LĠPĠTLER

www.stetuskop.com
• Başlıca karbon ve hidrojen atomlarından oluşan
lipidler;
eter,
kloroform
aseton
gibi organik çözücülerde çözünürken suda
çözünmezler.

• Lipitler enerjinin başlıca depo şeklidir;

biyolojik membranların temel yapı elemanlarıdır.
 • Organların çevrelerinde ve deri altında
bulunan lipitler ısı yalıtımında görev alırlar.
• Lipitler;
enzim kofaktörleri,
elektron taĢıyıcıları,
ıĢık emici pigmentler,
hormonlar
hücre içi haberciler
olarak önemli roller oynarlar.
www.stetuskop.com
 Doymuş yağ asitleri
YAĞ ASİTLERİ VE TÜREVLERİ Doymamış yağ asitleri
Yağ asidi türevleri
Nötral yağlar (triaçilgliserol, trigliserit)

Gliserofosfolipitler
Fosfolipitler
BİLEŞİK LİPİTLER Sfingofosfolipitler (sfingomiyelinler)

Serebrozidler
Glikolipitler
Steroidler Gangliozidler
İZOPREN LİPİTLER
Karotenoidler
 YAĞ ASĠTLERĠ

www.stetuskop.com
• Yağ asitleri 4 ile 36 arasında karbon içeren
karboksilik asitlerdir.
• Yapıda tek çifte bağ;
tekli doymamıĢ (monoansatüre)
iki veya daha çok sayıda çifte bağ
çoklu doymamıĢ (poliansatüre)

• Çok az bir kısmı ise üç karbonlu halkalar,

hidroksil grupları ve metil gruplu dallar
içerir.
Adlandırma
• Çifte bağın yerinin belirtilmesinde Δ sembolü
kullanılır.
• 16:1 (Δ9)

• 16:0
• 18:0

• 18:1 (Δ9)

• 18:2(Δ9,12)
Δ9 , ω9

Δ9,12 , ω6

Δ9,12,15 , ω3
 • Yağ asitlerinin uzunlukları ve doymamışlık
dereceleri fiziksel özellikleri belirler.

• Yağ asitleri suda az çözünen apolar

özellikteki hidrokarbon zincirleridir.

• Karboksilik asit grubu polardır ve bu

hidrofilik kısım sayesinde kısa zincirli yağ
asitleri az da olsa suda çözünür.

www.stetuskop.com
• Yağ asitleri amfipatik bileşiklerdir.

• Uzun zincirli ve doymuş yağ asitleri katı

olma eğilimi gösterirken,
• Kısa zincirli ve doymamış yağ asitleri sıvı
olma eğilimi gösterirler.

• Oda sıcaklığında (25 C) 12:0 ve 24:0 arası

doymuş yağ asitleri katıyken, aynı
uzunluktaki doymamış yağ asitleri sıvıdır.
• Serbest yağ asitlerinde zincir uzunluğu
arttıkça hidrofobik kısım daha baskın
hale gelir ve suda çözünürlüğü azalır.

• Bu nedenle albumine bağlı olarak

taşınmak zorundadırlar.

• Yağ asitlerinin %90’dan fazlası kanda

esterler (TAG) şeklinde taşınırlar.
• Ester şekli;
 yüklü karboksilik grupları içermez,
 suda serbest yağ asitlerinden daha az
çözünür
 lipoproteinler aracılığı ile taşınır.
 • FFA’lar az miktarlarda bütün dokularda oluşurlar
ve enerji amaçlı olarak KC ve kas gibi dokularda
okside olabilirler.

• Özellikle açlıkta serbest yağ asitlerinin

plazma seviyeleri artar.

• FFA’lar glikolipid, fosfolipid, sfingolipid,

prostaglandinler ve kolesterol esterleri gibi bir
çok bileşiğin öncül maddesidir.

• TAG’lerdeki esterleşmiş yağ asitleri vücudun

temel enerji kaynağı olarak iş görür.
www.stetuskop.com
• Memelilerdeki tüm yağ asitleri düz
zincirlidir.

• Doğada fitanik asit gibi dallanmış zincirli

yağ asitleri de bulunur.

• Fitanik asit yıkım defekti peroksizomal bir

hastalık olan Refsum hastalığını oluşturur.

• Plazma ve dokularda fitanik asit birikir.

• Yağ asitleri hücreye kolaylaĢtırılmıĢ
difüzyon ile girerler ve sitozolde Z protein
olarak adlandırılan, yağ asitlerini bağlayan
sitozolik bir proteine bağlanırlar.

• Hücreye giren yağ asitleri, sitozolde yağ

asidi açil-CoA sentetaz ile yağ asidi açil-
CoA türevlerine çevrilirler.
 • Uzun zincirli yağ asitleri iç mitokondri
membranını kendiliklerinden geçemez ve
karnitin denen özel bir taşıyıcı kullanırlar.

• Önce karnitin açil transferaz I ile açil

karnitin oluşur ve mitokondri matriksine
geçer.

• Mitokondrial matrikste karnitin açil

transferaz II, karnitin ile yağ asidini ayırır.

www.stetuskop.com
Yaygın adı Yapı İşlevsel önemi
Formik asit 1

Asetik asit 2:0

Propiyonik asit 3:0

Bütirik asit 4:0 4-10 karbon zincirli yağ asitleri

Kaprik asit 10:0 sütte bolca bulunurlar.
Palmitik asit 16:0

Palmitoleik asit 16:1 (9) Yapısal lipidler ve TAG’ler başlıca

en az 16 C’lu yağ asitlerini
içerirler
Stearik asit 18:0

Oleik asit 18:1 (9)

Linoleik asit 18:2 (9, 12) Esansiyel yağ asidi

Linolenik asit 18:3 (9, 12, 15) Esansiyel yağ asidi
Araşidonik asit 20:4 (5, 8, 11, 14) Prostaglandinlerin öncülü
Lignoserik asit 24:0 Serebrozidlerin bileşeni
Nervonik asit 24:1 (15) Esansiyel yağ asidi
YAĞ ASĠTLERĠNĠN

BĠYOSENTEZĠ
• Yağ asidi sentezi insanda karaciğer başta olmak
üzere, böbrek, beyin, AC, meme bezi ve yağ
dokusu gibi bir çok dokuda oluşabilir.

• Sentezde ana yapı taşı, karbonhidrat ve protein

katabolizmalarından gelen asetil KoA’lar olup
son ürün 16 karbonlu palmitattır.

• Sentez yolunda ayrıca NADPH, ATP, Mn, biotin

ve HCO3 (CO2 kaynağı olarak) kullanılır.

• Yağ asidi sentezi sitozolde gerçekleştirilir.

Yemek sonrası dönem sitozol

Sitrat

NADH
ATP
 Glukoz
Sitrat

NADPH
HMY
Ribuloz-
Glukoz-6-P
5-P
Malonil-KoA
NADPH
Asetil-KoA
Sitrat Fruktoz-6-P karboksilaz
OAA liyaz
Sitrat PFK-1
Asetil-KoA

Fruktoz-1,6-bisP
• Yağ asidi sentezinde ilk basamak,
mitokondriyal Asetil-KoA’dan asetat
birimlerinin sitozolik KoA’ya aktarılmasıdır.

• Asetil-KoA’nın sadece asetil kısmı sitrat

şeklinde taşınır (KoA iç zarı geçemez).

• Sitrat, Asetil-KoA’nın oksaloasetat ile

kondensasyonu sonucu oluşur.
 • 2. basamakta Asetil-KoA’dan Malonil-KoA
oluşumu Asetil-KoA karboksilazla
sağlanır ve geri dönüşsüzdür.

• Asetil-KoA karboksilaz, yapısındaki bir lizin

amino asidinin amino grubuna kovalent
bağlı bir biotini prostetik grup olarak içerir.

• Biyotin CO2 taĢıyıcısı olarak hizmet eder.

• Asetil-KoA karboksilaz yağ asidi

sentezinin düzenleyici enzimidir.
www.stetuskop.com
• Asetil-KoA karboksilaz yapısında, allosterik bölgelerin
yanı sıra;
biotin karboksilaz,
biotin taĢıyıcı protein
transkarboksilazı
içeren alt üniteleri barındırır.

• Enzim önce ATP gerektiren bir reaksiyonla biotini

karboksile eder, sonra bu karboksil grubunu malonil-KoA
oluşturmak üzere asetil-KoA’ya aktarır.

• Biotin vitamini enzime, biotin taşıyıcı protein üzerindeki

bir lizin amino asidine bağlanarak katılır.
 • Asetil-KoA karboksilaz
 Yağ asidi sentezinde düzenleyici basamaktır.
 İşlem ATP gerektirir.
 Koenzim, prostetik grup olan biyotindir.
 CO2 kaynağı olarak HCO3 gerektirir.

www.stetuskop.com
 Asetil-KoA karboksilaz
Aktiviteyi arttıranlar
Yüksek açil-KoA
sitrat varlığı
Vmax’ı arttıran en önemli aktivatördür

Aktiviteyi azaltanlar PFK-I

palmitoil-KoA ve Asetil-KoA karboksilaz
uzun zincirli yağ asitleri
Piruvat dehidrojenaz
Yapım hızlanması,
esterleşmenin zayıflaması Ġnhibisyonu yapar.
veya artmış lipoliz
Yemek sonrası dönem sitozol

Sitrat

NADH
ATP
 Glukoz
Sitrat

NADPH
HMY
Ribuloz-
Glukoz-6-P
5-P
Malonil-KoA
NADPH
Asetil-KoA
Sitrat Fruktoz-6-P karboksilaz
OAA liyaz
Sitrat PFK-1
Asetil-KoA

Fruktoz-1,6-bisP
• Asetil-KoA karboksilaz kovalent
modifikasyonla da düzenlenir.
Ġnsülin defosforile aktif

glukagon
fosforile inaktif
epinefrin

Defosforile form polimerik

Fosforile form monomerik

• Ġnsülin:
Glukozun hücreye taşınmasını ve glikolizi
artırır.
Bu sayede

Yağ asidi sentezi için prekürsör olan

asetil-KoA’lar

TAG sentezi için gerekli olan Gliserol-3-

P’lar üretilir.
İnsülin;
İnsülin, glukagon ve adrenalinin etkilerini
cAMP miktarını azaltarak bloke eder.

Böylece plazma FFA ve yağ asit sentezini

inhibe eden Açil KoA konsantrasyonu
azalmış olur.

İnsülin asetil-KoA karboksilazı

defosforile ederek aktifleştirir.
 • Enzimin uzun süreli düzenlenmesi:
• Uzun süreli fazla karbonhidrat tüketimi ve
yağdan yoksun diyet enzim sentezini arttırır.

• Açlık, fazla yağlı diyet, yüksek miktarda

doymamış serbest yağ asidi (PUFA) ve biyotin
eksikliği enzim sentezini inhibe eder.

• Ayrıca insülin gen ifadesinin artmasına neden

olan hormonal faktörken, glukagon bu etkiyi
antagonize eder.

www.stetuskop.com
• Sonuç olarak; lipojenez hızını düzenleyen
ana etmen beslenme şeklidir.

Yüksek karbonhidratlı diyet lipojenez

Yüksek yağlı diyet

Düşük kalorili diyet lipojenez
DM
• Hepatik lipojenezle serum serbest yağ
asitleri arasında ters bir ilişki vardır.

• Hepatik lipojenezdeki en büyük inhibisyon

artmış serum serbest yağ asidi
konsantrasyonudur (tokluktan açlığa geçiş
sırasında başlayan lipolizle serum FFA
konsantrasyonları artar).
• Benzer şekilde diyetle alınan yağ miktarı
%10’u aĢacak olursa diyetle alınan
karbonhidratların yağa çevrimi çok az
gerçekleşir (hepatik lipojenez baskılanır).

• Ayrıca yüksek miktarda sukroz ile

beslenmede vücuda giren fruktoz miktarı
artacağı için lipojenez hızlanır.
• Malonil KoA oluştuktan sonra yağ asidi
sentezi bir çoklu enzim kompleksi olan

“Yağ asidi sentaz enzimi”

ile gerçekleşir.
 • Yağ asidi sentaz enzim kompleksi:

ACP (açil taĢımaktan sorumludur ve 4’-

fosfopantotein Ģeklinde pantoteik asit içerir.)

1. Asetil transaçilaz (ATaz)

2. Malonil transaçilaz (MTaz)
3. β-ketoaçil sentaz (KSaz)
4. β-ketoaçil redüktaz (KRaz)
5. β-hidroksiaçil dehidraz (DHaz)
6. Δ2-trans-enoil redüktaz (ERaz)
7. Tiyoesteraz (TEaz)

www.stetuskop.com
• Yağ asidi zincir oluşumu bir asetil-KoA ve bir
malonil-KoA’nın enzim sistemine bağlanmasıyla
başlar ve ardı ardına gelen dört reaksiyon
sonunda bu iki birim birleştirilir.

• Daha sonra enzim sistemine eklenen bir diğer

malonil-KoA, zinciri iki karbon daha uzatır ve
sonuçta 16 karbonlu bir zincir sentezlenince
(palmitat) yağ asidi enzim sisteminden ayrılır.

• Asetil-KoA’nın karboksil ve metil karbonları yeni

sentezlenen palmitatın 15. ve 16. karbonlarını
oluşturur.
Serin
Tiyoesteraz
aktivitesi oluşan
palmitatı yapıdan
ayırır.
 Asetil-KoA

CO2 Malonil-KoA
Yağ asidi sentaz 2 NADPH
enzim kompleksi

2 NADP
 • Sentez sırasında ATP hidrolizinden
sağlanan enerjinin yanı sıra NADPH da
gerekmektedir.

• NADPH başlıca iki kaynaktan sentezlenir.

Pentoz fosfat yolundan

Malik enzim

www.stetuskop.com
• Yağ asidi sentazın katalizlediği toplam yedi
tepkime sonunda oluşan palmitat, açil-KoA
sentetazın katalizlediği tepkimede KoA ile
birleşerek palmitoil-KoA’yı oluşturur.

• Böylece aktiflenen palmitat, çeşitli metabolik

yollarda kullanılır.
 O
C
16 O

Palmitat
O
C S KoA

Palmitoil-KoA
• Asetil-KoA’dan palmitat sentezi için toplam
tepkime iki kısımda düşünülebilir.
• Birinci kısım yedi tane malonil-KoA
oluşumudur.

7 Asetil-KoA + 7 CO2 + 7 ATP

7 Malonil-KoA + 7 ADP + 7 Pi
• ikinci kısım ise yedi kondenzasyon ve
redüksiyon döngüsüdür.

Asetil-KoA + 7 Malonil-KoA + 14 NADPH + 14 H+

Palmitat + 7 CO2 + 8 KoA + 14 NADP+ + 6 H2O

 • Sonuçta toplam reaksiyon şu şekilde ifade
edilebilir:

8 Asetil-KoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+

Palmitat + 8 KoA + 14 NADP+ + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi

www.stetuskop.com
• Yağ asidi zincirleri, açil gruplarına iki
karbonlu birimler eklenerek uzatılır.

• Mitokondri ve ER (daha aktif çalışır)

uzatıcı sistemler içerir.

• Uzatma işlemi için iki karbonlu birimler

mitokondride asetil-KoA’dan, ER’da ise
malonil-KoA’dan sağlanır.
• Mikrozomal yağ asidi elongaz sistemi
ile katalizlenen bir tepkimede NADPH’ı
indirgen, malonil-KoA’yı da asetil vericisi
olarak kullanarak iki karbon fazlasına
sahip bir açil-KoA türevi sentezlenir.

• Bu sistemler kullanılarak 18-24 karbon

taşıyan uzun zincirli doymuş yağ asitleri
sentezlenebilir.
• DER’de bulunan
Yağ asidi açil-KoA desatüraz,
Sitokrom b5 redüktaz
Sitokrom b5
yağ asitlerine NADPH kullanarak çift bağ yerleştirir
(monooksijenaz sistemi enzimleridir).

• Hem desatürasyon hem de zincir uzatılması açlıkta,

glukagon ve adrenalin hakimiyetinde ve tip I DM gibi
insülin yokluğunda büyük ölçüde azalır.
Memelilerde yağ asitlerinin 10. karbon atomu ile
karboksil ucu arasına desatürazlar aracılığı ile
çifte bağ sokulabilirken, 10. karbon ile metil ucu
arasına çift bağ sokulamaz.

Doymuş bir yağ asidine sokulan çift bağ hemen

daima Δ9 konumundadır.
• Dolayısı ile DER’de bulunan Δ9 desatüraz
endojen sentezlenebilen doymuş yağ
asitleri:

Palmitoil-KoA (16:0) Stearoil-KoA’dan (18:0)

Palmitoleil-KoA (16:1, Δ9) Oleil-KoA (18:1, Δ9)

• Hayvanlar Δ9 desatüraza sahip oldukları
için zincir uzatma ve doymamış hale
getirmeyi eş zamanlı yaparak, yağ
asitlerinin ω9 ailesini sentezleyebilir.

• Öte yandan hayvanlar, gereken

desatürazların yokluğu yüzünden ω6
(linoleik 18:2, Δ9,12) ve ω3 (linolenik 18:3,
Δ9,12,15) asitleri sentezleyemediğinden
dışardan almak zorundadır.
www.stetuskop.com
• AraĢidonik asit (eikozatetraenoik asit)
zarlarda bulunur ve fosfolipidlerdeki yağ
asitlerinin % 5-15’ini oluşturur.

• Eikozanoitler, kendilerini oluşturan

hücrelerin çevresindeki hücreleri etkileyen
kısa mesafeli haberciler olarak davranan
çok güçlü bir biyolojik sinyal ailesidir.
 • Memeli hücresinde bulunan; Fosfolipaz A2
hormonlara ve
anjiotensin II,
bradikinin,
adrenalin,
trombin
gibi diğer uyaranlara yanıt olarak zar
fosfolipitlerine saldırır ve gliserolün ortadaki
karbon atomundan araĢidonatı (20:4, Δ5,8,11,14)
koparır.
• Fosfolipaz A2 kortizol tarafından inhibe edilir.

www.stetuskop.com
• Bu araşidonat PGG2, TxA2, LT4 ve LX4
gibi bileşiklerin sentezi için kullanılan bir
substrattır.

• Bu iki ayrı yol PGG2-TxA2 sentezleyen

siklooksijenaz yolu ve LT4-LX4
sentezleyen lipooksijenaz yolu olarak
bilinir.
• SĠKLOOKSĠJENAZ YOLU:

• Oluşan PGH2 (siklik endoperoksit)

prostaglandin D, E, F ile tromboksan
(TXA2) ve prostasikline (PGI2) çevrilir.

• Her hücre tipi sadece bir tek tip prostanoid

oluşturabilir.
(DER)
Prostaglandin
H2 sentaz
• serin amino
asidini
asetilleyerek,
enzimin aktif
bölgesini
kapatır ve
geri
dönüşsüz
olarak
inaktifleştirirl
er.
• LĠPOOKSĠJENAZ YOLU:
• Üç ayrı lipooksijenaz oksijeni araşidonik asidin
5., 12. ve 15. karbon atomlarına ekleyerek
hidroperoksitleri (HPETE) yapar.

• Sadece 5-lipooksijenaz lökotrienleri üretir.

• Lipoksinler, lökositlerde lökotrienlere benzer

şekilde üretilirler (LXA4’den LXE4’e kadar).

• Bunların etkileri tam olarak bilinmemekle birlikte

vazoaktif ve bağışıklık düzenleyici etkileri olduğu
düşünülmektedir (şalonlar).
 TRĠGLĠSERĠDLER
(TRĠAÇĠLGLĠSEROLLER)

www.stetuskop.com
• Diyetle alınan veya sentezlenen yağ
asitlerinin çoğu ya metabolik enerjinin
depolanması için TAG’lere katılır yada
zarın fosfolipid bileşenlerine katılır.

• İnsan kas ve karaciğerinde ancak birkaç

yüz gram glikojen depolayabilir. (12 saatlik
enerji ihtiyacı)
• 70 Kg’lık bir erkek ise ortalama 15 Kg
kadar TAG’e sahiptir ve bu yaklaşık bazal
enerji ihtiyacını 12 hafta süreyle
karşılayabilir.

• Karbonhidrat fazlası vücutta TAG’lere

çevrilerek depolanır.
 • Gliserolün üç alkol grubunun yağ asitleri
ile esterleşmesi sonucu triaçilgliseroler
oluşur (trigliserid, yağ veya nötral yağ).

• Triaçilgliseroller indirgenmiş oldukları için

metabolik enerjinin yoğun depo şekilleridir.

Gliserol + 1yağ asidi Monoaçilgliserol

Gliserol + 2yağ asidi Diaçilgliserol

• Yağ asitleri tam okside edildiklerinde (9
kcal/gr) karbonhidrat ve proteinlere (4
kcal/gr) göre daha fazla enerji verirler.

• Bunun sebebi yağ asitlerinin diğer

enerji kaynaklarına göre daha fazla
indirgenmiĢ olmasıdır.
TRĠAÇĠLGLĠSEROLLERĠN BĠYOSENTEZĠ

• Diyet TAG’leri barsaklardan emildikten

sonra Ģilomikronlar şeklinde önce
intestinal lenf kanalcıkları yoluyla torasik
kanala oradan da sistemik dolaşıma
katılırlar.

• İnce barsakta TAG’ler sentez edilmesine

karşın endojen TAG’lerin ana sentez yeri
karaciğerdir ve karaciğerden VLDL (çok
düşük dansiteli lipoproteinler) şeklinde
dolaşıma salınırlar.
• Plazmaya salınan TAG’lerin yarı ömürleri çok
kısadır.

• Lipolitik enzimlerin aracılığıyla TAG’ler, başta

yağ dokusu olmak üzere çeşitli dokular
tarafından alınırlar.

• TAG’ler karaciğer, barsak ve yağ dokusu

hücrelerinde aktif olarak sentezlenebilirler.

• TAG sentezi için iki substrat gerekir;

gliserol-3-P,
yağ açil-KoA
• Gliserol-3-P iki kaynaktan elde edilir:
1-Gliserol-3-fosfat hem karaciğerde hem de yağ
dokusunda glikoliz sırasında sentezlenebilir.
(gliserol-3-fosfat dehidrogenaz)

2-Karaciğer ve böbrekte bulunan fakat yağ

dokusunda bulunmayan ikinci yol, serbest
gliserolün fosforillenmesi (gliserol kinaz)
 • TAG’in diğer öncül
molekülü olan yağ
asitleri, TAG
sentezine girmeden
önce aktif şekle
dönüştürülmelidir
(KoA ile birleşme).

• Bu reaksiyon yağ asit

KoA sentetazla
(tiokinaz) katalizlenir.

www.stetuskop.com
Lizofosfatidat
 YAĞ ASĠTLERĠNĠN VE
TRĠAÇĠLGLĠSEROLLERĠN
YIKIMI
• Diyetle alınan TAG’ler, yağ asitlerinin en
önemli eksojen kaynağıdır.

• TAG’lardan sağlanan enerjinin %95 kadarı

TAG yapısındaki üç adet yağ asidinden,
%5 kadarı ise gliserol molekülünden elde
edilir.
• Sitozolün osmolaritesini yükseltmeden
büyük miktarlarda depo edilebilmeleri, su
tutma özelliklerinin olmaması ve
indirgenmiş uzun hidrokarbon zincirlerine
sahip olmaları gibi avantajları TAG’leri iyi
birer depo yakıt haline getirir.
• Bununla beraber, suda çözünmedikleri için
TAG’ler hem diyetle alınımları sırasında
hem de kanda taşınımları sırasında
sıkıntılara neden olurlar.

Beyin ve diğer SSS’i dokuları,

RBC,
böbrek üstü bezi medullası

FFA’ları yakıt olarak kullanamazlar.

• Yağ asidi ikişer karbonlu asetil birimleri halinde
yıkılır.

• Yıkım sırasında oksidasyon yağ asidinin β-

karbonunda gerçekleştiği için bu olaya β-
oksidasyon adı verilir.

• Açlık sırasında glukagon ve epinefrin gibi

hormonlar, adiposit plazma zarındaki adenilat
siklazı aktifleyerek, hücre içi cAMP
konsantrasyonunu arttırır ve hormona duyarlı
lipazı aktifleyerek yağ asitlerini mobilize eder.
• FFA’lar, her monomerine on yağ asidini
kovalent olmayan bağlarla bağlayan
serum albüminine bağlanarak taşınır.

• Yağ asitleri koparılınca geriye kalan

gliserol iskeleti yağ hücrelerinde gliserol
kinaz aktivitesi olmaması nedeni ile bu
hücrelerde metabolize olamaz.

• Gliserol, lipaz etkisiyle kana geçer ve KC’e

gelerek fosforile olur.
www.stetuskop.com
• Kullanılacağı hücrenin sitozolüne
albüminden ayrılarak difüze olur ve “yağ
asidi bağlayıcı protein” denen
sitoplazmik bir proteine bağlanır.

• Dolayısı ile bir FFA ne kanda ne de hücre

içinde hiçbir zaman serbest halde
bulunmaz.

• Sitozoldeki yağ asidi oksidasyona

uğrayabilmek için mitokondriye
taĢınmalıdır.
• Mitokondri iç zarını geçebilmek için önce
yağ asidinin açil-KoA sentetaz (tiyokinaz)
enzimi ile yapısına KoA katılarak
aktiflenmesi gerekir

• Böylece yağ asiti aktifleştirilmiş olur.

• Yağ açil-KoA’lar tıpkı asetil-KoA’lar gibi

yüksek enerjili bileşiklerdir ve serbest yağ
asidi ve KoA’ya hidrolizleri büyük, negatif
standart serbest enerji değişimine sahiptir
(ΔG0= -31 kJ/mol).
• Yağ açil-KoA’lar iç mitokondri zarını geçemez.

• Bu yüzden yağ açil grupları karnitin ile

bağlanarak yağ açil karnitini oluşturur.

• Kısa ve orta zincirli yağ asitleri karnitinden

bağımsız sistemle mitokondri matriksine
taşınabilir.

• Karnitin aracılı taşıma yağ asidi oksidasyonunun

hız kısıtlayıcı aĢamadır ve düzenlenme
noktasıdır.
 Sitozolik KoA

yağ asitlerinin sentezinde

Mitokondrial KoA

piruvat,
yağ asitleri,
bazı aminoasitlerin oksidatif yıkımında
Karnitin-açilkarnitin translokaz

KolaylaĢtırılmıĢ difüzyon
Malonil-KoA
• Yetersiz biyosentez ve renal kaçağa
bağlı karnitin yetmezliği;
 Azalmış glukoneojeneze bağlı
hipoglisemi başta olmak üzere,
 Kas kramplarından,
 Halsizliğe,
 Ölüme

kadar değişen klinik belirtiler ortaya

çıkarır (yeni doğanda özellikle de
preterm bebeklerde görülür).
• Karnitin kayıpları hemodiyalizde de görülebilir,
ayrıca organik asidürisi olan hastalarda karnitin,
organik asitlerle konjuge şekilde atılarak
kaybedilir.

• Karnitin eksikliği olan hastalarda yağ asitleri

mitokondriye girip oksitlenemediği için yüksek
miktarda lipit kaslarda birikir.

• Tedavide karnitin oral verilir ve mitokondriye

girişinde karnitine ihtiyaç göstermeyen orta
zincirli yağ asitleri içeren diyet uygulanır.
 • DM tedavisinde kullanılan sulfonilüre
grubu ilaçlar da karnitin-açil transferazı
inhibe ederek yağ asidi oksidasyonunu
azaltırlar.

www.stetuskop.com
 β-OKSĠDASYON:
• Mitokondrial matrikse giren yağ asitlerinin oksidasyonu
üç aşamada gerçekleşir.

1. İlk aşamada yağ asidinin karboksil ucundan

başlayarak iki karbonlu birimler asetil-KoA olarak yağ
asidinden oksidatif olarak uzaklaştırılır.
2. Oluşan asetil-KoA’lar oksidasyonun ikinci
kısmında TCA’ya girer CO2 ve H2O’ya
kadar oksitlenir.

3. Üçüncü aşamada ise sitrik asit

döngüsünde açığa çıkan elektronlar
ETZ’de oksijene aktarılarak ATP üretilir.
Hipoglisin inhibe eder;
ATP sentezi ve glukoneogenez
inhibe edilir.
(Jamayka kusma hastalığı)

Açil-KoA dehidrojenaz
enzimi prostetik grup olarak
FAD içerir.

-hidroksi açil KoA

dehidrogenaz, elektron alıcısı
olarak NAD+ kullanılır.

Tiyoliz

Asetil-KoA
• 4-6, 6-12 ve 12 karbondan uzun yağ asitlerinin
ilk dehidrojenasyonu sırası ile kısa, orta ve uzun
zincirli açil-KoA dehidrojenazlar tarafından
yapılır ve hepsinin prostetik grubu FAD’dır.

β-oksidasyondaki Açil KoA dehidrogenaz

Analog
reaks.

TCA’daki süksinat dehidrogenaz

Her iki enzim de mitokondrial iç zarda yer alır.

• Oksidasyonun her turunda, uzun zincirli
yağ asidinden bir molekül asetil-KoA, iki
çift elektron ve dört proton (H+)
uzaklaştırılır.
• Yani her turda bu dört reaksiyonun
tekrarlanması ile yağ asidinden;
1 Asetil KoA
1 NADH
1 FADH2
sentezlenir.
Sonuçta palmitoil-KoA için:
8 Asetil KoA TCA 96 ATP
7 NADH ETZ 21 ATP
7 FADH2 ETZ 14 ATP
toplam

131 ATP
Tiyokinaz reaksiyonu için -2 ATP

129 ATP
net kazanç
• Oksijenin NADH ile indirgenmesi her bir NADH
molekülü için H+ tüketir ve yağ asidi oksidasyonu
sırasında su üretilir.
NADH + H+ NAD+ + H2O

• Özellikle kış uykusuna yatan hayvanlar,

depoladıkları yağı kullanarak hem enerji
ihtiyaçlarını sağlarlar, hem vücut ısılarını korurlar,
hem de su gereksinimlerini karşılarlar.

• Develer de çöl koşullarında kullanmak için

hörgüçleri altında çok büyük miktarda TAG
depolayarak, su ve enerji ihtiyaçlarını karşılarlar.
• Yukarıda anlatılan yağ asidi oksitlenmesi
doymuş yağ asitleri için tipiktir.

• Ancak diyetle alınan yağ asitlerinin çoğu

bir veya daha fazla doymamış bağ içerir.

• Bu çift bağlar cis konfigürasyonunda

olduğu için çift bağa su ekleyen enoil-KoA
hidrataz enzimi etkili olamaz.
 • Bu sorun izomeraz ve redüktaz olmak
üzere iki yardımcı enzimle aşılır.

• Doymamış yağ asitlerinin oksidasyonu,

doymuş yağ asitlerine göre daha az enerji
sağlar.

• Çünkü çok daha az indirgenirler ve bu

nedenle de çok daha az indirgeyici
ekivalan sağlarlar.

www.stetuskop.com
• Bazı bitki ve deniz organizmaları tek karbon sayılı
lipitlere sahiptir.

• Dolayısı ile organizma bu tek karbon sayılı yağ asitlerini

de oksitlemek zorundadır.

• Bu tek karbon sayılı lipitler de karboksil gruplarından

başlayarak 5 karbonlu bir yağ açil-KoA kalana kadar çift
karbonlu lipitler gibi oksitlenir.

• En son 5 karbonlu bir yağ lipit zinciri kaldığında bu

asetil-KoA ve 3 karbonlu bir propiyonil-KoA’ya
parçalanır.
 Ġzolösin Açil-KoA
Metiyonin sentetaz
Treonin Propiyonat Propiyonil-KoA
Valin
Tek C zincirli y.a ATP AMP+PPi

ATP Biyotin ADP+Pi

Propiyonil-KoA Metilmalonil-KoA
Propiyonil-KoA
karboksilaz Metilmalonil-KoA
B12
mutaz
Propiyonat ve metilmalonatın
idrarla atılımı B12 eksikliğinde
artar. Süksinil-KoA
 YAĞ ASĠTLERĠNĠN PEROKSĠZOMAL β-
OKSĠDASYONU:
• Yağ asidi oksidasyonu büyük ölçüde
mitokondride olmasına rağmen, bazı
hücrelerde peroksizomal oksidasyon da
görülür.

• Peroksizomlarda da reaksiyon zinciri

mitokondri ile benzerdir, oluşan ara
bileşikler KoA türevleridir ve oksidasyon
işlemi dört basamakta gerçekleşir.
• Peroksizomlara yağ asidi girişi karnitine
gereksinim göstermez.

• Peroksizom ve mitokondri döngüleri

arasındaki tek fark birinci basamaktır.

• Mitokondride, çift bağ oluşumuna yol açan

ilk reaksiyonda elektronlar FAD’a
taşınırken peroksizomlarda direk olarak
O2’ye taĢınır H2O2 üretilir.
• Bu kuvvetli potansiyel hasar oluşturucu oksidan
hızla katalaz tarafından H2O ve O2’ye parçalanır.

• Peroksizomlarda bu reaksiyon sırasında ortaya

çıkan enerji ısı olarak ortama salınır.

• Elde kısa zincirli yağ asitleri daha sonra büyük

olasılıkla mitokondriye geçer ve oksitlenir.

• Peroksizomlardaki enzimler kısa zincirli yağ

asitlerine etki etmezler.
 O2
2 H+

H2O2

Katalaz

2 H2O + O2
• Peroksizomlar ayrıca;
safra asit oluşumunda
kolesterol yan zincirinin kısaltılmasında,
plazmalojen oluşumunda,
kolesterol sentezinde,
dolikol sentezinde,
pürinleri metabolizmasında,
amino asitlerin metabolizmasında
rol oynarlar.
• Yağ asitlerinin yıkımında iki yol daha
gözlemlenmiştir.

• Bunlardan birincisi α-oksidasyon olup,

ATP üretmez.

• Özellikle dallı zincirli yağ asitlerinin

oksidasyonunda önemlidir.

• ω-oksidasyonda ise ER’da

sitokromlardaki P450’yi kapsayan
hidroksilaz enzimleri ile gerçekleştirilir.
• Refsum hastalığı;

• Bitkisel kaynaklı besinlerde bulunan

fitanik asidin birikimi ile karekterizedir.

• Fitanik asit 3. karbonunda bulunan bir

metil grubu yüzünden β-oksidasyona
uğrayamaz ve α-oksidasyon ile
metabolize edilir.

• Bu hastalarda α-oksidasyon defekti

vardır ve fitanik asit birikir.
• Zellweger sendromu (serebrohepatorenal)
• Peroksizomların bütün dokularda yokluğu ile
karekterizedir.

• Uzun zincirli yağ asitleri (C26-C38) okside

edilemez ve beyinde birikir.

• Ayrıca, safra asidi sentezi ve plazmalojen

sentezi gibi genel peroksizom işlevlerinde
genel bir kayıp görülür.
 YAĞ ASĠTĠ OKSĠDASYONUNUN
DÜZENLENMESĠ:

• Karaciğerde sitozolde oluşan yağ açil-

KoA iki temel döngüye girebilir;

mitokondride β-oksidasyon,
sitozolde TAG ve fosfolipitlere

dönüşüm.
• Yolun seçiminde başlıca etken uzun zincirli yağ
asitlerinin mitokondri içine taĢınım hızına
bağlıdır.

• Yağ açili gruplarının mitokondrial matrikse

taşınması yağ asitlerinin oksitlenmesinde hız
kısıtlayıcı basamak ve en önemli düzenlenme
noktasıdır.

• Yağ açilleri mitokondriye bir kez girdi mi, asetil-

KoA’ya oksitlenmeleri kaçınılmaz olur.
 [NADH] / [NAD]
Sitrat Asetil-KoA

(+) Asetil-KoA
karboksilaz
β-hidroksiaçil-KoA
dehidrojenazı
Malonil-KoA inhibe eder

(-)
 KETON
CĠSĠMLERĠ
• Suda çözünebilen, lipid yapılı moleküller
olup, karaciğerde yağ asitlerinin oksidasyonu
sırasında oluşurlar.

• Normalde asetoasetat ve β-hidroksibütirat

gibi keton cisimlerinin kan seviyeleri çok
düşüktür.

• Karaciğer de az miktarda keton cismi üretilir

(<0.2 mM) ve bunları kalp ve iskelet kası
enerji kaynağı olarak kullanılır.
 • Açlık sırasında ise keton cismi değerleri
yükselir (3.0-5.0 mM).

• Karbonhidrat azlığına yanıt olarak keton

cismi miktarı artar.

• Açlığın erken dönemlerinde kalp ve iskelet

kası tarafından keton cisimleri kullanılarak
glukozun daha çok santral sinir sistemi
tarafından kullanılması sağlanır.

www.stetuskop.com
• Uzun dönem açlıkta ise, asetoasetat ve β-
hidroksibütiratın artan kan konsantrasyonları,
beyinin de keton cisimlerini verimli olarak
kullanmasına olanak tanır.

• DM’de ise keton cisimlerinin kan

konsantrasyonları 20 mM gibi düzeylere
ulaşır.

• Asetoasetat ve β-hidroksibütiratın pKa

değerleri yaklaşık 3.5 civarında olup kuvvetli
asittir ve yüksek konsantrasyonları
metabolik asidoza yol açar.
• Ketozis tablosu vücudun kullanacağından
daha fazla keton cisminin karaciğer
tarafından sentezlenmesi durumunda
ortaya çıkar.

• Keton cisimlerinin sentez hızı, hormona

duyarlı lipazın etkisiyle adipoz dokudan
triaçilgliserollerin hidrolizi ile kana salınan
yağ asitlerinin konsantrasyonuna bağlıdır.
 Ġnsülin Hormona duyarlı lipazı baskılar
TAG sentezini uyarırken

Glukagon Hormona duyarlı lipazı indükler

TAG yıkımını arttırır.

• Bu yüzden;
insülin antiketojenik,
glukagon ketojeniktir.
• Açlık, etanol bağımlılığı ve egzersiz ketozise yol
açabilir.

• Karaciğerde keton cismi oluşumu için gereken

enzimler fazla, yıkım enzimleri ise az miktardadır.

• Sonuç; karaciğerden perifer dokulara net bir

keton cismi akışıyla vardır.

• Karaciğer dışı dokular ise keton cisimlerinin

tüketilmesinden sorumlu enzimler yönünden
zengindir.
KETON CĠSĠMLERĠNĠN BĠYOSENTEZĠ

• Keton cimlerinin kaynağı asetil-KoA

molekülleridir.

• β-oksidasyon ile parçalanan yağ asitleri

karaciğerde asetil-KoA oluşturur ve bunlar
açlıkta keton cismi yapımı için kulanılır.

• Keton cisimlerinin biyosentezi

karaciğerde mitokondrial matrikste
gerçekleĢir.
• β-hidroksibütirat dehidrojenaz enzimi
intramitokondrial NADH/NAD+ oranına
bağlı olarak çalışır ve mitokondrial
membrana sıkıca bağlı bir enzimdir.

• Kandaki β-hidroksibütiratın asetoasetata

oranı, karaciğerin mitokondrial
NADH/NAD+ oranını yansıtır.
NADH/NAD+
oranına bağlı
olarak çalışır
• Kolesterol sentezi sırasında aynı
mekanizmayla oluşan HMG-KoA, HMG-
KoA liyaz enziminin sitozolde
bulunmaması nedeniyle keton cismi
oluşturamaz.

• Yani HMG-KoA eğer sitozelde oluşuyorsa

kolesterol sentezine, mitokondride
oluşuyorsa keton cismi sentezine gider.

• Uzun süreli açlıkta, keton cisimleri

SSS’de glukozun yerini alabilirler.
 KETON CĠSĠMLERĠNĠN
KULLANIMI

• Karaciğerde yapılan keton cisimleri kana

verilir ve ihtiyacı olan periferik dokular
tarafından alınırlar.
Bu reaksiyonu süksinil-KoA: asetoasetat-KoA
transferaz (tiyoforaz) enzimi yapar.

Oluşan asetoasetil-KoA tiyolaz enzimi ile iki asetil-

KoA’ya dönüştürülür.
• Karaciğer dışı dokular HMG-KoA liyaz
içermediği için keton cismi sentezleyemezler.

• Bunun yanında karaciğer de tiyoforaz

içermediği için keton cismi kullanamaz.

• Mitokondrisi olan ve tiyoforaz enzimine sahip

perifer dokular keton cismi kullanabilir.

• Karaciğerde ketojenezin hammaddesi FFA’lardır.

• Karaciğer gerek açlık gerekse toklukta
kendine ulaşan yağ asitlerinin %30’unu
keton cisimlerine çevirir.

• Dolayısı ile serbest yağ asitlerinin yağ

dokusundan mobilizasyonunu
düzenleyen etkenler ketojenezi de
düzenlerler.
• Hem açlıkta hem de toklukta karaciğerde
sitozolik yağ açil-KoA miktarı artar.

• Dolayısı ile her iki durumda da ketojenezin

artması beklenir.

• Ketonlar neden sadece açlıkta artar?

Tokluk Sitrat Açlık Palmitoil-KoA
Glukagon
Ġnsülin

Asetil-KoA karboksilaz uyarılır A-KoA karboksilaz inhibisyonu

Malonil-KoA artar Malonil-KoA azalır

Karnitin-açil transferaz I Karnitin-açil transferaz I

üzerindeki inhibisyon kalkar

Kc’de VLDL yapımı artar Keton yapımı artar (%30)

 • Tip I DM’da ise hücre içine yeterli miktarda
glukoz giremediği için, hem glukozun
enerji kaynağı olarak kullanımında
problem vardır, hem de glukozdan yağ
asiti sentezinde problem vardır.

• Bu koşullarda malonil-KoA oluşamaz ve

karnitin- açil transferaz I’i inhibe edemez.

www.stetuskop.com
• Bu yüzden yağ dokusundan mobilize olan yağ
asitleri karaciğer mitokondrisine girer ve asetil-
KoA’lara yıkılır.

• Asetil-KoA’nın TCA’ya girişi de TCA ara

ürünlerinin glukoneojenezde tüketilmesi
nedeniyle problemlidir.

• Dolayısı ile keton cismi yapımı çok artar ve

ketonemi ve ketonüri görülür.

• Ciddi ketozisli hastalarda keton cismi

konsantrasyonları normalin 20-30 katına çıkar.
• Artan keton cisimleri kan pH’sını düşürür.
(her keton cismi kanda bir proton kaybeder
ve pH’yı düşürür).

• Bu arada hem glukozun hem de keton

cisimlerinin idrarla atılımı vücudun su
kaybetmesine yol açar.

• Bu yüzden azalmış plazma hacminde

artmış H+ konsantrasyonu ciddi asidoza
yol açar.
Karaciğer dıĢı dokular HMG-KoA Liyaz
enzimine sahip olmadığı için keton cismi
üretemezler.

Karaciğer ise tiyoforaz enzimine sahip

olmadığı için keton cismi tüketemez.

Eritrosit gibi mitokondrisi olmayan hücreler

ise keton cisimleri mitokondrial matrikste
okside olduğu için, keton cisimlerini
kullanamazlar.
FOSFOLĠPĠTLER
Fosfolipitlerde bir uç hidrofobikken bir uç
hidrofiliktir.

Gliserofosfolipitler ve sfingolipitler olarak iki gruba

ayrılır.
 GLĠSEROFOSFOLĠPĠTLER
(FOSFOGLĠSEROLLER)
• Membran yapısında yaygın olarak
gliserofosfolipidler bulunmaktadır.

• Bunlar gliserolün birinci ve ikinci

karbonuna ester bağıyla bağlanmış iki
yağ asidi ve üçüncü karbonuna
fosfodiester bağıyla bağlanmış güçlü
polar veya yüklü bir grup içeren zar
lipitleridir.
• En basit gliserofosfolipid olan fosfatidatlar
yapılarında gliserol 3-fosfat ve
esterleĢmiĢ iki yağ açil grubu taşırlar.

• Ökaryotik hücrelerde fosfolipit sentezi

DER ve mitokondri iç zarında gerçekleşir.
Ester bağı

Fosfodiester bağıyla
Fosfatidat Gliserofosfolipidler
1.Cyağ asidi 1.Cyağ asidi
2.Cyağ asidi 2.Cyağ asidi
3.Cfosforik asit 3.Cfosfat + alkol
• Gliserofosfolipidler arasında
fosfatidilkolin,
fosfatidilserin,
fosfatidilinozitol,
fosfatidiletanolamin,
fosfatidilgliserol,
difosfatidilgliserol (kardiolipin)
bulunmaktadır.

Fosfoliliplerle TAG’leri ayıran en önemli özellik

fosfolipidlerin içerdikleri alkol grupları sayesinde
amfipatik bileşikler olmalarıdır.
www.stetuskop.com
• Merkezi sinir sistemindeki
gliserofosfolipidlerin %23 kadarını
oluşturan plazmalojenlerde fosfat grubu
ile kolin veya etanolamin esterleşmiştir.

• Fosfogliseritler en polar lipitlerdir ve

amfipatiktirler .

• Negatif ve pozitif yüklü grupları birlikte

taşıdıkları için ise amfoteriktirler.
• Fosfatidilinizitol
• Fosfatidilinozitolün ATP kullanılarak ardışık
fosforlanması ile önce fosfatidilinozitol-4-P sonra
da fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat oluşur.

• Fosfatidilinozitol difosfat uygun bir hormon ile

uyarıldığı zaman ikincil haberci olarak görev
yapan diaçilgliserol (DAG) ve
inozitoltrifosfata (IP3) yıkılır.
• Vasopressin, plazma membranındaki
reseptörlerine bağlandığı zaman hormona
duyarlı fosfolipaz C’yi aktive eder ve
fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat yapısındaki gliserol
ve fosfat grupları arasındaki bağı yıkarak
inozitol-1,4,5-trifosfat ve diaçilgliserol
oluşturur.

• İnozitol-1,4,5-trifosfatın salınımı ER’dan Ca+2

salınımına yol açar ve Ca+2 bağımlı enzimler
aktiflenir.
• Fosfatidilkolin (lesitin), sinir uyarılarının iletilmesinde
önemli rolü olan ve metil gruplarının vericisi olarak görev
yapan kolinin vücuttaki depo şeklidir.

• Dipalmitoil lesitin, akciğerlerin iç yüzeyinin yapışmasını

önleyen, yüzey gerilimini azaltan etkin bir bileşendir.

• Akciğerin Tip II epitel hücreleri tarafından salgılanır.

• Fosfatidilgliserol ile birlikte akciğer sürfaktanını

oluştururlar.
• Fosfatidilgliserol:
• Mitokondride bulunan bir fosfolipit olan
kardiyolipin de fosfatidil gliserolden sentezlenir.

• Kardiyolipin yapısında başlıca linoleik ve oleik

asitler yer alır.

• Bütün hayvansal doku hücrelerinin mitokondri

membranlarının yaklaşık %20’sini oluşturan ve
antijen etkisi ile tanınan tek lipit olan kardiyolipin,
sifiliz tanı testi olarak kullanılmaktadır.
• Plazmalojenler:
• Bu yol tümü ile peroksizomlar için özgüldür.

• Beyin ve kasta %10 civarında olan eter

fosfolipitleri yapı olarak fosfatidiletanolamine
benzerler.

• DHAP’tan sentezlenirler ve 1. karbonunda

eter bağı ile bağlanmış doymamış bir yağ
asidi içerirler.
• Trombosit aktive eden faktör (PAF) bir
eter lipitidir ve fosfatidilkolinden sentezlenir.

• PAF, kuvvetli bir trombosit kümeleştiricisidir.

• Ayrıca hipotansif ve ülserojen etkileri vardır.

• İnflamasyon ve kemotakside de rol oynar.

• SFĠNGOFOSFOLĠPĠTLER:
• Gliserol yerine doymamış bir alkol olan 18
karbonlu sfingozin içerirler.

• Serin ile palmitoil-KoA birleşir ve 3-

ketosfinganin üzerinden dihidrosfingozin
(sfinganin) oluşur.

• Sentez sırasında piridoksal fosfat ve

NADPH’ya ihtiyaç vardır.
• Sfingozinin (veya sfinganine) C-2’deki NH2
grubuna bir yağ asidi daha eklenerek
seramid elde edilir.

• Seramid bütün sfingolipitlerin ana yapısıdır.

• Seramid sentezi ER’da gerçekleşir.

• Seramide fosfatidilkolinin kolin grubu

aktarılır ve sfingomyelin oluşur.
 GLĠKOLĠPĠTLER
(GLĠKOSFĠNGOLĠPĠTLER)
• Glikolipitler hücre membranın dış yüzünde
bolca bulunurlar ve yapılarında fosfat grubu
yerine bir veya daha fazla şeker içerirler.

• Hücreler arası iletişim ve bağlantılarda

önemlidirler.

• Tüm glikolipitler seramidden türerler.

• Şeker eklenmeleri glikozil transferazlar

tarafından yapılır ve çoğu golgide (ER’da da
olur) gerçekleşir.
• Serobrozidler:
• En basit yüksüz glikosfingolipitler
serobrozidlerdir.

• Seramid yapısındaki sfingozinin primer

alkol grubuna bir galaktoz veya glikoz
bağlanmasıyla;
galaktozilseramid-galaktozilsfingolipit
glukozilseramid-glikozilsfingolipit
oluşur
Galaktozilseramid myelinin ana lipidi iken,
glukozilseramid ekstranöronal dokuların
ana lipididir.
• 3-fosfoadenozin-5-fosfosülfat (PAPS, etkin
sülfat) ile galaktozilseramid tepkimeye
girerek sülfogalaktozilseramidi (sülfatid)
oluşturur.

• Sülfatidler sinir dokunun bileşenleridirler

 • Gangliozidler:
• Seramide genellikle glikoz ve galaktoz
içeren bir oligosakkarit zinciri ve N-asetil
nöramik asit (sialik asit) bağlanmasıyla
oluşur.

• Karbonhidrat içerikleri fazla olduğu için

suda çözünen tek lipit sınıfı olma
özelliğini taşırlar.

• Sinir dokusunda bol miktarda bulunurlar ve

reseptör faaliyetlerinde görev alırlar.
www.stetuskop.com
 FOSFOLĠPĠTLERĠN VE
SFĠNGOLĠPĠTLERĠN YIKIMI
• Hücreler zar lipitlerini devamlı olarak yıkar
ve yeniden yapar.

• Bir gliserofosfolipitteki her hidrolizlenebilir

bağ için hücre lizozomunda özgül bir
hidrolitik enzim vardır.

• A tipi fosfolipazlar iki yağ asidinden birini

uzaklaştırır ve lizofosfolipit oluşturur.
 Glukokortikoidler

Ġkinci haberci
• Sfingomyelin ise lizozomal bir enzim olan
sfingomyelinaz ile yıkılır.

• Sfingomyelinaz, sfingomyelini
fosfatidilkolin ve seramide ayırır.

• Seramid ise seramidaz ile sfingozin ile

yağ asidine yıkılır.
Sfingomyelinaz

Seramidaz
• Glikosfingolipitlerin yıkımı, lizozomlarda
özgül enzimler tarafından gerçekleştirilir.

• α- ve β-galaktozidazlar, β-glukozidaz,
nöraminidaz (sialidaz), heksozaminidaz,
sfingomyelinaz, sülfataz ve seramidaz
enzimleri yıkımda rol oynar.
SFĠNGOLĠPĠDOZLAR
• Normalde sfingolipidlerin yapımı ve yıkımı
dengededir.

• Yıkım için gerekli özgül hidrolazın kısmen

ya da tamamen eksikliği, sfingolipitlerin
lizozomlarda birikimi ile sonuçlanır.

• Bu hastalıklara sfingolipidozlar denir.

• Her bir hastalıkta özgül bir lizozomal hidrolitik
enzim eksikliği bulunur ve tek bir sfingolipit
tutulan organda birikir.

• Genellikle yaşamın ilk aylarında ölümle

sonuçlanır (Gaucher ve Fabry hariç).

• X’e bağlı geçiş gösteren Fabry hastalığı dışında

hepsi otozomal resesif geçer.
 • Niemann-Pick Hastalığı:

• OR geçer, sfingomyelinaz eksiktir ve

sfingomyelin SSS ve RES hücrelerinde
birikir.

• Hepatosplenomegali, mental gerilik,

retinada kiraz kırmızısı benekler ve
erken yaşta ölüm görülür.

www.stetuskop.com
• GM1 Gangliozidoz:
• OR geçer, β-galaktozidaz eksiktir ve GM1
gangliozid birikir.

• Mental gerilik, hepatomegali, iskelet

deformiteleri, disostosis multipleks ve erken
yaşta ölüm görülür.

• Hastalarda hem gangliyozidlerin hem de

mukopolisakkaritlerin birikimi gözlenir.
• Tay-Sachs Hastalığı (GM2 Gangliozidoz):

• OR geçer, heksozaminidaz A eksiktir ve

gangliyozidler birikir.

• Hastalarda mental retardasyon, körlük,

kiraz kırmızısı makula, gürültüye aşırı
duyarlılık, kas zayıflığı ve ölüm görülür.
• Sandhoff Hastalığı:

• OR geçer, heksozaminidaz A ve B
eksiktir ve semptomları Tay-Sachs
hastalığına benzer.
• Fabry Hastalığı:

• X’e bağlı kalıtılır, α-galaktozidaz eksiktir

ve globozidler birikir.

• Hastalarda kırmızı-mor deri döküntüleri,

katarakt, ağrılı nöropati, hipertansiyon,
angiokeratom, böbrek ve kalp yetmezliği
ve alt ekstremitelerde ağrı görülür.
• Gaucher Hastalığı:

• OR geçer, β-glukozidaz eksiktir ve

glukozilseramid (glukoserebrozid) birikir.

• 3 farklı tipi vardır.

• Hastalarda hepatosplenomegali, kemikte

litik lezyonlar ve osteoporoz, bebek tipinde
mental gerilik, serum fosfat ve ACE
yüksekliği görülür.
• Metakromatik Lökodistrofi:
• OR geçer, arilsülfataz A eksiktir ve
sülfatidler birikir.

• Hastalarda mental gerilik,

demiyelinizasyon, ilerleyici paralizi,
bunama ve ilk 10 yılda ölüm görülür.

• Ayrıca sinirler “cresyl violet” ile sarı-

kahverengi boyanır (metakromazi).
• Krabbe Hastalığı:

• OR geçer, β-galaktozidaz eksiktir ve

galaktozilseramid (galaktoserebrozid) birikir.

• Hastalarda körlük, sağırlık, mental gerilik, total

demyelinizasyon, paralizi, konvülzyonlar, beyin
beyaz cevherinde globoid cisimler ve erken
yaşta ölüm görülür.
• Farber Hastalığı:

• OR geçer, seramidaz eksiktir ve seramid birikir.

• Hastalarda psikomotor retardasyon, kaba ses,

afoni, kahverengi döküntülü dermatit, ağrılı ve
ilerleyici eklem bozuklukları, deri altı nodülleri,
dokularda granülomlar ve erken yaşta ölüm
görülür.
KOLESTEROL
• İnsanlarda serbest halde veya uzun zincirli
yağ asitleri ile ester yapmış olarak bulunan
kolesterol dört halka taşıyan çekirdeği ile
bir hidroksil grubundan oluşur.

• Kolesterol amfipatik bir lipittir ve bu

nedenle zarların ve plazma
lipoproteinlerinin dış katmanının
vazgeçilmez yapı taşını oluşturur.
• Kolesterolün serbest hali tüm hücre
membranlarında bulunur.

• Plazmadaki kolesterolün 2/3’ünden fazlası

esteri şeklindedir ve kolesterolün 3.
karbonundaki OH grubuna ester bağı ile 1
yağ asidi bağlanmıştır.

• Esterleşen kolesterol daha hidrofobik hale

gelir.
 • Adrenal korteks, plazma ve ateromatöz
plaklarda kolesterol genellikle ester halde
bulunmaktadır.

• Kolesterol esterleri kolesterolün dokudaki

depo halidir.

• Vücuttaki kolesterolün ortalama yarısı

sentezle (500 mg/gün), diğer yarısı ise
diyetten sağlanır.
www.stetuskop.com
• Çekirdekli hücrelerin hemen hepsi
kolesterol sentezleyebilir ve sentez ER ve
sitozolde gerçekleşir.

• Sentezin yaklaşık %50’si karaciğerde

olmak üzere, barsak ve deri kolesterol
sentezleyen başlıca dokulardır.

• Karaciğer vücudun kolesterol dengesinin

düzenlenmesinde merkezi bir role sahiptir.
• Safraya atılarak, dokulara giden plazma
lipoproteinlerinin parçası olarak, barsak
lümenine salgılanan safra tuzları olarak,
karaciğer kolesterolü elimine etmeye
çalışır.

• Kolesterol vücutta, kortikosteroidler, seks

hormonları, safra asitleri, D vitamini gibi
diğer steroidlerin ön maddesidir.
 KOLESTEROL SENTEZĠ:

• İzoprenoidlerin ve kolesterolün
sentezindeki öncül madde, aktive edilmiş
olan asetik asit olan asetil-KoA’dır.

• Kolesteroldeki tüm karbonlar asetattan

gelir.
• NADPH indirgeyici ekivalanları sağlar.

• Sentez hem sitozol hem de ER’da bulunan

enzimlerle beraber beş aşamada sitozolde
gerçekleşir.

• Ayrıca ketojenez sırasında mitokondri

içinde sentezlenen asetoasetatın sitozole
geçmesiyle de asetoasetil-KoA
sentezlenebilir.
DER enzimi
Hız kısıtlayıcı
basamak
Mevalonattan izopentenil-pirofosfata
giden yolda 3 ATP tüketilir ve bir CO2
çıkıĢı gözlenir.
• Dolikol:
• N-bağlı glikoproteinlerin sentezinde rol alır.

• Oligosakkarit zinciri proteine aktarılmadan

önce dolikolün yapısına katılır ve
oligosakkarit-P-P-dolikol oluşur.

• Daha sonra bu oligosakkarit N-glikozid

bağı yapmak üzere asparagin amino
asidinin yan zincirinin nitrojenine aktarılır.
• HMG-KoA redüktaz enzimi karaciğer,
ince barsak, adrenaller ve gonadlar başta
olmak üzere kolesterol sentezleme
yeteneği olan tüm hücrelerin ER’da
bulunur.

• Bu enzimin aktivitesi mevalonat ve son

ürünü olan kolesterol tarafından inhibe
edilir.

• Eksojen kolesterolü taĢıyan LDL, HMG-

KoA redüktazı inhibe ederek endojen
kolesterol sentezini azaltır.
• Ġnsülin uygulanması, HMG-KoA redüktaz
aktivitesini arttırırken, glukagon ve
glikokortikoidlerle aktivite azalır.

• İnsülin enzimi defosforile aktif, glukagon ise

fosforile inaktif yapar.

• Kolesterolün yüksek hücre içi konsantrasyonları,

depolama için kolesterolün esterleşmesini
arttıran ACAT’ı (açil-KoA: kolesterol açil
transferaz) indükler.
• Yüksek hücre kolesterolü, LDL reseptörlerini
kodlayan genin transkripsiyonunu azaltır ve
böylece hem reseptörün üretimi hem de
kolesterolün hücreler tarafından alınmasını
azalır.

• HMG-KoA redüktazın yarışmalı inhibitörleri

endojen kolesterolün sentezini azaltır.

• Buna bağlı olarak LDL-reseptör aktivitesi artar

ve plazmada LDL-kolesterol düzeyi azalır.
 • LDL (Apo B-100 ve E) reseptörleri hücre
yüzeyinde yer alır ve zarı boydan boya kat
eden bir glikoproteindir.

• Reseptöre bağlanan LDL bütünlüğü

bozulmadan hücre içine endositozla alınır
ve lizozomlar tarafından yıkılır.

• Reseptörler ve klatrinler hücre yüzeyine

geri döner.

www.stetuskop.com
• Hücre içinde artan kolesterol miktarı HMG-
KoA redüktazı inhibe ederek endojen
kolesterol sentezini baskılar.

• Artan kolesterol miktarı ACAT aktivitesini

uyarırken aynı zamanda LDL reseptör
sentezini de azaltır (down-regülasyon).
 KOLESTEROLÜN ATILIMI

• Kolesterol halka yapısı insanlarda CO2 ve

H2O’ya yıkılamaz.

• Karaciğerde yapılan kolesterolün küçük bir

kısmı hepatosit membranına yerleşir,
büyük bir kısmı ise üç formdan biri ile
karaciğerden uzaklaştırılır:
safra kolesterolü,
safra asitleri
kolesterol esterleri.
• Safra organik ve inorganik bileşiklerin sulu
bir karışımından oluşur.

• Kolesterol safra içine atılmak için salgılanır.

• Barsaktaki safra kolesterolünün bir kısmı

atılmadan barsaktaki bakterilerce
değiştirilir ve kolesterolün indirgenmiş
türevleri olan koprostanol ve kolestanol
oluşur.
• Fosfatidil kolin ve safra tuzları nicelik
olarak safranın en önemli bileşenleridir.

• Safra asitleri ve safra tuzları vücuttan

kolesterol atılımı için en önemli
mekanizmadır.

• Safra asitleri steroid çekirdeğine bağlı

hidroksil ve karboksil grupları içeren
amfipatik yapılardır.
• Primer safra asitleri karaciğerde
kolesterolden sentezlenir.

• Bunlar kolik asit ve kenodeoksikolik

asittir.

• Safra asitleri hem polar hem de nonpolar

bir yüze sahiptir ve barsakta emülsifiye
edici ajanlar olarak işlev görürler.
• Safra asitlerinin biyosentezinde ilk ve hız
kısıtlayıcı basamak mikrozomal bir enzim
olan 7α-hidroksilaz basamağıdır.

• Oluşan safra asitleri glisin ve taurin ile

peroksizomlarda konjuge olur.

• Oluşan bu konjugatlar primer safra

tuzları olarak adlandırılır.
• Oluşan safra tuzları;
glikokolik asit
glikokenodeoksikolik asit
taurokolik asit
taurokenodeoksikolik asit

• Safra tuzları fizyolojik pH’da daha iyi

iyonize olurlar ve safra asitlerine göre
daha etkili deterjanlardır.
• Safra tuzları, aktif transport ile ileumdan
emilir, barsak mukoza hücrelerinden portal
dolaşıma aktif transport ile taşınır ve
albümine bağlı olarak karaciğer parankim
hücrelerine gelirler (enterohepatik
dolaşım).

• Bu safra tuzlarının bir kısmı dışkı ile atılır.

• Bu miktar küçük olmasına rağmen

kolesterolün önemli bir atılım yoludur.
• Safra tuzları lipidlerin kümeleşmesini engeller.

• Safra tuzları kuvvetli deterjanlardır.

• Yağlar dışında A, D, E ve K vitaminleri gibi

yağda çözünen vitaminlerin emilimlerinde de
safra tuzlarının önemi vardır.

• Yağ emiliminin bozulması diğer gıdaların

üzerlerini kapatarak sindirimlerini de bozar.

• Tüm gıdaların emilimi bozulunca da barsak

bakterilerinin aktivitesi artar, gaz çıkışı ve
kokuşma ortaya çıkar.
• Barsaktaki bakteriler primer safra asitlerinden
bir hidroksil grubu uzaklaştırarak sekonder
safra asitlerini oluştururlar.

Kolik asit Kenodeoksikolik asit

Deoksikolik asit Litokolik asit

• Kolesterol karaciğerden safraya fosfolipit
ve safra tuzları ile birlikte atılır.

• Lesitin ve safra tuzları (Safrada

kolesterol/fosfolipid oranı 1/1’dir) ile
çözünebilecekten fazla kolesterol safraya
girerse, safra kesesinde çöküp taş
oluşumunu başlatabilir (Kolelitiazis).
 LĠPĠDLERĠN SĠNDĠRĠMĠ

• Yetişkin insan günde ortalama 60-150 gr

yağ almaktadır.

• Bu yağların %90’dan fazlası TAG’dür.

• Geri kalanı kolesterol esterleri, fosfolipitler

ve FFA’lardır.
• Lipidlerin sindirimi midede başlar.

• Midede etkin olan enzim, dilin dorsal

yüzündeki Ebner bezlerinden salgılanan
aside dayanıklı “lingual lipaz” dır ve daha
çok kısa zincirli TAG’lere saldırır.

• Lipidler bu bölgede henüz emülsifiye

olmadıkları için hidroliz hızları düşüktür.
• Mide kısa ve orta zincirli TAG’leri hidrolize
edebilen “gastrik lipazı” salgılar.

• Ancak bu enzim nötral pH’da iş yapabilir.

• Bu yüzden erişkinde gastrik lipaz çok aktif

değilken yenidoğan da mide pH’sı nötrale
daha yakın olduğu için süt lipitlerinin
sindiriminde rol alır.
• Açığa çıkan kısa zincirli yağ asitleri mide
duvarından emilime uğrar ve portal vene
geçerler.

• Geri kalan lipidler duodenuma geçerler ve

emülsifiye edilirler.

• TAG gibi lipidler suda hiç çözünmedikleri

için, bunların enzimatik sindirimi sadece
lipid damlacığının yüzeyinde gerçekleşir.
• Emülsifikasyon işlemi lipidlerin yüzey
alanını artırır ve böylece sindirim enzimleri
daha etkin hale gelir.

• Emülsifikasyon işlemi, safra tuzlarının

deterjan etkisi ve barsak hareketlerinin
mekanik karıştırıcı etkisi gibi birbirini
tamamlayan iki mekanizma ile olur.
• Diyetle alınan TAG, kolesterol esterleri ve
fosfolipidler pankreatik enzimler ile
parçalanır ve bu enzimlerin salgılanmaları
hormonlar tarafından düzenlenir.

• Jejenum ve alt duodenum mukoza

hücreleri peptid yapılı bir hormon olan
kolesistokinin (pankreozimin) salgılar.
• Kolesistokinin salgılanması yağ asitleri ve
kısmen sinidirilmiş olarak gelen
proteinlerin ince barsağa ulaĢmasına
yanıt olarak salgılanır.

• Kolesistokinin salgılanması safra

kesesinden safranın salgılanmasına hem
de pankreasın ekzokrin salgılarının
salgılanmasına yol açar.
• Kolesistokinin
• Tüm ince barsak boyunca bulunur.

• Fakat en fazla duodenum mukozal I-

cell’lerde ve jejenumda yer alır.

• Ayrıca santral ve periferal sinir sisteminde

de yaygın olarak saptanır.

• Safra kesesinde kasılma ve salgılama

yapar.
• Oddi sfinkterini gevşemesine ve pankreas
ekzokrin hücrelerinden sindirim enzimlerinin
salgılanmasına neden olur.

• Midenin hareketinin azalmasına ve mide

içeriğinin ince barsağa geçişinin yavaşlamasına
neden olur.

• İnsülin sekresyonunu ve barsak motilitesini

uyarır.
• Sekretin
• pH’sı düşük sindirim materyalinin duodenuma
ulaşması ile salgılanır.

• Duodenum ve jejenum S hücrelerinden

salgılanır ve aynı zamanda beyinde de yer alır.

• Sekretin bikarbonattan zengin pankreatik sıvının

salgılanmasını sağlar.

• Bu etki membrana bağlı adenilat siklaz ve

cAMP ile oluşturulur.
 • TAG molekülleri barsak villus mukoza hücrelerine
alınamayacak kadar büyüktürler.

Pankreatik
lipaz

Pankreatik lipazla beraber salgılanan diğer

protein kolipazdır ve lipazın dayanıklılığını sağlar.
 • Kolesterol esterleri pankreatik kolesterol
ester hidrolaz (kolesterol esteraz) ile
hidrolize edilir ve kolesterol ve FFA oluşur.

• Pankreas sıvısı, fosfolipidleri yıkan

fosfolipaz A2 enzimince zengindir ve bu
enzim tripsin tarafından barsakta
aktifleştirilir.

www.stetuskop.com
Fosfolipaz A2

Lizofosfolipaz
• Jejenumda diyetsel lipidlerin yıkılımının
başlıca ürünleri;
FFA
serbest kolesterol
2-monoaçilgliseroldür.

• Bunlar safra tuzları ile beraber miçelleri

oluşturur ve miçeller halinde ince barsak
fırçamsı kenarlarından emilirler.
• Lipidlerin emilimi duodenum ve jejenumda
pasif difüzyonla olur.

• Safra asitleri ileuma doğru ilerler ve aktif

olarak emilerek portal dolaşıma katılırlar.
Yağ asitleri Yağ açil-KoA
Yağ açil-KoA sentetaz
(tiokinaz)

2-MAG Açil transferaz

+
2 Yağ açil-KoA
• Barsak mukoza hücrelerine giren uzun
zincirli yağ asidleri TAG yapısına girerken,
kısa ve orta zincirli yağ asidleri direk portal
dolaşıma salınır ve albumin ile karaciğere
taşınır.

• Safra asidi problemleri, pankreas

problemleri ve barsak mukoza hücre
problemlerine bağlı olarak yağ emilim
bozuklukları görülür.
• Barsakta yeni sentezlenmiş TAG ve kolesterol
esterleri oldukça hidrofobik bileşiklerdir.

• Bunlar bu nedenle protein, fosfolipit ve

esterleşmemiş koleterolden oluşan bir tabaka ile
çevrelenmiş lipid damlacıkları olarak
paketlenirler (Ģilomikronlar).

• Apoprotein B48 barsak mukoza hücrelerinde

sentezlenen bir proteindir.
• Eğer bu ApoB48 sentezlenmesinde bir
problem olursa şilomikronlar barsak
mukoza hücrelerinde birikir ve konjenital
abetalipoproteinemi hastalığı oluşur.

• Şilomikronlar daha sonra barsak mukoza

hücrelerinden ekzositozla salınır, barsak
lenfatik kanallarından, duktus torasikus
yolu ile subklavyan vene ulaşır.
• Şilomikronlardaki TAG’ler lipoprotein
lipazla FFA ve gliserole yıkılır.

• Lipoprotein lipaz baĢlıca yağ ve kas

dokuda sentezlenir ve salınır.

• Salgılanan lipoprotein lipaz, periferik

dokuların kapiller yataklarında endotel
hücrelerinde yerleşir.
• Hücrelere giren FFA’lar;
enerji amaçlı kullanılır
yağ hücreleri tarafından tekrar TAG
sentezinde kullanılır ve TAG olarak
depolanır.

• Geriye kalan gliserol ise karaciğerde

gliserol 3 fosfata döner.

• Gliserol 3 fosfatta dihidroksi aseton fosfat

yolu ile glikoliz ve glukoneogeneze girebilir.
LĠPĠTLERĠN TAġINMASI
• Diyetle alınan yağlar ve karaciğerle yağ
dokusunda sentezlenen lipitler kullanılmak
ve depolanmak üzere çeşitli dokulara
taşınır.

• Lipitlerin suda çözünürlükleri çok düşük

olduğu için sulu bir ortamda taşınmaları bir
sorun teşkil eder.

• Bu yüzden lipitler plazmada lipoproteinler

şeklinde bulunur ve taşınırlar.
• Makromoleküler kompleksler olan
lipoproteinler, iç kısımlarında kolesterol
esterleri ve trigliseritlerden oluşan polar
olmayan bir çekirdek ve bu çekirdeğin dış
yüzünde fosfolipit, serbest kolesterol ve
apolipoproteinlerden oluşan polar bir grup
taşırlar.
• Lipoproteinler, elektroforezdeki
hareketlerine ve dansitelerine
(ultrasantrifugasyon ile ayrılırlar) göre
sınıflara ayrılırlar:
ġilomikronlar (dansitesi <0.95)
Çok düĢük dansiteli LP (VLDL veya
pre-β-lipoprotein, dansitesi 0.95-1.006)
DüĢük dansiteli LP (LDL veya β-
lipoprotein, dansitesi 1.019-1.063)
Yüksek dansiteli LP (HDL veya α-
lipoproteinler, dansitesi 1.019-1.210)
 Şilomikron ve VLDL’de baskın lipit

TAG

HDL ve LDL’de baskın lipitler

kolesterol ve fosfolipitler

www.stetuskop.com
• Şilomikron veya VLDL gibi tipik bir
lipoprotein, polar olmayan TAG ve
kolesterol esterlerinden oluşan lipit bir öz
ve bunu çevreleyen, amfipatik fosfolipit ve
kolesterol moleküllerinin yaptığı tek katlı
yüzeyel bir katmandan oluşur.

• Dış tabaka aynen hücre zarında olduğu

gibi polar gruplar sulu ortama bakacak
şekilde yerleşir.
• Lipoproteinlerin protein bölümü,
apolipoprotein veya apoprotein olarak
adlandırılır.

• En çok protein içeren HDL’de yaklaşık

%70, en az protein içeren şilomikronlarda
ise yaklaşık %1 apoprotein bulunur.
• Her lipoproteinde bir veya daha fazla
apoprotein bulunur.
HDL’deki ana apoprotein

Apo A

Şilomikron, VLDL ve LDL’de ana apoprotein

Apo B
• Şilomikronların Apo B’si (Apo B-48), LDL ve
VLDL’lerin Apo B’sinden (Apo B-100) daha
küçüktür.

• B-48 barsaklarda sentezlenirken, B-100

karaciğerde sentezlenir ve Apo B’ler %5
civarında karbonhidrat içerir.

• Apo B-100 bilinen en uzun polipeptid

zincirlerinden biri olup 4536 amino asit içerir.
• Apoprotein CI, CII ve CIII ise lipoproteinler
arasında rahatça aktarılabilen boyutça
daha küçük apoproteinlerdir.

• Apo E sık ratlanan bir diğer apoprotein

olup arginince zengindir (total amino
asitinin %10’u arginindir).

• Apoproteinler, hem enzim kofaktörleri

olarak davranırlar, hem de hücreler
üzerindeki lipoprotein reseptörleri için
ligandlar olarak davranırlar
 C-II Lipoprotein lipaz
kofaktör
A-I LCAT

LDL reseptörleri Apo B-100 ve E

Şilomikron kalıt reseptörleri Apo E
HDL reseptörleri Apo A-I
Lipoprotein %Chol %TG %Prot %PL
Şilomikron 9 81 1 9
VLDL 20 55 10 15
IDL 29 31 18 22
LDL 51 3 25 21
HDL 21 3 49 27
 İnsan plazma lipoproteinlerindeki apolipoproteinler
Apolipo- Lipoprotein Ek bilgi
Protein
Apo A-I HDL, ŞL LCAT aktivatörü,
HDL reseptörünün ligandı
Apo A-II HDL, ŞL Apo A-I ve LCAT inhibitörü?
Apo A-IV ŞL’la salgılanır Barsakta sentezlenir, işlevi bilinmiyor
fakat HDL’ye
aktarılır
Apo B 100 LDL, VLDL, IDL KC’den VLDL salgılanması, LDL
reseptörünün ligandı
Apo B-48 ŞL, ŞL kalıntıları Barsakta şilomikronların salgılanması
Apo C-I VLDL, HDL, ŞL LCAT’in olası aktivatörü
Apo C-II VLDL, HDL, ŞL Lipoprotein lipaz aktivatörü
Apo C-III VLDL, HDL, ŞL Apo C-II’yi inhibe eder
Apo D HDL’nin alt tipleri Kolesterol ester transfer proteini
Apo E VLDL, HDL, ŞL, ŞL Karaciğerde şilomikron kalıtlarının ve
kalıntıları LDL reseptörünün ligandıdır.
• Plazmadaki FFA’lar iki şekilde oluşur:
TAG’lerin yağ dokusunda lipolize
uğramasıyla,
Lipoproteinler içindeki TAG’lerin
dokular tarafından yakalanması sırasında
oluşur.

• FFA’lar plazmada serbest kaldığında

hemen serum albümini tarafından
yakalanır.
• FFA düzeyi yemekten hemen sonra düşer
ve bir sonraki öğünden önce tekrar
yükselir (kontrolsüz DM’da yükselme
eğilimindedir).

• Albümine bağlı olarak taşınan FFA’lar,

ihtiyaç olan hücreye Na+ ile birlikte
kotransport ile girer (yağ asit taşıyıcı
protein).
• Diyetle alınan lipoproteinler absorbe
edildiklerinde ince barsaktan dolaşıma
şilomikron adı verilen lipoproteinlerle geçerler.

• Şilomikronlar diyetteki bütün lipitlerin dolaşıma

aktarılmasından sorumludur.

• VLDL ise karaciğerde sentezlenir (az miktarda

barsaklar tarafından da sentezlenir) ve çoğu
TAG’lerden oluşmuştur.
• Eğer karaciğere diyet yolu ile veya
endojen sentezle enerji gereksiniminden
fazla TAG ve karbonhidrat gelirse bu
moleküller direkt VLDL olarak paketlenir.

• VLDL’nin fonksiyonu TAG’leri

karaciğerden periferik dokulara taşımaktır.
• Şilomikronların ve VLDL üretim mekanizmaları,
birbirine benzer.

• Apo B-100 GER’de sentezlenir, TAG’lerin temel

sentez yeri olan DER’e geçer ve lipoproteinlere
yerleştirilir.

• Bu lipoproteinler golgiye geçer ve daha fazla lipit

ve karbonhidrat eklemeleri yapıldıktan sonra
ekzositoz ile hücreden salınırlar.

• Sonra şilomikronlar barsak lenfatiklerine,

VLDL’ler de hepatik sinüzoidlere salgılanır.
• Kandan ayrıştırılan şilomikron ve VLDL’ler
Apo C ve E içermesine karşın, yeni
salgılanmış veya ham (nascent)
lipoproteinlerde bunlar ya hiç yoktur ya da
çok azdır.

• Şilomikronlar ve VLDL’ler Apo C ve E’lerini

dolaşımda HDL’den alırlar.
 • Apo B şilomikron ve VLDL üretiminin
vazgeçilmez apoproteinidir.

• Abetalipoproteinemide, Apo B şilomikron

ve VLDL’lere yüklenemez ve işlev
yapamaz.

• Şilomikron ve VLDL yapımı bozulur,

barsak ve karaciğerde lipit damlacıkları
birikir.

www.stetuskop.com
• Kapillerlerin endoteline heparan sülfatın
proteoglikan zincirleri ile kancalanan bir
enzim olan lipoprotein lipaz,
lipoproteinlerin yapısındaki TAG’lerden
yağ asitlerini koparan enzimdir.

• Normalde kanda fazla miktarda

bulunmayan bu enzim, heparin
verilmesinden sonra heparan sülfat
bağından kurtularak dolaşıma geçer.
• Lipoprotein lipaz etkinliği için hem fosfolipitler hem de
Apo C-II (lipoprotein lipaz aktivatörü) gerekir.

• Böylece VLDL ve şilomikronlar lipoprotein lipaza hem

substrat hem de etkinliği için koenzim sağlarlar.

• Hidroliz, lipoproteinler endoteldeki enzime bağlıyken

oluşur.

• Lipoprotein lipaz TAG’leri gliserol ve yağ asitlerine

parçalar.
• Salınan yağ asitlerinin büyük bir kısmı
hücre tarafından alınırken, küçük bir kısmı
dolaşıma dökülür ve albumin tarafından
bağlanır.

• Kalp lipoprotein lipazının Km’si yağ

dokusuna göre 10 kat daha düşüktür.

• Böylece kalp her zaman yağ asitlerini

kullanabilir.
• Şilomikron kalıntıları karaciğer tarafından
dolaşımdan alınır.

• Karaciğer hücre membranı apo B48 ve

apo E’nin kombinasyonunu tanıyan
lipoprotein reseptörlerini içerir.

• Şilomikron kalıntıları bu reseptörlere

bağlanır ve endositozla hücreye alınır.
• LDL partiküllerinin ana iĢlevi periferik
dokulara kolesterol sağlamaktır.

• Bunu hem hücre yüzeyine temas

ettiklerinde hücrenin membranları üzerine
serbest kolesterol bırakarak hem de apo
B100’ü tanıyan hücre membranlarındaki
reseptörlere bağlanarak yapar.
• Bağlanma sonrası LDL endositozla hücre
içine alınır.
• LDL’den hücre içine alınan kolesterol;
1. HMG KoA redüktaz aktivitesi inhibe edilir.
2. Eğer kolesterol yapısal ve sentezsel
amaçlı olarak hemen gerekli değilse Açil
KoA:kolesterol açil transferaz (ACAT)
tarafından esterleştirilir.
 ACAT bir yağ asidini, bir yağ açil KoA
türevinden kolesterole transfer eder ve
hücrede depolanabilir kolesterol oluşur.

3. Hücre içine daha fazla LDL kolesterol

girmesini sınırlamak amacı ile LDL
geninin transkripsiyonu azaltılarak, yeni
LDL reseptör proteinin sentezi düşürülür.
• HDL partikülleri karaciğer ve barsakta
sentezlenir ve eksositoz yolu ile kana
salınır.

• Yeni sentezlenen HDL’nin %90’dan

fazlası apo A’dır ve Apo A1/A2 oranı
yaklaşık 3/1 dir.
• HDL önemli işlevler gerçekleştirir:

1. Apo C ve E’nin dolaşımdaki deposudur.

2. Ekstrahepatik dokularda serbest kolesterolü

uzaklaştırır ve esterleştirir.

3. Kolesterol esterlerinin VLDL ve LDL’ye yer

değiştirme reaksiyonu ile transfer ederler.

4. Kolesterol esterlerini karaciğere taşır.

• HDL partikülleri hücre membranının
yüzeyinde ve dolaşımda bulunan diğer
lipoproteinlerdeki esterleşmemiş kolesterolün
mükemmel alıcısıdırlar.

• HDL dokulardan aldığı serbest kolesterolü

esterleştirmek için LCAT (lesitin:kolesterol
açil transferazı) kullanır.

• Serbest kolesterol HDL tarafından alındıktan

sonra LCAT ile hızla esterleştirilir.
• LCAT karaciğerde sentezlenir ve HDL’nin apo AI’ince
aktiflenir (plazma Apo AI düzeyi orta derecede alkol alımı
ile artırılır).

• Ester kolesterolün HDL’den uzaklaştırılmasını sağlayan

tek mekanizma onun kolesterol ester transfer proteini
tarafından VLDL’ye transfer edilmesidir.

• HDL partikülleri karaciğere reseptör aracılı endositozla

alınır ve kolesterol esterleri yıkılır.
• HDL3 dokulardan kolesterol topladıkça boyutu
büyür ve HDL2 oluşur.

• Daha sonra HDL2 karaciğer tarafından yakalanır

ve “hepatik lipaz” ile fosfolipid ve
triaçilgliserolleri hidrolize edilir ve tekrar HDL3’e
dönüşür.

• Bu sırada bir kısım Apo AI plazmaya

serbestleşir. Bu Apo AI’ler az miktarda kolesterol
ve fosfolipid bağlayarak preβ-HDL’ye dönüşür.

• Preβ-HDL dokulardan kolesterol toplayan en

potent HDL Ģeklidir.
www.stetuskop.com
• Lp(a), plazmada yüksek miktarda
bulunduğu zaman koroner kalp hastalığı
riskini artırmaktadır.

• LDL ile hemen hemen aynıdır tek fark

apolipoprotein (a) bulunmasıdır.

• Lp(a)’daki aminoasitlerin %80’i

plazminojen ile aynıdır.

• Lp(a) trombolizisi yavaşlatır.

• Yağlı karaciğer, karaciğerin TAG sentezi
ile VLDL salgılaması arasında bir
dengesizlik olduğunda ortaya çıkar.

• Hepatit, tedavi edilmemiş şeker ve kronik

etanol alımı gibi hastalıklar yağlı
karaciğere neden olur.
• Hipo-Abetalipoproteinemiler:
• Apo B’nin lipidle yüklenmesini önleyen
triaçilgliserol aktarma proteindeki (MTP) eksiklik
nedeni ile hiç Ģilomikron, VLDL veya LDL
oluĢmaz.

• Barsaklar ve karaciğerde açilgliseroller birikir.

• Barsaklarda malabsorbsiyon vardır. Yüksek

dozda yağda çözünen vitaminler, özellikle E
vitamini verilerek önlenebilen erken ölüm görülür.
• Ailesel alfa-lipoprotein eksikliği Tangier
hastalığı, Balık gözü hastalığı, Apo-A-1
eksikliği:

• Tümünde HDL düşük veya hemen hemen

yoktur.

• Şilomikron oluşumunda azalma yoktur.

• Agaroz elektroforezde geniş B-bandı

bulunur.
• Ailesel lipoprotein lipaz eksikliği (tip-1):

• LPL eksikliği veya anormal LPL üretimi veya

LPL’nin inaktif olmasına neden olan apo-C-II
eksikliğine bağlı hipertriaçilgliserolemi.

• Şilomikronlar ve VLDL’nin klirensinin yavaştır.

• LDL ve HDL düzeylerinin düşüktür.

• Koroner hastalık riskinde artış yoktur.

• Ailesel hiperkolesterolemi (tip-II)

• Tip-IIa: Kusurlu LDL reseptörleri veya apo B-100

ligand bölgesinde mutasyon.

• Tip-IIb: Ek olarak VLDL’de artmaya eğilim.

• LDL klirens hızında azalma, LDL düzeylerinde

artışa ve hiperkolesterolemiye yol açar, bu da
ateroskleroz ve koroner hastalığına yol açar.
• Wolman hastalığı (kolestteril esteri depo
hastalığı):

• Normalde LDL’yi metabolize eden

fibroblastlar gibi hücrelerin
lizozomlarındaki kolesteril ester
hidrolaz eksikliği.

• LDL klirens hızı azalmıştır ve bunun

sonuçları yukarıda anlatıldığı gibidir.
• Ailesel tip III hiperlipoproteinemi (geniş beta
hastalığı, artık uzaklaştırma hastalığı, ailesel
disbetalipoproteinemi):

• Apo E’deki anormalliğe bağlı olarak karaciğerin

artık klirensinde eksiklik.

• Şilomikronlarda ve VLDL artıklarında artış,

elekroforezde geniĢ bir B-bantı olarak görülür
(B-VLDL).

• Hiperkolesterolemi, ksantoma ve periferik ve

koroner arterlerde ateroskleroza neden olur.
• Ailesel hipertriaçilgliserolemi (tip IV):

• VLDL’nin aşırı üretilmesi sıklıkla glukoz

intoleransı ve hiperinsülinemiye eşlik eder,.
• Kolesterol düzeyi, VLDL derişimine paralel
olarak artar.
• LDL ve HDL normalden az olma
eğilimindedir.
• Bu kalıp tipine sıklıkla, koroner kalp
hastalığı, tip II insüline bağımlı diabetes
mellitus, şişmanlık, alkolizm eşlik eder.
• Ailesel tip V hiperlipoproteinemi:

• Şilomikronlar ve VLDL’de artmıştır.

• Nedeni bilinmemekte, ancak LPL veya apo C-

II’nin kusuru olması olasıdır.

• LDL ve HDL düşük ancak hipertriaçilgliserolemi

ve hiperkolesterolemi bulunur.

• Bazı olgularda koroner kalp hastalığı riski

artmıştır.
• Hepatik lipaz eksikliği:

• Enzimdeki eksiklik triaçilgliserolden zengin

büyük HDL ve VLDL artıklarının
birikmesine yol açar.

• Hastalarda ksantoma ve koroner kalp

hastalığı bulunur.
 • Ailesel lesitin; kolesterol açiltransferaz
(LCAT) eksikliği:
• Ters kolesterol taşınmasının
engellenmesine yol açar.
• HDL, olgunlaşmamış disk yığınları halinde
veya kolesterol tutamayan ve
esterleyemeyen rulolar halinde bulunur.
• Plazma kolesteril esterleri ve lizolesitin
derişimleri düşüktür.
• Kolestazlı olgularda da bulunan anormal
bir LDL payı, lipoprotein X vardır.
• VLDL anormaldir (B-VLDL)
www.stetuskop.com
 • Ailesel lipoprotein (a) fazlalığı:
• Lp (a), 1 mol apo (a)’ya bağlı 1 mol
LDL’den oluşur.

• Apo (a) plazminojene yapısal benzerlik

gösterir.

• Ateroskleroza bağlı prematür koroner kalp

hastalığı ve fibrinolizin inhibisyonuna bağlı
tromboz görülür.

www.stetuskop.com