Archivos de Pediatria 1 amen 48m $ Mayo-anio| Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth: Presentacion de dos casos clinicos y revision de la literatura J. Uberos Fernandez’, A. Toro de Federico!, C. Muiioz Casares', A. Rodriguez Leal', ‘A. Molina Carballo’, A. Mutioz Hoyos* ea, Hogpital do Moen Pedi ( niveatat, Avda Saba 37, Nota clinica RESUMEN La enfermedad de Charcot Marie“Tooth (CM) 0 attofia muscular peronea se incluye dentro de las neuropatias sensitivo-motoras hereditarias (NHSM). Es la neuropatia hereditaria mas comin y pi todo tipo de herencias, siendo la autosémica dominante la mas frecuer Exponemos dos casos clinicos de hermanos con esta enfermedad y una historia familiar c mutosomica re Este patron de herencia es menos frecuente que la forma nte descrita en la NHSM Palabras Clave: Neuropatia sensitivo-motera hereditaria, Afrofia muscular. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE: TWO CLINICAL CASES AND LITERATURE REVIEW ABSTRACT Charcol-Marioooth's disease or peroneal mus neuropathies (NHSM). It is the most frequent horodilary neuro being the most frequont dominant autosomic se and familiar history compatibk jent than dominant aulosomical inherit neuropathy yp Jucled in hereditary motor and sensory hy and iis able to show all type of inheritances, no br 1 with type of inheritance is ry motor and sensory ice which appears normaily in heredity Key Words: Hereditary Motor and Sensory Neuropathies. Muscular Atrophy. Charcot Marie-Tooth Disease, INTRODUCCION comun y puede presentar todo tipo de heren: cias*, siendo la autos6mica domninante la més fre- cuente, aunque s juen describiendo nuevas: cas responsables de sus ma La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) 0 atrofia muscular peronea esta englo- bada dento de las neuropatias sensitivo-motoras. —_nifestaci hereditarias. Es la neuropatia hereditaria mas Sus manifes 2 inician en las des pri- 1327 Archivos de Pediatria - 3/97Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth: Presentacién de dos casos clinicos y revision de literatura Archivos de Pediatria 997votumen 48mics Mayorume meras décadas con afectacion de los musculos peroneos y de los pequefios musculos de la mano. Hay también alteracion de los reflejos osteotendinosos pudiendo acompafiarse o no de signos vasomotores locales. El sistema nervioso central y el aulénomo permanecen indemmes Cuando esta afectada la musculatura escapular se denomina aindrome de Davidenkow. La pro gresidn es lonta con una dobilidad distal cada vez mayor en cantidad y extension. TI tratamien to es rehabilitador, ortopédico y quirurgico®. La esperanza de vida no se ve afectada, aunque obviamente sf lo hace su calidad. Exponemos dos casos clinicos de hermanos con esta enfer medad y una historia familiar compatible con una herencia autosémica recesiva, PACIENTES Primer caso clinico. Paciente de 14 afios de edad (IV generacién en figura 1) de raza gi- tana, visto por primera vez en consulta externa por presentar alteraciones en la marcha sin filiar hasta entonces. Antecedentes familiares: Relaciones de con- sanguinidad en varias generaciones (figura 1) Dos primas hermanas presentan atrofia peronea (V generacién en figura 1) “Antecedentes personales: Inicia deambula- cién con 18 meses, Marcha torpe e inestable desde los § afios, Cifosis no catalogada y tratada con corsé de Milwaukee, sin control desde los 8 afios. Exploracion: Paciente con marcha inestable y cansancio muscular facil con minimos esfuer- zos. Auscultacion cardiorespiratoria con soplo sistolico grado LII/VI. Anivel musculoesquelético existe cifosis dorsolumbar, atrofia muscular ge- neralizada mas evidente en manos y a nivel peroneo, abduccién de los hombros limitada, flexion de las caderas limitada a 100°, retraccion isquiotibial, pie cavo, tono muscular disminuido, reflejos patelar y bicipital simétricos y muy dis- minuidos, arreflexia plantar, marcha tambalean- te con discreto aumento de la base de sus- tentacién. No existe afectacidn sensorial evicden- te, Resto de la exploracién sin hallazgos signifi- cativos. Pruebas complomentarias: Hemograma con anemia microcitica hipocrémica. Bioquimica san- guinea donde destacan ferropenia leve y CPK 348 Ul/ml. Estudio raciol6gico demostrativo de escoliosis dorsal derecha y lumbar izquierda con cifosis dorsolumbar de 74°. Electrocardiograma ecocardiografia y tomografia craneal normales. Floctromiograma que muestra afectacion poli- newopatica universal sensilivomotora y axonal desmielinizante de gran intensidad més marca da en miembros inferiores (Velocidad de con- ducoién motora: mediano derecho: 22.4 m/s cubital derecho: 17.9 m/s}tibial posterior izquier do: 31.5 mvs; ciatico popliteo externo derecho 26.6 ms. Velocidad de conduccién sensitiva: 2° dedo-mufieca derecha: 24 m/s; 5° dedo-mufieca derecha: 25 m/s). Timpanometria sin hallazgos patologicos Fvolucién: Ha presentado brotes de reagu- dizacion de su debilidad con hipotonia muscu- lar de base. En su seguimiento posterior no se ha constatado ninguna complicacion sobre- afiadida a la lenta evolucion de su enfermedad. Segundo caso clinico. Paciente de |Oafios de edad hermano del anterior (IV generacion en figura 1) Antecedentes personales: Pies planos en tra- tamiento con plantillas desde los 7 afios. Posible episodio de sinovitis transitoria de cadera iz- quierda con 8 afios. Enfermedad actual: Alteracién en la marcha que se inicié con 7 afios y que se atribuyé en un principio a pies planos. Realiza una actividad normal para su edad aunque tiltimamente refie re con frecuencia creciente cansancio facil. No tiene dificultad para subir escaleras. En la actua- lidad contimia sufriendo ocasionalmente dolor en cadera izquierda que no mejora con el repo- 80. Exploracién fisica: Anivel musculoesquelético presenta discreta cifolordosis, huella plantar nor mal, hipotrofiadde gemelos con tono muscular en miembros inferiores disminuida; marcha sin di- ficultad; reflejos osteotendinosos normales, do- lor # la abduccién y flexion dela cadera izquier- da con discreta atrofia del cuédriceps del mis- mo miembro, Sensibilidad normal Pruebas complementarias: Hemograma y Archivos de Pediatria 9/97 [7133Enfermedad de Charcot-Mario-Tooth: Presentacién de dos casos clinicos y revisién de literatura vos de Pediatria 1° YH) of 4 | mE 53 bioquimica normales para su edad. Estudio radiologico que evidencia lordosis sacra marca- da, caderas normales. Electromiograma demos- trativo de discreto retardo de las conducciones nerviosas periféricas compatible con un estado precoz de alrofia muscular (Velocidad de con- duccién motora: mediano izquierdo-muiieca: 15.7 ms; mediano izquierdo-codo: $1.4 mis; tibial posterior derecho-maleolo interno: 22.6 m/ 5; tibial posterior derecho-flexor profundo: 42.1 ms; Velocidad de conduccién sensitiva: media- no izquierdo-mufieca: 46.6 nv/s; sural derecho: 82.2 m/s). Timpanometria sin hallazgos patolo- gicos — Arbol goneatigico DISCUSION Las neuropatias hereditarias sensitivo moto- ras (NHSM) son un grupo de enfermedades cr6- nicas y progresivas que cursan con degenera- cién de fibras motoras y sensitivas. Actualmente se distinguen cuatro tipos: I y II que son formas de la enfermedad de CMT (atrofia muscular peronea); la Ill, enfermedad de Dejerine-Sottas (polineuropatia intersticial hipertréfica) y la IV, enfermedad de Refsum (neuropatia hipertréfica con acumulo de acido fitinico) La NHSM-I se denomuna forma hipertrofica de la enfermedad de CMT. Ena biopsia de los 134 (1 Archivos de Pediatria - 3/97Enfermedad de Charcot Marie-Tooth: Presentacién de dos casos clinicos y revision de literatura Archivos de Pediatria Jogtvolumen 4 3 Mayo-hnio enéricos se abiseeva usin desnvies linwacién seqmentaria extensa con formaciones en dbulbos de cebolla» y cursa con un marcado descenso de la velocidad de conduccién®". En su mayorfa son de herencia autosémica domi- nante aunque también se han constatado formas més raras de herencia autosémica recesiva!?" La enfermedad de CMT se subdivide en dos grupos 1A y 1B, segun aparezcan ligadas o no al locus del grupo sanguineo Duly. El tipo Ano se asocia al grupo sanguineo Dully y parece tener su origen en una mutacién en el cromnosoma 1734; en conereto, una duplicacién del DNA'5, Por su parte, el tipo IB se asocia al gru- po Duffy, y tiene sus locus cerca del centromero del cromosoma 1", En este caso se describen mutaciones en el gen que codifica la proteina 0, relacionada con el reconocimiento molecular de lamielina, localizada en dicho cromosoma'**, Por otra parte, si la velocidad de conduccién es me- nor de 40 m/s se trata de un fenotipo 100% pe- netrante independientemente de la edad, lo que es allamente diagnéstico de NHSM-I""; en la for ma IA el descenso de la velocidad de conduc- cién es menos marcado y la hipertrofia menos evidente" La NHSM-II recibe el nombre de forma neuronal, Presenta una degeneracién axonal con poca evidencia de desmielinizacion o carnbios hipertréficos y con una velocidad de conduccién sensitiva normal o muy poco descendida*"’. La herencia tambien es preferentemente autosd- mica dominante aunque se han descrito algu- nos casos autosomicos recesivos"®. Loslocus que predisponen ala enfermedad de CMF han sido detectados en la porcién distal del brazo corto del cromosoma 1 y, mas recientemente, en la region ql3-22 en el cromosoma 3* Algunos autores’, describen una tercera for ma clinica (CMT X-1) distinta de las formas hipertrofica y neuronal. Se trata de una forma espinal progresiva con degeneracién de las rai- ces espinales, sobre todo de las motoras de las partes distales de los miembros inferiores lo que condiciona una gran debilidad y atrofia a este nivel, Al parecer existe una degeneracién axonal primaria”’. [n este caso la herencia esta ligada al cromosoma X y su expresién es dominante* por lo que los hombres estén mas gravemente afectaclos cme las mujeres, Se localiza en la zona Xql3.1 y se asocia con mutaciones en las protei- nas de las uniones gap (conexién 32) que resul- tan en una pérdida de funcién' 2" Existen otras formas descritas con diferen- tes tipos de herencia: recesiva ligada al cro- mosoma X (CMT X-2 y X-3). Enesta forma, mien- tras las mujeres no muestran signos de enferme- dad, los hombres desarrollan la enfermedad al final dela primera década de vida, presentando una serie de manifestaciones clinicas de mode- rada intensidad” Sus locus se hallan en Xp22.2 para la CMT X-2 y en Xq26 para CMT X-3! Considerando todos estos aspectos de las NHSM, observamos que existe un inicio bimodal en el que se afectan: 1) las dos primeras déca- das de vida y 2) después de la quinta década Las primeras manifestaciones derivan dela afec- tacién de los miisculos peroneos y de los pe- quetios musculos de la mano, mientras que la cara, tronco y zonas proximales de los miembros mantienen su integridad. La debilidad y atrofia distal progresiva condiciona una morfologia ca racteristica de los miembros inferiores que se ha denominado clasicamente en «pata de cique- fia» con pie rotado cavo © varo. Si aparecen re tracciones puede verse una «mano en garray® Las sensaciones vibratoria y posicional también disminuyen y existe pérdida de los reflejos en tobillos y enlentecimiento del reflejo plantar. Pue- den aparecer signos vasomotores con enrojeci- miento y cianosis 0 marmoraci6n de la piel. No hay afectacion del sistema nervioso central, re- traso mental, signos cerebelosos, nistagmo o paraplejia, Tampoco se afecta el sistema nervio- 50 autonomo ni el control de esfinteres y la pro- gresion de la enfermedad es lenta siendo y la esperanza de vida normal. Desde el aspecto analitico la concentracion de CPK sérica es no mal y puede existir un aumento de las proteinas en el LCR. En el electromiograma disminuye la velocidad de conduccién motora en el ner- vio peroneo en los dos tipos (NHSM I y ID, mientras que la sensitiva del nervio sural lo hace en la primera y muy poco o nada en la segunda, Recientemente, y en concreto para la forma IA, se ha descrito el caso de dos pa- res de gemelos idénticos que con iguales dis- minuciones de velocidades de conduccion Axchivos de Pediatria 9/87 (| 198Archivos de Pedi: Tooth Presentacién de dos casos elinicos y revisién de literatura 1e9ihvotumen anim 3 Mayo Junie presentaban una clinica variable y asimétrica; lo que sugicre la accion de factores externos 0 de moduladores virales de la gravedad de la enfermedad, El tratamiento es unicamen- te rehabilitador y ortopédico, aunque también se describen intervenciones quirirgicas con transplante de tendén en miembros superio- res para mejorar su funcion’, Hay eleseritas clistintas manifestaciones ase ciadas a las diversas formas de la enfermedad de CMT Asi,la NHSM-I puede acompariaise de sordera lanto en su herencia autosémica domi- nante como enla recesiva’®*, asociacin que no se ha presentado por el momento en nuestros pacientes De la NHSM-II, hay una variante conocida como tipo neuronal Guadalajara”, que inicia su clinica en la infancia y que muestra una facies peculiar, anormalidad laringea, cuello corto, hombros estrechos, torax saliente, deformacién congénita de pies con contracturas en flexién al nacer, Se observa estridor inspiratorio durante el primer mes de vida y un retraso del desarro- llo motor —gateando hasta los cuatro afos y deambulando luego de forma torpe y con fre- cuentes fallos—. Existen enla literatura casos de NHSM-II acompariados de: a) Ptosis, parkin: sonismo y demencia leve, que sobrevivieron més de 70 afios y en los que se objetivé pérdida leve amoderada de células en el asta anterior espinal y descenso de la pigmentacién y gliosis en la sustancia negra”. b) Queratodermia palmo- plantar y distrofia ungueal, que aparecen en la segunda infancia y en el nacimiento 0 en la pr- mera infancia respectivamente, Puede tener he- rencia ligada al cromosoma X, manifestaciones del tipo de la paraplejia espastica, o heredarse de forma autosomica dominante en cuyo caso existe también la paraplejia pero no hay afec- cion ungueal””.c) Ataxia progresiva y temblor*" d) Sordera y retraso mental con patrén X recesivo Puntualmente se han descrito otras dos aso- ciaciones de la enfermedad de CMT: combina- da con Ataxia de Friedreich con un patron X recesivo (posibblemente se trate de una mutacin distinta de la responsable de las dos enferme- dades por separaco como puede ser una de- leccion si los genes de ambas enfermedades estuvieran préximos en el cromosoma X)*™™# Onras enfermedades a tener en cuenta en el diagnéslico diferencial de la CMT son a enferme- dad de Dejerine-Sottas y la ataxia de Roussy-Levy. La enfermedad de Dejerine-Sottas o NHSMIII es una forma hipertréfica de neuropatia de herencia irregular, aunque con frecuencia autosémica recesiva. Se presenta a cualquier edad, a veces do forma muy precoz con debilidad progresiva de la musculatura distal de las extremidades, afecta- cién sensorial y aumento del grosor de los ne vios periféricos. A veces se asocia pardlisis de nervios craneales, nistagmus, pie cavo y cifo escoliosis. No se afecta el intelecto. La velocidad de conduccién nerviosa esté muy acortada, con frecuencia es inferior a 10 m/s. En la ataxia de Roussy-Levy 0 disfasia arrefléxica, hay también una atrofia de nervios periféricos, generalmente el peroneo. La heren- cia es dominante 0 ligada al cromosoma X y su caracteristica fundamental es la asociacién con pardlisis periférica y curso evolutivo lento. Algu- nos autores", sugieren que esta enfermedad seria la suma de enfermedad de CMT y temblor esencial familiar. Los dos casos expuestos, en funcién de la clinica y, sobre todo, de los datos electromio- graficos (con velocidades de conduccién meno- res de 40 m/s en todas las medidas en el primer caso y, por ahora, en dos de ellas en el segundo con menos afios de evolucién-), se pueden co- rresponder con una NHSM-I en estadios inicia- les. Haria falta completar los estudios genéticos para encuadrarlos dentro del tipo IA 0 IB y con- firmar la aparente recesividad de nuestros ca- sos clinicos, desgraciadamente la negativa dela familia de los pacientes a completar este tipo de estudios nos ha privado de la oportunidad de conocer estos hechos. Por otro lado, somos cons- cientes de la imposibilidad de demostrar una transmisién recesiva cuando no hemos podido excluir una afectacion subclinica en los padre: de nuestros pacientes. La interpretacion del ar bol genealogico de nuestros pacientes hablaria en favor de un patrén de herencia autosémico recesivo; al menos, esto parece desprenderse de a existencia de generaciones sin enfermedad clinica y de las relaciones de consanguinidad parenterales. 136 L] Archivos de Pediatria - 3/87Archivos de Pediatria Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth: Presentacién de dos casos clinicos y revision de literatura |96t/vetuman Bini. 3 Mayors BIBLIOGRAFIA 1, Ionasescu VV. Charcol-Marie-Tooltt neuropathies: from Clinical description to molecular genetics. Muscle Nerve 1995; 18; 287-275, 2, Palau F Monuos E, Prielo F Vilches IJ, Lopez Arlandes JM, Cenetix diagnosis of Friedrich ataxia, Lancet 1981, 3338, 8774: 1087. 3, Bono Lj, Dahl N, Lonsch MMW, Cianco PE Kelly , Le Guorn B, Magi 6 Farry G, Shapiro it, Wang & Now connexin 38 mulalions associated with X-linked Charcot-Marie-Tooth disease. Neurology 1995; 45: 1863 1806, 4. 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