Tema 4 Psicosis y Esquizofrenia 2015

! Dimensiones sintomticas de la Esquizofrenia

1. Descripcin clnica de la psicosis
La psicosis (paranoide, desorganizada / excitada o depresiva) es un sndrome (mezcla de sntomas), que
implica como mnimo presencia de delirios y alucinaciones, sin ser un trastorno especfico, donde estn afectadas las
capacidades mentales, la respuesta afectiva, reconocer la realidad, la comunicacin y relacionarse con otros.
Trmino peyorativo -> loco.
Hay trastornos que requieren psicosis como caracterstica principal: esquizofrenia, trastorno inducido por
sustancia, esquizoafectivo, delirante, etc.
o Hay trastornos que pueden o no cursar con psicosis (asociada): mana, depresin, trastornos cognitivos,
demencia de Alzheimer.
La esquizofrenia es el trastorno psictico ms comn y mejor conocido. Adems de los sntomas positivos y
negativos, existen otros:
o

! Cognitivos: deterioro de la atencin, memoria, funciones ejecutivas

! Agresivos
! Depresin y ansiosos

" Sntomas positivos: mal funcionamiento de los circuitos mesolmbicos, especialmente involucrado al ncleo
acummbens (parte del circuito de recompensa, motivacin).
" Sntomas negativos y afectivos: crtex prefontal ventromedial y mesocortical
" Sntomas negativos y cognitivos: crtex prefrontal dorsolateral y mesocortical
" Agresividad y sntomas impulsivos: crtex orbitofrontal y amgdala
En cualquier caso, la atribucin de dimensiones sintomticas especficas a reas cerebrales nicas, tiene un valor
tanto heurstico (hallar, descubrir, eureka) como clnico. Con el objetivo de optimizar y de individualizar el
tratamiento, puede ser til considerar qu sntomas especficos de un paciente concreto se estn expresando y por
tanto que reas del cerebro del paciente estn tericamente funcionando mal.

! Neurotransmisores y circuitos en la esquizofrenia

1. Dopamina - DA (Hiptesis principal)
A. Neuronas Dopaminrgicas. Utilizan DA como neurotransmisor.
La Dopamina es sintetizada en los terminales nerviosos dopaminrgicos a partir
del aminocido tirosina (TYR), que es absorbido en la neurona desde el espacio
extracelular y desde el torrente sanguneo mediante una bomba de tirosina o
transportador. La tirosina (TYR) es convertida en DA primero por la enzima
tiroxina hidroxilasa (TOH), que limita el caudal, y despus por la enzima DOPA
decarboxilasa (DDC). La DA es transportada al interior de las vesculas sinpticas
(saquitos) por un transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) y almacenada
all hasta que es usada en la neurotransmisin.

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La neurona dopaminrgica tiene un transportador presinptico (Bomba recaptacin) denominado DAT, especfico
para la DA y finaliza la accin sinptica de la DA devolvindola al terminal nervioso presinptico, siendo
realmacenada en las vesculas sinpticas para su reutilizacin en otra neurotransmisin. Los DATs no se
encuentran abundantemente en los terminales axnicos de todas las neuronas dopaminrgicas, son escasos, por
lo que la DA es inactivada por otros mecanismos.
El exceso de DA puede ser destruido dentro de la neurona mediante la enzima MAO A o B o fuera de la neurona
por la enzima COMT. La DA que se difunde fuera de la sinapsis puede ser transportada por los transportadores
de noradrenalina (NETs) como un falso sustrato, poniendo as fin a la accin de la DA.
Los receptores de dopamina como el transportador de DA (DAT) y el
transportador vesicular (VMAT2), regulan la neurotransmisin dopaminrgica.
Existen toda una batera de receptores dopaminrgicos adicionales,
incluidos al menos cinco subtipos. El receptor de dopamina 2 (D2) es el
ms investigado porque:
a. Es estimulado por los agonistas dopaminrgicos para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson, y
b. Bloqueado por los antipsicticos antagonistas dopaminrgicos en el
tratamiento de la esquizofrenia.
Los receptores de dopamina 2 (D2) pueden ser presinpticos, donde funcionan como autorreceptores (En el
Axn o en el Soma). Actan de esta manera como porteros permitiendo la liberacin de DA cuando no estn
ocupados por DA o inhibiendo la liberacin de DA cuando la DA se acumula en la sinapsis y ocupa el
autorreceptor presinptico.

B. Principales vas Dopaminrgicas del cerebro -> 5 Vas. DOPAMINA

a. Nigroestriada: Sustancia Negra (Tallo Cerebral) ->
Ganglios Basales (Estriado). SN Extra-piramidal,
regulacin de movimientos. Dficit: Parkinson, Acatisia,
Distona. Exceso: Corea, Disquinesias, Tics. En la
esquizofrenia actividad normal. Bloqueo crnico de D2 ->
Disquinesia Tarda.
b. Mesolmbica: ATV (Mesencfalo) -> Ncleo Accumbens
(Estriado Ventral). Sntomas Positivos (Delirios y
Alucinaciones). Motivacin, placer y recompensa.
Hiperactividad. Actuacin de drogas de abuso.
c. Mesocortical: ATV -> Crtex Prefrontal: CPDL (funciones
cognitivas y ejecutivas. Sntomas Cognitivos y algunos
negativos) y CPVM (funciones de regulacin de las
emociones y el afecto. Sntomas afectivos y otros negativos). Dficit o Hipoactividad.
d. Tuberoinfundibular: Hipotlamo -> Hipfisis (Pituitaria). Regulacin de la prolactina. DA inhibe la prolactina. En
el postparto disminuida. Elevacin: Galactorrea, Amenorrea, Disfuncin sexual. En la esquizofrenia est
relativamente bien preservada.
e. Talmica: Desde distintos sitios (SG periacueductal, mesencfalo ventral, hipotlamo, ncleo parabraquial
lateral) al tlamo. Reciente. Estudiada en primates. Sueo y vigilia.
" Hiptesis Dopaminrgica de la Esquizofrenia (H. Dopaminrgico - Mesolmbica de los sntomas positivos de la
esquizofrenia) -> Todos los frmacos ANTIPSICTICOS capaces de tratar los sntomas positivos en la psicosis
son bloqueadores del receptor D2 de dopamina. La incidencia de abuso de sustancias es mucho ms elevada en
individuos con esquizofrenia que en la poblacin normal (+ nicotina y otros estimulantes).
" Hiptesis Dopaminrgica Mesocortical de los sntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia.
Cuando un paciente con esquizofrenia pierde motivacin e inters y tiene anhedonia y dificultad para
experimentar placer, estos sntomas podran implicar tambin un funcionamiento deficiente en la va
MESOLMBICA (no solo en la Mesocortical). Sobre todo en pacientes tratados con antipsicticos convencionales
(neurolepsis). Tambin podra deberse a la poca densidad de receptores D2 del crtex prefrontal.

2. GLUTAMATO

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Es uno de los objetivos en la creacin de nuevos agentes psicofarmacolgicos para futuros tratamientos en la
esquizofrenia. Es el neurotransmisor ms importante del SNC -> interruptor general del cerebro. Es un aminocido.
Su principal uso No es como neurotransmisor sino como aminocido para la biosntesis de protenas.

A. Sntesis del Glutamato. (cido Glutmico). Como neurotransmisor.

TSAN/T6SAC(

Glutamina(

Glutaminasa(

Clula(Glial(
Glutamina(
Sintetasa(

vGluT(

Glutamato(

TAAE(

1. El Glutamato se libera de la neurona presinptica y se capta, a travs

del transportador de aminocidos excitatorios (TAAE) en la clula glial.
2. A travs de una enzima -> Glutamina Sintetasa el Glutamato se convierte
/ sintetiza en Glutamina. En la clula glial.
3. la Glutamina se expulsa de la clula Glial a travs del transportador
SNAT (TSAN T-SAC) (con ciclo invertido) y vuelta a transportar
(funcin normal de recaptacin) a la neurona presinptica
Glutamatrgica.
4. A travs de la enzima de la mitocondria Glutaminasa vuelve a
convertirse en Glutamato.
5. Y el Glutamato es transportado a las vesculas a travs del transportador
vGluT (Transportador Vesicular del Glutamato) y se libera por exocitosis
en la neurotransmisin o vuelve a ser recaptado a la clula glial y el ciclo
vuelve a empezar.

B. Sntesis de Cotransmisores del Glutamato. (Glicina y DSerina).

El Glutamato requiere de un cotransmisor para funcionar para el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato). A) La Glicina:
no se sintetiza en neuronas glutamatrgicas, lo hace:
1. A travs de Neuronas Glicinrgicas (solo una pequea cantidad) > Recaptada por Gly-T2
2. A travs de las clulas Gliales: las que ms glicina aportan. Gly-T1 o TSAN (Transportador especfico de
aminocidos neutros). La glicina en el citoplasma de las clulas gliales est disponible para ser liberada a la
sinapsis mediante un transporte inverso o a travs del Gly-T1. Una vez fuera, puede retornar al interior de la
gla mediante el Gly-T1, que funciona como una bomba de recaptacin y es el principal mecanismo
responsable de la terminacin de la accin del a glicina en el sinapsis.
La glicina se puede sintetizar a partir del aminocido L-serina obtenido en el espacio extracelular del torrente
sanguneo y de la dieta; es transportada al interior de la clula glial por el transportador de L-serina (L-SER-T) y
transformada de L-serina a Glicina mediante la enzima glial serin hidroximetil transferasa (SHMT). La enzima
SHMT trabaja en ambas direcciones convirtiendo la L-serina en glicina o la glicina en L-serina.
B) La D-serina no es comn. La clula glial est equipada con una enzima, la serina racemasa que transforma la Lserina en el neurotransmisor aminocido D-serina y la convierte de nuevo en L-serina.
la D-serina puede derivarse de L-serina o de Glicina, que son
transportadas al interior de la clula glial por sus propios
transportadores.
La Glicina es convertida en L-Serina mediante:
1) La accin de la enzima SHMT y
2) La L-Serina es convertida en D-Serina por la Serina
Racemasa.
La
D-serina
producida de esta
manera
puede
almacenarse
en
vesculas
en
la
clula glial para
posteriormente ser liberada mediante transporte inverso, gracias al
transportador glial de D-serina (o D-SER-T) y ser til durante la
neurotransmisin en sinapsis glutamatrgicas que contengan receptores
NMDA.
Las acciones de la D-serina son concluidas:

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" Mediante su recaptacin sinptica, facilitada por el D-SER-T glial actuando hacia el interior de la neurona.
" Mediante la enzima la enzima D-aminocido oxidasa (DAO), que convierte la D-serina en hidroxipiruvato.

C. Receptores de Glutamato
Varios tipo de receptores glutamatrgicos incluyendo la bomba de recaptacin presinptica neuronal (transportador
de aminocidos excitadores o TAAE) y el transportador de glutamato en las vesculas sinpticas (vGluT).
1. Los receptores de glutamato metabotrpicos estn presentes tanto en las
neuronas presinpticas como en las postsinpticas y estn acoplados a
protenas G. Existen 8 subtipos de receptores de glutamato metabotrpicos
organizados en 3 grupos.
" GRUPO I = Postsinpticamente interactuando con otros receptores
postsinpticos de glutamato, como receptores de canal inico regulado
por ligando, facilitando y potenciando la neurotransmisin excitadora
glutamatrgica.
" GRUPO II y III = Presinpticamente, funcin autorreceptora para
bloquear la liberacin de glutamato. Las sustancias que estimulan estos
autorreceptores presinpticos como agonistas reducen la liberacin de
glutamato y son potencialmente tiles como anticonvulsivantes y
estabilizadores del humor, tambin protegen contra la excitotoxicidad
del glutamato.
2. Los ionotrpicos se localizan postsinpticamente y trabajan juntos para
modular la neurotransmisin postsinptica excitadora desencadenada por el
glutamato. (AMPA y kainato -> neurotransmisin excitadora rpida.
Permiten la entrada de Sodio y la despolarizacin. NMDA -> detector de
coincidencias. Bloqueados por magnesio que obtura su canal de calcio).
Las acciones postsinpticas de la neurotransmisin glutamatrgica, slo ocurren cuando se dan estas 3 cosas a
la vez:
! Que el glutamato ocupe sus lugares de unin en el receptor NMDA.
! Que la glicina o D-serina ocupen su lugar correspondiente en el receptor NMDA.
! Que ocurra una despolarizacin, permitiendo que el tapn de magnesio sea retirado

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D. Principales vas Glutamatrgicas del cerebro.
El glutamato es un neurotransmisor excitatorio presente en todas partes (ubicuo) que es capaz de excitar casi a
cualquier neurona del cerebro, en ocasiones se le denomina el interruptor general. Hay 6 vas glutamatrgicas
especficas, relevantes para la psicofarmacologa y la fisiopatologa de la esquizofrenia:
a) Crtico

troncoenceflica:
va
glutamatrgica
descendente muy importante. Se proyecta desde las
neuronas
crtico
piramidales,
a
centros
de
neurotransmisin del troncoencfalo, incluyendo los
ncleos del rafe encargados de la neurotransmisin
serotoninrgica, el rea tegmental ventral (VTA) y la
sustancia negra, de la dopaminrgica, y el locus coeruleus,
de la noradrenrgica. Esta va es la proyeccin
glutamatrgica descendente y es clave en la regulacin
de la liberacin de neurotransmisores, sobre todo acta
como un freno en la va dopaminrgica mesolmbica.
La inervacin en el tallo por neuronas glutamatrgicas
estimula la liberacin del neurotransmisor.
La inervacin en el tallo por interneuronas gabargicas
bloquea la liberacin de neurotransmisores.
b) Crtico estriatal: va descendente de las neuronas piramidales que se proyecta al estriado. Va
glutamatrgica corticoestriada, cuando se proyecta al estriado dorsal, o va glutamatrgica crtico-accumbens,
cuando se proyecta a un rea especfica del estriado ventral conocida como nucleus accumbens. En ambos
casos terminan en las neuronas GABA destinadas a una estacin de rel en otra parte del complejo estriatal
denominada globus pallidus.
c) Hipocampal estriatal: desde el hipocampo al nucleus accumbens y se la conoce como va glutamatrgica
hipocampal-accumbens. La proyeccin glutamatrgica hipocampal al nucleus accumbens termina en las
neuronas GABA que por su parte se proyectan a una estacin de rel en el globus pallidus.
d) Tlamo cortical: Lleva informacin de vuelta desde el tlamo hasta el crtex, a menudo para procesar
informacin sensorial.
e) Crtico talmica: Se proyecta directamente al tlamo, donde podra orquestar la forma en que las neuronas
reaccionan a informacin sensoriales.
f) Crtico - cortical (directa): Existe un complejo de muchas vas glutamatrgicas presentes en el crtex. Por un
lado, las neuronas piramidales pueden excitarse entre s en el crtex cerebral por medio de las entradas
sinpticas directas desde su propio neurotransmisor glutamato.
g) Crtico - cortical (indirecta): Por otro lado, una neurona piramidal puede inhibir a otra por medio de entradas
indirectas, concretamente por medio de interneuronas que liberan GABA

E. Hiptesis de la Hipofuncin del receptor NMDA en la esquizofrenia: quetamina y fenciclidina.

Una de las hiptesis actuales ms importantes propone que la actividad del glutamato en NMDA es hipofuncional
debido a anomalas en la formacin de las sinapsis de NMDA glutamatrgicos durante el neurodesarrollo.
Por qu surge la hiptesis de la hipofuncin del receptor NMDA en esquizofrenia?
Surge, en parte, de las observaciones de que cuando los receptores NMDA
resultan hipofuncionales por la accin del antagonista del receptor NMDA
fenciclidina (PCP) o quetamina, se produce un estado psictico en
individuos normales muy similar a los sntomas de la esquizofrenia.
La anfetamina, que libera dopamina, tambin produce un estado psictico
de delirios y alucinaciones en personas normales similar al de los sntomas
positivos de la esquizofrenia.
Qu hace tan atractiva la hiptesis de la hipofuncin de los
receptores NMDA?
1. Que a diferencia de las anfetaminas que provocan solo sntomas
positivos, la PCP adems mimetiza los sntomas cognitivos, negativos y
afectivos de la esquizofrenia como aislamiento social y disfuncin ejecutiva.
2. Tambin puede explicar la hiptesis de la dopamina en la esquizofrenia, concretamente, como consecuencia de
la hipofuncin de los receptores NMDA.

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F. Hiptesis de la Hipofuncin del receptor NMDA en la esquizofrenia: sinapsis de NMDA deficiente en
interneuronas GABA dentro del crtex prefrontal.
Sugiere que la esquizofrenia podra estar
causada
por
anomalas
del
neurodesarrollo en la formacin de las
sinapsis glutamatrgicas en una zona
especfica: en ciertas interneuronas
GABA del crtex cerebral.
Parecera que algo est mal en la
programacin gentica de aquellas
interneuronas GABA especficas que
pueden ser identificadas en el crtex
prefrontal como contenedoras de una
protena de unin de calcio denominada
parvalbmica.
Las
interneuronas
GABA
que
contienen parvalbmina seran socios
postsinpticos defectuosos de la
entrada del glutamato desde neuronas
piramidales en el crtex prefrontal y
formaran un receptor NMDA defectuoso
que contiene conexiones sinpticas con
neuronas piramidales entrantes.
Presentan receptores
NMDA con
hipofuncin en sus dendritas, sinapsis
defectuosas entre los axones neuronales
glutamatrgicos
y
las
dendritas
interneuronales GABA y por tanto una
informacin glutamatrgica defectuosa de
entrada a la interneurona GABA.
Esta desconectividad podra estar
genticamente programada desde una
variedad de genes defectuosos que
convergen en la formacin de esta
particular sinapsis NMDA.
Otros problemas de las interneuronas
GABA que contienen parvalbmina en el
crtex prefrontal de pacientes con esquizofrenia como consecuencia de esta desconectividad es que tambin
presentan dficit en la enzima que elabora su propio neurotransmisor GABA (concretamente disminucin de la
actividad de GAD67-cido glutmico decarboxilasa), provocando un aumento compensatorio en la cantidad
postsinptica de receptores GABAA que contienen la subunidad 2 en el segmento inicial del axn postsinptico de
las neuronas piramidales que inervan.
Cules son las consecuencias de la hipottica desconectividad del glutamato con estas interneuronas
GABA en particular?
Cuando las interneuronas GABA que contienen parvalbmina dejan de funcionar adecuadamente, no inhiben
correctamente las principales neuronas piramidales glutamatrgicas en el crtex prefrontal, haciendo que
esas neuronas de glutamato se vuelvan hiperactivas. Esto interrumpe hipotticamente el funcionamiento de las
neuronas posteriores, especialmente dopamina neuronas. De este modo, una sinapsis enferma en un circuito
neuronal puede afectar al conjunto del circuito, desde la interneurona GABA y las neuronas de glutamato que inerva,
hasta las neuronas de dopamina posteriores y ms all.

G. Relacin de la hiptesis de la Hipofuncin del receptor NMDA en la esquizofrenia con la hiptesis

dopaminrgica: sntomas positivos.
Las vas glutamatrgicas que regulan las vas dopaminrgicas mesolmbicas y mesocorticales.

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Las vas glutamatrgicas crticotroncoenceflicas regulan la produccin
de glutamato desde el crtex al rea
ventral tegmental (AVT) tanto para la
proyeccin de dopamina mesolmbica y
para las proyecciones dopaminrgicas
mesocorticales.
Las neuronas de glutamato crticotroncoenceflicas que inervan solo las
neuronas dopaminrgicas que se
proyectan desde la va dopaminrgica
mesolmbica (desde la AVT al nucleus
accumbens) inervan directamente esas
neuronas de dopamina en particular y
las estimulan.
Si estuvieran demasiado activas causaran una hiperactividad en las
neuronas dopaminrgicas mesolmbicas posteriores, esto es la hiptesis de
lo que ocurre en la esquizofrenia. La hiperactividad dopaminrgica
mesolmbica est asociada con los sntomas positivos de esquizofrenia,
pero en realidad es hipotticamente provocada por una desconectividad en
las neuronas glutamatrgicas anteriores, concretamente una inervacin
glutamatrgica del neurodesarrollo defectuosa e hipofuncional de
interneuronas GABA que contienen parvalbmina en las sinapsis que
contienen el receptor NMDA.
Adems es posible que la desconectividad de las neuronas glutamatrgicas
anteriores en el hipocampo contribuya a la hiperactividad de dopamina
mesolmbica posterior a travs de un circuito de 4 neuronas, circuito
formado por:
1) La interneurona GABA, que contiene parvalbmina hipocampal
desconectada y defectuosa, yendo hacia
2) La neurona glutamatrgica hipocampal que se proyecta al nucleus
accumbens; despus esa neurona se proyecta a dos neuronas
GABA espinosas en secuencia,
3) La primera neurona GABA espinosa va desde el nucleus
accumbens al globus pallidus y finalmente
4) La segunda neurona GABA espinosa va desde el globus pallidus al
AVT.

H. Relacin de la hiptesis de la Hipofuncin del receptor NMDA en la esquizofrenia con la hiptesis

dopaminrgica: sntomas negativos.
Las neuronas glutamatrgicas en la va
crtico-troncoenceflica que regulan las
neuronas dopaminrgicas del AVT, que se
proyectan nicamente al crtex prefrontal (va
dopaminrgica
mesocortical)
son
DIFERENTES a las que regulan las neuronas
dopaminrgicas del AVT que se proyectan al
nucleus accumbens como a la va
dopaminrgica mesolmbica. As diferentes
poblaciones de neuronas glutamatrgicas
regulan diferentes poblaciones de neuronas
dopaminrgicas.
Las
neuronas
glutamatrgicas
crticotroncoenceflicas destinadas a la regulacin
de
las
neuronas
dopaminrgicas
MESOCORTICALES en el AVT no las inervan directamente como hacen las neuronas dopaminrgicas en el AVT.

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Las neuronas glutamatrgicas que regulan las neuronas dopaminrgicas mesocorticales lo hacen inervando
indirectamente una interneurona de GABA inhibitoria que inerva por s misma las neuronas dopaminrgicas
mesocorticales.
As, la activacin de estas neuronas dopaminrgicas concretas conduce primero a la activacin de interneuronas
GABA, las cuales despus inhiben las neuronas dopaminrgicas mesocortical.
Qu pasara si estas neuronas glutamatrgicas fueran demasiado activas? La Hipoactividad de las neuronas
dopaminrgicas mesocorticales, (hiptesis propuesta para la esquizofrenia).
Condiciones)Normales)
)(una)hipofuncin)en)el)receptor)NMDA)9>)hipofuncin)dopaminrgica)en)la)va)Mesocor?cal))
Neurona((
Glutamatrgica)
En(la(corteza((Va(Intracor2cal)(
Libera(Glutamato)

Neurona((
Glutamatrgica)
En(la(corteza((Va(Intracor2cal)(
Libera(Glutamato)

Ac2va(Receptor(NMDA(
INTERNeurona(Cor2cal(
Gabargica)
Se(Ac2va(y(Libera(GABA)

Ac2va(Receptor(NMDA(
INTERNeurona(Cor2cal(
Gabargica)
No(libera(GABA(o(muy(poco)

Inhibe(Receptor(NMDA(
Neurona((
Glutamatrgica)
En(la(corteza(Y(como(
Es(una(neurona(de((
Proyeccin(baja(hasta(
El(Tallo(Cerebral((ATV)(

No)Inhibe(Receptor(NMDA(
Neurona((
Glutamatrgica)
Libera)mucho)Glutamato)
Es(una(neurona(de((
Proyeccin(que(baja(hasta(
El(Tallo(Cerebral((ATV)(

ATV(I(InterNeurona((
Gabargica(no(se(ac2va(porque(
La(anterior(est(inhibida(
No(se(Ac2va(y(No(Libera(GABA)
Neurona(Dopaminrgica(
Queda(Deshinbida(y(libera)
DOPAMINA)
En)la)corteza)Prefrontal)Dorsolateral)
En)la)corteza)Prefrontal)Ventromedial)

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Condiciones)en)la)Esquizofrenia)
)(una)hipofuncin)en)el)receptor)NMDA)9>)hipofuncin)dopaminrgica)en)la)va)Mesocor?cal))

ATV(I(Neurona((
Gabargica(
Se(Ac2va(y(Libera(GABA)
INHIBE)
Neurona(Dopaminrgica(
Queda(Inhibida(y(No(libera(
DOPAMINA)
En)la)corteza)Prefrontal)Dorsolateral)
En)la)corteza)Prefrontal)Ventromedial)
)

No(Funciona(Bien(