidleri TAG yapısına girerken, kısa ve orta zincirli yağ asidleri direk portal dolaşıma salınır ve albumin ile karaciğere taşınır. • Safra asidi problemleri, pankreas problemleri ve barsak mukoza hücre problemlerine bağlı olarak yağ emilim bozuklukları görülür.

• Barsakta yeni sentezlenmiş TAG ve kolesterol

esterleri oldukça hidrofobik bileşiklerdir. • Bunlar bu nedenle protein, fosfolipit ve
esterleşmemiş koleterolden oluşan bir tabaka ile

çevrelenmiş lipid damlacıkları olarak
paketlenirler (Ģilomikronlar). • Apoprotein B48 barsak mukoza hücrelerinde sentezlenen bir proteindir.

• Eğer bu ApoB48 sentezlenmesinde bir problem olursa şilomikronlar barsak mukoza hücrelerinde birikir ve konjenital abetalipoproteinemi hastalığı oluşur. • Şilomikronlar daha sonra barsak mukoza hücrelerinden ekzositozla salınır, barsak lenfatik kanallarından, duktus torasikus yolu ile subklavyan vene ulaşır.

• Şilomikronlardaki TAG’ler lipoprotein lipazla FFA ve gliserole yıkılır.

• Lipoprotein lipaz baĢlıca yağ ve kas dokuda sentezlenir ve salınır.
• Salgılanan lipoprotein lipaz, periferik dokuların kapiller yataklarında endotel hücrelerinde yerleşir.

• Hücrelere giren FFA’lar; enerji amaçlı kullanılır yağ hücreleri tarafından tekrar TAG sentezinde kullanılır ve TAG olarak depolanır.
• Geriye kalan gliserol ise karaciğerde gliserol 3 fosfata döner. • Gliserol 3 fosfatta dihidroksi aseton fosfat yolu ile glikoliz ve glukoneogeneze girebilir.

LĠPĠTLERĠN TAġINMASI

• Diyetle alınan yağlar ve karaciğerle yağ dokusunda sentezlenen lipitler kullanılmak ve depolanmak üzere çeşitli dokulara taşınır. • Lipitlerin suda çözünürlükleri çok düşük olduğu için sulu bir ortamda taşınmaları bir sorun teşkil eder. • Bu yüzden lipitler plazmada lipoproteinler şeklinde bulunur ve taşınırlar.

• Makromoleküler kompleksler olan lipoproteinler, iç kısımlarında kolesterol esterleri ve trigliseritlerden oluşan polar olmayan bir çekirdek ve bu çekirdeğin dış yüzünde fosfolipit, serbest kolesterol ve apolipoproteinlerden oluşan polar bir grup taşırlar.

• Lipoproteinler, elektroforezdeki hareketlerine ve dansitelerine (ultrasantrifugasyon ile ayrılırlar) göre sınıflara ayrılırlar: ġilomikronlar (dansitesi <0.95) Çok düĢük dansiteli LP (VLDL veya pre-β-lipoprotein, dansitesi 0.95-1.006) DüĢük dansiteli LP (LDL veya βlipoprotein, dansitesi 1.019-1.063) Yüksek dansiteli LP (HDL veya αlipoproteinler, dansitesi 1.019-1.210)

Şilomikron ve VLDL’de baskın lipit

TAG HDL ve LDL’de baskın lipitler

kolesterol ve fosfolipitler
www.stetuskop.com

• Şilomikron veya VLDL gibi tipik bir lipoprotein, polar olmayan TAG ve kolesterol esterlerinden oluşan lipit bir öz ve bunu çevreleyen, amfipatik fosfolipit ve kolesterol moleküllerinin yaptığı tek katlı yüzeyel bir katmandan oluşur. • Dış tabaka aynen hücre zarında olduğu gibi polar gruplar sulu ortama bakacak şekilde yerleşir.

• Lipoproteinlerin protein bölümü, apolipoprotein veya apoprotein olarak adlandırılır.
• En çok protein içeren HDL’de yaklaşık %70, en az protein içeren şilomikronlarda ise yaklaşık %1 apoprotein bulunur.

• Her lipoproteinde bir veya daha fazla apoprotein bulunur.
HDL’deki ana apoprotein

Apo A

Şilomikron, VLDL ve LDL’de ana apoprotein

Apo B

• Şilomikronların Apo B’si (Apo B-48), LDL ve VLDL’lerin Apo B’sinden (Apo B-100) daha küçüktür.
• B-48 barsaklarda sentezlenirken, B-100 karaciğerde sentezlenir ve Apo B’ler %5 civarında karbonhidrat içerir. • Apo B-100 bilinen en uzun polipeptid zincirlerinden biri olup 4536 amino asit içerir.

• Apoprotein CI, CII ve CIII ise lipoproteinler arasında rahatça aktarılabilen boyutça daha küçük apoproteinlerdir.
• Apo E sık ratlanan bir diğer apoprotein olup arginince zengindir (total amino asitinin %10’u arginindir). • Apoproteinler, hem enzim kofaktörleri olarak davranırlar, hem de hücreler üzerindeki lipoprotein reseptörleri için ligandlar olarak davranırlar

C-II A-I LDL reseptörleri

Lipoprotein lipaz LCAT

kofaktör

Apo B-100 ve E
Apo E Apo A-I

Şilomikron kalıt reseptörleri HDL reseptörleri

Lipoprotein %Chol %TG %Prot %PL
Şilomikron VLDL IDL LDL HDL 9 20 29 51 21 81 55 31 3 3 1 10 18 25 49 9 15 22 21 27

İnsan plazma lipoproteinlerindeki apolipoproteinler ApolipoProtein Apo A-I Apo A-II Apo A-IV Lipoprotein HDL, ŞL HDL, ŞL Ek bilgi LCAT aktivatörü, HDL reseptörünün ligandı Apo A-I ve LCAT inhibitörü?

ŞL’la salgılanır Barsakta sentezlenir, işlevi bilinmiyor fakat HDL’ye aktarılır LDL, VLDL, IDL KC’den VLDL salgılanması, reseptörünün ligandı LDL

Apo B 100

Apo B-48 Apo C-I
Apo C-II Apo C-III Apo D Apo E

ŞL, ŞL kalıntıları VLDL, HDL, ŞL
VLDL, HDL, ŞL VLDL, HDL, ŞL HDL’nin alt tipleri

Barsakta şilomikronların salgılanması LCAT’in olası aktivatörü
Lipoprotein lipaz aktivatörü Apo C-II’yi inhibe eder Kolesterol ester transfer proteini

VLDL, HDL, ŞL, ŞL Karaciğerde şilomikron kalıtlarının ve kalıntıları LDL reseptörünün ligandıdır.

• Plazmadaki FFA’lar iki şekilde oluşur: TAG’lerin yağ dokusunda lipolize uğramasıyla, Lipoproteinler içindeki TAG’lerin dokular tarafından yakalanması sırasında oluşur.
• FFA’lar plazmada serbest kaldığında hemen serum albümini tarafından yakalanır.

• FFA düzeyi yemekten hemen sonra düşer ve bir sonraki öğünden önce tekrar yükselir (kontrolsüz DM’da yükselme eğilimindedir). • Albümine bağlı olarak taşınan FFA’lar, ihtiyaç olan hücreye Na+ ile birlikte kotransport ile girer (yağ asit taşıyıcı protein).

• Diyetle alınan lipoproteinler absorbe

edildiklerinde ince barsaktan dolaşıma
şilomikron adı verilen lipoproteinlerle geçerler. • Şilomikronlar diyetteki bütün lipitlerin dolaşıma

aktarılmasından sorumludur.
• VLDL ise karaciğerde sentezlenir (az miktarda barsaklar tarafından da sentezlenir) ve çoğu TAG’lerden oluşmuştur.

• Eğer karaciğere diyet yolu ile veya endojen sentezle enerji gereksiniminden fazla TAG ve karbonhidrat gelirse bu moleküller direkt VLDL olarak paketlenir.

• VLDL’nin fonksiyonu TAG’leri karaciğerden periferik dokulara taşımaktır.

• Şilomikronların ve VLDL üretim mekanizmaları, birbirine benzer. • Apo B-100 GER’de sentezlenir, TAG’lerin temel sentez yeri olan DER’e geçer ve lipoproteinlere yerleştirilir.
• Bu lipoproteinler golgiye geçer ve daha fazla lipit ve karbonhidrat eklemeleri yapıldıktan sonra ekzositoz ile hücreden salınırlar. • Sonra şilomikronlar barsak lenfatiklerine, VLDL’ler de hepatik sinüzoidlere salgılanır.

• Kandan ayrıştırılan şilomikron ve VLDL’ler
Apo C ve E içermesine karşın, yeni

salgılanmış veya ham (nascent)
lipoproteinlerde bunlar ya hiç yoktur ya da

çok azdır. • Şilomikronlar ve VLDL’ler Apo C ve E’lerini
dolaşımda HDL’den alırlar.

• Apo B şilomikron ve VLDL üretiminin vazgeçilmez apoproteinidir. • Abetalipoproteinemide, Apo B şilomikron ve VLDL’lere yüklenemez ve işlev yapamaz. • Şilomikron ve VLDL yapımı bozulur, barsak ve karaciğerde lipit damlacıkları birikir.
www.stetuskop.com

• Kapillerlerin endoteline heparan sülfatın proteoglikan zincirleri ile kancalanan bir enzim olan lipoprotein lipaz, lipoproteinlerin yapısındaki TAG’lerden yağ asitlerini koparan enzimdir.
• Normalde kanda fazla miktarda bulunmayan bu enzim, heparin verilmesinden sonra heparan sülfat bağından kurtularak dolaşıma geçer.

• Lipoprotein lipaz etkinliği için hem fosfolipitler hem de
Apo C-II (lipoprotein lipaz aktivatörü) gerekir. • Böylece VLDL ve şilomikronlar lipoprotein lipaza hem substrat hem de etkinliği için koenzim sağlarlar. • Hidroliz, lipoproteinler endoteldeki enzime bağlıyken oluşur. • Lipoprotein lipaz TAG’leri gliserol ve yağ asitlerine parçalar.

• Salınan yağ asitlerinin büyük bir kısmı hücre tarafından alınırken, küçük bir kısmı dolaşıma dökülür ve albumin tarafından bağlanır. • Kalp lipoprotein lipazının Km’si yağ dokusuna göre 10 kat daha düşüktür.
• Böylece kalp her zaman yağ asitlerini kullanabilir.

• Şilomikron kalıntıları karaciğer tarafından dolaşımdan alınır. • Karaciğer hücre membranı apo B48 ve apo E’nin kombinasyonunu tanıyan lipoprotein reseptörlerini içerir. • Şilomikron kalıntıları bu reseptörlere bağlanır ve endositozla hücreye alınır.

• LDL partiküllerinin ana iĢlevi periferik dokulara kolesterol sağlamaktır.

• Bunu hem hücre yüzeyine temas ettiklerinde hücrenin membranları üzerine serbest kolesterol bırakarak hem de apo B100’ü tanıyan hücre membranlarındaki reseptörlere bağlanarak yapar.

Bağlanma sonrası LDL endositozla hücre içine alınır. • LDL’den hücre içine alınan kolesterol; 1. HMG KoA redüktaz aktivitesi inhibe edilir.

2. Eğer kolesterol yapısal ve sentezsel amaçlı olarak hemen gerekli değilse Açil KoA:kolesterol açil transferaz (ACAT) tarafından esterleştirilir.  ACAT bir yağ asidini, bir yağ açil KoA türevinden kolesterole transfer eder ve hücrede depolanabilir kolesterol oluşur.

3. Hücre içine daha fazla LDL kolesterol girmesini sınırlamak amacı ile LDL geninin transkripsiyonu azaltılarak, yeni LDL reseptör proteinin sentezi düşürülür.

• HDL partikülleri karaciğer ve barsakta sentezlenir ve eksositoz yolu ile kana salınır. • Yeni sentezlenen HDL’nin %90’dan fazlası apo A’dır ve Apo A1/A2 oranı yaklaşık 3/1 dir.

• HDL önemli işlevler gerçekleştirir:

1. Apo C ve E’nin dolaşımdaki deposudur.
2. Ekstrahepatik dokularda serbest kolesterolü uzaklaştırır ve esterleştirir. 3. Kolesterol esterlerinin VLDL ve LDL’ye yer değiştirme reaksiyonu ile transfer ederler. 4. Kolesterol esterlerini karaciğere taşır.

• HDL partikülleri hücre membranının yüzeyinde ve dolaşımda bulunan diğer lipoproteinlerdeki esterleşmemiş kolesterolün mükemmel alıcısıdırlar. • HDL dokulardan aldığı serbest kolesterolü esterleştirmek için LCAT (lesitin:kolesterol açil transferazı) kullanır. • Serbest kolesterol HDL tarafından alındıktan sonra LCAT ile hızla esterleştirilir.

• LCAT karaciğerde sentezlenir ve HDL’nin apo AI’ince

aktiflenir (plazma Apo AI düzeyi orta derecede alkol alımı
ile artırılır).

• Ester kolesterolün HDL’den uzaklaştırılmasını sağlayan tek mekanizma onun kolesterol ester transfer proteini

tarafından VLDL’ye transfer edilmesidir.

• HDL partikülleri karaciğere reseptör aracılı endositozla alınır ve kolesterol esterleri yıkılır.

• HDL3 dokulardan kolesterol topladıkça boyutu büyür ve HDL2 oluşur. • Daha sonra HDL2 karaciğer tarafından yakalanır ve “hepatik lipaz” ile fosfolipid ve triaçilgliserolleri hidrolize edilir ve tekrar HDL3’e dönüşür.

• Bu sırada bir kısım Apo AI plazmaya serbestleşir. Bu Apo AI’ler az miktarda kolesterol ve fosfolipid bağlayarak preβ-HDL’ye dönüşür.
• Preβ-HDL dokulardan kolesterol toplayan en potent HDL Ģeklidir.

www.stetuskop.com

• Lp(a), plazmada yüksek miktarda bulunduğu zaman koroner kalp hastalığı riskini artırmaktadır. • LDL ile hemen hemen aynıdır tek fark apolipoprotein (a) bulunmasıdır. • Lp(a)’daki aminoasitlerin %80’i plazminojen ile aynıdır. • Lp(a) trombolizisi yavaşlatır.

• Yağlı karaciğer, karaciğerin TAG sentezi ile VLDL salgılaması arasında bir dengesizlik olduğunda ortaya çıkar.
• Hepatit, tedavi edilmemiş şeker ve kronik etanol alımı gibi hastalıklar yağlı karaciğere neden olur.

• Hipo-Abetalipoproteinemiler: • Apo B’nin lipidle yüklenmesini önleyen triaçilgliserol aktarma proteindeki (MTP) eksiklik nedeni ile hiç Ģilomikron, VLDL veya LDL oluĢmaz. • Barsaklar ve karaciğerde açilgliseroller birikir. • Barsaklarda malabsorbsiyon vardır. Yüksek dozda yağda çözünen vitaminler, özellikle E vitamini verilerek önlenebilen erken ölüm görülür.

• Ailesel alfa-lipoprotein eksikliği Tangier hastalığı, Balık gözü hastalığı, Apo-A-1 eksikliği:

• Tümünde HDL düşük veya hemen hemen yoktur. • Şilomikron oluşumunda azalma yoktur.
• Agaroz elektroforezde geniş B-bandı bulunur.

• Ailesel lipoprotein lipaz eksikliği (tip-1):
• LPL eksikliği veya anormal LPL üretimi veya LPL’nin inaktif olmasına neden olan apo-C-II eksikliğine bağlı hipertriaçilgliserolemi. • Şilomikronlar ve VLDL’nin klirensinin yavaştır.

• LDL ve HDL düzeylerinin düşüktür.
• Koroner hastalık riskinde artış yoktur.

• Ailesel hiperkolesterolemi (tip-II)
• Tip-IIa: Kusurlu LDL reseptörleri veya apo B-100 ligand bölgesinde mutasyon.

• Tip-IIb: Ek olarak VLDL’de artmaya eğilim.
• LDL klirens hızında azalma, LDL düzeylerinde artışa ve hiperkolesterolemiye yol açar, bu da ateroskleroz ve koroner hastalığına yol açar.

• Wolman hastalığı (kolestteril esteri depo hastalığı):
• Normalde LDL’yi metabolize eden fibroblastlar gibi hücrelerin lizozomlarındaki kolesteril ester hidrolaz eksikliği. • LDL klirens hızı azalmıştır ve bunun sonuçları yukarıda anlatıldığı gibidir.

• Ailesel tip III hiperlipoproteinemi (geniş beta hastalığı, artık uzaklaştırma hastalığı, ailesel disbetalipoproteinemi):

• Apo E’deki anormalliğe bağlı olarak karaciğerin artık klirensinde eksiklik. • Şilomikronlarda ve VLDL artıklarında artış, elekroforezde geniĢ bir B-bantı olarak görülür (B-VLDL).
• Hiperkolesterolemi, ksantoma ve periferik ve koroner arterlerde ateroskleroza neden olur.

• Ailesel hipertriaçilgliserolemi (tip IV): • VLDL’nin aşırı üretilmesi sıklıkla glukoz intoleransı ve hiperinsülinemiye eşlik eder,. • Kolesterol düzeyi, VLDL derişimine paralel olarak artar. • LDL ve HDL normalden az olma eğilimindedir. • Bu kalıp tipine sıklıkla, koroner kalp hastalığı, tip II insüline bağımlı diabetes mellitus, şişmanlık, alkolizm eşlik eder.

• Ailesel tip V hiperlipoproteinemi:
• Şilomikronlar ve VLDL’de artmıştır. • Nedeni bilinmemekte, ancak LPL veya apo CII’nin kusuru olması olasıdır. • LDL ve HDL düşük ancak hipertriaçilgliserolemi ve hiperkolesterolemi bulunur. • Bazı olgularda koroner kalp hastalığı riski artmıştır.

• Hepatik lipaz eksikliği: • Enzimdeki eksiklik triaçilgliserolden zengin büyük HDL ve VLDL artıklarının birikmesine yol açar.

• Hastalarda ksantoma ve koroner kalp hastalığı bulunur.

• Ailesel lesitin; kolesterol açiltransferaz (LCAT) eksikliği: • Ters kolesterol taşınmasının engellenmesine yol açar. • HDL, olgunlaşmamış disk yığınları halinde veya kolesterol tutamayan ve esterleyemeyen rulolar halinde bulunur. • Plazma kolesteril esterleri ve lizolesitin derişimleri düşüktür. • Kolestazlı olgularda da bulunan anormal bir LDL payı, lipoprotein X vardır. • VLDL anormaldir (B-VLDL)
www.stetuskop.com

• Ailesel lipoprotein (a) fazlalığı: • Lp (a), 1 mol apo (a)’ya bağlı 1 mol LDL’den oluşur. • Apo (a) plazminojene yapısal benzerlik gösterir.

• Ateroskleroza bağlı prematür koroner kalp hastalığı ve fibrinolizin inhibisyonuna bağlı tromboz görülür.
www.stetuskop.com

You're Reading a Free Preview

İndirme
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->