You are on page 1of 15

PENTAHETARENES WITH TWO HETEROATOMS

IN POSITIONS 1, 2
1. General
2. Syntheses
2.1. Isoxazoles and pyrazoles
2.2. Isothiazoles

3. Functionalisation
3.1. Functionalisation by electrophilic substitution at C-4
a) Nitration
b) Sulfonation
c) Halogenation

3.2. Functionalisation via metallation


3.3. Skeleton rearrangements

Modifications (improvements, additions, corrections, up to dates etc.) are subjected to no notice.

Mircea Darabantu MASTER D-1

HETARENE PENTAATOMICE CU
DOI HETEROATOMI IN POZITIILE 1,2
1. Generalitati:
a) reprezentanti tipici: 1,2 - azolii
4

N2

N2

N
H

1,2-tiazOL
izotiazol

N2
O
1

1,2-diazOL
pirazol

1,2-oxazOL
izoxazol

b) caracterul aromatic: caracter aromatic in general mai scazut decat analogii 1,3 - azoli: S >
NH > O.
_

_
N

1 2N

X
+

X
+

N-2:

aza-atom "piridinic" cu bazicitate si


nucleofilicitate diminuate fata de analogul
N-3 din 1,3-azoli datorita vecinatatii

_
N

dezactivante (efect - IX) a heteroatomului

(O > S > N)

N
X
+

X
+

c) caracterul acido bazic: bazicitate sensibil mai scazuta decat analogii 1,3-azoli
Echilibrul

+H+

-H+

NH

NH

N
N
H
N

+H+

-H+
+H+

+ NH pKb
pKa
X

11.5
2.5

14.5
- 0.5

17.0
- 3.0

pKa
pKb

14.2
- 0.2

pKb
pKa

7.0
7.0

11.5
2.5

13.2
0.8

14.4
- 0.4

N
N

NH

NH

N
N_

X
+

NH

+H+
-H+

N
H

-H+

Marimea de
definitie

N
N_

NH
+
X

_
N

pKa
pKb

Mircea Darabantu MASTER D-0


- 0.107

+ 0.025

N - 0.269

+ 0.051

N1
H

charges

N
N
H
values (ppm)

7.35

_N N
1

1H - NMR

8.57

NH

pyrazolium
cation
- 0.097

3
2

N
O1

+ 0.075

N - 0.279
O + 0.200

+ 0.101

izoxazole
as neutral form
4
5

O1

values (ppm)

charges

- 0.095

+ 0.052

+ 0.047

N - 0.283
S + 0.280

8.54

7.26
1H - NMR
8.72

NH

izothiazolium
cation

13C - NMR

9.60

157.0

9.10

1H - NMR

123.4
147.8

values (ppm)

charges

7.90
2

NH

values (ppm)

S1

9.01

izothiazole
as neutral form

9.18

7.26

1H - NMR

S1

8.14

8.39

HH

NH

6.28

izoxazolium
cation
4

8.57

1H - NMR

3
2

N
N
H
values (ppm)

N
H
values (ppm)

N1
H

134.6

_N N

6.87
2

134.6

values (ppm)

pyrazole
as anionic form
4

105.8

7.35

6.05
1H - NMR

2
5

13C - NMR

7.61

N + 0.300
H

pyrazole
as neutral form

7.61

7.31
1H - NMR

NH

values (ppm)

values (ppm)

Mircea Darabantu MASTER D-2

Nota 1: influenta - vecinatatii heteroatomilor se face resimtita mai mult asupra valorilor pKa ale
speciilor protonate (1,3 - azolii protonati sunt specii mai slab acide decat 1,2 - azolii protonati)
Consecinta 1: functionalizarea prin SE la CH= heterociclic se realizeaza in conditii mai putin dure
Nota 2: influenta - vecinatatii atomilor de azot este nesemnificativa asupra valorilor pKa ale
speciilor neutre (pirazol vs. imidazol).
Nota 3: in ambele cazuri se manifesta direct efectul I al heteroatomului X asupra azotului piridinc
(paralelism accentuat intre intensitatea efectului I si valorile pKb ale speciilor neutre)
c) tautomeria pirazolilor:
-fenomen dinamic rapid (tautomerie prototropica) in scala de timp spectrala
- consecinta: echivalenta pozitiilor C-3 si C-5 in cazul derivatilor mono-, di- sau tri- Csubstituiti
3

N baza tare

N1
H

baza tare

acid slab

tautomer 2H

tautomer 1H

R3

R2

R3

R2

R1

N H acid slab
N1 2

5
1

N2

R1

N1
H

NH
N
2

2. Sinteze:
2.1. Izoxazoli si pirazoli:
a) deconectare hidrolitica: (1-5)-(2-3)
R2

R3

R3
R2

R1

R2

R3

N2
X

OH HX

R2

R1

R3

R1

XH

R1

R3
R2

R1

R2
O

O HX

NH2

-2H2O

R1

R2

R2
O

N2
X
1

ciclizarii daca R R R3 si X NH
R3

R3

HX

X = O, hidroxilamina
X = NH, NR hidrazina
(optional) substituita

1,3-dicetona

-aspect particular: r e g i o s e l e c t i v i t a t e a

NH2

R1

O H2N

XH

R3
5

-2H2O
R1

X1
N
2

Mircea Darabantu MASTER D-3

se formeaza cu larga majoritate regioizomerul provenit din atacul nucleofil al aminei


asupra carbonilului cel mai electrofil
m = + 0.73

O2N

O2N
NO2

5-(4-Methoxyphenyl)-3-(3-nitrophenyl)-izoxazole
4

-H2O

NH2

O HO
CH3O

CH3O

OH

N2
O
1

C6H4-OCH 3-p

CH3O

p+ = - 0.78

m-O2N-C6H4

N2
O
1

Cl p = + 0.24

3-(4-Chlorophenyl)-4-methyl-5-phenylizoxazole

Cl

H3C

H3C

H3C

-2H2O

NH2

O HO

Ph
4 3

p-Cl-C 6H4

N2

N2
O

OEt

COOEt

3
4

N2

-2H2O

NH2

N1

EtOOC

5-Cyclopropyl-3-ethoxycarbonyl-1-phenylpyrazole

Ph

N2
N1

Ph

O HN

Ph

Rolul tautomeriei substratului:


A=B

A=B

A=B
CH3
O

efect

X NH2

O
O

H
O

H
89.2% ca enol

D
A=B: electronoatragatori
D: electronodonori

Mircea Darabantu MASTER D-3a

Procese model de cicloaditie [4 + 2] 1,3 - dipolara


1. Aditia anionului alil la etena
_

4e
_
_
Dipol

#
_

2e
ST
Stare de Tranzitie

+
Dipolarofil

Diagrama energetica a ocuparii orbitalilor din partenerii de reactie:


Dipol

E ( < 0 !)

- 0.577

Dipola rofil

+ 0.577

OMA*

LUMO: - 1.414

+ 0.707

+ 0.577

- 0.707

LUMO: - 1.000
+ 0.707

E min. = -1.000
E max. = -2.414

OMN

HOMO: 0.000
- 0.707
+ 0.707 + 0.707

HOMO: + 1.000
+ 0.577

+ 0.577

OML

NHOMO: + 1.414
+ 0.577

E min. (LUMO - HOMO)

orbitali s t e r e o d i r e c t o r i: - 1.000
LUMO
DIPOLAROFIL
ACCEP TOR

HOMO
DIPOL
DONOR

Mircea Darabantu MASTER D-3b

2. Aditia anionului alil la acetilena

4e

2e

ST
Stare de Tranzitie

anion ciclopentadienil
Dipol

Dipolarofil

OMF implicati

LUMO

Anion alil
Acetilena

HOMO
0.000
+ 1.500

- 1.414
- 1.300

Emin (LUMO - HOMO) = - 1.300

3. Aditia anionului azaalil la acetilena

4e
_

#
_
N

2e

N _

N
_

ST
Stare de Tranzitie

anion pirolat
Dipol

Dipolarofil

OMF implicati
Anion azaalil
Acetilena
S
T
E
R
E
O
D
I
R
E
C
T
O
R
I

LUMO

HOMO

- 1.117
- 1.300

0.000
+ 1.500

Emin (LUMO - HOMO) = - 1.300

+ 0.707

Acceptor

LUMO dipolarofil: acetilena


- 0.707
Emin (LUMO - HOMO) = - 1.300
- 0.707
0.000

Donor

HOMO dipol: anionul azaalil

+ 0.707

Limitele teoriei: in pofida faptului ca diferentele de energie minime calculate (LUMO HOMO)
sunt aceleasi in ambele cazuri, numai aditia anionilor azaalil (substituiti) se cunoaste la
acetilena

Mircea Darabantu MASTER D-4

-b) izoxazoli; deconectarea ca proces retro Diels - Alder: (1-5)-(3-4)


R3
R2(1)
R3
R3
R2(1)
C
C
4
3
C+
R1(2)
N2
N+
C
N
5
O
_
_
1
O
R1(2)
O
Dipola rofil

Dipol

nitriloxid

Exemplul 1:
CH3

H3C

EX CLUS I V

CH3O

CH3O

O
1

CH3O
CH3O

H3C

CH3
3

N2

N 2 5-Methoxy-3-methylizoxazole

LIPSA

E ( < 0 !)
CH3

CH3O

Dipolarofil

LUMO

ELUMO = - 1.361

LUMO

Dipol

ELUMO = - 0.245
E = - 1.418

E = - 2.764

EHOMO = + 1.173

HOMO

orbitali

st e r e o d i r e c t o r i

HOMO

EHOMO = + 1.403

min. E [ E LUMO - E HOMO adica - 1.361 (+1.403) si - 0.245 (+ 1.173)] = 1.418


CH3
H
HOMO Dipolarofil
DONOR

LUMO Dipol
ACCEP TOR

CH3O
+ 0.631

H3C

+ 0.772

+ 0.483

CH3O

N
O

ST
starea de tranzitie

CH3

+ 0.238
-

CH3O

N
O

Mircea Darabantu MASTER D-5

Nota 1: tipul reactiei cicloaditie 1,3-dipolara [4 + 2]


Nota 2: tipul interactiei donor (HOMO Dipolarofil) acceptor (LUMO Dipol) intre orbitalii
stereodirectori care asigura cu cea mai mare probabilitate starea de tranzitie ST.
Nota 3: celalalt regioizomer, in acest caz, este total absent datorita diferentei energetice
discrepante intre cele doua interactii perturbationale (HOMO LUMO) posibile (-1.418 vs. 2.764); el corespunde celeilalte perechi de orbitali (LUMO Dipolarofil HOMO Dipol).
Exemplul 2:
- dipolarofilul ca alchena functionalizata

R3

R3

R2(1)

R2(1)
C
R1(2)

LG

Dipola rofil

N+

R1(2)

LG

4
5

- LGH

R3

R2(1)
4
5

R1(2)

N2
O

N2
O

LG: MeO, Me2N, NO 2

2-izoxazolina
Dipol

C
H3CO

CH3O

N+
O

EHOMO (+ 0.809 )
ELUMO (- 1.068 )

HOMO Dipolarofil
DONOR

CH3

CH3

CH3

- MeOH

N2

N 2 majoritar
O

3-Methyl-5-methoxy-2-izoxazoline
LUMO Dipol
ACCEP TOR

ELUMO (- 0.245 )
EHOMO (+ 1.403 )

+ 0.709

H3C

E(LUMO - HOMO) = - 1.054 orbitalii stereodirectori


E(LUMO - HOMO) = - 2.471
CH3
H

+ 0.772

CH3O

+ 0.574

N
O

CH3O

ST
starea de tranzitie

+ 0.238
-

CH3

CH3O

N
O

- generarea in situ a nitriloxizilor (R = aril, alchil)


-2H (ox.)
R-CH=O

R-CH=N-OH
H

CH N O H
Cl

O H

-H2O

R C N O
Cl

_ H+

R-C N +-O_

N O
Cl

Cl

oxidanti: Cl2/NaOH
Pb(OAc)2
NBS

Mircea Darabantu MASTER D-6

c) pirazoli; retrosinteza: deconectarea ca reactie retro Diels - Alder: (1 - 5) - (3 - 4)


- sinteza: cicloaditie 1,3-dipolara [4 + 2] intre alchine (functionalizate) si diazo componente
alifatice (diazometan, ester diazoacetic, etc); acestea din urma se prepara, uzual, in situ

R1(2)

R2(1)

R3

CH

N2

N+

R3

R2(1)

N1
H

R1(2)

R3
_

CH

N
+N

Dipola rofil

Dipol

diazo componente alifatice

Exemplul 1:
- sinteza pirazolului ca atare:
+ 0.707

CH2

+ 0.672

_
N

N+

N
H

N
- 0.707

- 0.483
HOMO - donor

LUMO - acceptor
Orbitali stereodirectori
Acetilena
Diazometan

()

EHOMO

ELUMO

+ 1.500
+ 0.536

E = -1.836

- 1.300
- 0.924

Exemplul 2:
- regioselectivitate practic totala la prepararea 4-cianopirazolului
N
C

+ 0.575

NC
CH2
N+

CN

+ 0.672

_
N

N
N
H

N
Orbitali stereodirectori

- 0.378
LUMO - acceptor

()

Nitrilul acidului propiolic


Diazometan

EHOMO
+ 1.132
+ 0.536

NC

- 0.483
HOMO - donor

ELUMO
- 0.920
- 0.924

E = -1.456

N
N
H
urme

Mircea Darabantu MASTER D-6a

IMPORTANTA CICLOADITIILOR 1,3 - DIPOLARE [4 + 2] IN SINTEZA


1,2 AZOLILOR INALT FUNCTIONALIZATI

Br
4

N
H

1
5

HO

N2
O
1

rac - 3-Bromo-5-(2- tert-butylamino-1-hydroxyethane-1-yl)-izoxazole

Smith Kline Beecham Pharmaceuticals

Preparat utilizat la tratarea astmului bronsic


Problema: introducerea atomului de brom la C-3 nu este posibila pe heterociclul preformat; el
trebuie sa se gaseasca pe un precursor convenabil.

Br

Br
N

Br
K2CO3
-HBr

+
N

[4 + 2]

total
regioselectiva

Br

Br

O
O

N+

Br2
-HBr

regioizomer unic

generata in situ

Br
Br
N
O

H2N

Br
NaBH4

Br

Br

+ NaH
N

N
O

HO

- H2, -NaBr

H:

Br
N
H

N
HO

deschidere total
regioselectiva
prin control steric
al t-Bu

Mircea Darabantu MASTER D-7

2.2. Izotiazoli:
a) ciclizarea redox a - iminotioamidelor:
Grupare +E

H3C

OEt
exces NH3
O

H3C
H

H3C
HN

NH
N

H3C

oxidare

NH
-HCl Me

N
H +

blanda

Cl

NH2
H3C
NH H
- NH3
tionare
oxidare blanda
O
NH S
Cl

NH2

Me

NH

NH2
5

Cl

5-Amino-3-methyl
izothiazole

Nota: tiolamina ca H2N-SH este prea instabila legatura N - S Nu este p r e f o r m a t a


b) ciclizarea redox a acizilor - imino - S - sulfonici:

R
+

2+

O
R

O
+
2 Na

SO3H
acid S-sulfonic
(tiosulfatul alchenei)

O
S

N
R

NH3

S O

- H+

HO

SO3H
SO3H - + H

Nota: R (identici sau diferiti, alchil, aril)

3. Functionalizarea:
-

delimitarea si discriminarea centrelor reactive din 1,2-azoli:


N

orientarea data de
catre N-piridinic

E+ ( pozitie "orto" )

+
N
X

+ N
X

( pozitie "para" ) E

N
X

i) in C - SE
ii) in metalare

orientarea data de
catre heteroatom

R-Li

N
X
1

OH

Mircea Darabantu MASTER D-8

Nota 1: la functionalizarea prin SE la CH= se manifesta E (N - piridinic) dominant fata de + EX


(ca S > NH > O) orientare la C - 4 (Meta Directing Group stronger than the Ortho Directing
Group)
Nota 2: la functionalizarea via metalare se manifesta IX orientare la C - 5
Nota 3: atacul electrofil la N - piridinic se manifesta mai ales prin protonare ca o consecinta
a diminuarii nucleofilicitatii acestui centru prin - vecinatatea efectului IX (ca O > S > NH)

3.1. Functionalizarea prin SE la C-4:


a) Sulfonarea si nitrarea:

HO3S

O3S

NH

SO3 / H2SO4 100oC

+
NH
N
H

N
H

+
N
H

N
N
H

N
H

pKa = + 6.9

pKa = + 2.5

HO3S
N

O3S

NH

SO3 / H2SO4 150oC

+
NH
S

+
S

N
S

pKa = - 0.5

O2N

HNO3 / H2SO4 100oC

la f i e r b e r e a
amestecului n i t r a n t

N
N
H

N
H

Nota: se mentin conditiile dure, similare 1,3-azolilor


b) Halogenarea:
- numai bromurarea prezinta interes preparativ (vezi interschimbul halogen metal)
+

Br

Br

Br

Br
-HBr

N
X

X
+

X
-

H Br

X = O; Br2 (l)
X = NH; Br 2 / AcONa

facilitarea substitutiei de catre un presubstituent activant:


+

Br

Br

Br
H2N

N
S

+
H2N

H Br

Br
i) -HBr

N
S

ii) HO -

H2N

NH

250oC

pKa = + 2.5

O2N

N
H

NH

160oC

N
S

Mircea Darabantu MASTER D-9

3.2. Functionalizarea prin metalare:


a) are loc la C - 5 si este valabila numai pentru pirazoli N - substituiti si izotiazoli deoarece
O
OEt
EtO
O
n-BuLi (-78 oC)

Li

- EtOLi

N
S

N
S

EtO

5-Ethoxyoxalylizothiazole

O
i) n-BuLi (-78 oC)
H3C

N
N

N
N

ii) + MeI, - LiI

Ph

Ph

b) in cazul particular al izoxazolilor, litioderivatul se descompune, de exemplu:


Ph

Ph

Ph
N

n-BuLi (-78 oC)

Ph

Ph

Li

N
O

Ph

OLi

instabil

CN

c) carbanioni stabilizati de catre heteroatomi apartinand pentaheterociclului 1,2 - azolic:


- numai izoxazolii (NU si pirazolii sau izotiazolii) stabilizeaza carbanionii rezultati prin
deprotonarea unei grupe metil de la C - 5 ( - stabilizare)
CH3

CH3
H3C

n-BuLi (-78 oC)

Li

H2C

CH3
PhCH2Br

-LiBr

Ph

analogie cu deprotonarea
compusilor crotonici

CH3

H2C

Li

OLi

Li

- crearea indirecta de carbanioni la C - 4 prin interschimb halogen (polarizabil) metal


ANHIDRU

CH3

Br

O C O

CH3

Li

OH
O

CH3

CH3
4

H3C

N
O

Br2

H3C

N
O

n-BuLi (-78 oC)


- n-BuBr

H3C

N
O

H3C

N2
O
1

4-Carboxy-3,5-dimethyl
izoxazole

Mircea Darabantu MASTER D-10

- unii pirazoli N - metilati pot stabiliza carbanioni prin deprotonarea selectiva a acestei
grupe ( - stabilizare) in prezenta altora:
-pozitie fata de
carbonil mascat

CH3

CH3

Me
+ MeI

H3C
-pozitie fata de
carbonil mascat

H3C

N
CH3

N
N

n-BuLi (-78 oC)

Me

-LiI

Li

N
N
Et

4. Reactii de rearanjare de schelet:


-

Nu au valoare preparativa
sunt reactii electrociclice permise fotochimic
sunt cunsocute doua mecanisme principale prin care unii 1,2-azoli se transforma in 1,3-azoli:
a) izoxazoli oxazoli (via 2H - azirine):

*
N

H
N

H
N
2

1H - azirina

2H - azirina

b) izotiazoli tiazoli (mecanism Walk):


Ph
N
S

Ph

h
N
S

Ph

Ph
S

aziridina

You might also like