Sinteza fenacetinei

I. Nitrozarea fenolului
II. Reducerea p-nitrozofenolului
III. Acetilarea p-aminofenolului
IV. Etilarea p-acetilaminofenolului
Fenacetina

Proprieti fizice:
- cristale incolore sau pulbere cristalin alb, fr miros cu gust slab amar.
- este solubil n alcool, cloroform, puin solubil n eter etilic, foarte greu solubil n ap rece,
solubil n ap cald, cu p.t. = 134-136 grade C
- se conserv ferit de lumin, umiditate i la temperatura camerei.
Proprieti farmacologice:
- Fenacetina face parte din grupa substanelor cu aciune analgezic-antipiretic-antiinflamatoare.
- se utilizeaz n tratarea nevralgiilor, migrenelor, reumatismului, gripei.
- intr n compoziia urmtoarelor produse farmaceutice : Antinevralgic, Codamin, Fasconal.
Faza I Nitrozarea fenolului
Nitrozarea este un proces chimic de introducere a gruprii nitrozo (-N=) ntru-un compus chimic
organic. Se realizeaz:
-direct - prin nlocuirea unui atom de H din nucleul aromatic cu o grupare -N=O cnd pe nucleu
se afl grupe puternic electrono-donatoare;
-indirect - prin transformarea altor grupe cu N grefate pe nucleu n grupri nitrozo ( ex: NH2,
NH-OH)
Condiii pentru ca reacia de nitrozare sa aib loc:
a) timpul
b) temperatura (0-5 grade C)
c) pH-ul
d) mediul de reacie ( este un vehicul pentru moleculele reactanilor i este inert fa de produii
de reacie si reactani)
Nitrozarea se realizeaz n mediu apos, n prezena unui acid.
Nitrozarea se realizeaz la 4 grade C => Reacia trebuie s se desfoare n sistem omogen.
Fenolul - mas sticloas ce ader pe pereii vasului;
- insolubil n ap;
- se solubilizeaz n ap cu ajutorul NaOH : topirea fenolului, H2O+NaOH soluie
nclzit, adugm fenolul topit peste soluia de NaOH

Mod de lucru ( 3 pahare berzelius)

1. I pahar Berzelius :se solubilizeaz fenolul cu ap distilat prin adugare de NaOH cnd se
formeaz fenolatul de Na. Se prepar mai inti soluia de hidroxid de sodiu (prin agitare se
dizolv NaOH n ap), apoi peste aceasta se adaug fenolul topit. Fenolul se solubilizeaz
deoarece acesta se prezint sub form de mas sticloas aderent de pereii vasului, insolubil n
ap. Solubilizm deoarece se lucreaz la 0-5 C, iar la aceast temperatur nu recioneaz.

2. n al II-lea pahar se va obine acidul azotos prin dizolvarea nitritului/azotit de sodiu n ap.

3. Al III-lea pahar Berzelius va reprezenta vasul de reacie propriu-zis. Se prepar o soluie de

H2SO4 ( prin aducere n fir subire, prin prelingere a acidului sulfuric concentrat peste apa
distilat). Soluia se rcete la 0-5 C, pe baia de ghea.
Primele dou soluii se amestec (din primele dou pahare) i acest amestec se rcete pe baie
de ghea ( cele dou soluii nu reacioneaz deoarece sunt dou sruri cu caracter bazic). Cnd
temperatura este 0 C, se adaug ghea att n paharul III ct i n paharul care conine amestecul
de cele dou sruri (fenolatul de sodiu i azotitul de sodiu). Apoi se aduce amestecul de cele dou
sruri ntr-o plnie de separare, pictur cu pictur, peste soluia de acid sulfuric, sub agitare
energic timp de 2 ore, astfel nct temperatura vasului de reacie s se menin la 0 C. Dac am
aduga H2SO4 peste sruri pictur cu pictur ar putea reaciona cu ambele sruri i nu numai
cu nitritul de sodiu,ce avem noi nevoie. Operaia se execut la ni deoarece se degaj vapori
nitroi. Se adaug baza peste acid pentru meninerea mediului acid, necesar nitrozrii (n picturi
i s nu creasc temperatura)

Ionul nitrozoniu se formeaz prin scindarea heterolitic a acidului azotos protonat n mediu
puternic acid
Reacia de nitrozare a fenolului este:
Protonul reface H2SO4
Se perfecteaz reacia timp de 30 minute, meninndu-se aceleai condiii (agitarea continu a
mediului i pstrarea temperaturii de 0-5 C). Aceast operaie este necesar pentru ca ultimele
molecule aduse n sistem s reacz reacia timp de 30 minute, meninndu-se aceleai condiii
(agitarea continu a mediului i pstrarea temperaturii de 0-5 C). Aceast operaie este necesar
pentru ca ultimele molecule aduse n sistem s aib timp s reacioneze.

Dup perfectare amestecul de reacie se filtreaz la vid, iar precipitatul se spal direct pe filtru cu
ap rece (0-2 C) pentru ndeprtarea aciditii(H2SO4 este solubil n ap) i impurtilor solubile.
(Na2SO4). Se obine un precipitat brun de p-nitrofenol.
Observaii:
NaOH se ia n exces deoarece n timp el se carbonateaz
Azotitul de sodiu se ia n exces deoarece n timpul lucrului o parte din el pleac.
H2SO4 se ia n exces deoarece trebuie s fie i reactant i catalizator si trebuie s asigure
mediu acid (mediu de nitrozare)
Alegerea solventului de splare (apa) trebuie s fie adecvat (precipitatul nu se trebuie s
fie solubil n solvent, alte impuriti trebuie sa fie solubile)
apariia precipitatului are loc nu la adugarea primelor picturi de soluie bazic in soluie
acid, ci atunci cnd ajunge la saturare. (dupa 10 minute aproximativ)
mediul de reacie este apa pentru toate reaciile
temperatura de 0-5 C pentru a menine stabil acidul azotic care se va forma, necesar
nitrozrii;
fenolatul de sodiu i azotitul de sodiu sunt dou sruri cu caracter bazic ce nu
reacioneaz ntre ele ci doar se amestec.
II. Reducerea p-nitrozofenolului
Reducerea este un proces chimic de adiie a hidrogenului la legturi multiple heterogene, avnd
ca produs final un compus saturat.
Se poate realiza
- fie cu hidrogen molecular gazos n prezen de catalizatori metalici (Pd, Pt, Ni);
- fie cu sisteme reductoare (Zn, Fe, Sn, Al i H2SO4) (Na2S n prezena apei) (Na i
alcooli inferiori : etanol
Prin dizolvare => soluii moleculare
Prin solubilizare => produs solubil n solvent
Mod de lucru
ntr-un pahar Berzelius se solubilizeaz p-nitrozofenolul(insolubil n ap) prin adugarea unei
soluii de NaOH n ap:

Se nclzete soluia la 45-50 C pe baia de ap i se adaug peste aceasta o soluie de Na2S sub
agitare, pictur cu pictur. Soluia de sulfur de sodiu se obine prin dizolvare n ap distilat
(amestecul Na2S + H2O este un sistem reductor slab, adic elibereaz lent hidrogenul, i de
aceea trebuie nclzit la 45-50 C, pentru ca reacia s poat avea loc). Adugarea soluiei de
Na2S se face timp de 1,5 ore.
n urma acestei reacii protonii i electronii formai vor duce la reducerea p-nitrozofenolului:

Se perfecteaz reacia timp de 30 de minute. n pahar avem: p-aminofenolat de sodiu, Na2S3O3

i NaOH. Dup perfectare peste aceast soluie se adaug n poriuni soluia apoasa de
(NH4)2SO4. Perfectarea reaciei de sulfat de amoniu are loc sub agitare, timp de o or cnd se
percepe miros de amoniac. (timpul total este de 2h si 30 minute. Reacia este ncheiat cand nu
se mai simte miros de NH3).

Nu se poate aduga n loc de (NH4)2SO4 - H2SO4 pentru c poate interveni i asupra gruprii
NH2 cnd s-ar forma o sare cuaternar de amoniu solubil.Amestecul se rcete pe baie de
ghea cnd se formeaz cristale mari de p-aminofenol(Cristalizarea este favorizata de rcire). Se
obine o suspensie de p-aminofenol i o soluie ce conine : NaOH, Na2S2O3, Na2SO4
(impuriti)
Dac NaOH rmne n soluie(n sistem), va forma o sare la gruparea OH ce se va solubiliza i
nu se va mai obine p-aminofenolul i de aceea vom ndeprta NaOH cu un exces de (NH4)2SO4

p-aminofenolul cristalizat se separ apoi prin filtrare la vid. Precipitatul se spal cu ap distilat
rece (0-2 C) pentru a ndeprta Na2SO4 i Na2S3O3 => esorarea precipitatului (uscare)
Observaii!
substratul nostru nu este solubil i de aceea trebuie s-l solubilizm n mediu apos
Na2S+H2O - amestec reductor slab(blnd) i de aceea are nevoie de cldur pentru a
avea loc reacia, penru a elibera hidrogen (lent din cauz ca este un sistem blnd)
reacia de reducere i reacia dintre Na2S i H2O sunt reacii consecutive i trebuie
pstrat timpul i corelate vitezele celor dou reacii pentru ca protonii i electronii s
realizeze reacia de reducere;
deci ultimelor dou reacii le trebuie temperatura camerei pentru modul de lucru i
neavnd suficient timp la dispoziie se mrete temperatura la 45-50 C ( i astfel crete
viteza de reacie)
indiferent dac gazele sunt toxice sau nu acestea se prelucreaz aa c nainte de a le da
drumul n atmosfer vor fi purificate
(NH4)2SO4 se adaug n poriuni pentru ca tot amoniacul degajat s poat fi captat.
III. Acilarea p-aminofenolului
Acilarea - proces chimic ce const n nlocuirea unui atom de hidrogen din nucleul aromatic
(Reacie Friedel-Crafts) din grupa aminic, hidroxilic sau sulfhidric cu gruparea acil (R-COO)
ca rest de acid organic sau anorganic oxigenat, cruia i s-a suprimat gruparea OH din molecul.
Ageni alchilani :
- anhidride acide (anhidrida acetic/benzoic)
- acid formic, acetic, oxalic,
4

- cloruri acide (clorura de acetil/benzoil)

O caracteristic a acestui proces este reversibilitatea datorit hidrolizei produsului obinut cu apa
rezultat din reacie. Datorit acestui lucru acilarea se realizeaz preferenial cu derivai
funcionali ai acizilor i mai puin cu acizi carboxilici liberi.
p-aminofenolul :
prezint o grupare OH si una NH2
Diferen:
OH fenolic : - acilare cu ag. alchilani energici (anhidrida acetic n exces mare)
- nclzire la reflux (80-100 C)
- cataliz acid i n mediu anhidru de benzen sau clorbenzen
NH2
- acilare cu ageni alchilani slabi sau energici ( anhidrid acetic n mic exces)
- n mediu apos la temperatura t = 30-50 C (maximum)
- adugarea anhidridei acetice n poriuni i nu toat o dat
Mod de lucru
ntr-un pahar Berzelius se suspend p-aminofenolul n ap la temperatura camerei, se nclzete
la 50 C. Dac am solubiliza p-aminofenolul (cu NaOH sistem omogen) amida format n urma
acilrii ar avea tendina pronunat de a hidroliza ( Deci solubilizm ca s evitm hidroliza).
n aceast situaie n paharul de reacie ar rezulta n final tot o amina. Pentru a evita acest lucru se
lucreaz n sistem eterogen - suspensie.
Peste suspensia de p-aminofenol nclzit la 50 C pe baia de ap se adaug pictur cu pictur
timp de o or sub agitare puternic anhidrida acetic(are rolul de a mpiedica hidroliza). Am
putea folosi anhidrida acetic n exces dac nu am avea o alt grupare pe nucleul aromatic care ar
putea acila.
Se lucreaz sub ni deoarece n anhidrida acetic este iritant pentru mucoase.
Perfectarea reaciei se realizeaz n aceleai condiii (t=50 C, mediu apos) timp de o or i
sub agitare continu. n mediu apos anhidrida acetic reacioneaz cu apa n proporie mic,
formnd acid acetic care n prezena unei grupri NH2 este agent de acilare slab i de aceea are
nevoie de mai mult timp pentru a acila amina.
Amestecul din paharul de reacie se rcete pe baia de ghea cnd precipit pacetilaminofenolul sub form de cristale brune. Produsul brut se separ prin filtrare, se spal cu
ap rece pentru a ndeprta acidul acetic de pe suprafaa precipitatului. n prezena apei, a aerului
cald i a gruprii amidice acidul acetic joac rol de catalizator, favoriznd hidroliza amidei =>
amin. Pentru a evita acest lucru splm precipitatul cu ap rece i n acest fel ndeprtm acidul
acetic de la suprafaa precipitatului .
Precipitatul obinut se usuc n exicator utiliznd ca deshidratant clorura de calciu .
Purificarea produsului se realizeaz prin recristalizare din soluia care se decoloreaz cu crbune.

P-acet-amino-fenolul purificat se prezint sub form de cristale albe, fr miros i gust, puin
solubil n ap, solubil n alcool. Intr n compoziia unor produse farmaceutice precum :
Paracetamol, Antinevralgic, Bioflu, Panadol, Codamin P.
Observaii:
se utilizeaz anhidrida acetic i nu un acid deoarece timpul de reacie ar fi mult mai
mare si nu ne convine;
n reacii atacul are loc la C
nu avem nevoie s solubilizm p-aminofenolul pentru c reacia decurge repede n
aceleai condiii n suspensie.
IV. Prepararea bromurii de etil-agent de etilare/alchilare
- se realizeaz pentru alchilarea p-acetil aminofenolului
Sinteza bromurii de etil se bazeaz pe reacia de substituie a gruprii OH din alcoolul etilic cu
Br, sub aciunea HBr (rezultat n urma reaciei dintre KBr H2SO4 concentrat la cald)

Exces de alcool etilic - se utilizeaz deoarece reacia secundara cu H2SO4 cnd se formeaz eter
etilic i datorit posibilitii de a fi parial ndeprtat alcoolul din sistem pe parcurs.
Exces de H2SO4 n realizarea mediului puternic acid nefavorabil reaciei inverse de hidroliz a
bromurii de etil. Tot pentru mpredicarea hidrolizei se face distilare concomitent pentru
amestecul ce se formeaz
Mod de lucru
ntr-un balon cu fund rotund se introduc alcool etilic 96% i peste se adaug H2SO4
concentrat n fir continuu. Se rcete amestecul pe baie de ghea apoi se introduce o cantitate de
ghea n balon n poriuni mici astfel nct temperatura s fie maxim 15 C
Gheaa adugat ndeplinete dou roluri:
- permite meninerea temperaturii sub 15 C
- dilueaz mediul de reacie deoarece n concentraii foarte mari de acid sulfuric
concentrat acesta reacioneaz cu HBr format conform reaciilor
Peste acest amestec se adaug n poriuni mici i sub continu agitare KBr fin divizat,
meninnd temperatura la 15 C. Aceast operaie se realizeaz la 15 C deoarece KBr este foarte
reactiv i ar reaciona rapid cu H2SO4 formnd HBr instabil ce ar pleca rapid din reacie.
Dup adugarea ntregii cantiti de KBr se monteaz rapid instalaia de distilare pentru a nu
pierde HBr gaz.
Dup montarea instalaiei de distilare (refrigerent descendent prevzut cu o alonj care se
ataeaz la un flacon Erlenmayer de colectare) se nclzete balonul n vederea
- formrii de HBr ntre KBr i H2SO4 care reacioneaz cu C2H5OH
- distilarea C2H5-Br ntruct temperatura de fierbere a bromurii este de 38 C ( care se
prinde n flacon Erlenmayer sub un strat de ghea i ap)
Distilarea ncepe cnd se formeaz o cantitate suficient de vapori care se poate urca n
refrigerent i s condenseze mai departe. Cnd nu mai distil nici o pictur uleioas (sfritul
6

reaciei) se ntrerupe distilarea i se separ bromura de etil (ca strat inferior) ntr-o plnie de
separare. Bromura de etil este volatil i o colectm sub ap rece ca sa nu o pierdem. Picturi
uleioase apar datorit nemiscibilitii. Bromura este impurificat cu alcool deoarece s-a distilat i
o parte din acesta.
Peste bromura de etil se aduce pictur cu pictur acidul sulfuric concentrat pn la
apariia unui strat inferior (deshidratant). Bromura de etil separat (ca strat superior) se aduce
ntr-o plnie de separare (curat) i se spal cu o soluie de Na2CO3 (neutralizant pentru urmele
de acid sulfuric), agitare => separ un strat inferior de bromur. Acesta din urm se separ intr-o
plnie de separare i se spal de 2 ori cu ap rece (pt ndeprtarea urmelor de Na2CO3). n
continuare se usuc pe CaCl2 sicc.
Pentru purificare se distil bromura de etil ntr-o instalaie uscat lund msuri pentru a
evita volatilizarea produsului ( ex: colectare sub ap rece)(p.f.=38-40 C)
Observaii:
-bromura de etil se separ pe msur ce se formeaz din amestecul de reacie prin distilare simpl
(= separarea unui amestec n componeni cnd punctele de fierbere ale componenilor sunt
suficient de ndeprtate)
- sfritul distilrii: nu se mai distil picturi uleioase ( apar datorit nemiscibilitii bromurii de
etil cu apa) - se oprete distilarea
- bromura de etil se formeaz din alcool etilic (balon) + HBr pe care l vom prepara deoarece el
este un gaz i nu se poate stoca
- H2SO4 rol - formarea HBR - necesar reaciei de preparare a bromurii de etil
- ordinea adugrii : alcool etilic 96% peste H2SO4 deoarece alcoolul conine i ap : regula ap
peste acid
- rcire la 15 C i meninem deoarece adugm KBr foarte reactiv , ar reaciona foarte repede cu
H2SO4 => HBr care este instabil ce ar putea pleca rapid din sistem.
- dup adugarea KBr se demonteaz rapid instalaia de distilare pentru a nu pierde HBr(gaz)
- bromura de etil obinut = lichid uleios, volatil, i de aceea o preparm prin distilare i nu
refluxare ( ar reaciona cu apa ce catalizeaz reacia de hidroliz a bromurii cnd rezult iar
alcool etilic).
- se adaug acid sulfuric concentrat dup oprirea distilrii, avnd rol deshidratant, elimin
posibilele urme de ap, eter i alte impuriti
- soluia de Na2CO3 1% pentru a neutraliza urmele de acid sulfuric
V Alchilarea/Etilarea p-acetilaminofenolului
Alchilarea = proces chimic de substituie a hidrogenului din compui coninnd grupe hidroxilice
(alcoolo, fenoli) sau grupri aminice (amine primare i secundare) care comport un mecanism
de substituie nucleofil (SN2)
Dac am face direct alchilarea secundar ar rezulta HBr care este un gaz toxic i ar hidroliza
gruparea amidic. Vom face sare la OH i apoi vom face reacia
Mod de lucru:
ntr-un pahar cu fund rotund, uscat, se introduce sodiu metalic curat de oxid i tiat n
buci mici peste alcool etilic absolut => o soluie de etoxid de sodiu. Se ataeaz refrigerentul
ascendent ( cu ap pentru c este o reacie exoterm i exist riscul evaporrii alcoolului) i se
agit pn la obinerea unei soluii clare.
7

Dac nu a intrat n reacie tot sodiul, se nclzete uor balonul pe baia de ap pn la obinerea
unei soluii clare. Soluia se rcete la temperatura camerei, iar peste aceasta se adaug pacetilaminofenol ca pulbere fin i se agit la temperatura camerei o ora.

Adugm apoi bromura de etil(cnd are loc reacia de etilare timp de 30 minute sub agitare (dac
exist etoxid de sodiu n soluie acesta ar reaciona formnd eter etilic)

nclzim amestecul pe baia de ap cnd are loc refluxarea reaciei la 78 C, timp de 2 ore.
(78 C temperatura dat de punctul de fierbere al alcoolului etilic care este mediul de reacie). Se
ia o prob din amestecul de reacie i se verific pH-ul (2-3 picturi din mediul de reacie se
dilueaz cu ap distilat si se adaug cteva picturi de fenolftalein. Dac se formeaz o
coloraie roie violacee - pH bazic Se mai adaug bromur de etil i se mai refluxeaz 10-15
minute.
n acest moment avem :
- o suspensie NaBr (pentru c mediul de reacie este alcoolul i bromura este insolubil n alcool)
- o soluie fenacetina
Dup terminarea reaciei, adugm peste amestecul cald treptat ap distilat (cu rolul de a
dizolva NaBr ca produs secundar i de a scade solubilitatea fenacetinei), urmrindu-se ca din
amestec s nu cristalizeze produsul final. n caz c apar cristale amestecul se nclzete pe baia
de ap pn la obinerea unei soluii clare.
Se transvazeaz coninutul cald al balonului ntr-un pahar Berzelius i se rcete pe baia
de ghea cnd cristalizeaz fenacetina. Apoi se filtreaz , iar produsul brut obinut se spal direct
pe filtru cu ap distil rece (pentru ndeprtarea compuilor secundari alcool i NaBr)
Fenacetina se usuc n exicator folosind ca deshidratant Clorura de calciu sicc. Dup
separare fenacetina se supune operaiei de purificare prin recristalizare dintr-un amestec de
alcool apa (1:1)
Observaii:
-Adugm o cantitate mai mare de ap distilat dect cantitatea de alcool
- trebuie s avem grij ca la rcire s avem o soluie i nu o suspensie
- se utilizeaz un refrigerent i nu un balon deschis deoarece exist posibilitatea evaporrii
alcoolului din balon
-apa are rol salifiant