izofreni ve Dopamin

Do. Dr. M. Emin NDER*, Uz. Dr. Kutsal KKADA**

opamin tirozinden sentez edilir (Kayaalp

1992). Tirozin hidroksilaz enzimi dopamin
sentezinde hz kstlayc enzim olarak rol oynamaktadr. Sinaps aralnda aktif tanma ile protein tayclar tarafndan nron ucuna geri alnamayan dopamin, sinaps ncesi uta monoamin
oksidaz (MAO) enzimi, hcre dnda sinaps
aralnda bulunan katekol-o-metil transferaz
(COMT) enzimi tarafndan yklarak homovanilik
asite dntrlr.
Dopaminerjik sistem orta beyin ve diensefalonda
bulunan nron gruplarndan kken almaktadr
(Hyman ve Nestler 1993). Substansia nigradan
gelen nronlar nigrostriatal yolla striatuma ularlar. Bu yol birincil olarak motor davrann dzenlenmesinde rol almaktadr. Ventral tegmental
alandan gelen nronlar limbik (mezolimbik yolak)
ve kortikal (mezokortikal yolak) blgelere projekte olurlar. Bu yollar ise balca bilisellik ile motivasyon ve dllenmenin dzenlenmesiyle ilikilidir. Arkuat dopamin nronlar hipofize uzanarak
tberoinfundibuler yolu oluturmaktadr. Bu
yolak baz hipofiz hormonlarnn salnmasn kontrol etmektedir. Drdnc yolak ise hipotalamustan balayp hipotalamusun eitli blgelerinde
sonlanan dopaminerjik nronlardan olumaktadr.

* Ankara Numune Hastanesi Psikiyatri Klinii,

** 11 Nolu AS/AP Merkezi, ANKARA

Bugne dein 5 adet dopamin reseptr belirlenmitir. Dopamin reseptrleri yapsal olarak birbirlerine benzerlerse de biyokimyasal ve farmakolojik olarak iki ana grup iinde incelenmektedirler
(Sedvall ve Farde 1995). Birinci gruptaki dopamin
reseptrleri D1 ve D5, ikinci gruptaki dopamin
reseptrleri ise D2, D3 ve D4 reseptr alt tiplerini
iermektedir. D1 reseptrleri kortikal blgelerde
daha fazla bulunmaktadrlar. D2 reseptrleri striatumda, D3 ve D4 reseptrleri de limbik blgede
daha yksek oranda bulunmaktadr. D5 reseptr
ise beynin eitli blgelerinde bulunmaktadr. D1
ve D5 reseptrleri adenil siklaz aktive ederlerken
D2, D3 ve D4 reseptrleri bulunduklar beyin blgelerine gre Gi ve Go araclyla adenil siklaz
basklamakta ya da zgl bir potasyum (K)
kanaln aktifletirmektedirler. D1, D4 ve D5
reseptrleri postsinaptik yerleim gsterirlerken
D2 ve D3 reseptrleri ise hem presinaptik hem de
postsinaptik yerleim gstermektedirler.
DOPAMN VARSAYIMI
Carlsson ve Lindqvistin 1963 ylnda yaynladklar yaz dopamin hipotezinin k noktas olarak
kabul edilmektedir (Davis 1991). Bu hipotez yaklak olarak otuz yldan beri kabul grmekte ve
gelimelere uygun olarak eitli yntemlerle test
edilmektedir. Her ne kadar Delay ve arkadalar
1952 ylnda psikoz tedavisinde tek ajan olarak
klorpromazinin baar saladn bildiren ilk

45

NDER ME, KKADA K.

yazy yazmlarsa da Carlsson ve Lindqvist 1963

ylnda yazdklar yazda ilk kez klorpromazinin ve
haloperidoln beyindeki zgn etkilerinden sz
etmilerdir; sz edilen bu etki dopamin ve noradrenalin metabolizmalarndaki artmadr. Bu
aratrmaclar katekolamin seviyelerinde herhangi bir deiiklik olmadan uyarc bir etkinin ortaya
kmasnn ancak sz konusu aminlerle ilgili
reseptrlerin bloke olmasyla mmkn olabileceini dnmlerdir. Hipoteze gre izofreni
hastalarnda dopamin sisteminin hiperaktif hale
gelmesi hastaln oluumunda rol oynamaktadr.
Otuz yldan bu yana dopamin sisteminin
izofreniyle ilikisi bu hipotez nda nrokimyasal, genetik ve grntleme tekniklerindeki gelimelere paralel bir ekilde devaml olarak
aratrlmaktadr.
ZOFRENDE GEN EKSPRESYONU
Gnmzde, izofreni etiyolojisinde genler ile
evre arasndaki etkileimin esas rol oynad
gr arlk kazanm durumdadr (Benes
1997). Bu gr yaplan aile, ikiz ve evlat edinme
almalarnn sonularna dayanmaktadr. Bununla beraber izofrenide belirli bir heredite ekli
belirlenemediinden ve e yumurta ikizlerinde
izofreni konkordans oran Mendel kurallarna
uymadndan sz konusu genlerde allelik
varyasyonlarn olabilecei ileri srlmtr.
Dier taraftan izofreni tek bana genetik faktrlerle aklanamayaca gibi tek bana evresel
etkenlerin etkisiyle de aklanamamaktadr.
Dopamin hipotezine dayanlarak izofrenide
dopaminerjik ileti ve dopamin reseptrlerindeki
bozukluklar uzun zamandr etiyolojiden sorumlu
tutulmaktadrlar (Davis 1991). O zaman bu bozukluklar nasl meydana gelmektedir?
Beyindeki gen ekspresyonu normal fizyolojik
sreler, ilalar ve yaantlar tarafndan aktif hale
getirilebilmektedir (Hyman ve Nestler 1993).
Afferent duyusal veriler beyinde belirli baz nral
alar aktif hale getirmekte, bu nral alar ise
daha ileri aamada grev alan sinir hcrelerini
harekete geirmektedirler.
karyot hcreler genlerin ihtiya duyduklarndan
daha fazla miktarda DNA bulundurmaktadrlar.
nsan hcrelerinde DNAnn yaklak olarak
%1inin organizma tarafndan retilen proteinleri

46

kodladklar dnlmektedir. Bu fazla DNAlarn

ilevleri henz tam olarak anlalamamtr. Baz
hipotezlere gre bu DNAlar parazitik doaldrlar
ve hcrenin ilevsel DNAsyla beraber replike
edilmektedirler. karyot hcrelerde bulunan bu
fazla DNAlar sadece genlerin arasnda deil genin
yapsnda da bulunmaktadrlar.
Protein sentezi ise u aamalar izlemektedir. Bir
gen transkripsiyona urad zaman nce genin
yapsnda bulunan intron (kodlamaya katkda
bulunmayan nkleik asit dizileri) ve ekson (kodlayc zellii olan nkleik asit dizileri) paralarna
karlk gelen uzun bir RNA olumaktadr. Bu
RNAnn yaps da intron ve eksonlardan olumutur ve primer transkript (ilk kopya) adn alr.
Daha sonra baz enzimler araclyla bu RNAnn
yapsnda bulunan intronlar ayrlarak sadece
eksonlardan oluan bir baka RNA oluturulur ve
arkasndan oluan bu yeni RNA hcre ekirdeinin dna atlr; artk olgun bir mRNA sentez
edilmitir. Olgun mRNA sitoplazmada ribozomlara balanarak protein retiminin gereklemesini salar. Bazen, hcrenin tipine ve geliim aamasna bal olarak, alternatif mRNAlar sentez
edilmekte ve farkl proteinlerin retilmesi salanmaktadr. rnein tiroid bezinde bu ekilde
retilen kalsitonin bir hormon ilevine sahipken
nronlarda ayn ekilde sentez edilen kalsitonin
geniyle ilikili peptid nrotransmitter ilevi
grmektedir.
ntronlarn ilevi eksonlarn genetik rekombinasyonunu hzlandrp, kolaylatrarak yeni proteinlerin sentez edilmesini ve mevcut proteinlerin gelitirilmesini salamaktr. Baz hipotezlere
gre trlerin evolsyonu srecinde intronlarla
salanan bu rekombinasyon sreleri byk nem
tamaktadr.
Genin transkripsiyonu srasnda, transkipsiyonun
dzenlemesinden sorumlu olan genomun herhangi bir yerinde kodlanmu durumda bulunan protein yapl transkripsiyon faktrleri bulunmaktadr. Bu transkripsiyon faktrlerini kodlayan genler dzenledikleri genle fiziksel bir balant iinde
bulunmaktadr. Yzlerce transkripsiyon faktr
vardr ve bunlardan bir ksm birden ok sayda
geni etkilerlerken bazlar ise sadece birka genle
etkileime girmektedir. Transkripsiyon faktrleri
etkileime girdikleri genlerin ekspresyon oranlarn arttrabilir ya da azaltabilirler. Baz tranZOFREN DZS 1999;2:45-57

ZOFREN VE DOPAMN

skripsiyon faktrleri ise yalnzca fizyolojik bir

sinyal tarafndan deiiklie uratldklar zaman
genleri aktif hale getirmektedirler. Transkripsiyon faktrleri etkilerini gstermek iin
DNA zerinde bulunan zgn balanma yerlerine
balanmak zorundadrlar. Her bir transkripsiyon
faktrnn DNA zerinde kendine zg bir
balanma yeri bulunmaktadr. te transkripsiyon
faktrlerinin balandklar bu ksa DNA paralarna cis-dzenleyici elemanlar ad verilmektedir.
Nrofarmakolojik adan bu ksa DNA paralar
transkripsiyon faktrlerinin reseptrleri olarak
dnlebilirler.
Transsinaptik gen ekspresyonunun transkripsiyon faktrleri araclyla dzenlenmesinde esas
olarak iki mekanizma zerinde durulmaktadr.
Bunlardan ilkinde nronun iinde eskiden beri var
olan bir transkripsiyon faktr nrotransmitter ile
reseptr arasndaki etkileme sonucunda aktif
hale gelmekte ve gen ekspresyonunda da buna
bal olarak deiiklikler ortaya kmaktadr. Bu
durumda dardan bir uyarmn gelmesi sz
konusu deildir; olay tamamen nronun zelliiyle ilikilidir. kinci mekanizmada hcrenin
uyarlmas sonucunda yeni bir transkripsiyon faktr de novo olarak retilmekte bu faktr de dier
genleri aktif hale getirebilmekte ya da basklayabilmektedir. lk mekanizma dakikalar iinde
gerekleirken ikinci mekanizmann gereklemesi birka saat alabilmektedir.
Bu transkripsiyon faktrlerinden bir grubu CREB
(Cyclic-AMP Response Element Binding) proteinleri olarak bilinmektedirler. Normal koullar
altnda nronlarda belirli bir seviyede CREB proteinleri bulunmaktadr. Bu proteinlerin bir uyaran
tarafndan fosforilasyonuyla transkripsiyonel
aktiviteleri harekete gemekte, arkasndan
yukarda anlatlan ekilde bu transkripsiyon faktrleri cis-dzenleyici elemanlara balanarak
belirli bir proteinin retilmesini salamaktadrlar.
Fos da normal koullar altnda nronlarn ounda
belirli seviyelerde bulunan dier bir transkripsiyon faktrdr, ancak Fosa bal olan gen
ekspresyonu nron depolarizasyonu gibi eitli
uyaranlar karsnda dramatik bir ekilde ortaya
kabilmektedir. Uyar sonucunda yeni sentezlenen fos-mRNA sitoplazmada translokasyona
urayarak Fos proteinine dnmekte, Fos proteini de ekirdekte Jun ailesinin (transripsiyon fak-

ZOFREN DZS 1999;2:45-57

trlerinin baka bir alt grubu) bir yesi ile

beraberce hedef genlerdeki cis-dzenleyici elemanlara balanarak bu genin ekspresyonunu
dzenlemektedir.
izofrenide ise balca eksonlardaki deiiklikler
zerinde durularak genetik deiiklikler ile gen
ekspresyonlarndaki deiikliklerden hareket
edilerek hangi etkenlerin genetik yapda deiiklikler yaratabilecei aratrlmaktadr. Gen ekspresyonundaki deiiklikler sonucunda retilen
nronal proteinlerin seviyelerindeki deimeler,
deiikliklerin meydana geldii nronlar araclyla gerekletirilen sinaptik bilgi iletiminde
de deiiklikler yaratabilecek durumdadr.
Dopaminle ilgili almalarn sonular incelendiinde izofrenide zet olarak u drt deiikliin meydana geldiini grmekteyiz (Heritch
1990):
1. Dopamin ve metabolitlerinin dzeyleri son
derece deikenlik gstermektedir.
2. Normal kontrollerle karlatrldklarnda kronik ve tedaviye diren gsteren hastalarda
dopamin turnoverinin azald izlenimi edinilmektedir.
3. Dopamin turnoveri akut semptomatolojiyle
pozitif, kronikleme belirtileriyle ise negatif korelasyon gstermektedir.
4. Santral dopamin dzeyleri ise artmaktadr.
Yani izofrenide dopamin turnoveri hem
yavalam hem de dzensizlemitir. Yavalama
esas olarak dopamin salnmndaki azalmadan,
dzensizleme ise geri besleme mekanizmalarndaki bozukluktan ileri gelmektedir.
D2 reseptrlerinin faaliyetleri D1 reseptrleriyle
olan balantlar sayesinde normal bir ekilde
gereklemektedir. Normal insanlarn beyinlerinde bu D1-D2 balants gsterilebildii halde
izofrenlerin beyinlerinde bu balantnn zayf
olduu ya da bulunmad belirtilmektedir (Ohara
ve ark. 1996). Dier taraftan yaplan postmortem
almalarda izofrenlerin beyinlerinde D2 reseptrlerinin artm olduunu gsteren radyoligand
balanma almalar bulunmaktadr. Ancak bu
sonular yaplan baz PET (Positron Emission
Tomography) alma sonularyla elikilidir.
Bunun nedeni byk oranda [C] metilspiperonun

47

NDER ME, KKADA K.

D2 benzeri reseptrlere yksek afinite gstermeleri, [C] raklopridin kullanld almalarda

da ayn ekilde D4 reseptrlerinin D2 ve D3 reseptrlerine gre raklopride daha yksek bir afinitesi
olmas gibi yntem farkllklarna balanmtr
(Davis 1991, Grassi ve ark. 1996, Carlsson 1997).

dopamin artn yanstt dnlrse D2 benzeri reseptrlerdeki polimorfizmlerin veya polimorfizm kombinasyonlarnn etiyolojiyle olmasa
bile pozitif belirtilerin iddeti ve antipsikotik
tedaviye verilen yantla ilikili olabilecei akla
yakn gelmektedir.

D2 reseptrnde rastlanan polimorfizmler nadir

karlalan tipte olduklarndan ve almalarda
birbirlerine olduka zt sonular elde edilmi
olduundan izofreni etiyolojisinde byk
olaslkla D2 reseptr polimorfizminin rol oynamad kans egemendir (Grassi ve ark. 1996).

Tipik nroleptiklerin gsterdikleri yan etkileri

gstermeyen ve direnli izofrenide olduka
baarl sonular elde edilmesini salayan, atipik
bir antipsikotik olan klozapin D2 ve D3 reseptrleriyle karlatrldnda D4 reseptrlerine 10
kat daha fazla ilgi gstermektedir. izofrenide bir
hipofrontalitenin sz konusu olduu eitli
aratrmalarda gsterilmitir (Davis 1991, Ohara
ve ark. 1996). D4 reseptr de frontal korteks ve
amigdalada youn olarak bulunmaktadr.

D3 reseptr ise psikozla ilgili olabilir ayrca bu

reseptrler antipsikotik ilalarn nemli etki
gsterme alanlardr. nk D3 reseptrnn
mRNAs sadece bilisel, emosyonel ve endokrin
ilevlerle ilgisi olan limbik alanlarda bulunmaktadr. Lannfelt ve arkadalar (1992) D3 reseptrnde bir nokta mutasyonu saptamlardr. 9.
pozisyondaki serin yerine glisin gemesi nedeniyle oluan bu polimorfizm trne D3-9S/G
polimorfizmi ad verilmitir (Lannfelt 1992, Ohara
ve ark. 1996). Bu deiiklik sonucunda Bal I kstlayc enzim blgesi ortaya kmaktadr. Bu
polimorfizm eklini gsteren hastalarn ngiltere
ve Fransada homozigot olma eilimi gsterdikleri
saptanm ancak ayn durum sveli hastalarda
saptanamamtr. Daha sonra Alman, inli ve
Japon rneklemlerinde yaplan almalarda da
izofreni ile bu polimorfizm ekli arasnda bir birliktelik tespit edilememitir (Ohara ve ark. 1996,
Shaikh ve ark. 1996, Tanaka ve ark. 1996, Ebstein
ve ark. 1997).
Farelerde yaplan in vivo almalar hem tipik
hem de atipik antipsikotik ilalarn D3 reseptr
mRNA seviyelerini ykselttikleri gsterilmitir.
n vivo SPET (Single Photon Emission Tomography) almalarnda da klozapinin D2den ok D3
reseptrlerini bloke ettii bulunmutur (Ohara ve
ark. 1996). Ancak u ana kadar D3 reseptr gen
polimorfizminin ila balanmas ya da iletimle
ilgili olup olmad kesin olarak belirlenememitir.
Ancak baz aratrmaclar (Jnssen ve ark. 1993,
Mant ve ark. 1994) antipsikotiklere iyi yant veren
hastalarda homozigotluk orannn yksek olduunu bildirmektedirler. Genel olarak pozitif belirtilerin antipsikotik tedaviye iyi yant verdikleri
gz nnde bulundurulursa ve bu durumun da

48

Ayrca, in vitro olarak klozapinin klinik dozlarnn

plazma konsantrasyonlar ile D4 balanma afinitesi arasnda bir korelasyonun bulunmas, bu korelasyonun D2 ve D3 reseptrlerinde olmamas,
postmortem izofrenik beyinlerin striatumlarnda
D4 benzeri (ancak D4 reseptryle ayn yapda
deil) yerlerin fazla bulunmas; bu duruma kontrol beyinlerinde rastlanamamas D4 polimorfizmlerine dolaysyla da D4 reseptrndeki yapsal
deiikliklerin izofreniye yatknlkla ilikili olabileceine dikkati ekmitir.
nsan D4 reseptrnn polimorfik bir blgesi
bulunmaktadr. Bu blge 3. eksonda, 16 aminoasitten oluan 48bp uzunluundaki eitli tandemlerin tekrarndan olumaktadr. Bu polimorfizm
ekline 3. eksonda olmasndan tr D4E3
polimorfizmi ad verilmitir. nsanlarda en ok
rastlanan D4 reseptr tipi D4.4 olup (%70) 4 tandem tekrar iermektedir. Bunun arkasndan D4.7
ve D4.2 gelmektedir. Bir dier polimorfizm ekli
ise Catalano ve arkadalarnn 1993 ylnda saptam olduklar 1. eksondaki polimorfizmdir
(D4E1 polimorfizmi). Bu polimorfizm eklinin
baz psikozla giden durumlarda rolnn olabilecei ancak izofrenide tipik olan pozitif belirtilerle ilikisinin olmad gr baskndr (Ohara ve
ark. 1996, Sanyal ve ark. 1997).
D1 reseptrleri insanda balca kortekste bulunmaktadrlar, D5 reseptrleri ise D1 reseptrlerine
benzemekle beraber D1 reseptrne gre
dopamine daha yksek bir afinite gstermektedirler. Prefrontal ve singulat kortekslerde bulunan

ZOFREN DZS 1999;2:45-57

ZOFREN VE DOPAMN

D1 reseptrlerinin nroleptik tedaviye bal

olarak artm olabileceini ancak reseptr younluundaki bu artn hastaln bir zellii eklinde de olabileceini ileri sren elikili makaleler vardr (Knable ve ark. 1996). Genel olarak D1
ve D5 reseptrleri etiyolojide deil tedavi ve
tedavi stratejilerinin gelitirilmesinde nem
kazanmlardr.
MAO-A ve MAO-B enzimlerinin de dopaminin
oksidatif metabolizmasndan sorumlu olduklar ve
bu enzimlerin insan X kromozomu zerinde yerlemi bulunan iki farkl gen tarafndan kodlandklar gz nnde tutularak bu enzimlerin
izofreniyle ilikileri eitli ekillerde aratrlmtr (Coron ve ark. 1996, Sobell ve ark.
1997). Ayn ilgi katekolamin metabolizmasnda rol
alan tirozin hidroksilaz (TH), dopamin hidroksilaz (DH) ve COMT enzimine de gsterilmitir.
Ancak izofreniyle sz konusu enzimleri kodlayan
gen ekspresyonlar arasnda anlaml bir beraberlik
gsterilememitir (Ohara ve ark. 1996).
Bu konuda yaplan almalarn birbirleriyle son
derece eliik sonular vermelerinin balca
nedenleri izofreninin heterojenik doas olduu
kadar seilen rneklem gruplarndaki heterojenliktir. Bunun iin benzer yntemler kullanlarak,
ayn sosyoekonomik seviyelerden, ayn corafik
blgelerden ve etnik gruplardan alnan rneklem
gruplar zerinde almalar yapmak daha kesin
sonulara ulalmasn salayacaktr.
ZOFRENDE DOPAMNERJK SSTEM
LE LGL ARATIRMALAR
Postmortem Aratrmalar
Dopamin hipotezine gre izofrenideki psikotik
zellikler dopaminin fonksiyonel artyla ilikilidir. Ancak son zamanlarda yaplan almalarn
sonularna dayanlarak negatif belirtiler ve bilisel bozulma gibi dier izofreni zelliklerinin
serebral kortekste dopamin iletiminin azalmas
sonucu olabilecei dnlmektedir. Buna ek
olarak baz aratrmaclar da kortikal dopamin
azalmasnn subkortikal alanlarda fonksiyonel bir
dopamin artna zemin hazrlayabileceini ileri
srmlerdir (Heritch ve ark. 1990, Davis ve ark.
1991, Okubo ve ark. 1997).
Yaplan baka bir postmortem aratrmada da
izofrenik hastalk srecinin hormonal yapdan
bamsz olarak erkek ve kadn beyinlerini farkl
ZOFREN DZS 1999;2:45-57

ekillerde etkiledii ileri srlmtr (Davis ve

ark. 1991).
Davis ve arkadalar daha nceden yaplan postmortem aratrmalar deerlendirmilerdir. Burada ilgi eken durum, beyinde anormalliklerin
bulunduu anatomik alanlarda llen homovanilik asit (HVA) ve dopamin konsantrasyonlarnda
izofren hastalarla normal kontroller arasnda
anlaml bir farklln bulunamam olmasdr
(Davis 1991). rnein nkleus kaudatus ve nkleus akmbensteki ve korteksteki HVA konsantrasyonlar izofreni hastalarnda normallere gre
daha yksek bulunmutur. Nkleus kaudatustaki
ykseklik ve nkleus akmbensteki ykseklik
sadece ila almayan izofreni hastalarnda saptanmtr. Ancak almalarn sonucunda farkl blgelerdeki dopamin art uygulanan tedavi yntemlerindeki farkllklara ya da izofrenide
dopamin anormalliklerinin gsterdii anatomik
zgnle bal olarak meydana gelmi olabilecei dnlmtr.
D2 reseptrlerinin ise genel olarak izofreni
hastalarnn striatumunda ykselmi olduu gsterilmitir. Bu durum D1 reseptrlerinde geerli
deildir. Bu younluk artnn da tek bana
nroleptik ila kullanmna bal olmad
dnlmektedir.
Prefrontal korteksi ilgilendiren nropsikolojik
testlerde izofreni hastalarnn dk performans
gsterdikleri kantlanm olup bu durum in vivo
grntleme yntemleri kullanlarak da desteklenmitir (Okubo ve ark. 1997).
Singulat korteks zerinde yaplan ilk nropatalojik aratrmalar izofreni hastalarnn singulat kortekste nron younluklarnn dk olduunu
ortaya koymutur; ayrca nron dzenindeki
bozukluk ve vertikal assosiasyon aksonlarnn
saylarndaki art da dikkat ekmitir. Frontal lob
faaliyeti byk oranda kortikal D1 reseptrlerinin
aktivasyonuna bal olduundan izofrenide
grlen hipofrontalitede frontal korteksteki D1
reseptrlerinde anormalliklerin olabilecei
dnlmtr (Knable ve ark. 1996, Okubo ve
ark. 1997). Ancak yaplan almalarn sonularna
gre izofreni hastalaryla kontroller arasnda, sz
konusu blgelerde, D1 reseptr younluu asndan anlaml bir farklln olduu gsterilememitir.

49

NDER ME, KKADA K.

Plazma, BOS ve drar HVA Seviyeleri

Dopamin hipotezi ile ilgili olarak yaplan
biyokimyasal almalar esas olarak dopaminin
metabolitlerinden birisi olan HVA zerinde odaklanmtr. Dopamin aktivitesinin dolayl olarak
deerlendirilmesi amacyla plazma, beyin omurilik svs ve idrar HVA dzeyleriyle ilgili aratrmalar yaplmtr.
Yaplan ilk almalarda nroleptik tedavisinin ilk
birka gnnde, izofreni hastalarnda, plazma
HVA seviyelerinin belirgin bir ekilde ykseldii,
arkasndan ise dme gsterdii saptanm olup
bu bulgu hayvan almalaryla da desteklenmitir
(van Kammen ve ark. 1983, Lindstrm 1985,
Bowers 1974, Davis 1991, Maas ve ark. 1997).
Nroleptik tedavisinin kesilmesinin arkasndan da
plazma HVA seviyelerinde ykselme olmaktadr.
Klinik yant plazma HVA dzeyinin dmesiyle
beraberlik gstermektedir ve ilacn kesilmesinin
ardndan klinik dekompansasyonla plazma HVA
seviyesindeki ykselme beraberlik gstermektedirler.
Bu bulgudan hareket edilerek hastaln arl
ile plazma HVA seviyeleri arasnda bir iliki olup
olmad aratrlm ancak yntemsel farkllklar
nedeniyle birbirleriyle elien sonularn elde
edildii grlmtr. Bununla beraber ou
aratrmada izofreni hastalarnda plazma HVA
seviyelerinin dk bulunmasna karn plazma
HVA seviyeleri ile belirtilerin iddeti arasnda
pozitif bir korelasyonun bulunmas izofrenide
dopaminin karmak rolnn yeniden gzden
geirilmesinin gerekli olduu dncesini dourmutur.
Ayn amala BOS HVA dzeyleri zerinde yaplan
almalarda da elikili sonular elde edilmitir.
Baz almalarda akut izofreni hastalarnda BOS
HVA seviyeleri normallerden farkl bulunmazken
bir almada ise akut izofreni hastalarnda BOS
HVA seviyeleri normallerden dk olarak bulunmutur (Lindstrm 1985).
izofrenik populasyonda BOS HVA dzeylerinin
hastaln arl ve/veya kroniklemesiyle
negatif bir korelasyon iinde olduunu ilk
gsterenler Bowers ve arkadalardr (1974). Alt
yldan uzun sreli hastal olanlarda, premorbid
uyum dzeyi kt olanlarda, izoid kiilik zellii
gsterenlerde ve emosyonel kntlemesi olanlar50

da yani kt prognozlu izofreni hastalarnda, iyi

prognozlulara gre, BOS HVA dzeylerinin daha
dk olduunu saptamlardr. Bu sonu baka
aratrmalarla da desteklenmitir.
drar almalarndan elde edilen sonular da,
eliik olmalarna karn, plazma HVA dzeyleriyle genelde paralellik gstermektedirler.
Sonu olarak bu almalarn kesitsel doada
olduklar ve psikoz nedeniyle hastaneye yatrlan
hastalar zerinde yapldklar gz nnde bulundurulmaldr. Ancak hibir almada izofreni
hastalarnn plazma, BOS ve idrar HVA dzeyleri
yksek olarak bulunmamtr. Dier taraftan eldeki veriler izofrenide hiperdopaminerjik bir durumun da sz konusu olduunu desteklemektedir.
Ayrca yaplan almalarn ounda hastalar
dopamin dzeyi zerinde etkili olabilecek parametrelerden ya ya da cinsiyet asndan
karlatrlmamlardr. Oysa yal kronik hastalarn daha az alevlenme gsterdikleri bilinmektedir. Ancak genel olarak akut psikozlarda dopamin
metabolitlerinin seviyelerinde bir ykselme
olduu, psikozun zlmesiyle beraber bu
metabolitlerin seviyelerinin dt ve hastalk
devam ettii srece de dk olarak kald kabul
edilmektedir. Bu durumdan karlabilecek bir
sonu da udur: izofrenide beyin dopamin
turnoverindeki art bir btn olarak izofreni
hastalyla deil, hastaln bir bileeni konumundaki psikotiklikle de ilikilidir. Yaplan almalar da bu gre destek vermektedir (Davis ve
ark. 1991, Maas ve ark. 1997).
Grntleme almalar
izofreni hastalar zerinde yaplan bilgisayarl
tomografi (BT) aratrmalar hastalarn bir ksmnda ventrikl genilemesi ve prefrontal kortikal kayp olduunu gstermektedir. Baz
manyetik rezonans (MR) almalarnda ise
hipotalamik atrofiden sz edilmektedir.
Karoum ve arkadalar (1987) yaptklar almada
ventrikl genilemesi ve kortikal kayp ile
dopamin metabolitleri arasnda bir iliki olup
olmadn aratrmlar ancak anlaml bir iliki
bulamamlardr. Dier taraftan Van Kammen ve
arkadalar (1983), almalarnda BOS HVA
seviyelerinin kortikal atrofi ve ventrikl/beyin
oranyla negatif bir korelasyon gsterdiini bulmulard; 1986 ylnda yaptklar almalarda da
ZOFREN DZS 1999;2:45-57

ZOFREN VE DOPAMN

ayn sonular elde etmilerdir. Ancak Van

Kammen ve arkadalar yaptklar aratrmalarda
kontrol grubu kullanmlardr.

incelenebilmektedir. Daha kesin yorumlarn

yaplabilmesi iin daha fazla aratrma yaplmasna
gereksinim vardr.

Yaplan pozitron emisyon tomografisi (PET)

sonular arasnda bir tutarszlk bulunmaktadr.
Bunun nedeni farkl ligandlarn kullanlmas olabilir. Baz almalarda akut hastalarn, kronik
hastalarla karlatklarnda, striatal D2 reseptr
younluunun daha yksek olduu saptanm ve
izofrenideki D2 reseptr younluu artnn
durumsal olduu sonucuna varlmtr (Davis ve
ark. 1991). Yaplan son almalardan birinde ise
ila alan ve almayan izofreni hastalarnda
[C]SCH23390 ile [C]NMSP([C]N-metilspiperon) kullanlarak D1 ve D2 reseptr younluklar aratrlmtr. Bu almann sonucunda
izofreni hastalarnn prefrontal kortekslerinde D1
reseptrlerinin azald, bu durumun da negatif
belirtiler ve WCST (Wiscoonsin Card Sorting
Test)de alnan dk puanlarla ilikili olduu
sonucuna varlmtr. Striatumdaki D2 reseptr
younluklarnda ise herhangi bir farkllk bulunamamtr. Bu bulgulara dayanlarak negatif belirtilerin ve bilisel bozukluklarn tedavisinde seici
D1 agonistlerinin faydal olabilecekleri sonucuna
varlmtr (Okubo ve ark. 1997).

Dopaminin Dier Nrotransmitterlerle Olan

Etkileimleri

Knable ve arkadalar (1996)nn yaptklar

SPECT (Single Photon Emission Computerized
Tomography) almasndan nceki grntleme
almalarnda elde edilen eliik sonulara bir
aklk getirilmeye allm ve ksa sre nce
nroleptik tedavisi kesilmi kronik izofreni
hastalarnda iyodobenzamid kullanlarak belirtilerdeki deiiklikler ile D2 reseptr saysndaki
deiiklikler ve endojen dopamin konsantrasyonunda meydana gelen deiiklikler arasndaki
iliki aratrlmtr. Elde edilen sonulara gre
ila kullanmayan izofreni hastalarnda D2 reseptr says ve negatif belirtilerdeki artla iyodobenzamid balanmas arasnda anlaml bir korelasyon olduu bulunmutur. Bu almann nceki
SPECT almalarndan fark ayn hastalarda
ardk SPECT lmleriyle sonuca varlmasdr.
nceki almalarda izofrenideki negatif belirtilerle D2 reseptr younluu arasnda anlaml bir
farkllk bulunamamtr; ancak sz konusu almalarda tek bir grntlemeyle sonuca
varlmtr. Ancak iyodobenzamid SPECT teknii
kullanlarak sadece striatumdaki dopamin faaliyeti

ZOFREN DZS 1999;2:45-57

Dopamin - Serotonin Etkilemesi

Yaplan aygtsal kopyalama (tract tracing) ve
immnohistokimyasal almalar dorsal rafe
ekirdeinden kan serotonerjik nronlarn hi
kesintiye uramadan medial nbeyin dalyla striatum ve kortekse projekte olduklarn gstermektedir (Roth ve ark. 1995, Kapur ve ark. 1996). Bu
rafe-striatal nronlarn uyarlmas ya da serotonerjik agonistlerin striatuma verilmesi olaslkla
sinaptik dopaminde bir azalma yaratarak striatal
nron atelenmesinde inhibisyona neden olmaktadr. Grne baklrsa bu etkinin olumasna
ularda dopamin sentez ya da salnm azalmas
neden olmakta ve 5-HT2 reseptrleri de araclk
etmektedir; oysa btn aratrmalarda sentezin
azald gsterilememitir. Yine de yaplan bir in
vivo PET almasnda 5-HT2 antagonisti olan
altanserinin babun maymunlarnda endojen
dopamin salnmn arttrdnn, seici bir serotonin geri alm blokeri (SSRI) olan sitalopramn
ise endojen dopamin salnmn azalttnn gsterilmesi dopamin ilevlerinin serotonerjik bir
modlasyon altnda bulunduu kavramn desteklemektedir (Ceulemans ve ark. 1985).
Serotoninin dopamin zerindeki bu inhibitr etkisi ile uyumlu olarak serotonerjik projeksiyonlarn
tahrip edilmesi, dopamin sistemindeki inhibisyonu kaldrmakta ve striatal dopamin dzeylerinde
arta neden olmaktadr. Benzer ekilde 5-HT2
antagonistleri striatal dopamin zerindeki serotonin inhibisyonunu ortadan kaldrmaktadrlar; bu
da striatumda dopamin seviyesinde ykselmeye
neden olmaktadr. Limbik ve kortikal dopamin
faaliyetinin striatal kontroluyla ilgili olarak buna
benzer baka kantlar da vardr (Reyntjens ve ark.
1986, Kapur ve ark. 1996). Bununla beraber serotoninin kolinerjik ve gama-amino btirik asit
(GABA) sistemi zerinde dolaysz bir etkiye sahip
olduunu da belirtmek gerekir. Ayrca serotoninin
dopamin sistemi zerindeki baz etkileri de
dolayl bir ekilde, GABA ve kolinerjik sistem
zerindeki bu modle edici etkisi araclyla
meydana geliyor olabilir (Carlsson ve ark. 1997).

51

NDER ME, KKADA K.

zet olarak serotonerjik projeksiyonlarn dopamin faaliyetini iki seviyede inhibe ettiini
gsteren inandrc kantlar bulunmaktadr: Orta
beyin seviyesinde substansia nigradan projekte
olan dopamin hcrelerinin atelenmesini inhibe
etmektedir, striatum ve kortekste ise dopaminin
sinaptik salnmn ve olaslkla da dopamin sentezini engellemektedir. Sonu olarak serotonerjik
agonistler, serotonin nclleri (prekrsrleri) ve
SSRIlar dopamin sisteminin inhibisyonunu arttrmaktadrlar. Bununla eliik bir ekilde rafe
ekirdeklerinde meydana gelen lezyonlar, 5-HT1A
agonistleri (otoreseptrler zerinde gsterdikleri
etkileri araclyla) ve 5-HT2 antagonistleri
dopamin sistemindeki inhibisyonu ortadan kaldrmaktadr.
nsanlarda nroleptik kullanmna bal olarak
ortaya kan ekstrapiramidal yan etkiler (EPYE)
striatumda bulunan D2 reseptrlerinin kapatlmalarndan ileri gelmektedir. Hayvanlarda benzer
bir mekanizmayla oluan nroleptie bal
katalepsi EPYElerin incelenmesinde iyi bir
model oluturmaktadr. Serotonin, dopaminerjik
sistem zerinde inhibitr bir etki gsterdiinden,
serotonin faaliyetini engelleyen maniplasyonlarn (rafe lezyonlar, 5-HT1A otoreseptr agonistleri veya 5-HT2 antagonistleri) dopamin sistemi zerindeki bu inhibisyonu ortadan kaldrarak
katalepsiyi dzeltmesi beklenir. Bunun tersine,
serotonerjik faaliyetin kuvvetlendirilmesi (serotonin nclleri, dolaysz agonistler veya SSRIlar
kullanlarak), teorik olarak dopamin sistemini
daha da fazla inhibe ederek katalepsiyi arlatracaktr.
Bu fenomenle ilgili olarak yaplan ilk almalardan birinde, rafe ekirdeklerinde meydana gelen
hasarlarn kemirgenlerde nroleptie bal
katalepsiyi engelledii ve dzelttiini bildirilmitir (Kostowski ve ark. 1972); bu bulgu daha
sonra anatomik ve kimyasal rafe lezyonlarnda da
dorulanmtr. Ayrca rafede meydana getirilen
hasarn, yani striatumdaki serotonin kaybnn
derecesi ile katalepsinin engellenme derecesi
arasnda yakndan, sk bir iliki de bulunmutur
(Kostowski ve ark. 1972).
5-HT1A agonistleri, somatodendritik otoreseptrler zerindeki etkileri yoluyla serotonerjik nronlarn atelenmesini engellemektedirler. Yaplan
baz almalarda, kemirgenlerde katalepsi oluu52

munun engellenmesinde ve katalepsinin geri

dndrlmesinde 5-HT1A agonistlerinin olumlu
etkilerinin olduu bildirilmitir (Kapur ve
Remington 1996); bu etki primat modellerinde
yaplan almalarda da dorulanmtr. Ancak bu
durum 5-HT1A alt tipine zg olup dier 5-HT1
reseptr alt tiplerinde gsterilememitir. Bu bulgular bir 5-HT1A angonisti ile bir D2 antagonisti
kombinasyonunun EPYE oluturmayan bir antipsikotik etkinlik yaratabileceini akla getirmektedir.
5-HT2 antagonizmas ve bunun kemirgenlerdeki
katalepsi zerinde gstermi olduu etkiyi Maj ve
arkadalar aratrmlardr (Kapur ve Remington
1996). Bu aratrmaclar bir 5-HT2 antagonisti
olan siproheptadinin katalepsiyi engellediini
bildirmilerdir; ancak siproheptadinin antikolinerjik etkileri dikkate alndnda durum biraz karmaktadr (Silver ve ark. 1989). Spesifik 5-HT2
antagonistleri kullanlarak yaplan sonraki aratrmalarda da katalepsinin dzeltilmesinde 5HT2nin oynad rol dorulanm, ayrca 5-HT2
antagonistlerinin katalepsi dndaki modellerde
dopamin araclyla gerekleen motor davran
kuvvetlendirdikleri de gsterilmitir. Ancak baka
aratrma gruplar ise 5-HT2 aktiviteleri asndan
benzerlik gsteren ilalar ve benzer hayvan modelleri kullandklar halde byle bir etkinin varln
saptayamamlardr. Primat modellerinde ekstrapiramidal modellerden elde edilen sonular da
deikenlik gstermektedir; cercopethicus trnde 5-HT2 antagonistlerinin olumlu etkilerinin
olduu bildirilmise de cebus tryle yaplan
almalarda bu trden etkilerin varl bulunamamtr (Povlsen 1986).
Bulgulardaki bu eitlilik farkl trlerde serotonin-dopamin etkileimindeki farkllklar ve
ekstrapiramidal belirtileri incelemek amacyla
kullanlan modellerdeki farkllklar yanstyor olabilir. Yaplan son bildirilerden birinde bir 5-HT2
antagonisti olan ritanserinin dk doz haloperidoln kullanlmasyla meydana getirilen katalepsiyi antagonize edebildii ancak eik st dozlarda haloperidol kullanlmasyla ortaya karlan
katalepsi zerinde etkisiz kald bildirilmitir.
Yani 5-HT2 blokaj D2 blokajnn yaratt etkiler
zerinde bir dereceye kadar, kstl bir koruma
salamaktadr. Bu durum klinik balamda 5-HT2
ile D2 arasndaki antagonizma tartlrken zel bir
nem kazanacaktr.
ZOFREN DZS 1999;2:45-57

ZOFREN VE DOPAMN

Btn tartmalar dikkate alarak dnrsek

serotonerjik agonistlerin dopamin sistemini daha
kuvvetli bir ekilde inhibe etmesi ve EPYEleri
ktletirmesi beklenir. Gerekten de serotonin
ncl bir madde olan 5-hidroksi triptofan (5HTP) ile dolaysz etkili bir agonist olan quipazinin
farelerde haloperidolle meydana getirilmi olan
katalepsiyi arlatrd bildirilmitir. Benzer
ekilde, SSRIlar serotonerjik iletiyi arttrmakta
ve kemirgen ile primat modellerinde ekstrapiramidal belirtileri ktletirmektedir; ancak primatlarda gzlenen bu etki primatn trne bal
olarak deiiklik gsteriyor olabilir (Roth 1995).
zet olarak serotonin sistemini inhibe eden
maniplasyonlar (rnein; rafe lezyonlar, 5-HT1A
agonistleri ve 5-HT2 antagonistleri) dopamin sistemi zerindeki inhibisyonu ortadan kaldrmaktadrlar; bu da nroleptik kullanm sonucunda
ortaya kan EPYElerin dzeltilmesinde dolayl
bir yol oluturmaktadr.
nsanlarda serotonin-dopamin etkilemesiyle
ilgili inandrc ilk kant ak bir almada
izofreni hastalarn bir 5-HT2 antagonisti olan
setoperonla tedavi eden ve EPYEler zerinde
olumlu etkilerin ortaya ktn bildiren
Ceulemans ve arkadalar (1985) sunmutur.
Ancak bu almada elde edilen yarar ya da olumlu etkinin tipik nroleptik ilacn kesilmesinden mi
yoksa setoperona balamasndan m ileri geldii
aklk kazanmamtr. Sonraki almalarda daha
zgn bir 5-HT2 antagonisti olan ritanserin iftkr, plasebo kontroll, eklentili (add on) aratrmalarda kullanlm ve EPYElerde belirgin bir
dzelmenin olduu gsterilmitir (Reyntjens ve
ark. 1986, Gelders ve ark. 1989). Parkinson
hastalndaki tremor ve akinezi ile nroleptik
kullanmna bal akatizide ritanserinin olumlu
etkileri olduu gsterilmitir. Silver ve
arkadalar nroleptik kullanan hastalarda meydana gelen EPYElerin dzeltilmesinde siproheptadinin faydal olabileceini belirtmilerdir, oysa
siproheptadinin antikolinerjik etkileri 5-HT2
blokajnda oynad rolde karklk yaratmaktadr.
Bunun tersine Korsgaard ve Friis nroleptik kullanmna bal olarak meydana gelen parkinsonizm hastalarnda mianserin kullanarak yaptklar iftkr, karlatrmal bir almada 5-HT2
antagonizmasnn herhangi bir olumlu etkisinin
bulunduunu gsterememilerdir (Korsgaard ve
Friis 1986).
ZOFREN DZS 1999;2:45-57

En sk kullanlan serotonerjik agonistler olan

SSRIlarn akatizi benzeri bir sendrom ortaya
kardklar bilinmektedir. Aratrmalarda tremordan distonik reaksiyonlara kadar deien son
derece eitli EPYEde SSRIlarn olaya kartklar bildirilmektedir (Povlsen ve ark. 1986, Kapur
ve Remington 1996). Bununla beraber sz konusu
almalarda yer alan deneklerden bazlar
nroleptik almakta olan ya da parkinson hastal
olan kiiler olup karakteristik parkinson belirtilerinin henz balad hastalar da iermektedirler. Epidemiyolojik aratrmalarda SSRIlarn
ortaya karm olduklar ekstrapiramidal belirtilerin bu ilalarla tedavi edilen hastalarda binde bir
gibi ok nadir de olsa meydana geldikleri ileri
srlmektedir (Kapur ve Remington 1996). Bu
durum ya D2 antagonizmasna neden olan ilalar
kullanan ya da asemptomatik parkinson hastal
olan baz kiilerin SSRI kullanmyla ekstrapiramidal belirti eiinin zerine kabileceklerini
dndrmektedir. Bununla beraber insanlarn
ounda SSRIlarla ortaya kan D2 antagonizmasnn derecesi ekstrapiramidal semptom
eiinin almasna yetmez.
izofrenide negatif belirtiler emosyonel ve sosyal
geri ekilmenin elik ettii dzlemi bir affekt,
alogi ve motivasyon kaybndan oluan bir
sendrom eklindedir. Tipik antipsikotiklerin
negatif belirtiler zerindeki etkinlikleri snrldr;
hastalarn ou delir ve varsanlardan kurtulmu
olsalar da srmekte olan negatif belirtilere bal
olarak retken bir yaam srdrememektedirler.
Klinik adan kritik nem tamalarna karn
negatif belirtilerle ilikili birka hayvan modeli
almas bulunmaktadr. Ancak negatif belirtileri
baskn olan hastalarn frontal lezyonu olan hastalara nropsikolojik adan benzemeleri ve grntleme almalarnn da bunu desteklemesi
negatif belirtilerle frontal ilev bozukluu arasnda bir balant kurulmasna neden olmutur. Bu
durum, ksmen de olsa, prefrontal kortekste olas
bir hipodopaminerjik faaliyeti yanstyor olabilir.
Bir baka deyile prefrontal kortekste dopaminerjik faaliyetin arttrlmasyla negatif belirtilerde
iyileme salanabilir; bu da dopamin agonistlerinin bir dereceye kadar baarl bir ekilde kullanlmalarn aklamaktadr (Kapur ve Remington
1996).
Serotoninin dopaminerjik ileti zerinde gstermi
53

NDER ME, KKADA K.

olduu inhibitr etkiye dayanlarak, serotonerjik

faaliyeti inhibe eden ilalarn prefrontal korteksteki dopaminerjik ileti zerindeki inhibisyonu
kaldrabilecekleri ileri srlmtr (Ceulemans
1985, Kapur ve Remington 1996, Silver ve Nassar
1992, Spina ve ark. 1994, Knable ve ark. 1997).
Bu hipotez negatif belirtileri iyiletirdii
dnlen klozapinin, kemirgenlerin prefrontal
kortekslerinde dopamin turnoverinde art yarattn bildiren almalarla desteklenmitir; bu
etki tipik antipsikotiklerde grlmemektedir.
Daha yakn zamanda yaplm olan almalar
klozapinin bu zelliinin ilacn 5-HT2 antagonizmas yapmasyla aklanabileceini ileri srmektedirler. Bylece, eer negatif belirtiler zerinde
prefrontal korteksin rol ile ilgili speklasyonlar
doruysa 5-HT2 antagonistlerinin dopaminerjik
sistem zerinde gstermi olduklar etkiler
nedeniyle negatif belirtileri iyiletirmesi olasdr.
Serotonerjik projeksiyonlar, dopaminerjik projeksiyonlar zerindeki etkilerinden farkl olarak prefrontal nronlar zerinde de dorudan bir
inhibitr etkiye sahiptirler. Yani 5-HT2 blokerlerinin negatif belirtiler zerindeki etkileri dorudan bir etkiyi de gsteriyor olabilir.
Ceulemans ve arkadalar, bir 5-HT2 antagonisti
olan setoperonun izofreni hastalarndaki emosyonel geri ekilme, otistik davran ve disforide
belirgin bir iyileme saladn gstermilerdir.
Reyntjens ve arkadalar (1986) ile Gelders ve
arkadalar (1989) ritanserin kullanarak yaptklar
eklentili, ift-kr, plasebo kontroll almalarda
hastalarn negatif ve duygulanm belirtilerinin
sadece ritanserin kullanlan gruplarda dzelme
gsterdiini bildirmilerdir. Negatif belirtileri
baskn olan hastalarda siproheptadinin kullanld
bir baka almada da benzer sonular elde
edilmitir.
Baz aratrmaclarn da SSRI tedavisiyle negatif
semptomlarda ayn derecede dzelmenin salandn gstermeleri ilgi ekici bir sonutur
(Silver ve Nassar 1992, Spina ve ark. 1994, Goff
ve ark. 1995). 5-HT2 antagonistleri ile SSRIlarn
serotonerjik sistem zerinde birbirlerine zt etkileri vardr ve serotonin-dopamin etkilemesi vastasyla dopaminerjik sistem zerinde de zt etkiler gstermektedirler. yleyse her iki ila grubu
da negatif belirtileri nasl dzeltmektedirler?
Yant belki de bizim u anda negatif belirtiler adn

54

verdiimiz eylerin ayr patofizyolojik olaylar

gsteren antiteler olma olaslnda yatmaktadr.
O halde hem SSRIlarn hem de 5-HT2 antagonistlerinin belirli baz tr negatif belirtileri dzelttikleri de dnlebilir: SSRIlar negatif belirtilerin depresif bileeni zerinde etkili olurken 5HT2 antagonistleri de negatif belirtilerin ekstrapiramidal yan etki bileenini etkiliyor olabilir.
izofrenide Dopamin-GABA Etkileimi
Merkezi sinir sisteminin (MSS) normal faaliyet
gsterebilmesinde GABAnn araclk ettii
inhibisyonun temel rol oynad bilinmektedir.
izofrenide GABA sisteminde bir bozukluk olabileceini ileri sren ilk kii Robertsdir (Roberts
1972). Robertsa gre izofrenik beyinin assosiasyon korteksinde bulunan GABAerjik inhibitr
hcrelerin kaybedilmesi, bu bozuklukta grlen
santral szme ilevindeki kusurun temelini oluturmakta ve santral enformasyon ilemindeki
sorunlar yaratmaktadr. izofrenik beyinde saptanan 3H-musinol balanma art, glutamat
dekarboksilaz (GAD) aktivitesinde azalma, frontal
korteks ve amigdalada GABA almnda azalma ve
dorsolateral prefrontal kortekste GAD mRNA
eksprese eden hcrelerin saylarnn azalmas bu
gr desteklemektedir.
Glutamatn dopaminden bamsz bir ekilde
psikomotor aktiviteyi kontrol etme yeteneinden
farkl olarak dopamin ve glutamat arasnda gl
bir etkileim de vardr. Yaplan almalarda dk
doz MK-801 [Glutamat reseptr alt tipi olan NMetil-D-Aspartat (NMDA) reseptrnn yarmasz antagonisti] farelere verildiinde psikomotor bir uyarlmlk hali ortaya kmaktadr; bu
durum dopamin reseptr antagonistleriyle de
ortadan kaldrlabilmektedir.
Yaplan aratrmalara dayanlarak striatumun,
GABAerjik nron ieren dolayl ve dolaysz yollarla talamusu kontrol ettii dnlmektedir. Bu
yollar ise kortikostriatal glutamaterjik nronlar
tarafndan kontrol edilmektedirler. Dolayl yollar,
talamik seviyede tonik, inhibitr bir kontrol altndadrlar, dolaysz yollar ise esas olarak fazik ve
uyarc bir kontrol altndadrlar. Dolayl yollar
GABAerjik nron, dolaysz yollar ise iki
GABAerjik nron arasndaki yollardr.
Her ne kadar eitli seviyelerdeki dopamin ve
glutamat arasndaki etkileme ekillerinin nemi
ZOFREN DZS 1999;2:45-57

ZOFREN VE DOPAMN

u an iin tam olarak anlalmamsa da Benesin

varsaym ilgin bir yaklam oluturmaktadr:

meydana gelen azalmayla uyumludur (Benes ve

ark. 1989).

Benes, GABAerjik nronlarn ya da GABAerjik

aktivitenin yitirilmesi sonucunda bu nronlara
gelen dopaminerjik uyarmda greceli bir art
olduunu belirtmektedir. Yaplan almalarda
izofreni hastalarnn anterior singulat kortekslerindeki internronlarda (kk hcreler) greceli bir azalmann olduu saptanmtr. Ancak bu
azalma izoaffektif bozukluklarda daha belirgindir.
Bu gzlem duygudurum bozukluklarnda internronlardaki say azalmasnn izofreniye gre
daha belirgin olduu dncesini yaratmtr.
Bununla beraber son zamanlarda yaplan baz
almalarda izofreni hastalarnn prefrontal kortekslerinde ve hipokampal formasyonlarnda bu
trden bir azalma olduu gsterilememitir. Bu
eliki, aratrmann yapld beyin alanlarnda,
hcre saym yntemindeki, rneklem grubundaki
ve doku ilemleme tekniindeki farkllklar gibi
yntemsel ayrlklara bal olabilir. Yntemlerdeki
farkllklar ve karklklar da bir kenara braklacak olursa izofreni sadece nron kaybyla aklanabilecek bir bozukluk da deildir.

Benes (1997) izofreni srecini iki olaya balamaktadr. Bunlardan birincisi stres etkisiyle meydana gelen ve balca medial prefrontal kortekste
gzlemlenen dopamin salnm artdr (evresel
faktr). kinci olay ise GABAnn etkisini gstermesi iin gerekli olan GABAA reseptr kompleksindeki kusurdur (genetik faktr). Bu kusur
Benese gre in utero karlalan stres sonucu
olarak meydana gelen glukokortikoid salnmnn
artmasna baldr. Yaplan baz almalarda
glukokortikoidlerin GABAA reseptr aktivitesinde dorudan bir arta yol aabilecei gsterilmitir. Hipoksi bu tr strese bir rnek oluturmaktadr. Sonuta ise anterior singulat kortekste
bulunan piramidal hcreler piramidal olmayan
hcrelere dnmekte ve dopaminerjik afferentlerde bir tesisat hatas ortaya kmaktadr. GABA
hcreleri zerindeki dopaminerjik etkiler
inhibitr doada olduklarndan stres sonucunda
GABA hcreleri inhibe olmaktadrlar. Bir yandan
GABAA reseptr kusuru dier yandan GABA
hcreleri zerindeki inhibisyon striatumun
GABAerjik nron ieren dolayl ve dolaysz yollar
talamusu kontrol edememekte, dier yandan da
bu yollar kontrol eden kortikostriatal glutamaterjik yollarn ilevleri bozulmaktadr.

Bununla beraber internron saysndaki azalmann ncelikle anterior singulat korteks ve prefrontal korteks ile bu blgelere projekte olan dorsomedial talamus ekirdeinde olmas sz konusu
blgelerdeki GABAerjik iletide de bir bozukluk
olabileceini dndrmtr. Gerekten de normallerle karlatrldnda izofreni hastalarnn
anterior singulat blgesinde II. tabaka ile III.
tabakada yer alan nron gvdelerinde GABAA
balanmasnn daha yksek olduunu gstermilerdir. izofrenlerde saptanan, bu yzeysel
tabakalardaki GABAA reseptr aktivitesi art
yine II. ve III. tabakalarda yer alan GABAerjik
internronlarn saysnda ve/veya aktivitesinde

Sonuta ise duyusal girdileri seici bir ekilde

kortekse aktaran talamus, ilevini kaybetmekte
ve assosiasyon bozulmaktadr.
Bununla beraber izofreni etiyolojisinden hala D2
reseptrleri sorumlu tutulmakta ve baka nrotransmitterlerin de izofrenide rol oynayabileceine inanlmaktadr. Mekanizmalarn aklanabilmesi iin daha ileri almalarn yaplmasna
gereksinim vardr.

KAYNAKLAR
Benes FM (1997) The role of stress and dopamine-GABA
interactions in the vulnerability for schizophrenia. J Psychiat
Rev, 31(2):257-275.
Benes FM, Vincent SL, San Giovanni JP (1989) High resolution imaging of receptor binding in analysing neuropsychiatric diseases. Biotechniques, 7:970-979.
Bowers MB (1974) Lumbar CSF 5-hydroxyindolacetic acid
and homovanilic acid in affective syndromes. J Nerv Ment
Dis, 158:325-330.
ZOFREN DZS 1999;2:45-57

Carlsson A, Lindqvist M (1963) Effect of chlorpromanize or

haloperidol on formation of 3-methoxytyramine and
normetanephrine in mouse brain. Acta Pharmacol Toxicol,
20:140-144.
Carlsson A, Hansson L, Waters N ve ark. (1997)
Neurotransmitter abberations in schizophrenia: New perspectives and therapeutic implications. Life Sciences,
61(2):75-94.

55

NDER ME, KKADA K.

Ceulemans DL, Gelders YG, Hoppenbrouwers ML ve ark.

(1996) Effect of serotonin antagonism in schizophrenia: a
pilot study with setoperone. Psychopharmacology, 85:329332.
Coron B, Campion D, Thibaut F ve ark. (1996) Association
study between schizophrenia and monoamine oxidase A and
B DNA polymorphisms. Psychiatry Research, 621:221-226.
Davis KL, Kahn RS, Ko G ve ark. (1991) Dopamine in schizophrenia: A review and reconceptualization. Am J
Psychiatry, 148:1474-1486.
Ebstein RP, Macciardi F, Levi UH ve ark. (1997) Evidence
for an association between the gene dopamine D3 receptor
gene DRD3 and schizophrenia. Hum Hered, 47:6-16.
Gelders YG (1989) Thymostenic agents, a novel approach in
the treatment of schizophrenia. Br J Psycihiatry, 155:33-36.
Goff DC, Midha KK, Saridsegal O ve ark. (1995) A placebocontrolled trial of fluoxetine added to neuropleptic in
patients with schizophrenia. Psychopharmacology, 117:417423.
Grassi E, Mortilla M, Amaducci L ve ark. (1996) No evidence of linkage between schizophrenia and D2 dopamine
receptor gene locus in Italian pedigrees. Neuroscience
Letters, 206:196-198.
Heritch AJ (1990) Evidence for reduced and dysregulated
turnover of dopamine in schizophrenia. Schizophrenia
Bulletin, 16(4):605-615.
Hyman SE, Nestler EJ (1993) The Molecular Foundations of
Psychiatry. Washington DC, American Psychiatric Press
Inc.
Jnssen E, Lanfelt L, Sokoloff P ve ark. (1993) Lack of association between schizophrenia and alleles in the dopamine
D3 receptor gene. Acta Psychiatr Scand, 87:345-349.
Kapur S, Remington G (1996) Serotonin-dopamin interaction and itrs relevance to schizophrenia. Am J Psychiatry,
153:4,466-476.
Karoum F, Karson CN, Bigelow LB ve ark. (1987)
Preliminary evidence of reduced combined output of
dopamine and its metabolites in chronic schizophrenia. Arch
Gen Psychiatry, 44:604-607; correction 44:861.
Kayaalp O (1992) Tbbi Farmakoloji. Cilt 2, 6. Bask, Ankara,
Feryal Matbaaclk.
Knable M, Hyde TM, Murray AM ve ark. (1996) A postmortem study of frontal cortical dopamine D1 receptors in
scphizophrenics, psychiatric controls. Biol Psychiatry,
40:1191-1199.
Knable MB, Egan MF, Heniz A ve ark. (1997) Altered
dopaminergic function and negative symptoms in drug free
patients with schizophrenia. Br J Psychiatry, 171:574-577.
Korsgaard S, Friis T (1986) Effects of mianserin in neuroleptic-induced parkinsonism. Psychopharmacology,
88:109-111.
Kostowski W, Gumulka W, Cxlonkowski A (1972) Reduced
cataleptogenic effects of some neuroleptics in rats with

56

lesioned mid-brain raphe and treated with p-chlorophenylalanine. Brain Res, 48:443-446.
Lannfelt L, Sokoloff P, Marters MP ve ark. (1992) Amino
acid substitution in the dopamine D3 receptor as a useful
polymorphism for investigating psychiatric disorders.
Psychiatr Genet, 2:249-256.
Lindstrm LH (1985) Low HVA and normal 5-HIAA CSF
levels in drug free schizophrenic patients compared to healty volunteers: Correlations to symptomatology and family
history. Psychiatry Research, 14:265-273.
Maas JW, Bowden CL, Miller AL ve ark. (1997)
Schizophrenia, psychosis and cerebro spinal fluid
homovanillic acid concentrations. Schizophrenia Bulletin,
23(1):147-154.
Mant R, Williams J, Asherson P ve ark. (1994) Relationship
between homozygosity at the dopamine D3 receptor gene
and schizophrenia. Am J Med Genet, 54:21-26.
Ohara K, Nakamura Y, Xie DW ve ark. (1996)
Polymorphisms of dopamine D2-like (D2, D3 and D4) receptors in schizophrenia. Biol Psychiatry, 40:1209-1217.
Okubo Y, Suhara T, Suzuki K ve ark. (1997) Decreased prefrontal dopamine D3 receptors in schizophrenia revealed by
PET. Nature, 385(13):634-636.
Povlsen UJ, Noring U, Laursen AL ve ark. (1986) Behavioral
aspects of serotonergic and anticholinergic drugs in
haloperidol induced dystonia in Cebus monkeys. Clin
Neuropharmacol, 9:84-90.
Reyntjens A, Gelders YG, Hoppenbrouwers ML ve ark.
(1986) Thymostenic effects of ritanserin (R55667), a centrally acting serotonin S2 blocker. Drug Development Res,
8:205-211.
Roberts E (1972) An hypothesis suggesting that there is a
defect in the GABA system in schizophrenia. Neurosciences Research. Program Bulletin, 10:468-482.
Roth BL, Meltzer HY (1995) The role of serotonin in
schizophrenia, in psychopharmacology. FE Bloom, DJ
Kupfer (Ed), New York, Raven Press.
Sanyal S, Van Tol H (1997) Review the role of dopamine D4
receptors in schizophrenia and its antipsychotic action. J
Psychiat Res, 31(2):219-232.
Sedvall G, Farde L (1995) Chemical brain anatomy in schizophrenia. Lancet, 346:743-749.
Shaikh S, Collier DA, Sham PC ve ark. (1996) Allelic assocation between a ser-9-gly polymorphism in the dopamine
D3 receptor gene and schizophrenia. Hum Genet, 97:714719.
Silver H, Blacker M, Weller MP ve ark. (1989) Treatment of
chronic schizophrenia with cyproheptadine. Biol Psyichiatry,
25:502-504.
Silver H, Nassar A (1992) Fluvoxamine improves negative
symptoms in treated chronic schizophrenia: an add-on double blind, placebo-controlled study. Biol Psychiatry, 31:698704.

ZOFREN DZS 1999;2:45-57

ZOFREN VE DOPAMN

Sobell JL, Lind TJ, Hebrink DD ve ark. (1997) Screening the

monoamine oxidase B gene in 100 male patients with
schizoprenia. Am J Med Genetics (Neuropsychiatric
Genetics), 74:44-49.

Tanaka T, Igarashi S, Onodera O ve ark. (1996) Association

study between schizophrenia and dopamine D3 receptor
gene polymorphism. Am J Med Genetics (Neuropsychiatric
Genetics), 67:366-368.

Spina E, Dedomenico P, Ruello C ve ark. (1994) Adjunctive

fluoxetine in the teratment of negative symptoms in chronic schizophrenic patients. Int Clin Psychopharmacol, 9:281285.

Van Kammen DP, Mann LS, Sternberg DE ve ark. (1983)

Dopamine-beta-hydroxylase activity and homovanilic acid in
spinal fluid of schizophrenics with brain atrophy. Science,
220:974-977.

ZOFREN DZS 1999;2:45-57

57