TRKYE CUMHURYET

MARMARA NVERSTES
ECZACILIK FAKLTES

BYOMATERYALLER
VE
BYOMATERYALLERN KULLANIM
ALANLARI
FARMASTK BYOTEKNOLOJ ANABLM DALI
BURCU YELDA
BTRME TEZ

DANIMAN : Yrd. Doc. Dr Suna ZBA TURAN

STANBUL-2014

TEEKKR
ncelikle
NSZniversite 4. Snftan itibaren Biyomateryaller alanna kar benim
ilgimi aa karan ve bu konuda desteini esirgemeyen tez danman hocam
Yrd. Doc.Dr.Suna ZBA TURAN Hocama, tezi yazma srecim boyunca
bilgisayarna el koymama msade eden Sleyman USLUya, Microsoft Word un
inceliklerini bana gsteren hatta bu uurda uykusuz kalan Turgay YORGANCI ya,
harici diskimi kaybetip paniklediimde beni sakinletiren yegane insan olan Faruk
NER e, bana ktphanelerini kullanp
e-communicater(sanal iletiim)
sistemlerinden yararlanma olana sunan Glaxo SmithKline Medikal Departman
Ekibi ne
En nemlisi de yannda olamayp onu sk gremesem de bana mesleimi
sevdiren, nceliklerimi her zaman hatrlatmaya yardmc olan, beni byten ve
benim iin eczaclarn en kymetlisi olan bir tanecik annem Ecz. Nimet Mge
ENOVA YELDA a sonsuz teekkrlerimle

NDEKLER
1

SUMMARY ........................................................................................................................... 1

ZET .................................................................................................................................... 2

BYOMATERYALLERN SINIFLANDIRILMASI ......................................................................... 6

3.1

DOKU ETKLEMLERNE GRE .................................................................................... 6

3.1.1

NERT BYOMATERYALLER .................................................................................... 7

3.1.2

REZORBE OLABLEN BYOMATERYALLER .............................................................. 8

3.1.3

BYOAKTF BYOMATERYALLER ............................................................................. 8

3.2

BYOLOJK ZELLKLERNE GRE ................................................................................. 8

3.2.1

BYOLOJK OLMAYAN (SENTETK) BYOMATERYALLER ........................................ 8

3.2.2

BYOLOJK BYOMATERYALLER ........................................................................... 10

3.3

KMYASAL ZELLKLERNE GRE ............................................................................... 10

3.3.1
3.3.1.2

METALLER ........................................................................................................... 11
Kobalt ieren alamlar: .................................................................................. 11

3.3.2

SERAMKLER ....................................................................................................... 15

3.3.3

POLMERLER ....................................................................................................... 22

3.3.4

KOMPOZTLER .................................................................................................... 31

BYOMATERYALLERN BYOAKTVTE LKLER ............................................................... 40

4.1

Morfolojik fiksasyon: ................................................................................................. 41

4.2

Biyolojik fiksasyon:..................................................................................................... 41

4.3

Biyoaktif fiksasyon: .................................................................................................... 41

4.4

Yukarda saylan tm yntemlerin kombine olarak kullanlmas............................... 41

BYOMATERYALLER ve BYOUYUMLULUK LKS ............................................................ 41

BYOMATERYALLER ZERNDE YAPILAN BYOUYUMLULUK

6.1

TESTLER...................... 42

Balang testleri ........................................................................................................ 43

6.1.1

In vitro Sitotoksisite Testleri ............................................................................... 43

6.1.2
In Vitro Biyouyumluluk Testlerinin Uygulanmasnda karlalan temel
problemler ........................................................................................................................ 43
6.2

kincil Testler .............................................................................................................. 45

6.3

Kullanm Testleri ........................................................................................................ 45

6.3.1

Biyosentez veya Enzimatik Aktivite Testleri ....................................................... 47

6.3.2

Membran Geirgenlii Testleri ........................................................................... 47

6.3.3

Hcre Says ve Byme Testleri ........................................................................ 48

YEN ORGAN GELM....................................................................................................... 48

SONU ............................................................................................................................... 52

1 SUMMARY
A biomaterial is any material, consisting of one or more natural or
synthetic non-medicinal substances, which are used for curing, augmenting
complete living structure or one of its systems; replacing an original function of
a tissue, organ or body. During selection of a restorative material, a dentist can
choose only one of the basic materials, or prefer an option which consists of a
combination of various materials.
Biomaterials can interact with their environment, when they get into
contact with living tissues and physiological fluids. According to Hench,
biomaterials can be categorized into three groups in accordance with their
interactions with tissues as Inert biomaterials, Resorbable biomaterials and
Bioactive Biomaterials. Due to their tissue interactions, bioactivity and
antimicrobial features, biomaterials have a diverse range of applications in
dentistry and medicine.
Key words: Biomaterials, bioactivity, biocompability

2 ZET
Vcudun tamamn veya bir sistemini tedavi etmek, ogmente etmek; doku,
organ veya vcudun bir fonksiyonunu yerine koymak amacyla kullanlan ila
harici doal veya yapay herhangi bir veya birden fazla maddenin karmasndan
oluan materyallere biyomateryal denir. Di hekimi, restorasyon seiminde
temel materyallerden sadece birini seebilir veya eitli materyallerin
karmndan oluan bir materyalin kullanmn da tercih edebilir
.
Biyomateryaller, canl doku veya fizyolojik svlara temas ettiinde
evresiyle birtakm etkileimler gerekletirir. Hench'e gre biyomateryaller
doku etkileimlerine gre; nert
biyomateryaller, Rezorbe olabilen
biyomateryaller, Biyoaktif biyomateryaller olarak 3e ayrlrlar. Biyomateryaller;
meydana getirdikleri doku etkileimleri, biyoaktivite ve antimikrobiyal zellikleri
nedeniyle tpta ve di hekimliinde geni bir uygulama alan bulmulardr.
Anahtar Kelimeler: Biyomateryal, biyoaktivite, biyouyumluluk

BYOMATERYALLER VE
BYOMATERYALLERN KULLANIM
ALANLARI
Yaayan sisteme implante edilmek ve organ ve dokularn ilevlerini ksmen veya
tmden stlenmek zere tasarmlanm materyallere biyomateryal ad verilir, bu
materyallerin ; biyolojik ynden uyumlu olmas, toksik ve karsinojenik olmamas, kimyasal
adan inert ve stabil olmas, yeterli mekanik kuvvete sahip olmas, youn bir yaama uyum
gsterebilmesi, uygun arlk ve dansitede olmas, byk miktarlarda ilenebilme ve
fabrikasyon kolayl gstermesi, ekonomik olmas istenmektedir.

ok eski zamanlardan beri insanlar, hasta ya da zarar grm dokular salkl

olanlaryla transplantasyon yoluyla deitirmeye almlardr. nceleri, canl dokuya
yerletirilmi her trl doal ve yapay materyaller biyomateryal olarak
isimlendirilmekteydi; ancak bu ok geni bir tanmd.

Salkta Uzlama ve Kalknma Konferans Ulusal Enstitleri (The National Institutes

of Health Consensus Development Conference)nin yapt bir aklamada biyomateryaller u
ekilde tanmlanmtr: Vcudun tamamn veya bir sistemini tedavi etmek, ogmente etmek;
doku, organ veya vcudun bir fonksiyonunu yerine koymak amacyla kullanlan ila harici
doal veya yapay herhangi bir veya birden fazla maddenin karmasndan oluan
materyallerdir. denmektedir.

"Greft" terimi canl dokunun direkt transplantasyonu anlamnda kullanlarken,

"mplant" terimi cansz dokularn transplantasyonunda kullanlmaktadr.
Organ veya doku grefti uygulamalarnda transplante edilen materyaller immnolojik
orijinlerine gre u ekilde snflandrlmaktadr:
1. Otojen greftler; ayn canldan alnan dokular
2. Allojenik greftler (Allogreftler) veya implantlar; ayn trden fakat genetik olarak alcyla
hi bir benzerlii olmayan canllardan alnan dokular

3. zojen greft veya implantlar (zogreft ya da Syngenesioplastc graft); alc ile ayn genetik
yapya sahip canllardan alnan dokular
4. Xenojenik implantlar (Xenogreftler); alcdan farkl bir trden olan vericiden alnan
dokulardr.
Kemik dokusu, tamir olaynda skar dokusu oluumundan ok, yeniden yaplanma ve
yer deitirme olaylarnn rol oynad tek dokudur. Kemik grefti uygulamalarnda alc yatak
ve greft materyali kemik oluumunda birbirine yardmcdr.Osteogenezisteki art, yeni kemik
oluumu iin matriks salanmas ve mekanik stabilite aratrmalarn odak noktasn
oluturmutur.

Resim 11: Kemik greft rnekleri

Reasim 11: Black, J., "Systemic Effects of Biomaterials", Biomaterials, 5,1984,s.11-18

Kemik greftlerinin osteogenezisi artrmas iki yolla gerekleebilir;

i. osteoblastlar ya da osteoblastlara dnebilecek canl hcreleri koruyarak
ii. alc dokuyu osteoblastlarn saysn artrc ekilde indkleyerek.
Daha fazla osteoblast elde etmek iin greft alrken periostu da beraberinde almak bir
sre iin poplarite kazanmsa da bu yntemle ok az sayda osteoblast elde edildii
grldnden yntemden vazgeilmitir.
Greftin matriks oluumundaki aktif rol, yeni kemik yapm iin doku invazyonunu
stimle etme yeteneini gsterir. Baz materyaller rezorbe olurken , yeni kemik oluumunu
ndklemede snrl kalrlar. Bu olay seri radyografi arda ska izlenebildii gibi greft
bzlmesi eklinde sonulanr.
Heterojen greftler ve otojen kortikal greftler ok sklkla yer deitirmeden
rezorbsiyona giderler..Greftin alc tarafndan yabanc bir cisim olarak alglanmas, alcda
grefti yok etme ynnde bir yant gelimesine yol aar. Hcresel dzeyde olan bu yant T
lenfositleri gelitirir.
Greftin uygulanmasndan hemen sonra ortaya kmayan bu yant, kemik greftinin
normal geliimini srdrd izlenimini yaratmaktadr. Bu latent periodun uzunluu alc ile
verici arasndaki antijenik zelliklerin benzerlii ile ilgilidir.
Bir allogreftin immn cevap oluturmas ile blgede artm diren eklinde aylar sren
spesifik immn faz oluur. lk yaklam, immn yantn basklanmas, ikinci yaklam greftin
yapsndaki antijenik zellikleri deitirerek, alcnn normal immn defansn stimle
edemeyecek ekle getirmek olmutur.
Biyomateryallerin; fiziksel, kimyasal, mekanik, termal zellikerinin iyi bilinmesi ve doku ile
allerjik, toksik, karsinojenik reaksiyon vermemesi istenir.
Materyallerin ilenmesinde, hastaya uygulanan tedavi ekilleri ile yntemlerinde,
gelien teknoloji ve yaplan bilimsel aratrmalarla nemli gelimeler salanrken, kullanlan
materyallere de daha iyi nasl olabilir sorusuyla baklmal, yeni materyal aratrmas
yaplrken, mevcut materyallerin nasl daha dayankl, salkl ve biyouyumlu hale getirilecei
aratrlmaldr.

Tablo 2: mplantasyon amacyla kullanlan 4 grup sentetik materyalin uygulanlar

3 BYOMATERYALLERN SINIFLANDIRILMASI
3.1 DOKU ETKLEMLERNE GRE
1. nert biyomateryaller,
2. Rezorbe olabilen biyomateryaller,
3. Biyoaktif biyomateryaller

Tablo 2 : Yianni,J.P., "Making PVC More Biocompatible", Medical Devices Technology,s.20-29,1995.

6

3.1.1 NERT BYOMATERYALLER

1969 ylndan itibaren titanyumun doku iinde kullanmnn uygunluu birok
aratrma tarafndan onaylanm ve geni bir klinik kullanm alanna sahip olmutur. Doku
mhendisliinde ilk yllarda hedef, kimyasal olarak mmkn olduunca inert materyaller
retebilmekti, bu amala iskelet sisteminin tamirinde kullanlan ilk inert malzemeler
metallerdi.

Grafik 1 : Biyomateryallerin dokuyla arasnda meydana getirdii yant (A=Biyoaktif cam, B=Cam-Seramik,

C=Hidroksiapatit, D=nert biyomateryal)

nert materyaller, vcut ortamnn yksek derecede koroziv ortamna uzun sre diren
gsterebilirler ve materyale kar biyolojik yant neredeyse olumaz; ancak materyal
evresinde materyale yapk olmayan bir fibrz kapsl meydana gelir, bu durum materyalkonak doku arasnda her zaman bir mesafenin mevcut olduunu gstermektedir. Bu nedenle
bu materyalleri inert yerine neredeyse inert olarak isimlendirmek daha dorudur; ancak
inert metal implantlar, yksek dayankllk ve korozyon direncine sahip olmasna karn,
dokuyla arayzndeki kimyasal ve biyolojik balantnn az olmasndan tr mikro
hareketlilik sergileyebilmektedirler.
nert biyomateryallere rnek olarak ou seramik eidi, titanyum ve titanyum
alamlar, alumina, karbon, polimer, krom-kobalt ve krom-kobalt-molibden alamlar
gsterilebilir.

3.1.2 REZORBE OLABLEN BYOMATERYALLER

Bu materyaller geici dolgu malzemesi olarak dokular birbirine balamak, zayflam
dokular geici olarak glendirmek ve bu ekilde dokulara destek olmak amacyla
kullanlmaktadr. znen materyal ile yeni doku oluum hz ayn olmaldr, ayrca
materyalin znme rnleri fizyolojik olarak kabul edilebilmelidir. Rezorbe olabilen
biyomateryal olarak ilk kullanlan madde, poliglikolik asit (PGA) idi ve tamamen sentetik olup,
str malzemesi olarak kullanld. Daha sonralar daha fazla hidrofobik polilaktit asit (PLA)
ieren PGA polimerleri zerinde alld.

3.1.3 BYOAKTF BYOMATERYALLER

Porz yapdaki materyaller, yzey alannn geniliinden tr daha iyi bir biyolojik
fiksasyon salar; ancak biyouyumluluk ve doku tolerans; yalanm, zarar grm ve
hastalanm doku uygulamalar iin yeterli deildir. Bu nedenle farkl doku rejenerasyonu
ihtiyalar iin yeni biyomateryaller bulunmutur. Bu materyaller dokuya yerletirildii zaman
bir seri biyofiziksel ve biyokimyasal tepkime gerekletirerek nihayetinde doku ile materyal
arayznde mekanik olarak gl bir balant gerekletirirler ve biyoaktif materyaller
olarak isimlendirilmektedirler. Bu tanm biyoaktif camlar, biyoaktif cam-seramikler, apatit ve
vollastonit cam seramikler, kalsiyum fosfat seramikler (sentetik HAlar), biyoaktif kompozitler
ve biyoaktif kaplama materyalleri gibi geni bir aralktaki birok materyali tarif etmektedir.
Bir materyalde meydana gelen ayrlma ya koheziv ya da adeziv olmaktadr. nert bir
materyalde ayrlma, arayzde gerekleirken, biyoaktif materyalde ayrlma doku ile materyal
arasnda gerekleir. Genel olarak, farkl biyoaktif materyallerin biyoaktivitesi, materyal
yzeyinde meydana gelen kimyasal tepkimelere baldr.
Gelecekteki almalar bioaktif cam granllerinin gerek kaide materyallerine gerekse
dolgu materyallerine ilavesi ile olan fiziksel ve biyolojik deiimleri zerine olacaktr.

3.2 BYOLOJK ZELLKLERNE GRE

3.2.1 BYOLOJK OLMAYAN (SENTETK) BYOMATERYALLER
3.2.1.1 METALLER
8

-Ortapedide kullanlan vida/ sabitleyiciler

-Dental mplantlar/ amalgamlar
Metallerin sentetik biyomateryal olarak tercih edilmelerinin temel olarak 3 nedeni
mevcuttur; Mekanik dayanklarnn yksek olmas, elektriksel iletimlerinin yksek olmas ve
termal iletkenliklerinin yksek olmalarndan dolaydr. Metal olarak insan vcudunda
kullanlan ilk biyomateryel Vanadyum dur

3.2.1.2 POLMERLER
-la tayc sistemler
-Okler mplantlar
-Deri Yerine kullanlan Polimer mplantlar
-Kkrdak Yerine Kullanlan Polimer mplantlar
-Dental, Maksillofasiyal ve Ortodontik mplantlar

Biyomateryallerin byk bir ksm karbonlar ve hidrokarbonlar ile birlikte kullanlr. Bu

kullanm eklinin tercih edilme nedeniyse polimerlerin; Elastikiyeti, biyolojik olarak
paralanma ihtimalinin az olmasndan kaynaklanr.

3.2.1.3 SERAMKLER
-Kulak/ Gz mplantlar
- Dental, Maksillofasiyal ve Ortodontik mplantlar
Seramik biyomateryallerin ortaya kmasnn temel nedeni; Kat biyomatryellerin ve
bunlarn non-metalik, inorganik bileenlerinin vcuda zarar vermeyen bir forma
dntrlerek kullanlmak istenme ihtiyacndan doarak ortaya kmtr.

3.2.1.4 KOMPOZTLER

-Kulak/ Gz mplantlar
- Dental, Maksillofasiyal ve Ortodontik mplantlar
Kompozitler, Metallerin toksik immunojenik zelliklerinin ortadan kaldrlarak vcutta
kullanlmasnn arttrlmak istenmesinden doarak ortaya kmlardr.

3.2.2 BYOLOJK BYOMATERYALLER

-Doadan Alnarak Kullanlan(bitkilerden)
-Doal olarak kullanlan(hcre, doku)

DOAL

BYOLOJK

HBRD

-Mercan

-Kk Hcreden alnm/Hedef Dokudan tretlimi

YA DA

-Jelatin

-Kk Hcreden alnm/Resorbe olabilen kollajen

SEM-SENTETK

Kkenli medikal implantlar

-Kk hcreden alnm/Organn rejenerasyonuyla
oalan hcreler kullanlarak yaplan

3.3 KMYASAL ZELLKLERNE GRE

1- Polimerler

4- Doal Maddeler

2- Metaller

5- Kompozitler

3- Seramikle
r
10

-Sentetik ve Biyolojik bileenler

den

3.3.1 METALLER
Stabilitesi yksektir ve sterlizasyonu kolaydr,ancak biyolojik ortamda paslanabilmektedirler:

3.3.1.1 elik:
ki tr bulunuyor. Demir, karbon ve eser miktarda fosfor, silisyum ve
mangandanoluan elik, karbon elii olarak adlandrlr.%1den daha dk karbon ieriine
sahip ve dier metaller ve ametalleri de ierecek ekilde hazrlanan elikse alam elii. Bu
gruptaki elikler, karbon eliine gre daha pahallar ve ilenmeleri de daha zordur. Ancak,
korozyon ve sya direnleri ok daha yksek. Alam elikleri, alminyum, krom, kobalt,
bakr, kurun, mangan, molibden, nikel, fosfor, silisyum, kkrt, titanyum, tungsten ve
vanadyum ierebilirler.
Alminyum, anmaya kar direnci arttrrken, yksek miktarlarda eklenen krom,
korozyon direncini ve s direnci artrr. Bu tr elikler, paslanmaz elik olarak adlandrlr.
Biyomalzeme olarak yaygn kullanlan paslanmaz elik 316L olarak bilinir. (11)

3.3.1.2 Kobalt ieren alamlar:

Bunlar kobaltkromalamlardr. Temel olarak kobalt-krommolibden alam ve kobaltnikel-krom-molibden alam olmak zere iki tr alamdan sz edilir. Kobalt-krom-molibden
alam uzun yllardan beri diilikte ve son zamanlarda yapay eklemlerin retiminde
kullanlmakta. Kobalt-nikelkrom-molibden alamysa daha yeni bir malzeme. Fazla yk
altndaki eklemlerde (diz ve kala gibi) ve protezlerde kullanlmakta. Bu tr alamlarn
bileimleri, temel olarak arlka %65 kobalt ve geri kalan kromdan oluluyor.(11)

11

Resim 1 : Kemik kala protezi

Resim 2: Metalik di implantlar

3.3.1.3 Titanyum ve titanyum ieren alamlar:

Titanyumun biyomalzeme retiminde kullanm 1930lu yllarn sonlarna doru
grlmeye balanyor. Titanyum, 316 paslanmaz elik, ve kobalt alamlarna gre daha hafif
bir malzeme. Titanyum, yksek scaklklarda ok reaktif ve oksijen varlnda patlamaya hazr
bir element. Bundan dolay, yksek scaklk uygulamalarnda inert bir atmosfere gerek
duyulur ya da vakumda eritilir. Oksijenin bulunduu ortamda, oksijen metal ierisine geer
ve metali krlganlatrr.(4)

3.3.1.4 Dental Amalgam:

Amalgam, bileenlerinden biri civa olan alama denir. Civa, oda scaklnda sv fazda
olur ve gm, kalay gibi dier metallerle reaksiyona girebilir. Byle bir reaksiyon sonucu, bir
oyuk iine doldurulabilecek plastik bir ktle elde edilir. Bu zelliinden dolay amalgam, di
dolgu maddesi olarak kullanlr.

3
4

Resim 3: Edgerton M, Levine MJ. Biocompatibility: its future in prosthodontic research. J Prosthet Dent 69: 406-415, 1993.
Resim 2 : Hornez JC, LefevreA, Joly D, Hildebrand HF. Multiple parameter cytotoxicity index on dental alloys and pure metals.

Biomol Eng 19: 103-117, 2002.

12

Resim 3:Dental amalgam

Resim 4: Nikel-titanyum alam kullanlarak yaplm bir yapay eklem modeli

3.3.1.5 Altn:
Altn ve altn alamlar kararllk, korozyon direnci ve uzun mrl olularndan dolay
di tedavisi asndan yararl metaller. Altn alamlar, saf altna gre daha iyi mekanik
zelliklere sahip olduklarndan, dkme ilemine tabi tutulurlar. Bu alamlarn %75 veya daha
fazlas altn, geri kalan ksmysa soy metallerden oluur.
Bakr dayanm artrr. Platin de ayn etkiyi gsterir, ancak %4ten fazla eklenirse,
alamn erime scakl artarak ilenmesi zorlar. Az miktarda inko ilavesiyle, erime scakl
drlr. %83ten fazla altn ieren yumuak alamlar fazla yk altnda kalmayacak ekilde
dolgu malzemesi olarak kullanlr. Daha az altn ieren alamlarsa daha serttirler ve yke
kar dayanmlar daha yksektir. Bu nedenle kaplama malzemesi olarak kullanlrlar.(3)

3.3.1.6 Nikel-titanyum alamlar:

Bu alamlar, stldklarnda bozulan ilk ekillerine dnebilme zelliine sahiptirler. Bu
zellik, ekil hafza etkisi olarak adlandrlr. ekil hafza etkisinin gerekli olduu baz
biyomalzeme uygulamalar; di kprleri, kafatas ierisindeki damar balantlar, yapay kalp
iin kaslar ve ortopedik protezler olarak sralanabilir.(7)

Resim 3: Stanford JW. Recommended standard practices for cytotoxicity testing. FDI World Dental Federation in conjunction with
International Standards Organization. Dental J 30: 141-173, 1980.

Resim 4: Yamaguchi,K., Anderson,J.M., "In vivo Biocompatibility Studies of Medisorb 65/35 D,L

13

3.3.1.7 Dier Metaller:

Tantal, mekanik dayanmn zayflndan ve yksek younluundan dolay
yaygn kullanma sahip olmayan bir madde. En nemli uygulamas, plastik cerrahisinde
ameliyat iplii olarak kullanm. Platin ve gruptaki soy metaller yksek korozyon
direncine sahipler, fakat mekanik zellikleri zayf. Bu metaller, kalpte atnmlarn balamas
n uyaran otonom merkezde elektrot olarak kullanlrlar. (9)

Resim 5: Tantal n kardiyomiyoblastik olarak enjeksiyon yoluyla uygulanmas

Ortopedik cerrahi sonrasnda metalik biyomateryal kullanmna bal en ykc

komplikasyonlardan biri artm serum metal dzeyleri ve metallozisdir. Metallozis
periprostetik kemik ve yumuak dokuya metalik anma debrislerinin infiltrasyonu olarak

Resim 5 : Hensten-Pettersen A. Comparison of the methods available for assessing cytotoxicity. Int Endod J 21: 89-99, 1988.

14

tanmlanr.(11) Buna bal oluabilecek sistemik ve lokal olumsuzluklar hayati nem

tamaktadr.
Metallozisin kesin insidans kliniin ve radyolojik bulgularn farkllklar gstermesine
bal tam net olarak bilinmemektedir.(11,12) Artm serum metal dzeyleri ve metallozisin
nedeni metalurjik yetersizlik, retim ve sterilizasyon yntemleri, implantlarn yerletirilme
ekli, hatal dizilim, implantla kemik arasndaki skma, modler protezlerde prostetik
paralar arasndaki srtnme, metalik implant ile kemik ya da imento arasndaki
mikrohareketler, nc cisim anmas, artm fizikselaktivite olabilir.(13)

Resim 17: Metallozis olumu bir dokunun mikroskop grnts

3.3.2 SERAMKLER
Doal maddelerin ve kompozitlerin biyouyumluluu ok yksektir, fakat ilenmeleri
ve ekillendirilmeleri zordur. Seramikler, diilikte dolgu malzemesi,altn-porselen kaplama
ve protez paralar olarak yaygn bir biimde kullanlmaktadr.Biyoseramikler, di tedavisi
dnda da sert doku implant olarak kullanlyorlar.

Resim 17: Freshney RI.Animal Cell Culture:APracticalApproach. Oxford University Press, New York, 1992, 17-168

15

Biyoseramikler, biyoinert ve biyoaktif olmak zere iki grupta incelenebilir.Biyoaktif

seramik, doku ve implant arasnda kimyasal ba oluumuna izin veren seramiktir.(20)
Yapsal ilevlerinden gre seramiklerin 3 trnden sz edilebilir:

3.3.2.1 Oksit Seramikleri:

Bunlar inert yapda olan ve oksijen iyonlarnn oluturduu dzlemde metal iyonlarnn
dalmasyla oluan polikristalin seramiklerdir. ki nemli tr mevcuttur. Almina (Al2O3) ve
zirkonya (ZrO2)
.

3.3.2.2 Almina:
Yksek younluk ve yksek safla (>%99.5) sahip almina, korozyon direnci,
yksek dayanm ve iyi biyouyumlu zelliinden dolay kala protezlerinde ve di
implantlarnda yaygn kullanma sahiptir. Bu uygulamalarda kullanlan, alminann ou iyi
tane yapsna sahip, polikristalin alfa-Al2O3n 1600-1700Cde preslenmesi ve sinterlenmesi
sonucu elde edilir. Almina, 20 yl akn sredir ortopedik uygulamalarda
kullanlmaktadr.(16)

3.3.2.3 Zirkonya:
Zirkonya da, almina gibi bulunduu fiziksel ortam zerinde inert etki
gsterir. Alminann seramiklere gre avantaj, ok daha yksek atlama ve bklme
direncine sahip olmas. Zirkonya, uyluk kemii protezlerinde baaryla kullanlmakta. Ancak
uygulamalarnda nemli problemle karlalyor.
1)Fizyolojik svlar nedeniyle zamanla gerilme direncinin azalmas,
2)Kaplama zelliklerinin zayf oluu,
3)Potansiyel radyoaktif malzemeler ermesi.

16

3.3.2.4 Kalsiyum-fosfat seramikleri:

Bu malzemeler, ortopedik kaplamalar ve di implantlarnda, yz kemiklerinde, kulak
kemiklerinde, kala ve diz protezlerinde kemik tozu olarak kullanlyorlar. Kalsiyum fosfat
seramiklerin sinterlenmesi genellikle 1000-1500Cde gerekleir ve bunu istenilen ekle
sktrlmas izler. Tm kalsiyum fosfat seramikleri deien hzlarda biyolojik olarak
bozunurlar.(8)

Resim 6: Kalsiyum fosfat seramiklerinin biyomateryal olarak kullanm basamaklar

Resim 6: Korzeniewski C, Callewaert DM. An enzyme-release assay for natural cytotoxicity. J Immun Meth 64: 313-320, 1983.
17

10

Resim 7: Di mplant

3.3.2.5 Biyoseramikler
skeletteki sert ba dokusunun tamiri veya yenilenmesinde kullanlrlar. Bu
malzemelere olan gereksinim, zellikle ilerleyen yaa bal olarak ortaya kmaktadr.
Yallarda kemikler ok krlgan olur; nk kemik younluu ve dayanm 30 yandan
itibaren azalr. Bu azalma kadnlarda ok daha ciddi boyutlarda. nk menapoza bal olarak
vcutta hormonal deiimler olmakta. Bunun sonucunda kemik reten hcreler, yani
osteoblastlarn yeni kemik retiminde ve kemikte oluan mikro atlaklaron kapanmasndaki
retkenlii azalmaktadr.
Biyoseramiklerin kullanmn snrlayan nedenlerin en nemlileri, baz klinik
uygulamalardaki yava ilerleyen atlaklar, yorulma ve deiik darbe ve basnlara
dayanmlarnn tam olarak bilinememesi. Bu olumsuzluklar nlemek iin kullanlan iki
yeni yaklamdan birisi, biyoaktif kompozitler, dieriyse biyoaktif seramiklerle yaplan
kaplamalar.(23)
3.3.2.5.1 Biyoseramiklerin dokularla etkileimi

10

Resim 7: Tyas MJ. A method for the in vitro toxicity testing of dental restorative materials. J Dent Res 56: 1285-1290, 1977.
18

11

Canl dokuya yerletirilen tm

malzemeler, bu dokudan tepki alrlar. Bu
tepki doku-implant ara yzeyinde oluur ve
Tablo 3de sralanan eitli faktrlere bal
olur. Bu faktrlere bal olarak implant
malzemeye olan doku cevabnn drt
trnden
bahsedilebilir:
* Malzeme toksikse, evresindeki doku lr.
* Malzeme toksik deil ve biyoinertse,
deiik kalnlklarda fibroz doku oluumu
gerekleir.

Tablo 3 : mplant-doku arayz ilikisini etkileyen faktrler

* Malzeme toksik deil ve biyoaktifse, doku-implant arayzeyinde balanma gerekleir.

* Malzeme toksik deil, fakat znr yapdaysa,evresindeki doku, implantn yerini alr.
Biyoseramiklerin trne bal olarak gzlenen doku cevaplar farkl olur. Ayrca Tablo
3de yer alan dier faktrlerin de bu cevaplardaki etkisi unutulmamal. Seramik implantlarn
en ilgi ekici zelliklerinden biri, doku iin zehir etkisi oluturmamalar. Dokularn ok
karlalan bir tepkisi de, dokunun implant evresinde ipliksi bir kapsl retmesi. Bu ipliksi
doku, organizma tarafndan implanta kar bir duvar rmek iin veya implant izole etmek iin
retilir. Ksacas, bir eit korunma mekanizmasdr ve implant, zamanla ipliksi doku ile
tamamen kaplanarak doku yzeyinden uzaklatrlr.
Metaller ve ok sayda polimer, bu eit bir tepkiye neden olurlar. Almina ve zirkonya
gibi hemen hemen inert saylabilecek seramikler de, ara yzeyde ipliksi doku oluumuna
neden olurlar. Ancak, optimum koullarda bu doku son derece incedir. Kimyasal reaktiflii
ok yksek olan metal implantlardaysa daha kaln ara yzey tabakalar oluur.
Ara yzeydeki uyumluluk ve hareketlilik de tabakann kalnln byk lde etkiler.
nc bir doku tepkisiyse, implantla doku arasndaki ara yzeyde balanmann
gereklemesidir. Bu yzey, biyoaktif yzey olarak adlandrlr. Balanma, implantla doku
arasndaki hareketlilii engeller, ayrca implantn vcut tarafndan dlanmas da engellenmi
olur.
Drdnc tr etkileimdeyse, implant malzeme, onarm ilemi tamamlandnda
znr ve kendisini evreleyen doku tarafndan emilerek yok edilir. Bu nedenle emilebilir
(rezorbe edilebilir) cinste biyomateryal kullanldnda, bu malzemenin vcut svlarnca
kimyasal adan paralanabilir yapda olmasna dikkat edilmeli. Bozunma rnleri de zehirli
olmamal ve hcrelere zarar vermeden dokudan uzaklatrlmal.
11

Tablo 3: Ikada, Y., "Surface Modification of Polymers for Medical Applications" , Biomaterials ,15 (10),

19

12

Tablo 4: Biyoseramiklerin doku cevabna gre snflandrlmas

Tablo 4de biyoseramik trne bal olarak gzlenen doku cevaplar zetlenmi
bulunuyor.
Almina ve zirkonya, ok iyi mekanik uygunluk salayacak ekilde dokuya yerletirildiklerinde
(morfolojik sabitleme) ara yzeyde hareket olumayacandan, klinik adan baarl
olacaklardr.Ancak, bu tr implantlar ara yzeyde hareket olacak ekilde yerletirildiklerinde,
fibroz kapsl birka yz mikrometre kalnla ulaabilir ve implant ok abuk gever. Bu
yzden klinik adan baarszlkla sonulanr.(19)
Gzenekli implant durumunda, dokunun canl ve salkl kalabilmesi iin gzenekler
100-150 mikrometre apa sahip olmallar. Bu tr byk gzenek boyutu, implanttaki klcal
boluklarn ierisinde byyen dokulara kan salanabilmesi iin gerekli. mplant ve doku
ararsndaki remeye bal olarak artan ara yzey alan, implantn hareketine kar artan
bir diren oluturur. Ara yzey, gzeneklerde byyen doku ile belirlendiinden, bu tr
etkileim, biyolojik sabitleme olarak adlandrlr. mplant olarak gzenekli metal
kullanldnda, byk ara yzey alan doku ierisinde metal iyon kaybna ve metal implantn
korozyonuna neden olabilmekte ve bu da tbbi adan sorunlara yol amakta. Ancak,
yksek gzeneklilik her tr malzemenin dayanmn drr. Sonu olarak, metal alamlar
zerine gzenekli seramik kaplamalar ve dokulardaki boluklar doldurucu malzemelerin
kullanlmas, ara yzey kararlln salamak iin en uygun yaklamdr.
Emilebilen implantlar, belli bir kullanm periyodunda dereceli olarak bozunacak
ekilde tasarlanmlardr ve sonuta yerlerini ev sahibi dokuya brakrlar. Bu durumda ara
yzey kalnl ya ok incedir, ya da hi olmaz. Ara yzey kararllna bal problemlerin
zm asndan, emilebilen implant kullanm uygun gzkmektedir. Emilebilen seramik
implantlarn gelitirilmesinde dikkat
edilecek noktalarsa yle sralanabilir:
12

Tablo 4: Ikada, Y., "Surface Modification of Polymers for Medical Applications" , Biomaterials ,

20

1) Bozunma sresince ara yzey kararll ve dayanm korunmal.

2) Doku trne, yana ve salk durumuna bal olan doku yenileme hz, emilme
hzna uygun olmal.
3) Malzeme, yalnzca metabolik olarak kabul edilebilecek maddeleri iermeli. Aksi
halde kronik iltihaplanma olur ve ar balar.
Trikalsiyum fosfat (TCP) seramikleri, gzenekli ve emilebilen malzemelerdir. ene
veya ba ile ilgili dk mekanik dayanmn gerektii uygulamalarda sert dokunun yerini
alrlar. Emilebilen biyoaktif camlar da, kemiklerin yeniden retilmesinde giderek artan bir
biimde kullanlmaktadr.

13

Resim 8: Skaffold olarak kullanlan TCP eitlerinin zamana gre biyouyumluluklar

13

Resim 8: Hornez JC, LefevreA, Joly D, Hildebrand HF. Multiple parameter cytotoxicity index on dental alloys and pure metals.
Biomol Eng 19: 103-117, 2002.
21

3.3.3 POLMERLER
Polimer, kk, tekrarlanabilir birimlerin oluturduu uzun-zincirli molekllere denir.
Tekrarlanan birimler, mer olarak adlandrlr. Senteze balarken kullanlan kk molekl
arlkl birimlereyse monomer ad verilir.

3.3.3.1 SENTETK POLMERLER

Polipropilen (PP), PEe benzer, ancak daha sert olur. Kimyasal direnci yksek ve ekme
dayanm iyidir. PEnin yer ald uygulamalarda PP de kullanlabilir. Politetrafloroetilen
(PTFE), Teflon ticari adyla bilinir. PE benzeri yapda olup, PEdeki hidrojenlerin, flor
atomlaryla yer deifltirmesi sonucu sentezlenir. PTFE, hem ssal, hem de kimyasal adan
ok kararlancak, ilenmesi zor bir polimer. ok hidrofobik (sudan ekinir) ve mkemmel
kayganla sahip olma zellii tar. Gore-Tex olarak bilinen hidrofobik formu, damar
protezlerinde kullanlr. Polivinilklorr (PVC), tbbi uygulamalarda tp formunda kullanlr.
Bu uygulamalar, kan nakli, diyaliz (kann makineyle szlmesi) ve beslenme amal
olabilir. PVC, sert ve krlgan bir malzeme olmasna karn, plastikletirici ilavesiyle
yumuak ve esnek hale getirilebilir. PVC, uzun-dnem uygulamalarda, plastikletiricinin
yapdan szmas nedeniyle problemlere yol aar.
Plastikletiriciler dk zehirlilie sahiptir. Yapdan szmalarysa, PVCnin esnekliini
azaltr. Polidimetilsiloksan (PDMS) yaygn olarak kullanlan bir dier polimer, karbon ana
zinciri yerine silisyum-oksijen ana zincirine sahiptir. zelliiyse, dier kauuklara nazaran
scakla daha az baml olmas. PDMS, drenaj borularnda ve kateterlerde, baz damar
protezlerinde ve yksek oksijen geirgenlii nedeniyle membran oksijenatrlerde (solunum
cihazlar) kullanlr.
Mkemmel esneklik ve kararllndan dolayysa parmak eklemleri, kan damarlar, kalp
kapakklar, gs implantlar, d kulak, ene ve burun implantlar gibi ok sayda protezde
kullanlr. Bisfenol A ve fosgenin polimerizasyonu sonucu sert bir malzeme olan polikarbonat
sentezlenir. Yksek arpma dayanm nedeniyle gzlk camlarnda ve emniyet camlarnda,
oksijenatrler ve kalp-akcier makinelerinde kullanlrlar. Naylon (nylon), Du Pont tarafndan
poliamid ailesine verilen isim. Naylonlar, diaminlerin, dibazik asitlerle reaksiyonu sonucu
oluurlar, ya da laktomlarn halka almas polimerizasyonuyla hazrlanrlar.

22

14

Resim 20: PLGA (Poliglikolik asit) in eklemlerde kullanm

Naylonlar ameliyat iplii olarak kullanlr. Poliretanlar, yumuak ve sert

segmentlerden oluan blok kopolimerlere denir. Kanla uyuabilirlikleri ok iyi olduundan.
zellikle kalp-damar uygulamalarnda tercih edilirler.
Hidrojeller, suda iebilen, apraz-bal polimerik yaplara denir. Bir ya da daha ok
sayda monomerin polimerizasyon reaksiyonu ile hazrlanrlar. Ana zincirler arasnda hidrojen
balar veya van der Waals etkileimleri gibi balanmalar mevcuttur. Bu nedenle
znmezdirler.
Hidrojeller, tbbi uygulamalar asndan sahip olduklar stn zellikler nedeniyle son
30 yldr ilgi oda durumundalar. Hidrojellerin ilk uygulamas, kontakt lensler olarak ortaya
kar. Mekanik kararllklarnn iyi oluu, yksek oksijen geirgenlii ve uygun krnm indisine
sahip olular, kontakt lenslerde kullanlmalarnn temel nedenidir.
Hidrojellerin ileri uygulamalarndan biri de yapay kaslarn gelitirilmesidir.Elektrokimyasal
uyarlar mekanik ie eviren akll hidrojeller, insan kas dokusu ilevi grebilir. Bu zellikten
yararlanarak yapay kaslar yaplmakta. Fizikokimyasal uyarlara kar tersinir bzlme ve
genileme kabiliyeti olan polimerik jeller, ileri robotiklerin gelitirilmesinde gereklidir.(3)

14

Resim 20: Hornez JC, LefevreA, Joly D, Hildebrand HF. Multiple parameter cytotoxicity index on dental alloys and pure metals.
Biomol Eng 19: 103-117, 2002.
23

15

ekil 11: Hidrojellerin kemik iine uygulanma aamalar

Hidrojellerin dier uygulamalar; yapay tendon materyalleri, yara-iyilemesinde

biyoyapkanmadde, yapay bbrek zarlar, yapay deri, estetik cerrahide malzeme olarak
kullanmlar eklinde sralanabilir.

15

ekil 11: Khattak SF, Spatara M, Roberts L, Roberts SC. Application of colorimetric assays to assess viability, growth and
metabolism of hydrogel-encapsulated cells. Biotechnol Lett 28: 1361-1370, 2006.
24

Tablo 1: Baz polimerler zerine implantasyonun etkisi

16

Resim 9: Hidrojelin yaps

16

Resim 9: Khattak SF, Spatara M, Roberts L, Roberts SC. Application of colorimetric assays to assess viability, growth and
metabolism of hydrogel-encapsulated cells. Biotechnol Lett 28: 1361-1370, 2006.
25

3.3.3.2

DOAL POLMERLER

Doal polimerlerle ilgili olarak ncelikle zme kavuturulmas gereken sorun

yeni rnlerin sentezlenmesinin aratrlmas. te yandan, doal polimerler nanoteknolojide
ve biyomimetik (doay taklit eden) malzemelerin sentezlenmesinde anahtar rol oynamakta
ve lipid tbller (ya borucuklar) ve protein lateksler gibi biyopolimerik yaplarn
gelitirilmesi, doal polimerlerle ilgili pazar ansn nemli oranda ykseltmekte.
Doal polimerler zellikle spesifik uygulamalarda ihtiya duyulan boluklar
doldurmakta, ancak baz sentetik polimerlerin ok ucuza retilebilme ans doal
polimerlerin kullanmn etkilemekte. Fermentasyon ve saatrma teknolojilerinde elde
edilen gelimeler ve ucuz doal hammaddelerin salanmas sonucu, petrol bazl sentetik polimerlerin yerine doal
polimerlerlerin kullanm olanakl duruma gelecek.
Doal polimerler, biyomalzeme alannn vazgeilmez kaynaklar. Biyolojik ortamdaki
makromolekllerin benzeri veya ayns olduklarndan, canl vcuduyla temas ettiklerinde
zehir etkisi, iltihaplanma gibi istenmeyen reaksiyonlar vermezler. (5,7)
Avantajlar;
* kullanma uygun olarak deiik formlarda kolaylkla hazrlanabilirler,
* metallerle karlatrldnda, vcut iinde paslanmazlar (ancak bu paralanmazlar
anlamnda
deildir),
* doal dokulara ok byk benzerlik gsterdiklerinden dolay, heparin gibi maddelerle
balanabilmeleri mmkndr
* adheziv zellikte polimerlerin kullanm organlara diki atlmadan uygulanabilmelerini
salar
* dansiteleri doal dokularn dansitesine ok yakndr.

Dezavantajlar;
- elastiklik ve viskoelastiklik zellikleri polimerlerin yaygn kullanmn zorlatrr,
- polimerizasyonun doas nedeniyle polimerlerin vcutta paralanabilmeleri sz konusudur,

26

- antioksidan, renk giderici, plastizer gibi katk maddelerini iermeyen saf, medikal amal
polimer
bulabilmek zordur.
(9,10)

17

Resim 10: Doal Polimerlerin kullanm alanlar

3.3.3.3 KOLLAJEN ve JELATN

Btn canllarda hcreler dokular, dokular sistemleri, sistemlerse organlar
ve organ sistemlerini oluturur. Bu btnln salanmasnda organizmada geni bir alan
kapsayan, ba doku olarak adlandrlan yap rol alr. Ba dokuyu oluturan hcreler,
metabolizma rnlerinin byk ounluunu sentezden sonra hcre d (ekstraseller)
aralna salarlar. Bu sentez rnleri olarak kollajen, elastin ve proteglikanlar saylabilir.
Kollajen (collagen) kelimesi Yunanca iki kelimenin trevinden gelir; kolla ve gennan. Kolla
zamk/tutkal anlamnda olup, gennan yapan/oluturan anlamndadr.

17

Resim 10: Weyermann J, Lochmann D, Zimmer A. A practical note on the use of cytotoxicity assays. Int J Pharm 288: 369-376,

2005.

27

18

Resim 19: Kitozann kemikte kullanm grseli

Biyouyumlu olan kitozann hcre adhezyonunun viabilitesini ve vitalitesini arttrmas,

proteoglikanlara benzeyen kimyasal zellikleriyle ilikilendirilmitir (2). Wang ve arkadalar,
kemik ve doku mhendislii alanndaki almalarnda kollajen ve kitozan ieren materyalleri
kombine olarak kullanmlardr (22).
Benzer bir aratrmada ise Kong ve arkadalar nanohidroksiapatit/ kitozan kullanarak,
kemik retiminde kitozan materyalin hcre uyumunu aratrmlar ve almalarnn
sonucunda en iyi doku mhendislii membran materyalinin kitozan olduunu
vurgulamlardr.
Ayn aratrclar daha sonraki yllarda kitozann yalnzca hcre proliferasyonunda deil,
preosteoblast kltrlerinin differasyonunda da kullanlmasnn mmkn olduunu
gstermilerdir(4). Genel olarak hcrelerin tutunabilmesinde, membrann yaps,
membrann yzey yk, yzeyin protein balama kapasitesi, membrann kombine edildii
materyal tipi ve hcre uyumluluu nemli faktrler arasnda saylmaktadr. Bununla birlikte,
kitozann hcreler zerindeki farkl destekleyici zellii, donr hcre fenotipi ve yk,
kitozann deasetilasyonu, molekl arl ve sterilizasyon yntemi sonular zerinde etkili
olabilmektedir(3,20).
Kollajen kaynatld zaman tutkal oluturan doku bileimi olarak tannm ve bu ekilde
adlandrlm. Pliny, M.. 50lerde Romallarn yapt zamk zamk, boa derilerinin
piirilmesidir olarak belirtmi. Son yaplan almalarda yapsal olarak 19 farkl kollajen
molekl ve bunlar kodlayan gen bilgileri belirlenmi. Bunlara ek olarak, 10 proteinin de
kollajene benzer yapda olduu kabul edilmekte. insan vcudunda yer alan kollajenlerin
byk ounluunun ekstraseller (hcre d) lifimsi ya da a benzeri (network) yapda
olduu bilinir.
Kollajen, suda znmeyen, yksek gerilim gcne sahip bir protein ve ba dokusu ile
tendonlarda fibroblastlar, dite odontoblastlar kollajen sentezleyen zellemi hcreler
18

Resim 19: biyomateryaller ve biyouyumluluk bomaterals and bocompatibility

yldz zalp nurten zdemir Ankara niversitesi Eczaclk Fakltesi, Farmastik Teknoloji Anabilim Dal

28

olarak bilinmekte. Vcutta ba dokunun ana bileeni olan kollajen, toplam vcut
proteinlerinin yaklak 1/3n oluturur. Kollajen, kkrdakta % 50, korneada % 68, deride %
74 orannda bulunuyor.(17,21)
Kollajenin yap snda % 35 orannda glisin, % 11 oranndaysa alanin bulunur. Bu nedenle
de betakeratine benzer. Kollajen, dier proteinlerden farkl olarak % 12 orannda prolin ve %
9 oranndaysa hidroksiprolin ierir. Kollajen in-vivo koullarda enzimatik olarak dzenlenen
basamakl polimerizasyon reaksiyonuyla sentezlenir. Lifimsi, alfa-heliks yap, kollajene yksek
gerilme ve diren salar.
Kollajen molekllerinin gerilme ve skmaya kar direnli olmalar, bu grup proteinlerin
biyolojik fonksiyonlar asndan olduka nemli. 1 milimetre apndaki kollajen, 10 kilogram
yk tayabilecek dirente olur. Temel birim olan bir kollajen molekl 360.000 Dalton
molekl arlnda, 1.5 nanometre apnda ve 280 nanometre uzunluunda ve polipeptit
zincirinin heliks eklinde bir arada sarmal yapmasyla oluur. Bilinen en uzun proteindir.
Tropokollajen makromolekl dzeyde bir monomer olarak dnlr. Jelatinse kollajen
moleklnn bozulmu bir biimi olarak bilinir.(19,3,23)

19

Resim 21: nsan Stroma hcrelerinden yaplan bir kalp kapak

3.3.3.4 D-GLUKANLAR(SELLOZ, DEXTRAN)

Aacn yaklak %40-50'sini oluturan selloz, bitkilerde ba dokusunun nemli
bileenidir. Aatan elde edilen selloz fiberler 500-2000 glukoz birimlerinden oluan
polisakkaritlerdir. Zincir dorusaldr, kuvvetli hidrojen ba yapma eilimi polimeri znmez
19

Resim 21: Weyermann J, Lochmann D, Zimmer A. A practical note on the use of cytotoxicity assays. Int J Pharm 288: 369-376,

2005.

29

ve kristalin yapar. Sellozun NaOH ve karbon dislfr ile etkiletirmesi ile ilenebilir
rejenere selloz elde edilmektedir. Sellozun OH gruplarnn nitrolanmas veya asetillenmesi
ile elde edilen selloz nitrat ve asetat sentetik polmerlerden nce yaygn olarak kullanlan
selloz trevleridir.Medikal alanda hemostatik ajan olarak yara yanklarn tedavisinde ;
antimikotik etkisiyle antifungal ajan olarak; Diyet programlarnda ya asidlerini balayc
etkilerinden kaynakl zayflatc etkilerinden dolay kullanlmaktadr.

3.3.3.5 ALJNATLAR/ ALJNK AST

Aljinat rtleri aljinik asidin kalsiyum ve sodyum tuzlarndan yaplr. Aljinat,
mannuronik ve glukuronik asitten oluan bir polisakkarittir. Aljinat rtleri dondurularak
kurutulmu porz tabaka veya esnek elyafl yapda olabilir. Aljinatlarn rtlerdeki kullanm
yksek absorpsiyon yeteneinden dolay eksudal yaralarda aknty nlemektir. Hidrofilik jel
oluumu yksek absorpsiyon yeteneiyle
yara akntlarn snrlar ve bakteriyel
kontaminasyonu minimize eder.
Aljinatlarn jel yaps kalsiyum iyonlarna balanarak oluur, bu polimerik apraz
balanmay salar ve bylece yavaa paralanr. Kalsiyum iyonlarnn aljinik asit
polimerleriyle oluturduu apraz balanmas sonucu oluan kalsiyum aljinat rtler doku
mhendisliinde yap iskelesi oluturmak iin ideal yapdr.

3.3.3.6 HYALRON/ HYALRONK AST

Hyolronik Asit, birok eker moleklnden oluan ve tm organizmalarda bulunan
doal bir maddedir. Hyaluronik asit (HA) zellikler ok miktarda sv emme zelliine sahip
olmasndan dolay cilde dayankllk salar yine bu zelliinden dolay kayganlk salayc bir
etkiside vardr. Lubrikan yani kayganlk salayc etkisinden dolay ilk olarak eklem ii ve gz
ii uygulamalarda kullanlmaya balanmtr.
Hyaluronik asit doku ierisine uygulandktan sonra etkisini ksa srede
kaybetmektedir, bunun nne geilmesi iin apraz ba ile birbirine balanan formlar
retilmitir. Bylelikle uygulama sonrasnda kaybolmu olan cilt kalnlnn salanmas, cilt
elastisitesinin(Esneklik) arttrlmasn salamaktadr.

30

3.3.4 KOMPOZTLER
Dokular genel olarak sert ve yumuak dokular olmak zere iki gruba ayrlr. Sert
dokulara rnek olarak kemik ve di, yumuak dokulara rnek olaraksa kan damarlar, deri ve
balar verilebilir. Yapsal uyumluluk dnldnde, metaller ya da seramikler sert doku
uygulamalar iin, polimerlerse yumuak doku uygulamalar iin seilebilir.
Metaller ve seramiklerin elastik modl ile tanmlanan sertlik dereceleri, insan
vcudundaki sert dokulara oranla 10-20 kat daha fazla olur. Ortopedik cerrahide karlalan
en nemli problemlerden biri, kemikle metal ya da seramik implantn sertlik derecesinin
birbirini tutmamas. Kemik ve implanta binen ykn paylalmas dorudan bu malzemelerin
sertliiyle ilgili. implantn sertlik derecesinin, temasta olduu dokularla ayn olacak ekilde
ayarlanmas, kemikte oluacak deformasyonlar engeller.
Kullanmdaki tm bu olumsuzluklar ortadan kaldrmak amacyla, liflerle glendirilmi
polimerik malzemeler, yani polimer kompozitler alternatif olarak sunulmakta. Kompozit,
farkl kimyasal yapdaki iki ya da daha fazla sayda malzemenin, snrlarn ve zelliklerini
koruyarak oluturduu ok fazl malzeme olarak tanmlanabilir. Dolaysyla kompozit
malzeme, kendisini oluturan bileenlerden birinin tek bana sahip olamad zelliklere
sahip olur. (22,23,5,9)
Kompozit malzeme, matris olarak adlandrlan bir malzeme ierisine eitli
glendirici malzemelerin katlmasyla hazrlanr. Matris olarak eitli polimerler, glendirici
olaraksa ounlukla cam, karbon ya da polimer lier, bazen de mika ve eitli toz seramikler
kullanlr.

20

Resim 16: Kompozitin dii tamamlayc madde olarak di uygulamalarna kullanlmas

20

Resim 16: Wataha JC. Principles of biocompatibility for dental practitioners. J Prosthet Dent 86: 203-209, 2001.
31

Kompozitler, yksek dayanma ve dk elastik modlne sahip olduklarndan, zellikle

ortopedik uygulamalar iin ngrlyorlar. Ayrca, kompozit malzemenin bileimi
deitirilerek, implantn vcuttaki kullanm alanlarna gre mekanik ve fizyolojik artlara
uyum salamas kolaylatrlabilir. Aka grlyor ki, kompozit malzemeler, homojen
malzemelere oranla, yapsal uyumluluun salanmas asndan daha avantajllar.
Polimer kompozitlerin salayabilecei dier stnlkler, korozyona diren, metal
yorgunluunun ve metal iyonlarnn salmnn grlmemesi ve krlganln azalmas. Metal
iyonlar rnein nikel ve krom salm implant zayflatmaktan baka, alerjik reaksiyonlara da
neden olur. Kompozitler, ortopedi ve di hekimlii uygulamalar dnda, yumuak doku
implant olarak da kullanlrlar.(7,8,13,20)
Polimer kompozitler manyetik zellik tamadklarndan, manyetik rezonans (MRI) ve
tomografi(CT) gibi modern tan sistemleriyle uyumludurlar. Metal alamlar ve seramikler
radyo-opak olduklarndan X-nlar radyografisinde problem yaratrlar. Oysa ki kompozit
malzemelerde radyo-effaflk ayarlanabilir. Hafif olular ve stn mekanik zellikleri gz
nne alndnda, kompozitler bu tr grntleme cihazlarnn yapsal bileenleri olarak son
derece uygundurlar.
Kompozitlerin potansiyel antibakteriyal aktiviteleri koloni oluumundaki azalmalar
dikkate alnarak belirlenmitir. Antibakteriyel etkinliin belirlenmesinde Escherichia coli DM,
Pseudomonas aeruginosa DSM 50071, Staphylococcus aureus COWAN 1 ve Klebsiella
pneumonia FMC 5 bakterileri kullanlmtr. Tm bakteri sular 1.0 gr kompozit ieren Muller
Hilton Broth ierisinde 37oC bir gece bytlmtr.
nkbasyon sonunda besiyerinden alnan bakteri rnekleri (108 hcre/mL)
antibakteriyal test iin Muller Hilton Agar besiyerine aktarlmtr. 37Cde 24 saat
inkbasyon sonrasnda koloniler saylarak (Stuart SC6 Colony Counter) antibakteriyel
zellik deerlendirilmitir.
Kontrol olarak ayn ilemler partikl iermeyen ortamlarda tekrarlanmtr. Kompozit
ile temas eden mikroorganizmalardaki azalma oran yzde olarak ifade edilmitir.

3.3.4.1 KTN ve KTOZAN

Organ kltrlerinde tercihen kullanlan organik bir biyomateryal olan kitozan ve
trevleri, karides ve yenge gibi Crustaceaelerin kabuklarnda doal olarak bulunan kitinin,
deasetilasyonu ile elde edilen yksek molekler arlkl mukoadhezif bir katyonik
32

polisakkaritlerdir. Kitin Yunanca zrh kaplamas anlamna gelen kiton kelimesinden

tretilmitir ve ilk olarak 1811 ylnda Braconnot tarafndan mantarlarda kefedilmitir. 1859
ylnda ise Rouget kitozan kefederek ok sayda aratrmann nn amtr.
Yeni uygulamalar ve youn almalar 1930-1940l yllarda arlk kazanmtr. Kitozann
yaps, glukozamin ve N-asetil glukozamin monomerlerinin -1,4 pozisyonunda balanmas
ile oluan bir polimer eklindedir(14,11,1)
.

21

Resim 12: laktid/glikozid ieren hcrelerin mikroskop grntleri

Baz mantar ve maya trlerinde de bulunmakla birlikte ticari kitozan, Crustaceae

(eklembacakl kabuklular) familyasna ait deniz kabuklularnda bulunan kitinden elde
edilmekte olup, doada sellozdan sonra en bol bulunan polisakkarittir. Endstriyel kitozan
retimi; eklembacakllarn kabuklarnn ekstraksiyonu ve ardk olarak deasetilasyon ilemini
takiben kitinden kitozann elde edilmesi eklindedir. Kabuklardaki kitinin ekstraksiyonundaki
temel ilemler; kalsiyum karbonat ve kalsiyum fosfat gibi minerallerin ve proteinlerin alkali
ve asit muamelesi ile uzaklatrlmasdr. Elde edilen kitinin yksek scaklkta (120Cda) % 40
NaOH ile ilem grmesi sonucu, deasetillenmi kitozan elde edilir.
Kitozan, katyonik yapl boyalar, niastalar, yzey etken maddeler ve drt deerlikli
amonyum tuzlar gibi organik bileikler ile olduu gibi birok anyonik ve noniyonik
polimerlerle de uyumludur. ok deerlikli anyonlarla ise, apraz balanarak jel ve kelti
oluturur.
Kitozan, cva, kadmiyum, kurun, inko, nikel, krom, bakr, demir, mangan, gm, altn
ve platin gibi metal iyonlarna kar yksek dzeyde afinite gsterir ve kompleks oluturur. Bu
21

Resim 12: Weyermann J, Lochmann D, Zimmer A. A practical note on the use of cytotoxicity assays. Int J Pharm 288: 369-376,

2005.

33

zellikleri ile, scaffold yap oluturmak iin ideal bir biyomateryal zellii tamaktadr.
Kitozann vizkozitesi, yara iyilemesi, hcre proliferasyon hz gibi olaylarda nem
kazanmaktadr. Bu vizkozite, snn azalmas, artan kitozan konsantrasyonu,
deasetilizasyonun artma derecesi gibi nedenlerle art gstermektedir. zellikle yksek
oranda deasetile olan kitozann mitojenik aktivitesinin yksek olduu belirtilmektedir . Bu
zellkleri kitozana organogenezde aranlan bir biyomateryal zellii kazandrmtr.
Fransa'daki George Pompidou Hastanesi'ndeki ekip, "Carmat" adl irket tarafndan
gelitirilen tamamen yapay bir kalbi nceki gn hastaya nakletmeyi baard. Phtlama gibi
sorunlara yol aabilecek plastik maddeler yerine inek derisi kullanlarak gelitirilen "protez
kalp", normal kalbin grevini taklit ederek otomatik olarak kan dolam salyor.
Tamamen yapay bir kalbin hastaya nakledilmesi fikri ilk kez 20 yl nce Alain Carpentier
tarafndan ortaya atlmt. Erkek anatomisine %86, kadn anatomisine %20 uyumlu olduu
gzlendi.Carmat kalbin kadnlara daha uyumlu olmas iin kalbi kltmeyi planladn
belirtti.(14)

22

Resim 13: Carmat adl irketin inek derisinden yapt yapay kalp anatomisi

22

Resim 13: Ishihara, K., Nakabayashi, N., Fukumoto, K., Aoki, J., "Improvement of Blood

Compatibility on Cellulose Cardivascular Membrane" , Biomaterials, 13 , s. 145-153 (1992)

34

23

Resim 14: Yapay kalbin dtan grnm

24

Resim 15: Yapay kalp resmi

23

Resim 14: Ishihara, K., Nakabayashi, N., Fukumoto, K., Aoki, J., "Improvement of Blood
Compatibility on Cellulose Cardivascular Membrane" , Biomaterials, 13 , s. 145-153 (1992)
24

Resim 15: Ishihara, K., Nakabayashi, N., Fukumoto, K., Aoki, J., "Improvement of Blood

Compatibility on Cellulose Cardivascular Membrane" , Biomaterials, 13 , s. 145-153 (1992)

35

Resim 16: Yapay kalbin alma ekli

Kalp yetmezlii son safhada, hayatta kalma ihtimali ok az olan hastalara umut olan
yaklak 900 gram arlndaki yapay kalbin fiyat 140 bin-180 bin avro. Fransa'da normal
kalp nakli ise 250 bin avroya mal oluyor.
In vitro kltr ortamlarnda dokularn byme hz zerine kitozann nemli bir etkisi
vardr. Kitozann doku kltrlerinde tabaka saysn arttrc etkisi nemle vurgulanmaktadr
Kitozann, membran eklinde kullanldnda deiik doku kltrlerinde tutunmay arttrc bir
zellie sahip olduu bilinmektedir . Biyomateryal uygulamalarnda hcresel yant, deneyin
en nemli basamadr. Biyomateryal zerine tutunan hcrelerin biyouyumlu olan materyal
ile temasndan hemen sonra ortaya kacak olan hcresel davran, deneyin gidiatnn
habercisi olmaktadr. (1,4,5,20)
Hcresel temastan hemen sonra ortaya kan hcresel bazdaki deiiklikler bu
etkileimin sonucunda meydana gelir. Bu hcresel deiim hcre ile biyomateryal arasndaki
etkileimin boyutunu gsterir. In vitro ortamda hcrelerin membran zerinde tutunabilirlilii
yzey zellikleri ile ilgili olup, membran yzeyinde oluan protein alan tarafndan
ynlendirilir. Bir baka deyile, membrann protein absorbsiyon oran hcre tutunmasnda
nemlidir. Membran yzeyindeki bu protein alan, yzey yk miktar (serbest yzey enerjisi)
ve kimyasal yap ile ilgilidir.
Minoura ve arkadalar PVA (polivinil alko)-kitozan hidrojel ile yaptklar in vitro
almada kitozan konsantrasyonunun L-929 fibroblast hcre saysna ve canllna olan
36

etkilerini incelemilerdir. % 99,85 deasetilasyonlu kitozan ile hazrlanan hidrojeller liyofilize

edildikten sonra % 2.0, 5.0, 10, 15, 20, 30 ve 40lk konsantrasyonlarndaki kitozan sonularn
karlatrmal olarak deerlendirmilerdir. Elde edilen sonulara gre %15 ve %40lk
konsantrasyon oranndaki PVA-kitozan hidrojellerde fibroblastlar birbirine ok yakn sonular
erevesinde canl kalabilmiler ve oalabilmilerdir. Bu sonucun temel nedeni olarak;
homojen %15 ve heterojen %40 PVA-kitozan hidrojelinin yzey konsantrasyonlarnn
birbirine yakn olmas belirtilmitir. Ayrca hcrelerin yaayabilme ve oalabilmeleri iin
karmdaki kitozan konsantrasyonu arttka hcre saysnn da artt sonucuna varlmtr.
Bu etkileimin; kitozan moleklnn NH2 grubuyla, hcrelerarasndaki elektrostatik
etkileimden ve kitozan moleklnn N-asetil glikozamin nitesi ile hcredeki bir reseptr
arasnda biyospesifik etkileimden kaynaklanabilecei belirtilmitir.(5,6,16,17,18)

Chuang ve arkadalar polivinil alkol (PVA) ile kitozann % 4.0lk karm ile hazrlanan
membran ile sadece PVAdan hazrlanan membrann, insan fibroblast (L-929) kltr
zerindeki etkilerini karlatrmlardr. Sonular taramal elektron mikroskopisi ve MTT
analizi ile deerlendirilmitir. Elde edilen sonular, PVA/kitozan membrann PVAya kyasla
daha avantajl olduunu gstermitir. Bu almada, kitozann eklenmi olduu membrana,
PVA ile hazrlanm olan membrana kyasla daha fazla sayda fibroblastn tutunduu ve daha
hzl fibroblast proliferasyonunun gerekletii, tutunan hcrelerin canlln daha salkl
srdrd, porz yaps nedeniyle hcrelerin daha iyi tutunabilecei ideal membran
yzeyinin olutuu, fibroblastlarn iyi dalm ve yaylm gstermi olduu ve tm bu
farkllklarn kitozandan kaynakland gr bildirilmitir. Kitozanl membranda daha
iyi sonu alnmasnn sebebi olarak, PVA ieren membranda kitozan ieren membranda yer
alan protein balama blgelerinin olmamas, dolaysyla fibroblast geliiminin engellenmesi
eklinde vurgulanmtr.
Doku mhendisliinde, hcrelerin tutunmasn, beslenmesini, yaylmasn
kolaylatracak ve oksijenlenmesini arttracak boyutlu yaplarn oluturulmas asndan
por oluumu olduka nem kazanmaktadr. Ayrca membranlarn sngerimsi porz yapda
oluturulmasnn, in vitro ortamda hcrelerin bu yapya tutunarak svy emmeleri asndan
uygun ortam yarataca yolunda bir gr bulunmaktadr.

37

25

Resim12: Fare Fibroblastlarnn %2lik kitozan membran zerinde oalmasnn mikroskop grnts

Yan ve arkadalar da almalarnda greft teknolojisi ve sterilizasyon arasndaki ilikinin

nemini vurgulamlardr. . Ancak sterilizasyon iin uygun olan yntem, bu zellikleri
salarken hem materyale hem de hcrelere zarar vermemelidir. Tpta greft materyallerin
sterilizasyonu srasnda karlalan en nemli sorun, ilem srasnda materyalin baz
zelliklerinin sterilizasyon yntemine bal olarak kaybedilmesidir. Bu nedenle her
biyomateryalin fiziksel ve kimyasal zelliklerine en uygun sterilizasyon yntemi tercih
edilmelidir. Literatr verileri incelendiinde kitozan materyalin sterilizasyon yntemleri
ile ilgili farkl grler vardr.
Kitozann sterilizasyonunda filtre sterilizasyonu , otoklav sterilizasyonu alkol
sterilizasyonu kuru hava , gluteraldehit eklenmesi metodu ile sterilizasyon, gaz
sterilizasyonu-etilen dioksit , gama mas gibi yntemler kullanlmaktadr.

25

Resim 12: Weyermann J, Lochmann D, Zimmer A. A practical note on the use of cytotoxicity assays. Int J Pharm 288: 369-376,

2005.

38

Khor ve ark. , yaptklar almada kuru hava, doymu buhar basnc ve gama mas
yntemlerinin kitozan materyali zerindeki etkilerini incelemilerdir. Bu almada etilen
oksit artk brakmas nedeni ile deerlendirmeye alnmam, kuru hava sterilizasyonuna
maruz kalan kitozann daha az znd hatta daha ileri durumlarda asidik ortamda bile
znmedii saptanm, otoklav sterilizasyonu uygulandnda ise kitozann iinde byk
apl termal olaylarn gerekletii bunun sonucunda da suda znememe, orijinal gerilme
direncinin % 80inin kaybedilmesi gibi durumlarn ortaya kt belirtilmitir.

26

Resim 18: Embriyonik fare fibroblastlarnn % 2 lik kitozan membran formunun zerinde retildii deneysel almada
geirimli eletron mikrografta belirgin doku oluumunu yanstr nitelikte sk balantlarn son derece iyi gelitii ve
fibroblast formunu korunduu gzlenmektedir.

Gama masnn ise kitozan iinde zincirin krlmasna neden olduu rapor edilmitir. Bir
baka gre gre asidik pHl kitozan zeltiler otoklav ile steril edilmek istendiinde,
polimer zincirde asidik hidroliz oluabilecei bildirilmitir. Dier taraftan ntral pHl (6,8-7,2)
kitozan zeltisinde ise yksek pH derecesine bal olarak biyolojik ykmn daha az
gerekleebilecei ileri srlmtr.

26

Resim 18: Korzeniewski C, Callewaert DM. An enzyme-release assay for natural cytotoxicity. J Immun Meth 64: 313-320, 1983.
39

4 BYOMATERYALLERN BYOAKTVTE LKLER

Biyomateryallerin birbirlerine gre biyoaktivitesi ve dokuyla arasnda meydana getirdii
yant, Hench tarafndan ematik olarak gsterilmitir.(Grafik 1)

27

Grafik 1 : Biyomateryallerin dokuyla arasnda meydana getirdii yant (A=Biyoaktif cam, B=Cam-Seramik,

C=Hidroksiapatit, D=nert biyomateryal)

Grafik 1e gre, rezorbe olabilen materyaller ok ksa bir sre iinde dokuyla etkileime geer
ve materyal zndke doku, materyalin yerini alr. Biyoaktivite ve arayzdeki kemik
dokusu miktarna bakldnda; biyoaktif camlar ile hidroksiapatitler (HA), cam- seramikler ve
inert materyaller arasndaki deerler gzle grlr bir biimde farkldr ve fazladr. Camseramik ve HAlar benzer doku yantlar olutururlarken, inert materyallerin yzeyinde hibir
kemik dokusu grlmemektedir.(3)

27

Grafik 1: Hanks CT,Wataha JC, Sun Z. In vitro models of biocompatibility: a review. Dent Mater 12: 186-193, 1996.
40

Doku iine yerletirilen bir materyalde ise fiksasyon drt ekilde salanr:

Zahraoui ve arkadalar ise iyonizasyon masnn vizkozite ve molekler arlk kaybna

yol aabileceini belirtmilerdir (22). Mekanik duyarlln kritik neme sahip olmad
uygulamalarda 10 dakikalk otoklav sterilizasyonunun yeterli olaca ne srlmtr.

4.1 Morfolojik fiksasyon:

Materyalin konak dokuya pasif olarak temas etmesi veya arayzde mekanik kilitlenme
meydana gelmesidir.

4.2 Biyolojik fiksasyon:

Materyal yzeyinin przlen-dirilerek bu alanda doku bymesinin salanmasdr. Yaplan
almalarn neticesinde en uygun por byklnn 200-400 m olduu bildirilmitir.

4.3 Biyoaktif fiksasyon:

Materyal ve konak doku arayznde meydana gelen eitli kimyasal tepkimeler neticesinde
materyalin konak dokuya balanmasdr.

4.4 Yukarda saylan tm yntemlerin kombine olarak kullanlmas.

Bir materyalde meydana gelen ayrlma ya koheziv ya da adeziv olmaktadr. nert bir
materyalde ayrlma, arayzde gerekleirken, biyoaktif materyalde ayrlma doku ile materyal
arasnda gerekleir. Genel olarak, farkl biyoaktif materyallerin biyoaktivitesi, materyal
yzeyinde meydana gelen kimyasal tepkimelere baldr.

5 BYOMATERYALLER ve BYOUYUMLULUK LKS

Biyomateryaller;
1) in-vivo ortamda lokal veya sistemik reaksiyona neden olmamal
2) Vcut tarafndan da deitirilerek, ortadan kaldrlmamal (yzey uyumu)
3) Mekanik zellikleri kullanld yerin mekanik zellikleri ile uyum salamaldr. (yapsal
uyum)
Bu zelliklerin 3 ne birden sahipse veya en ok zellii iinde barndran biyomateryal
biyouyumlu saylr diyebiliriz.(2)

41

Vcudun zarar grm ksmlarn tekrar yerine koymak, tamir etmek ve ogmante
etmek binlerce yldr uygulanan tedavi yntemleridir; ancak eski tbbi deneyler, denemeyanlma yntemlerine dayanmaktayd. Gnmzde ise yalanan toplumun yaam kalitesinin
devamlln salamak iin milyonlarca protez ve implant ihtiyac olmaktadr.

Modern tbbn ilerlemesi, beraberinde ortalama yaam sresini arttrm, meydana

gelen teknolojik gelimeler ise yaam kalitesinin artmas ile ilgili gereksinimleri beraberinde
getirmitir. Bu nedenle son 30 ylda modern materyal bilimi, dokuyla temas ettiinde en az
seviyede doku yant yaratan krktan fazla metal, seramik, polimer ve kompozit materyal
retmitir.

Biyomateryaller, insan vcudunun ok deiken koullara sahip olan ortamnda

kullanlrlar. rnein vcut svlarnn pH deeri farkl dokulara gre 1 ila 9 arasnda deiir.
Gnlk aktivitelerimiz srasnda kemiklerimiz yaklak 4MPa, tendonlar ise 40-80 MPa
deerinde gerilime maruz kalr. .(14)
Bir kala eklemindeki ortalama yk, vcut arlnn 3 katna kadar kabilir, srama
gibi faaliyetler srasnda ise bu deer vcut arlnn 10 kat kadar olabilir.Biyomateryallerin
tm koullara uygun olmas gerekmektedir , nanoteknoloji, biliim teknolojileri ve
fabrikasyon yntemlerindeki gelimelere paralel olarak daha mkemmel biyomateryallerin
geliltirilmesi hedeflenmektedir.
Biyomateryaller temel olarak tbbi uygulamalarda kullanlmalarna karn,
biyoteknolojik alandaki kullanmlarda gz ard edilmemeli. Bunlar arasnda hcre
teknolojisinde hcre ve hcresel rn retiminde destek malzeme olarak, atk su artmnda
adsorban(yakalayc tutucu) malzeme olarak, biyosensrlerde, biyoayrma ilemlerinde,
enzim, doku, hcre gibi biyoaktif maddelerin immobilizasyonunda (tutuklanmasnda) ve
biyoiplerdeki kullanmlar saylabilir. (13)

6 BYOMATERYALLER
TESTLER

ZERNDE

YAPILAN

Biyolojik testler genel olarak uc grupta snflandrlmtr:

1. Balangc testleri
2. kincil testler

42

BYOUYUMLULUK

3. Kullanm testleri

6.1 Balang testleri

Balangc testleri, materyalin toksik profilini ortaya koymaktadr. Bu testlerin cou
ilaclar deerlendirmek icin kullanlan testlerden secilmitir. Hucre kulturu test metodlar
haric tutulursa bu testlerden ancak birkacyla dental materyaller test edilebilmitir.Bu
metodlar sitotoksisite, hemoliz, sistemik toksisite, karsinogeneziz ve teratojeniteyi aratran
bir dizi testten (dominant letal test, ames testi, styles testi) olumaktadr(22,24).

6.1.1 In vitro Sitotoksisite Testleri

Yeni bir materyalin biyouyumluluunu deerlendirmek icin ilk gelitirilen test
yontemidir. Test malzemesinin, hucre kulturlerindeki hucre buyume oran ve hucrelerin
morfolojik ozellikleri uzerine etkisinin kontrol gruplar kullanlarak deerlendirildii
yntemdir(24).
In vitro testler, organizmann dnda yaplan testlerdir. Bu tur testler, test tupleri,
hucre kultur kaplar, flask veya dier tayc kaplarda yaplabilmektedir. Memeli hucreleri,
organeller, dokular, bakteri veya baz enzim turleri, biyolojik sistem olarak
kullanlabilmektedir. Test edilecek materyal veya bu materyalden elde edilen ozut, biyolojik
sistemle temas edecek ekilde test kabna yerletirilir(24,22).
Biyolojik sistemle materyal arasndaki temas, direkt veya indirekt olabilmektedir.
Direkt temasta biyolojik sistem, materyal veya ozut ile dorudan temas halinde iken
indirekt temasta biyolojik sistemle materyal veya ozut arasndaki etkileim agar, filtre
membranlar veya dentin gibi bariyer sistemleri sayesinde olmaktadr(31,32).
In vitro biyouyumluluk testleriyle, vucuda yerletirildiklerinde malzemelere kar
oluacak biyolojik reaksiyonlarn test ortamnda oluturulmas hedeflenmektedir. Oncul
laboratuar testleri yaplmadan hayvan deneylerinin gercekletirilmesi cok zaman alc ve
masrafl olmaktadr. In vitro deneylerle, daha karmak hayvan deneylerine geilmeden once
materyalin toksik profili hakknda on
bilgi salanmaktadr.

6.1.2 In Vitro Biyouyumluluk Testlerinin Uygulanmasnda karlalan temel

problemler
43

Bu testlerle aratrlmakistenen biyolojik reaksiyonlarn in vivo sistem

mekanizmasndan bamsz olarak deerlendirilmesi ve uygulanan test yontemleri icin
standardizasyonun salanmasdr. Ancak teknoloji, standardizasyondan daha hzl
gelimektedir ki bu da standart gelitirme surecini zorlatrmakta ve neredeyse surekli hale
getirmektedir(34).

6.1.2.1 In Vitro Sitotoksisite Testlerinin Avantajlar

In vitro sitotoksisite testlerinin avantajlar u ekilde sralanabilir;(31,32)
1. Dier metabolik olaylardan farkl olarak hcre metabolizmasnda spesifik bir
fonksiyonun deerlendirilmesi,
2. Cok sayda ornein ksa zamanda ve ekonomik olarak deerlendirilebilmesi,
3. Kantitatif ve karlatrlabilir sonuclara ulalabilmesi,
4. Test yontemlerinin standardize edilebilmesi,
5. Kullanm testlerine oranla toksik maddenin daha hassas deerlendirilebilmesi,
6. Hassasiyetlerinden dolay, toksik materyalin hayvan deneylerine gecmeden elimine
edilmesine imkan tanmalar,
7. Hayvan ve kullanm testlerine gore daha geni kullanm alanna sahip olmalardr.

6.1.2.2 In Vitro Sitotoksisite Testlerinin Dezavantajlar

In vitro testlerin dezavantajlar unlardr: (31,32).
1. Her test icin bir tur hucre kullanlmas,
2. Kultur hucrelerinin konak hucrelerinden farkl olmas,
3. In vitro ortamn organizmada bulunan immun sistem, inflematuar sistem ve dolam
sistemi gibi karmak koordinasyon mekanizmalarna sahip olamamas.
Bircok in vitro sistemde tek tur hucre kullanlmas bu tur etkileimlerin olumasn
engellemektedir. Bu durum, in vitro test sonuclarnn in vivo artlarla uyumluluunu
44

tartmal hale getirmektedir. Tum sitotoksisite testlerinde, test sisteminin toksik olmayan bir
ortam, steril ve tekrarlanabilir olmas onemlidir.

6.2 kincil Testler

Test edilecek materyal, fare, rat, koyun, kedi, kopek ve domuz gibi baz deney
hayvanlarna implante edilmektedir(31,32). Bu ekilde materyalle biyolojik cevre arasnda
oluabilecek karmak ilikilerin gozlemlenmesi hedeflenmektedir. Test materyali klinik
kullanma en yakn ekilde deney hayvanna yerletirilir. Biyolojik cevap, ksa (7+/-2 gun) veya
uzun (70 }5 gun) takip sureleri sonunda alnmaktadr. Elde edilen veriler in vitro testlere
oranla daha kapsamldr.Fakat biyolojik cevabn karmak yollarla olumas, sonularn
kantitatif olarak deerlendirilmesini zorlatrmaktadr.
Hayvan testlerinde deikenlerin kontrol genellikle zordur. Etik ilkeler ve hayvan
haklar gibi konularn nem kazanmas bu testlerin kullanlmasn giderek azaltmaktadr.
Zaman alc ve pahal olmalar da bu testlerin dier bir dezavantajdr. Son olarak uygulayc
icin onemli bir nokta da hayvan trlerinin insanlardaki cevab ayn ekilde vermesinin upheli
olmasdr(21,24,31).
Bu testler, kemik ici veya deri alt implantasyon testlerini, oral mukoz membran
iritasyon testlerini ve alerji testlerini iermektedir(24,28).

6.3 Kullanm Testleri

Bu test yontemi, materyalin klinik kullanma geildiinde ortaya ckacak durumu
tanmlama esasna dayanmaktadr. kincil testler icerisinde yer alan kemik ici implantasyon
testleri de bu gruba dahil edilebilir. Dier kullanm testlerinin counluu operatif di
hekimlii ve endodonti ile ilgilidir(14,28).
Kullanm testleri, hayvan veya insanlar zerinde yaplabilmektedir. nsanlar uzerinde
yaplan testlere klinik deneme denmektedir. Kullanm testlerinin yaplabilmesi icin bir
materyalin klinik uygulamaya gecebilecek duzeye gelmesi gerekmektedir. Bu testlerin klinik
tabloyu yanstma potansiyeli olduka yuksektir. nsanlar uzerinde yaplan klinik denemeler
ise kullanm testlerinin altn standardn belirlemektedir.
Materyal son kullanlacak haliyle gonullu bir insana yerletirilir(21,31). Kullanm
testlerinin en onemli dezavantaj, bu testlerin oldukca karmak olmas, deney kontrolnde
ve elde edilen verilerin deerlendirilmesinde yaanan gucluktur. Bu testler, dier
45

biyouyumluluk testlerine gore oldukca pahaldr. Materyalin uzun donem etkileri aratrlmak
isteniyorsa aylar veya yllar suren uzun zaman dilimlerine ihtiyac duyulmaktadr. nsanlar
uzerinde yaplan klinik denemeler resmi kurumlarn onayn ve hastann aydnlatlm
onamn gerektirmektedir.
Bu denemelerin yaplmas, in vitro ve hayvan deneylerinde gerekli olmayan bircok
yasal sorumluluu gerekli klmaktadr (31,32).

Kullanlmas;
Yukarda anlatlan her test yonteminin kendine gore avantaj ve dezavantajlar vardr
ve yeni bir materyal genel kullanma gecmeden once bu testler, belli oranlarda
kullanlmaktadr. Herhangi bir materyale kar oluabilecek biyolojik cevab tam ve kesin
olarak tespit edebilen tek bir test yontemi henuz olmamakla birlikte uc temel test turunun
uygun karm hakknda da tam bir fikir birlii yoktur(24,32).
lk aratrmaclar spesifik olmayan, spesifik ve klinik kullanmbasamaklarndan oluan
uc aamal piramit modeli oluturmulardr(24,31). Spesifik olmayan testlerin, materyalin
klinik kullanmyla ilgili olmas zorunlu deildir. Spesifik testler ise materyalin klinik
denemeleriyle ilgili durumunu yanstmaktadr(31). Her iki modelde de goruntuleme
proseduru iin piramidal yap kullanlmtr. Piramidin en alt basaman baaryla gecen
materyaller bir ust kademe teste tabi tutulmaktadr. Ancak ikinci basama da baaryla
gecen materyal icin klinik deneme sureci balamaktadr. Balangc testleri yanl bicimde
bazen pozitif, bazen de yanl negatif sonuclar verebildii icin, zaman ve maliyet acsndan
avantajl olan bu modeller, gercei tam yanstamamaktadr(31).
Bir materyalin biyouyumluluunun karmak yapsn daha iyi yanstmak icin yeni
modeller gelitirilmitir(13,25,30). Bu testlere gore bir materyalin biyouyumluluu, klinik
denemeleri de iceren dinamik bir surectir. Tek bir testle herhangi bir materyalin
biyouyumluluunu deerlendirmek mumkun deildir(13,31).
Bir dental materyal, her uc basamaa da tabi tutulmaldr.Bu ilemler srasyla basit
testlerden daha karmak olanlarna, in vitro testlerden in vivo testlere, preklinik testlerden
klinik testlere doru olacak ekilde gercekletirilmelidir. Yeni gelitirilen birok materyal, ilk
testi gectikten sonra srasyla ikinci ve ucuncu testlere tabi tutulmaldr(24).
Balangc aamas (Faz 1 ve 2); Ksa sureli, basit ve az maliyetlidir. Bu basama baarl
olarak gecen materyaller, test hiyerarisinde bir sonraki aama olan hayvan deneylerine (Faz
3) tabi tutulur. En son aama ise snrl sayda hasta uzerinde yaplanklinik denemelerdir (Faz
4)( 21).
46

6.3.1 Biyosentez veya Enzimatik Aktivite Testleri

DNA sentezi ya da protein sentezi olcumleri bu test turunun yaygn ornekleridir. DNA
veya protein sentezi analizlerinde genellikle, hucre kultur ortamna iaretleyici radyoizotop
ilave edilmesini taki ben DNA veya protein ile birleip birlemedii deerlendirilir.
Sitotoksisitenin deerlendirilmesinde yaygn olarak kullanlan enzimatik test ise MTT
testidir. Tetrazolium halkasnn parcalanmas sonucu soluk sar renkli MTT boyas, koyu mavimor formazan urunune donumektedir. Bu reaksiyon frajil bir mitokondrial enzim olan
suksinat dehidrogenaz enziminin aktivitesine bamldr. Sonuc olarak canl ve mitokondri
fonksiyonu bozulmam hucreler mor renkte boyanmakta, olu ya da mitokondri fonksiyonu
bozulmu hucreler boyanmamaktadr(29,33,34).
Optik younluk olculerek formazan oluumu saptanabilir. Alternatif olarak test ornei
evresindeki formazan, k veya elektron mikroskobuyla da belirlenebilir(16,27). Hucre
olumuyle ilgili dier bir parametre, hcre zar butunluunun, olu veya hasar gormu
hcrelerden salnan sitoplazmik enzim aktivitesinin llmesiyle deerlendirilmesidir. Laktat
dehidrogenaz (LDH) tum hucrelerde bulunan sabit sitoplazmik bir enzimdir. Hucre plazma
membran hasar gorduunde hucre kulturu supernatantna kolaylkla salnabilmektedir. LDH,
NAD+nn indirgenme reaksiyonlarnda gorev almaktadr. Sonuc, kolorimetrik olcum
yontemleriyle deerlendirilmektedir(19,33).

6.3.2 Membran Geirgenlii Testleri

Materyallerin sitotoksisitelerinin deerlendirilmesinde kullanlan dier bir yontem de
hucre membran gecirgenliinin olculmesidir. Hucre zar gecirgenlii, zar gecebilen bir boya
ile oldukca kolay belirlenebilir. Bu yontem, olmeye yakn olan bir hucrenin, hucre zarndaki
gecirgenliinin de artm olmas prensibine dayanmaktadr. Kullanlan bu boyalarn hucre
zarn gecip gecememesine gore zar gecirgenlii dolaysyla da canl ve olu hucreler tespit
edilmektedir. Bu test yontemi icin iki tip boya kullanlmaktadr.
Vital boyalar, aktif transport ile canl hucre icine tanr ve hucrenin lizozomlarnda
birikirler. Sitotoksik etkiyle hucre zar gecirgenlii artmad
surece hucre icinde tutulurlar. Pek cok tip vital boya vardr, ancak en cok kullanlanlar, notral
krmz ve Na2CrO4tur. Non-vital boyalar, sitotoksik etki ile hucre olumu gerekletiinde

47

zar gecerek hucre iine tanabilmektedir. Non-vital boyalara ornek, tripan mavisi ve
propidium iodiddir (26,28,33).

6.3.3 Hcre Says ve Byme Testleri

Malzeme ile temas sonrasnda hucre saysnn veya buyumesinin olculmesi ile
sitotoksisiteyi belirler(10). Hucreler kultur kaplarna ekilerek yapmalar salanr, daha sonra
test malzemesi yerletirilir. Test edilen malzeme sitotoksik deilse hucreler kultur kabnda
yapk kalacak ve zamanla coalacaktr.Ancak malzeme toksik ise hucreler coalmayacak, ya
sitopatik oluumlar sergileyeceklerdir ya da kultur kabndan ayrlacaklardr.
Test malzemesi kat madde ise, malzeme cevresindeki hucre younluu (birim
alandaki hucre says) farkllk gosterebilir ve hcre buyumesinin bozulduu bir alan (zone)
tanmlanr. Hucre younluu kalitatif, semikantitatif ve kantitatif olarak belirtilebilir.
Malzeme cevresindeki hcrelerin canll, DNA iceriinin biyokimyasal yollarla
olculmesi gibi yontemlerle belirlenmektedir (20,26).

7 YEN ORGAN GELM

Yeni organ gelitirme konusundaki alflmalarn imdiye kadar ksmen baarl olan
kulakla ilgili olanlar. Bir doku iskelesi zerinde reyen doku, geliigzel ynlerde byr. Oysa
vcut ierisindeki hcreler, organn amacna uygun bir desen zerinde geliirler. Bu sistem
temelinde gelitirilen bir doku iskelesinde, polimer malzeme zerinde hcre yapmasn,
dolaysyla remesini engelleyen kk polimerik noktalar oluturulur. Bu noktalarn yerini
deitirerek hcrelerin reme desenini, istenilen organ ilevini salayacak ekilde ayarlamak
mmkndr.
Nanorobotlar 0,5 ila 3 mikron arasnda deien ok kk boyutlarda olan ve insan
vcudunu patojenlere (hastalk yapclar) kar etkin biimde savunmak amacyla tasarlanan
cihazlar. Nanorobot yaps, i ve d olmak zere iki blm halinde tasarlanr. D yap,
vcudumuzda bulunan ok eitli kimyasal svlarla temas edebilecek kadar dayanklyken, i
yap tamamen kapal ve gerekmedike sv geiine izin vermeyen bir vakum ortamdr.

48

Nanorobotlar, akustik sinyaller araclyla mesaj ileterek uzman doktorla haberleebilir

ve verilen komutlar yerine getirir. Grevi tamamlandnda, herhangi bir yan etkiye neden
olmadan ya da bozulmadan vcut darsna atlr.

Nanorobota olas bir rnek olarak Robert Freitas isimli bilim adam tarafndan
tasarlanan
ve yapay bir krmz kan hcresi olan respirosit verilebilir. Respirosit, vcutta dolam
bozukluu olumas durumunda, oksijen salanmas iin gerekli fazladan metabolik destei
salar.
Baklk sistemince reddedilmemesi ve vcuttaki basnca dayanmas iin, nanorobotun
d yzeyi elmas olarak tasarlanm. Elmas d yzeyin kusursuz bir ekilde przsz olmas
gerekiyor.D yzeyin kimyasal tepkimeye girmeyecek ekilde ve dk biyoaktiviteye sahip
olmas, yzeydeki beyaz kan hcresi etkinliini engeller. Kresel yapdaki respirosit, mekanik
yollar kullanlarak oksijenle doldurulur. Yaklak 1000 atmosfer gibi yksek bir basnta
doldurulan oksijen, nanokresel yapdan sabit bir hzla salnacaktr.
Bir respirosit, doal bir krmz kan hcresine oranla 236 kat daha fazla oksijen tar.
Nanorobotlarn dier olas kullanm alanlar ierisinde kozmetik rnler saylabilir. Nanorobot
ieren kozmetik kremler, ciltteki tm l hcreleri temizleyebilir, fazla yalar alabilir ve
hatta cildin beslenmesi iin gerekli olan maddelere takviye yapabilir.

Nanorobotlar, az ve di temizliinde kullandmz antiseptik svlara da eklenebilir;

azda bulunan hastalk yapc bakterileri ortadan kaldrabilir ve ayn ekilde plak ve
tartarlar saptayarak oluumlarn engelleyebilir.
Kullanm mrleri ksa olan bu nanocihazlar, biyolojik ortamlarda paralanabilecek
ekilde tasarlanan yaplar sayesinde, zararl yan rnler oluturmadan, bozunarak vcuttan
atlabilir. Teknolojideki gelimeler sayesinde, nanorobot uygulamalarnn hayata
geirilmesine bir adm daha yaklam bulunuyoruz. rnein, gelitirilen AFM (Atomic Force
Microscope Atomik Kuvvet Mikroskopu) sayesinde bir malzemenin yzey zellikleri, milyar
kez bytlerek incelenebiliyor.
Mikroskopik tekniklerdeki bu gelimeler, nanorobotlarn molekler yaplarnn
uygun olup olmadn saptamak ve ilevlerini denetlemek asndan son derece nemli bir
gelime. Bunun yansra Cornell niversitesinde yaplan almalarda nanorobotlarn
hareketini salayan biyonik motorlar gelitirilmi bulunuyor.
49

Resim 23 Nanorobotun alyuvar ynlendirme tasarm

Resim 24: Bakteri tutucu nanorobotlar

1 9 8 5 ylnda Rice n i v e r s i t esinden Richard Smalley, karbon atomlarnn 60l

gruplar halinde birbirine balanarak buckyball olarak isimlendirilen kresel molekller
oluturduunu buldu. Bu kresel molekl ktlesine birka kobalt ya da nikel atomu
eklendiinde, 60l gruplar halinde bulunan karbon moleklleri (fulleren) ekil deitirerek,
kimyasal olarak kararl ve duvar kalnl bir atom kadar olan tp ekline dnr. Oluan bu
yap, elikten 100 kat daha salamdr ve molekler dzeyde ila hapsetmek ve tamak
amacyla nanotank olarak kullanlabilir.

Nanorobotlar, bu nanotanklar vcutta istenen blgeye ulaana dek i yaplarnda

tutarlar. Be yl kadar nce bilim adamlar, iki nkleotidi bir kpryle birbirine balayarak
nanorobotik kollarn yaplmas iin ilk adm attlar. Nanorobotlara bu kollarla virsleri,
antijenleri ya da analiz iin gerekli elementleri tutma yetenei kazandrlmas tasarlanyor.

Nanorobotlar, teorik olarak 20. yzyl hastalklarnn tmn ortadan kaldrabilir.

Glasgow ve Wales niversitelerinin ortak almasnda, anormal hcrelerin ve virslerin hzl
bir ekilde belirlenmesini gerekletirebilecek bir nanoelektrod gelitirilmi. Bylece kanda
HIV saptanabilmi.Bir dier almadaysa, su kaynaklarnda ok tehlikeli bir mikroorganizma
olan cryptosporidium bakterisini belirleyecek bir nanoelektrodgelitirilmi.

Bakteri ve virsler 10-250 nanometre boyutunda ve elektriksel zellikleri iyi bilinen biyolojik
paracklar. Bir elektriksel alan uygulandnda, bu paracklarn herbiri, alann iddetine ve
50

salnm (osilasyon) frekansna bal olarak kendine zg bir yolda ilerler. Dr. Morgan
tarafndan gelitirilen elektrodlarla, ar-duyarl bir elektriksel alan yaratlm ve bylece
hcre, virs ve proteinlerin hareketi ve birbirinden ayrlmas saland.
Getiimiz yzyln en korkulu ryalarndan biri olan HIV enfeksiyonu, bu yntemle,
klasik yntemlerden 2-3 ay nceden saptanabilmekte. nk, klasik virs belirleme
ynteminde antikorlar aranr. Fakat HIV virs, antikorlar retilmeden 6 ay nce kanda
bulunmakta. Artk kanmzda dolaan nanoekranlar sayesinde hastalklarmza kendi
kendimize tan koyabileceimiz ve cerrahi mdahalenin nanorobotlar tarafndan yapld bir
gelecek dnebiliriz.
Grld gibi nanorobot konusundaki aratrmalar henz balang aamasnda
olmalarna karn, bu teknolojinin vaadettii gelimeler sonsuz.

51

8 SONU
htiyalar dorultusunda aratrmalarn yeni biyomateryaller yaratlmas konusunda
farkl bilim dallarm biraraya getirmesi modern tbb olumlu ynde etkileyecek olup, farkl
bak alan sayesinde problemlerin erken tehisi biyomateryallerin ve salm sistemlerinin
aratrma-gelitirme ilemlerinde yeni tasarm kriterlerinin belirlenmesine olanak verecektir.
Bircok materyal ozellikle de restoratif materyaller dentin, pulpa, periodontal ve
periapikal dokular ve oral mukoza gibi canl dokularla uzun sure temasta kalmaktadr. Bu
nedenle yaygn klinik kullanma gecilmeden once bu materyallerin az dokular zerindeki
zararl etkilerinin deerlendirilmesi gerekmektedir. nsan vucudunda kullanlacak tum
*restoratif materyallerin fiziksel ve mekanik ozellikleri yannda biyouyumluluk yonunden de
deerlendirilmesi ve guvenilir materyallerin secimine dikkat edilmesi baar ansn
arttracaktr.

52

REFERANSLAR
1. John Patrick, J.B.,"Biomaterials An Introduction " , Plenum Press,John Patrick, New York
,1979,s 97-130 .
2. Hasrc, N., "Artificial substance in our body:Biomaterials" 1st National Symposium on
Biomedical Science&Technology, Bildiri zeti Ankara ,1991,s.21.
3. Black, J., "Systemic Effects of Biomaterials", Biomaterials, Chapter 5, Finland 1984, s.11-18,
4. Langer,R.,Cima,L.G.Tamada, J.A.,Wintermantel, E., "Future Directions in Biomaterials",
Biomaterials, L.G. Tamada, 1990, s.738-745.
5. Chien, Y.W., "The use of biocompatible polymers in rate controlled drug delivery systems",
Pharmacutical Technology, Delivery system,Chien yun,tuo, 1985, s.50-66.
6. Metallic biomaterials and metallosis Blent zkurt, Abdullah Yaln Tabak, Numune
Eitim ve Aratrma Hastanesi Ortopedi ve Travmatoloji Klinii, TOTBD Dergisi,Ankara 2011,
s.83-86
7.Maruoka,A.,Saito,M.,Sakai,H.,Sugano,N.,Hino,K., "Safety Assessment of Hydoxyapatite
Composite Resin, A New Bioactive Bone Cement", Bioceramics,7, ed. Andersson, O.H., YliUrpo, Proceedings of the 7th International Symposium on Ceramics in Medicine,
Turku,Finland, 1994, s.284- 291.
8.Dr.Levent Umur , GATA cerrahi ve travmatoloji ABD Ortopedide kullanlan biyomateryaller
ve biyolojik yant ,Biomaterials which can we used in ortopedia and biological effects,
TFTAD, Ankara 2006, s.32-37.
9. Langer,R., Peppas,N.A., "Present and Application of Biomaterials in Controlled Drug
Delivery Systems", Biomaterials, 1981,s.201-214 .
10.Ashar, B.V., "Characterization and Testing of Biomaterials and Medical Devices", MD&DI,
Sydney, 1987,s.57-63 .
11. Crowninshield, R. D., Brand, R. A., Johnston, R. C., and Milroy, J. C. An analysis of femoral
component stem design in total hip arthroplasty. J. Bone Joint Surg. 1980, 62A, s.6878. .

12.zalp Y, zdemir N. Biomaterials and biocompatibility. J Fac Ank Phar, 1996, s.51-75
53

13. Dai, K. R., Liu, Y. K., Park, J. B., and Zhang, Z. K. Bone particle impregnated bone cement:
an in vivo weight-bearing study. J. Biomed. Mater. Res, 1991, s. 141156. .
14. Khor E, Lim LY: Implantable aplications of chitin and chitosan. Biomaterials, 2003; 24:
2339-2349.
15. Koide SS: Chitin-Chitosan: properties, benefits and risks. Nutrition Research, 1998; 18:
1091-1101.
16. . Kurita K: Chemistry and application of chitin and chitosan. Polym Deg Stab, 1998; 59:
117-120.
17. Singla A K, Chawla M: Chitosan: some pharmaceutical and biological aspects an update.
J Pharm Pharmacol, 2001; 53: 1047-1067.
18. Bohler, N.. Metal/metal articulating interfaces, Orthoped,.Stutgard, s.879880. (1995)
19. Chen M, Deng J: Study on physical properties and nerve cell affinity of composite films
from chitosan and gelatin solutions. Biomaterials, 1998; 24: 2871-2880.
20. Kurita K: Chemistry and application of chitin and chitosan. Polym Deg Stab, 2001; 59:
117-120.
21. Akbua J, Aral C, zba-Turan S, Kabasakal L, Keyer-Uysal M: Transfection efficiency of
chitosan microspheres: effect of DNA topology. STP Pharm Sci, 2003; 13: 99-103.
22. Shigemasa Y, Minami S: Applications of chitin and chitosan for biomaterials. Biotechnol.
Genet Eng Rev, 1998; 13: 383-420.
23. Akbua JA Biopolymer: Chitosan. Int J Pharm Adv, 1995; 1: 3-18.
24..E. D. Eanes, Prog. Crystal Growth Charact. 1980, 3, 3. J. Christofferson, W. J. Landis,
Anat. Rec. 1991, s.230-435.
25. [30] M. J.Yaszemski, J. B. Oldham, L. Lu, B. L. Currier, Bone Engineering, 1st edition, Em
squared, Toronto, 1994,s. 541-545.
26. Crowninshield, R. An overview of prosthetic materials for fixation. Clin. Orthop. Rel. Res. ,
LA,1988 s.166172.

54

27. Sjogren G, Sletten G, Dahl JE. Cytotoxicity of dental alloys, metals, and ceramics assessed
by millipore filter, agar overlay, and MTT tests. J Prosthet Dent 84: 229-236, 2000.

28. Stanford JW. Recommended standard practices for cytotoxicity testing. FDI World Dental
Federation in conjunction with International Standards Organization. Dental J 1980, 30: 141173.
29. Tyas MJ. A method for the in vitro toxicity testing of dental restorative materials. J Dent
Res 1977;56: 1285-1290.
30. Wataha J, Hanks C. Biocompatibility testing-what can we anticipated Trans Acad Dent
Mater 1997;109-120.
31. Wataha JC. Principles of biocompatibility for dental practitioners. J Prosthet Dent
2001;86: 203-209.
32. Wataha JC. Biocompatibility of Dental Materials. In Anusavice KJ, ed. Phillip's Science Of
Dental Materials. Missouri: Elsevier Science, 2003: 171-202.
33. Weyermann J, Lochmann D, Zimmer A. A practical note on the use of cytotoxicity assays.
Int J Pharm , 2005;288: 369-376.

55