BAB I

PENDAHULUAN
I.1 Latar Belakang
Dewasa ini di seluruh dunia termasuk Indonesia kecenderungan penyakit
mulai bergeser dari penyakit infeksi ke penyakit metabolik. Dengan meningkatnya
globalisasi dan tingkat ekonomi masyarakat, terjadi pergeseran gaya hidup
menjadi serba praktis, contohnya dulu orang banyak mengkonsumsi sayur dan
buah segar namun sekarang orang banyak mengkonsumsi makanan junk food
yang tinggi lemak.
Dislipidemia adalah suatu kelainan metabolisme lemak yang ditandai dengan
peningkatan maupun penurunan fraksi lemak dalam plasma. Kelainan fraksi
lemak yang utama adalah kenaikan kadar kolesterol total (total-C), kolesterol LDL
(LDL-C), trigliserid (TG), dan penurunan kadar kolesterol HDL (HDL-C).
Penelitian kedokteran-molekuler menemukan bahwa dislipidemia yang
paling berbahaya adalah dislipidemia atherogenik. Di Indonesia prevalensi
dislipidemia semakin meningkat. Penelitian MONICA (Monitoring Trends and
Determinants of Cardiovascular Disease) di tahun 1988 menunjukan bahwa kadar
rata-rata kolesterol total wanita 206,6 mg/dl dan pria 199,8 mg/dl kemudian tahun
1993 menjadi 213,0 mg/dl pada wanita dan 204,8 mg/dl pada pria.
Secara

umum

penatalaksanaan

dislipidemia

dibagi

menjadi

nonfarmakologis dan farmakologis. Terapi non-farmakologis berupa perubahan

gaya hidup dan diet seimbang sedangkan terapi farmakologis berupa pemberian
obat seperti simvastatin (HMG-CoA reductase inhibitor). Simvastatin merupakan
obat yang termasuk ke dalam golongan statin yang digunakan sebagai penurun
kadar kolesterol bagi pasien hiperkolesterolemia. Obat ini merupakan obat
semisintetik yang bekerja dengan cara menginhibisi 3-hydroxy-3-methylglutaroylcoenzyme A (HMGCoA) reduktase serta menurunkan kadar LDL.
II.2 Tujuan Penulisan Makalah
Untuk mengetahui lingkup farmakologi dari obat Simvastatin sebagai obat
Antihiperlipidemia.

BAB II
PEMBAHASAN
II.1 Prinsip Kerja Obat
Simvastatin (S),

termasuk dalam golongan statin bekerja dengan

menghambat HMG CoA reduktase. (colour atlas of pharmacology : 157)

Statin mengurangi tingkat LDL melalui bagian asam seperti asam
mevalonat yang kompetitif menghambat HMG-CoA reduktase. Dengan
mengurangi konversi HMG-CoA ke mevalonate, statin menghambat langkah awal
dan menghambat biosintesis kolesterol. Statin mempengaruhi kadar kolesterol
darah dengan menghambat sintesis kolesterol hati, yang menghasilkan
peningkatan ekspresi gen reseptor LDL..
Jumlah kolesterol bebas berkurang dalam hepatosit, membran-terikat
SREBPs dipecah oleh protease dan ditranslokasikan ke nukleus. Faktor-faktor
transkripsi kemudian mengikat unsur sterol responsif dari gen reseptor LDL,
keemudian meningkatkan transkripsi dan meningkatkan sintesis reseptor LDL
(Horton et al., 2002). Hal tersebut juga menyebabkan degradasi reseptor LDL
berkurang. Jumlah reseptor LDL

yang banyak pada permukaan hepatosit

menyebabkan peningkatan penghapusan LDL dari darah, sehingga menurunkan

kadar LDL-C.
Beberapa studi menunjukkan bahwa statin juga dapat mengurangi kadar
LDL dengan meningkatkan penghapusan prekursor LDL (VLDL dan IDL) dan
dengan mengurangi produksi VLDL hati (Aguila-Salinas et al., 1998). Penurunan
produksi VLDL hati yang disebabkan oleh statin diduga dimediasi oleh
berkurangnya sintesis kolesterol, yakni komponen yang diperlukan dari VLDL
(Thompson, 1996). Mekanisme ini juga cenderung menyebabkan penurun efek
trigliserida statin (Ginsberg, 1998) dan dapat menjelaskan pengurangan dari
tingkat LDL-C.
II.2 Bagaimana Obat Memberikan Efek?
Simvastatin merupakan salah satu golongan dari obat-obat golongan statin
yang bekerja sebagai inhibitor kompetitif enzim HMG-KoA reduktase yang
reversible karena, aktivitasnya yang kuat terhadap enzim, Semua statin ini efektif

sebagai antihiperlipidemia termasuk simvastatin dengan cara berkompetitif

menempati reseptor HMG-KoA reduktase. HMG-KoA reduktase adalah enzim
yang bertanggung jawab untuk konversi HMG-KoA menjadi asam mevalonat
yang merupakan tahap awal dalam jalur biosintesis kolesterol. Penghambatan
biosintesis kolesterol hati oleh inhibitor HMG-KoA reduktase meningkatkan
ekspresi respetor LDL dalam mengikat partikel LDL dalam hepar dan
mengeluarkannya dari sirkulasi. Jadi, efek obat ini adalah menurunkan sintesis
kolesterol dalam sel hati dengan cara meningkatkan jumlah reseptor LDL
sehingga katabolisme kolesterol semakin banyak terjadi, serta meningkatkan
bersihan LDL plasma yang mengakibatkan penurunan kadar kolesterol LDL dan
kolesterol total dalam darah. Obat golongan ini hanya sedikit memengaruhi kadar
TG darah sehingga digunakan terutama pada pasien hiperkolesterolemia, dan
tidak efektif untuk hiperkolesterolemia familial homozigot, yang tidak terdapat
reseptor LDL fungsional (3).
Simvastatin merupakan senyawa yang diisolasi dari jamur Penicillium
citrinum, senyawa ini memiliki struktur yang mirip dengan HMG-CoA reduktase.
Simvastatin bekerja dengan cara menghambat HMG-CoA reduktase secara
kompetitif pada proses sintesis kolesterol di hati. Simvastatin akan menghambat
HMG-CoA reduktase mengubah asetil-CoA menjadi asam mevalonat (4).
Simvastatin jelas menginduksi suatu peningkatan reseptor LDL dengan afinitas
tinggi. Efek tersebut meningkatkan kecepatan ekstraksi LDL sel hati, sehingga
mengurangi simpanan LDL plasma (5).
Simvastatin merupakan prodrug dalam bentuk lakton yang harus
dihidrolisis terlebih dulu menjadi bentuk aktifnya yaitu asam -hidroksi di
hati,lebih dari 95% hasil hidrolisisnya akan berikatan dengan protein plasma.
Konsentrasi obat bebas di dalam sirkulasi sistemik sangat rendah yaitu kurang
dari 5%, dan memiliki waktu paruh 2 jam. Sebagian besar obat akan dieksresi
melalui hati. Dosis awal pemberian obat adalah sebesar 5-10 mg/hari, dengan
dosis maksimal 40 mg/hari. Pemberian obat dilakuka n pada malam hari (4)

II.3 Kegunaan Obat

Simvastatin merupakan salah satu obat penurun kolesterol dalam darah
atau yang lebih dikenal dengan statin. Kolesterol jahat (LDL) mudah menggumpal
dan menempel pada dinding pembuluh darah. Suatu kondisi yang dapat
membentuk plak dan menyebabkan aterosklerosis atau penyumbatan pembuluh
darah.
Kinerja obat ini adalah menghambat enzim pembentuk kolesterol sehingga
kadar kolesterol dalam darah berkurang. Keefektifan obat ini akan semakin
terlihat jika disertai dengan penerapan gaya hidup yang sehat seperti berolahraga
secara teratur dan menjauhi makan berminyak. Dengan menurunkan kadar LDL
dalam darah, simvastatin juga mengurangi risiko penyakit jantung dan stroke.
Kadar LDL yang normal dalam darah adalah di bawah 100 mg/dL.
Simvastatin dapat dikonsumsi pada malam hari, baik sebelum atau sesudah
makan. Perubahan gaya hidup, misalnya mengurangi konsumsi makanan
berlemak, meningkatkan konsumsi serat, berhenti merokok, serta teratur
berolahraga, sebaiknya dilakukan agar dapat meningkatkan keefektifan obat ini.
Bagi yang tidak sengaja melewatkan jadwal meminum simvastatin,
disarankan untuk segera meminumnya begitu teringat. Tetapi jangan mengganti
dosis yang terlewat dengan menggandakan dosis simvastatin yang diminum
berikutnya.
Selama mengonsumsi simvastatin, pasien disarankan untuk membatasi
minuman keras karena berpotensi berdampak buruk pada organ hati. Pasien juga
dianjurkan untuk menjalani tes darah secara teratur guna memantau kadar
kolesterol dan kinerja obat pada tubuhnya.
II.4 Farmakodinamik
Simvastatin analog 3-Hidroksi-3-metilglutarat, suatu precursor kolesterol
dan merupakan obat yang menurunkan kadar kolesterol (hipolipidemik).
Simvastatin merupakan hasil sintesa dari hasil fermentasi Aspergillus terreus.
Secara invivo simvastatin akan dihidrolisa menjadi metabolit aktif. Mekanisme
kerja dari metabolit aktif tersebut adalah dengan cara menghambat kerja 3Hidroksi-3-metilglutaril koenzim A reduktase (HMG Co-A reduktase), dimana

enzim ini mengkatalisa perubahan HMG Co-A menjadi asam mevalonat yang
merupakan langkah awal dari sintesa kolesterol..
Penghambat HMG Co-A reduktase menghambat sintesis kolesterol di hati dan hal
ini akan menurunkan kadar LDL plasma. Menurunnya kadar kolesterol akan
menimbulkan perubahan-perubahan yang berkaitan dengan potensial obat ini.
Kolesterol menekan transkripsi tiga jenis gen yang mengatur sintesis HMG Co-A
sintase, HMG Co-A reduktase dan reseptor LDL. Menurunnya sintesis kolesterol
oleh penghambat HMG Co-A reduktase akan menghilangkan hambatan ekspresi
tiga jenis gen tersebut di atas, sehingga aktivitas sintesis kolesterol meningkat
secara kompensatoir. Hal ini menyebabkan penurunan sintesis kolesterol oleh
penghambat HMG Co-A reduktase tidak besar. Rupa-rupanya obat ini
melangsungkan efeknya dalam menurunkan kolesterol dengan cara meningkatkan
jumlah reseptor LDL, sehingga katabolisme kolesterol terjadi semakin banyak.
Dengan demikian maka obat ini dapat menurunkan kadar kolesterol (LDL). Oleh
karena itu pula obat ini tidak efektif untuk penderita hiperkolesterolemia familial
homozigot, karena jumlah reseptor LDL pada penderita ini sedikit sekali.

II.5 Farmakokinetik
ABSORPSI
Bioavailabilitas : Cepat diserap setelah pemberian oral; mengalami metabolisme
lintas pertama yang ekstensif di liver. Bioavailabilitas Absolute
adalah <5%. konsentrasi plasma Puncak tercapai pada 4 jam.
Onset

: Maksimal untuk respons terapeutik dekat-maksimal terjadi

dalam 4-6 minggu.

DISTRIBUSI
Didistribusikan terutama untuk liver melintasi barrier sawar darah-otak.
Ikatan dengan Protein Plasma sekitar 95% terikat protein plasma.
METABOLISME
Dimetabolisme oleh CYP3A4 menjadi metabolit aktif.
ELIMINASI
Rute Eliminasi

: Diekskresikan dalam urin (13%) dan feses (60%).

Waktu Paruh 0,5-3 jam.

II.6 Farmakologi Molekuler

Simvastatin, termasuk dalam golongan statin bekerja dengan menghambat
HMG CoA reduktase.

3-Hydroxy-3-methylglutaryl koenzim A reduktase, sering disebut sebagai

statin, yang banyak digunakan dalam pengobatan dislipidemia, selain memberikan
pencegahan primer dan sekunder terhadap penyakit kardiovaskular dan stroke.
efek statin pada sistem saraf pusat (SSP), terutama pada kognisi dan neurologis
gangguan seperti stroke dan multiple sclerosis.

II.7 Interaksi Obat

Interaksi obat artinya aksi suatu obat diubah atau dipengaruhi oleh obat
lain jika diberikan secara bersamaan. Sebagaimana dengan obat-obat statin
(penghambat 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase) lainnya,
peningkatan dosis simvastatin berhubungan dengan peningkatan risiko miopati,
yang ditandai dengan nyeri, ketegangan atau kelemahan pada otot, yang juga
disertai dengan peningkatan kadar kreatinin kinase >10 kali batas atas yang

normal. Miopati yang terjadi juga dapat berupa rabdomiolisis dengan atau tanpa
gagal ginjal.
Pemberian bersamaan dengan penurun lemak lainnya dapat meningkatkan
risiko miopati. Pemberian simvastatin bersamaan dengan gemfibrozil tidak
direkomendasikan, kecuali manfaat dari terapi kombinasi ini melebihi risikonya.
interaksi

gemfibrozil dengan simvastatin,

gemfibrozil dapat menyebabkan

peningkatan konsentrasi simvastatin dalam darah, dengan cara menghambat

metabolisme dari simvastatin, sehingga

meningkatkan resi ko terjadinya

myopathy. Bila terapi kombinasi simvastatin/ gemfibrozil perlu diberikan,

direkomendasikan agar dosis harian simvastatin tidak melebihi 10 mg dan
memberi jarak dalam penggunaan gemfibrozil dan simvastatin, sekitar 1-2 jam
serta lakukan monitoring terhadap timbulnya myopathy. Perhatian juga perlu
diberikan bila memberikan golongan fibrate atau niacin bersamaan dengan
simvastatin, karena kombinasi tersebut juga meningkatan risiko miopati. (1,2)