Fiziopatologia pancreasului

ETIOPATOGENIA PANCREATITEI CRONICE

Pancreatita cronic reprezint inflamaia cronic a pancreasului,

asociat cu fibroz, care evolueaz cu atrofia progresiv a parenchimului glandular i pierderea treptat a funciilor exo- i endocrine. Este
o boal diferit de pancreatita acut i nu o consecin a acesteia.
Execptnd alcoolul i obstruciile nonalcoolice ale ductului
pancreatic principal, patogenia pancreatitei cronice nu este clarificat
nc. Pancreatita cronic de cauz alcoolic este numit i pancreatita
ducturilor mici, deoarece secreia pancreatic abundent i foarte
bogat n enzime favorizeaz precipitarea lor, urmat de obstrucia
ductelor pancreatice. Precipitarea proteic ar putea fi indus i de
creterea concentraiei unui mucopolizaharid care crete vscozitatea
sucului pancreatic. Unele dopuri proteice se pot calcifica (calculi) prin
impregnare cu carbonatul de calciu, prezent n sucul pancreatic.
Alcoolul este rspunztor i de alterarea sintezei pancreatice a
unei glicoproteine inhibitorii PSP numit i litostatin cu rol de
inhibiie a formrii calculilor. PSP a fost evideniat n cantitate mare n
dopurile proteice i calculii pancreatici. Rolul ei n patogenia pancreatitei
cronice este controversat, ca i cel al GP2 omoloage rspunztoare
de formarea calculilor la nivel renal.
Pancreatita cronic alcoolic poate aprea i n lipsa
precipitatelor proteice intraductale, situaie explicat prin efectul toxic
direct al alcoolului asupra parenchimului pancreatic, cu apariia necrozei
grase interstiiale, urmat de fibroz perilobular i distorsiune ductal.
Alte cauze ale pancreatitei cronice:
- malnutriia n special n rile slab dezvoltate, din cauza
carenei proteice alimentare, apare pancreatita trofopatic din boala
Kwashiorkor;
- ereditatea frecvent, pancreatita cronic se asociaz cu grupa
sangvin 0I i cu antigenele de histocompatibilitate HLABW 40 i HLA 1;
- hiperparatiroidismul prin creterea secreiei de parathormon
i hipercalcemia consecutiv este facilitat calcificarea ductal i
formarea calculilor pancreatici;
- hiperlipoproteinemia prin creterea concentraiei lipoproteinelor n sucul pancreatic, este favorizat precipitarea acestora sub
forma dopurilor proteice;
- hepatopatiile cronice (ciroza, hepatita cronic agresiv,
steatofibroza) se asociaz frecvent cu pancreatita cronic;
- stenoza oddian genereaz pancreatit cronic prin
creterea presiunii la nivelul ductelor pancreatice.

Fiziopatologia pancreasului
Pancreatita cronic se manifest clinic prin durere, sindrom de
malabsorbie, diabet.
Durerea este nsoit de un sindrom de malabsorbie ce apare
pe fondul unei diarei cronice de fermentaie, cu steatoree i creatoree.
Din acest motiv bolnavii sunt slbii, astenici, adinamici.
Diabetulapare prin scderea masei endocrine pancreatice
(celule ) i se nsoete de scderea paralel a secreiei de glucagon
ntruct celulele pancreatice sunt, n totalitate, distruse prin fibroz.
Deficitul de glucagon explic unele caracteristici ale diabetului din
pancreatita cronic (insensibilitate la antidiabeticele orale, frecvente
atacuri hipoglicemice, cetoacidoz rar).
FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI HEPATICE
Insuficiena hepatocelular const n diminuarea funciilor
hepacitelor (excreie, sintez i detoxifiere) n raport cu scderea
numrului de celule funcionale i reprezint calea comun final de
manifestare a multor boli hepatice.
Ficatul are rol esenial n: metabolismul intermediar (sinteza
proteic), depozitare, catabolism, detoxifiere i excreie.
Rezerva funcional hepatic este important i doar atunci
cnd aproximativ 80 % din parenchim este distrus apar semne
manifeste de insuficien hepatic. Acompanierea acesteia cu
encefalopatia este cunoscut n mod obinuit ca hepatit fulminant
sau subfulminant.
Hepatita este considerat fulminant atunci cnd ntre debutul
icterului i encefalopatie se interpune o perioad de timp inferioar celei
de 2 sptmni i respectiv subfulminant cnd perioada de timp este
superioar celor 2 sptmni. Hepatitele virale (n special cele cu virus
B, uneori asociate la infecia cu delta virus) reprezint n medie 70 %
din hepatitele fulminante.
Cauze responsabile de instalarea insuficienei hepatice sunt:
Hepatitele acute virale: cu virus A, B, C, D, E,
Alte forme de hepatite virale: mononucleoza infecioas produs
de virusul Epstein Barr, infecia cu citomegalovirus, hepatita herpetic,
hepatita din cursul rujeolei, varicelei, zonei zoster.
Hepatitele acute medicamentoase (hepatita citolitic, colestatic
sau mixt) prin:
- antibiotice: oxacilin, rifampicin, tetraciclin,
- neuroleptice i anxiolitice: diazepam,
- diuretice: furosemid, spironolactona,

Fiziopatologia pancreasului
antiaritmice: amiodaron,
antiinflamatoare non steroidice: diclofenac, indometacin,
piroxicam.
Bolile venelor suprahepatice: sindromul Budd Chiari, boala veno
ocluziv.
Cancerele ficatului (primitive i secundare).
- Cancerele primitive: carcinom hepatocelular, hepatoblastom,
colangiocarcinom, angiosarcom, hemangioendoteliom;
- Cancerele secundare: sunt foarte frecvente, constituie
extensia metastatic a cancerelor primitive de colon, bronhii,
pancreas, stomac i de origine nedeterminat.
Hepatita cronic auto imun,
Intoxicaiile acute cu Amanita phaloides,
Hepatita i ciroza alcoolic (Fig.33).
-

Fiziopatologia pancreasului

Fig. 33: Hepatit alcoolic (reprezentarea schematic a modificrilor

majore patologice: leziunile sunt predominant centrolobulare i includ
necroz hepatocitar, balonizarea celulelor (BC) i corpi Malloy (MB) n
citoplasma hepatocitelor afectate. Infiltratul inflamator este alctuit
predominant din neutrofile (N), puine limfocite (L) i macrofage (M).
Venula terminal hepatic (VTH) este inclus n esut conjunctiv (C).
Infecia viral a hepatocitelor (prin inflamaia sau necroza
hepatocitelor) conduce la instalarea unor manifestri:
- biochimice: semn foarte caracteristic este doar creterea
transaminazelor, creterea bilirubinemiei care rareori depete 200
mol/l, creterea gammaglutamyl transferazei, creterea fosfatazelor
alcaline, alungirea timpului Quick;
- imunoserologice; morfologice;
- clinice, n funcie de faza pre-icteric sau icteric a bolii.
Insuficiena hepatocelular este absent sau moderat n formele
comune de hepatit viral icteric.
Hepatitele de natur chimic
Numeroi ageni chimici (medicamente, toxine industriale,
anestezice) preluai prin: ingestie, inhalare sau chiar parenteral pot
determina leziuni hepatice.
Hepatotoxicitatea acestor ageni se poate manifesta prin:
acumularea de trigliceride n interiorul hepatocitelor
(steatoz),
colestaz tranzitorie sau
hepatit acut (necroza hepatic extins ce determin pn
la 25 % din cazurile de insuficien hepatic fulminant).
Hepatotoxicele directe (tetraclorura de carbon) sau produii de
metabolism ai acestora distrug hepatocitul (i organitele lui) printr-o
aciune direct, prin efect fizico chimic care distorsioneaz sau
distruge structura de baz a celulei i organitele. Peroxidarea lipidelor
membranare conduce la defecte metabolice iar apariia necrozei i
steatozei sunt considerate a fi manifestri histologice ale acestor
hepatotoxice directe. Tetraclorura de carbon este considerat a fi
prototipul hepatotoxicelor direct cauzatoare de necroz centrolobular
i de steatoz; necroza poate fi rezultatul aciunii radicalilor liberi
generai de biotransformarea tetraclorurii de carbon prin sistemul MFO
(mixed function oxidase ce include n principal citocromul P 450.).

Fiziopatologia pancreasului
Hepatotoxicele indirecte sau metaboliii acestora cauzeaz
leziuni prin interferare cu cri metabolice specifice sau cu procese
structurale conducnd la: necroz, steatoz, colestaz.
n rndul acestor toxice se nscrie i tetraciclina atunci cnd
aceasta se administreaz intravenos sau cnd dozele administrate sunt
mari (poate determina steatoz microvascular). Toxinele generate de
Amanita phalloides pot cauza steatoz i necroz centrolobular, iar
eritromicina, anabolicele i steroizii contraceptivi pot induce colestaz.
n categoria acestor hepatotoxice intr i etanolul care afecteaz
ficatul prin:
- acetaldehida i radicalii liberi rezultai din oxidarea etanolului
pot avea aciune citotoxic i induc modificri n compoziia lipidelor din
membrana celulei i tulburri n funcia celulei; alt mecanism, posibil, n
producerea leziunilor hepatocitului este cel imun;
- stimularea celulelor productoare de colagen poate constitui
un mecanism important n inducerea fibrozei din cursul bolilor hepatice;
- tulburarea metabolismului lipidic conduce la steatoz
(caracterizat prin creterea n greutate a ficatului).
Tulburrile hepatice vasculare
Congestia hepatic (pasiv acut i cronic) poate fi rezultatul
unei anormaliti n circulaia venoas sistemic care determin
creterea presiunii n venulele hepatice i n sinusoide.
Printre cauze se pot enumera:
insuficiena cardiac dreapt sever i pericardita
constrictiv;
tromboza venelor hepatice mari (sindromul Budd Chiari);
ocluzia venulelor hepatice (boala venoocluziv); boala este
asociat radioterapiei, administrrii de azathioprin i
agenilor citotoxici utilizai n transplantul renal i medular
(aceti ageni pot distruge endoteliul venulelor terminale i
sinusoidelor).
Cirozele i hepatitele cronice active sunt cele mai comune cauze
de insuficien hepatic ce conduc la instalarea ascitei.
Ciroza hepatic (stare patologic n care arhitectura normal
a lobulilor hepatici este distrus) este clasificat n funcie de agentul
cauzal i de configuraia patologic care rezult din aceast aciune n
postnecrotic, biliar, alcoolic.
Se poate afirma c n principal, trei factori determin mai
frecvent ciroza hepatic: alcoolul, hepatita viral i colestaza. Se
adaug factori nutriionali, toxici, infecioi, parazitari, tezaurizri
metalice (Cu, Fe), tulburri circulatorii i anomalii imunitare. Rmne un
numr de cazuri la care etiologia nu poate fi precizat.

Fiziopatologia pancreasului
n delimitarea noiunii de ciroz hepatic, criteriul morfologic
constituie elementul definitoriu. Dealtfel, nsi termenul folosit de
Lannec n 1819 (Kirrhos = galben rocat), completat ulterior, de ctre
Liebermeister i Ewald cu cel de Skirros (nodular i tare), reflect o
astfel de concepie.
Este meritul lui Rssle, care n 1930, a precizat cele 3
caracteristici fundamentale, absolut obligatorii pentru diagnosticul
morfologic al cirozelor:
1. distrugerea parenchimului;
2. regenerarea i hiperplazia sa compensatorie;
3. neoformarea esutului conjunctiv.
Numai coexistena acestor trei procese, care produc o alterare
profund a structurii lobulare hepatice definesc conceptul de ciroz.
Elementele definitorii, pe plan clinic, rezult din reducerea
cantitativ a elementelor funcionale hepatice i alterarea profund a
microcirculaiei locale.
Sunt de subliniat diferitele nuane clinico-evolutive ce le imprim
factorii etiologici implicai n producerea bolii. De asemenea, trebuie
apreciat i elementul funcional evolutiv al cirozei, dac aceasta este
activ sau staionar inactiv (temporar), dac este compensat sau
decompensat. Dei diagnosticul morfologic hepatic este posibil astzi
i intra vitam, conceptul de ciroz hepatic este mult mai cuprinztor,
incluznd, pe lng aspectul anatomic, factorii etiologici, aspectul
clinico patogenic i cel funcional evolutiv.
Patogenie; n producerea cirozei hepatice trebuie avut n
vedere intervenia a dou momente eseniale:
momentul etiologic, cel iniiator, care difer nu numai din
punct de vedere al calitii i cantitii agresive, dar i din cel al tipului
de leziune primar a structurii hepatice. De cele mai multe ori alterarea
este primitiv hepatocelular; dar i alte structuri pot constitui inta
agentului patogen (de exemplu canaliculele biliare). Exist i o
condiionare plurietiologic;
momentul patogenetic, cel al perpeturii ntreinerii leziunilor
iniiale i de inducere secundar a altor leziuni care, n cele din urm,
conduc la distorsiunea structural cu alterarea arhitecturii normale
hepatice. Cele mai multe tipuri de agresiuni produc, iniial, necroza
hepatocitar n grade i prin mecanisme diverse.
n hepatita viral B, n care se tie c virusul nu este citotoxic,
necroza hepatocelular este rezultatul conflictului imunologic,
imunitatea mediat celular fiind n principal implicat. Date recente
arat c este vorba despre o citotoxicitate anticorpo dependent fa
de anticorpii anti HBs fixai pe membrana hepatocitului (AgHBs avnd

Fiziopatologia pancreasului
localizarea citoplasmatic i nuclear). Conflictul imunologic, la care
particip i fraciunea C3 a complementului, activeaz enzimele
proteolitice lizozomale ducnd la necroza celular. n hepatit,
ntinderea necrozei este condiionat de gradul replicrii virale i
intensitatea rspunsului imun. n formele severe de hepatit, acestea
determin necroze extinse, producndu-se veritabile colapsuri stromale,
element posibil iniiator al procesului cirogen. i n cazul alcoolului, prin
folosirea dozelor mari i a consumului ndelungat, leziunilor de steatoz
li se adaug cele de necroz hialin, rezultat al hepatotoxicitii
etanolice. Apare tabloul morfologic de hepatit alcoolic cronic, etap
intermediar cvasiobligatorie n patogenia cirozei alcoolice (Fig.33).
Necroza hepatocelular iniial se ntlnete i n alte tipuri de
agresiuni cu potenial cirogen: staza venoas hepatic, intoxicaii
(medicamentoase, fosfor), tezaurismoze. n ciroza biliar prin obstrucie
extrahepatic, staza biliar centrolobular duce la degenerare celular
i necroz focal. n cazul cirozei biliare primitive leziunea iniial este
localizat n celulele canaliculilor biliare, necrozele hepatocitare fiind
secundare.

Fiziopatologia pancreasului

Fig.34: Etapele producerii cirozei hepatice (alcoolice).

Distribuia necrozelor hepatocelulare n cadrul unitilor
structurale hepatice (lobuli acini), corelat cu elementul etiologic,
confer particulariti morfo- clinice diverselor tipuri de ciroz. Astfel, n
hepatita viral necrozele pot fi sub form de puni portocentrolobulare,
centro-centrolobulare (bridging necrosis) sau multilobulare, precum i
n zona periferic a lobului, cu ruperea limitantei lobulare (piecemeal
necrosis). n necroza ischemic sau n leziunea alcoolic, necroza
hepatocitelor demareaz centrolobular, respectiv la periferia acinului,
cea mai vulnerabil, datorit oxigenrii i nutriiei mai sczute. Scleroza
pericentrolobular i fibroza pericelular sunt considerate a fi
precursoarele cirozei alcoolice. Odat necroza hepatocelular iniiat,
prin persistena factorilor agresivi, dar mai ales datorit hiperreactivitii
mezenchimal imunologice induse de acetia, se menine i se
amplific distrucia celular, care se nsoete de alte dou modaliti de
reacie: regenerarea celular nodular i fibroza. Trebuie subliniat ns
c dup unele necroze celulare confluente, ca cele observate n
hepatitele acute fulminante, sau n hepatita prin paracetamol, dac
insuficiena hepatic (coma) este depit, apar vindecri complete,
fr hepatite cronice, agresive sau ciroze, ceea ce dovedete c
conceptul: necroze extinse confluente colaps reticulinic fibroz
ciroz, considerat ca o dogm, nu este obligatoriu.
Procesul de regenerare celular are un caracter compensator.
Normal, mitozele hepatocitelor sunt foarte rare, durata de vrst a unui
hepatocit fiind de 300 500 zile. Consecutiv procesului de necroz are
loc o intens neoformare de hepatocite: aceast regenerare, n
hepatitele cronice agresive i mai ales n ciroz se face dup model
nodular i nu dup arhitectura normal a ficatului. Zonele de regenerare
au valoare funcional mai redus deoarece prin procesul de
restructurare legtura lor cu vasele sanguine sau cu cele biliare este
adesea compromis. Nodulii regenerativi distorsioneaz trama

Fiziopatologia pancreasului
vascular hepatic. Sinusoidele persist la periferia nodulilor
regenerativi i unele se transform n venule ce conduc sngele direct
din spaiile portale n venele centrolobulare i hepatice. Sngele portal
este astfel parial deviat din esutul hepatic funcional, insuficienta
vascularizaie din centrul nodulilor determinnd necroza celular, chiar
dup ce factorul etiologic iniial a fost ndeprtat. Intervine, n plus,
fenomenul de capilarizare a sinusoidelor (formarea unei membrane
bazale), care mpiedic schimburile metabolice cu celulele hepatice.
Concomitent sau subsecvent proceselor parenchimatoase de
necroz i regenerare celular, se desfoar procesul mezenchimofibroblastic care nlocuiete esutul hepatic distrus cu esut
corespunztor fibros, contribuind la restructurarea texturii hepatice.
Procesul de fibroz hepatic presupune dezvoltarea accentuat la
nivelul organului a unui esut conjunctiv bogat n fibre de colagen.
Proliferarea de esut conjunctiv ia natere din spaiile periportale, din
anumite celule ale pereilor sinusoidelor intercelulare (celulele ITO),
care pot fi considerate ca fibroblati n repaus, precum i n jurul venei
centrolobulare, aa cum se ntmpl n steatoza alcoolic (scleroz
pericentrovenular).
Trebuie subliniate unele modificri calitative ale esutului fibros
din ciroz. Diferena dintre ficatul cirotic i cel normal, sub acest aspect,
nu privete doar mucopolizaharidele acide (predominana dermatan i
heparansulfatului, ce nu sunt degradai de enzimele lizozomale), ci i
colagenul (prevalena colagenului de tip III deosebit de rezistent la
degradrile enzimatice). De ceea apare indicat detectarea prin metode
histochimice i electrono optice a fazelor incipiente de fibroz, ce mai
pot fi influenate terapeutic. Mecanismele prin care este indus
activitatea fibroblastelor din ficatul normal rmn nc ipotetice: proces
inflamator mezenchimal, modificri biochimice (exces de lactat rezultat
din metabolismul etanolului) ce intensific activitatea prolinhidroxilazei
colagenice etc.
Celor trei procese fundamentale ale morfogenezei cirozei, li se
pot aduga, n grad variabil i inconstant: inflamaia intralobular sau
portal; staza biliar focal sau difuz i proliferarea celulelor ductulare.
Dintre acestea un rol deosebit revine infiltratului inflamator celular
(limfocite, plasmocite), martor al mecanismului imunologic, care confer
un caracter activ, dinamic, procesului cirogen, deosebit de cel din
fibroza sau scleroza hepatic cicatriceal.
Consecinele fiziopatologice ale acestor modificri structurale
sunt expresia, pe de o parte a reducerii parenchimului funcional, pe de
alta a compromiterii circulaiei intrahepatice, cu producerea
hipertensiunii portale.

Fiziopatologia pancreasului
deficitul funcional hepatocelular este responsabil de
urmtoarele perturbri prezente n grade variabile n funcie de forma i
stadiul cirozei:
a. icterul, care are o patogenie complex: pe lng componenta
hepatocelular, de regul postmicrosomal (inclusiv n cazul
colestazei intrahepatice din CPB), se adaug uneori o component
hemolitic legat de hipersplenism sau eventual sindromul Zieve la
alcoolici, sau alteori o participare mecanic datorit
angiocoledocitei i litiazei coledociene asociate;
b. sindromul hemoragic, consecin n parte a deficitului
hepatocelular de sintez a factorilor coagulrii (fibrinogen,
protrombin, factorul V i VII) precum i a unor elemente
constitutive ale cementului intercelular capilar;
c. tot un deficit de sintez privete serinele; hipoalbuminemia ce
rezult constituie factorul iniiator al sindromului ascito-edematos
(se adaug mecanismele de feed back ale reglrii homeostaziei
hidroelectrolitice: sistemul renin angiotensin aldosteron,
ADH;
d. insuficiena neutralizrii/inactivrii unor produi toxici rezultai din
degradrile i/sau dereglrile metabolice, ca i a unor hormoni,
constituie promotorul tulburrilor neuro-endocrine din ciroz;
e. principalele tulburri metabolice consecutive deficitului funcional
hepatic sunt urmtoarele:
- scderea
sintezelor
proteice
(albumin,
transferin,
ceruloplasmin, factori ai coagulrii;
- creterea sintezei de colagen;
- tulburri n degradarea aminoacizilor eseniali;
- tulburarea sintezei ureei;
- tulburri ale metabolismului lipoproteinelor;
- tulburri n metabolismul i circulaia enterohepatic a acizilor
biliari;
- tulburri n metabolismul galactozei i fructozei;
- tulburri n degradarea unor hormoni (aldosteron, estrogeni);
- tulburri n funcia de detoxifiere;
- tulburri n sinteza factorilor humorali implicai n reglarea
homeostaziei sodiului (factorul natriuretic etc);
- diabet hepatogen.

Hipertensiunea portal din ciroz se instaleaz att datorit

obstacolului postsinusoidal i/sau sinusoidal realizat de nodulii
regenerativi i procesului de fibroz ct i aportului crescut de snge
arterial prin crearea de noi anastomoze arteriovenoase. Presiunea din
sistemul port depete constant 25 30 cm H 2O. Consecinele
fiziopatologice ale hipertensiunii portale sunt:
a.dezvoltarea sau accentuarea anastomozelor portocave extrahepatice:

Fiziopatologia pancreasului
- interne: cardioesofagiene (rezultatul anastomozei dintre vena
coronar stomahic i esofagian); hemoroidale (anastomoza dintre
hemoroidala superioar tributar venei mezenterice inferioare i
hemoroidalele mijlocii i inferioare tributare v. iliace). Se adaug
ectaziile capilarovenulare prezente la nivelul aderenelor peritoneale din
cavitatea peritoneal precum i a venelor hepato-diafragmatice
(Sappey), celor din ligamentul spleno-renal i venelor lombare;
- externe: circulaie colateral abdominal, periombilical i n
flancuri. Prin venele din ligamentul falcipar sngele trece n venele
ombilicale de unde ajunge, prin venele tegumentare, n interiorul venei
cave inferioare. Nu trebuie omise nici unturile intrahepatice (trecerea
de snge portal direct n venele hepatice (Fig.35) prin sinusoidele
septale cu ocolirea celulelor hepatice).

Fiziopatologia pancreasului

Fig.35: Principalele manifestri clinice ale cirozei hepatice.

b. Splenomegalia de staz (deosebit de cea datorit unei hipertrofii
adevrate a reticulului splenic, n cadrul reaciei mezenchimale
consensuale spleno-hepatice).
Encefalopatia portal, expresie a resorbiei produilor toxici
resorbii, care scurtcircuiteaz ficatul i produc, la nivelul sistemului
nervos, dereglarea metabolismului intermediar al glucozei i al neurotransmitorilor cerebrali.
Modificrile obstructive din patul venos hepatic au ca urmare
alterri hemodinamice n circulaia hepatic i cea general.
La nivelul ficatului, ele favorizeaz, prin creterea gradientului de
presiune hidraulic, trecerea n cantitate mai mare a albuminelor serice
n spaiul Disse, ceea ce are ca efect o formare sporit de limf
hepatic, care provoac o dilatare a canalului toracic. Cnd capacitatea
de drenare a acestuia este depit de limf aceasta trece n interstiii.
Balana dintre formarea i drenarea limfei n canalul toracic este
deci cea care determin distribuia lichidului extracelular ntre
compartimentul intravascular i cel peritoneal. Deplasarea unei cantiti
mai mari de lichid n spaiul extravascular determin o scdere a
volumului circulant efectiv n teritoriul vascular toracal.
Totodat, prehepatic, datorit hipertensiunii portale se produce o
expansiune a vaselor teritoriului splanhnic. Modificrile de volum
plasmatic din teritoriile amintite stimuleaz receptorii de volum i sunt
semnalizate rinichiului care rspunde cu o retenie sporit de NaCl.
Rolul deficitului de volum sanguin efectiv a fost dovedit
cvasiexperimental de Epstein (1983) care a artat c imersia unui
bolnav cirotic n ap pn la gt are ca urmare, datorit redistribuirii
sngelui din teritoriul splanhnic n cel venos toracal, o cretere
important a eliminrii renale de potasiu i n special de sodiu, cu

Fiziopatologia pancreasului
creterea volumului btaie i deci a circulaiei renale i filtrrii
glomerulare.
Tulburri electrolitice. Pentru explicarea reteniei de sare, unul
din procesele fiziopatologice centrale, s-au propus dou teorii, fiecare
susinut de o serie de argumente. Prima, a deficitului de volum
sanguin circulant, menionat mai sus (underfilling theory) i a doua
(overflow theory), dup care retenia de sare i ap s-ar datora unor
modificri locale a forelor starling n teritoriul portal i splanhnic.
Indiferent de teoria acceptat, la nivel renal retenia de sare se
datorete n primul rnd retroresorbiei crescute de sodiu i ap n tubul
proximal, astfel c n tubul distal ajunge mai puin sare i ap care
sunt i aici resorbite, aa c n final procentul de filtrat eliminat (normal
0,5 1) rmne nc micorat. Aportul mai redus de sare i ap la tubul
distal explic de ce n anumite stadii ale cirozei, aldosteronul i
respectiv antagonitii si, nu sunt mai activi, deoarece substratul pe
care ei acioneaz (concentraia de sare din tubul distal) este sczut.
Ali factori care particip n retenia de sare la cirotici sunt:
- factori hormonali: hiperaldosteronismul secundar, estrogenii,
prolactina, factorul natriuretic, sistemul kalikrein kinine,
sistemul renin angiotensin, peptidul intestinal vasoactiv
(VIP), prostaglandinele renale;
- factori nervoi i hemodinamici: activitatea crescut a
simpaticului, modificri de distribuie n circulaia renal.
Alte modificri electrolitice prezente la cirotici sunt scderea
magneziului i mai ales a potasiului. La constituirea deficitului de
potasiu particip mai muli factori: pierderi orale prin vrsturi i diaree,
diuretice, alcaloza (crete eliminarea renal de potasiu), scderea
volumului plasmatic efectiv care prin hiperaldosteronism secundar
crete de asemenea eliminarea renal de potasiu.
INSUFICIENA HEPATIC
n insuficiena hepatic
caracteristice, dup cum urmeaz:

apar

un

numr

de

tulburri

1. METABOLISMUL PROTEINELOR I AMINOACIZILOR

Ficatul sintetizeaz numeroase proteine (albumina, factorii de

coagulare, globulinele.
Albumina este cea mai important cantitativ, ficatul fiind
sigurul organ care sintetizeaz albumin. n agresiunea hepatocitar,
sinteza scade dar, cum durata de semivia este mare,

Fiziopatologia pancreasului
hipoalbuminemia apre dup cteva sptmni. n acelai timp, se
accentueaz catabolismul la nivel intestinal (cu 10-20 %).
Hipoalbuminemia reprezint (alturi de hipertensiunea portal) una
dintre cauzele determinante ale ascitei i edemului.
Factori ai coagulrii: fibrinogenul i complexul protrombinic
(factorii II, V, IX, X) scad att prin insuficien hepato-celular (sidromul
hepatopriv) ct i prin deficit de vitamin K (datorat malabsorbiei
vitaminelor liposolubile din cauza unui grad variabil de obstrucie
biliar). Toi factorii de coagulare au o semivia mic, ce variaz ntre 6
ore pentru proaccelerin i 20 ore pentru protrombin. De aceea,
administrarea de snge integral reface pentru scurt timp factorii de
coagulare (este indicat administrarea parenteral de vitamin K) n
timp ce nivelul albuminei se menine crescut o perioad de 3-4
sptmni.
Globulinele se sintetizeaz i n ficat, dar i de limfocitele B
din esutul limfoid (splin, ganglioni, intestin). Aa se explic faptul c,
n hepatita cronic i ciroz, infiltraia limfoplasmocitar determin
hiperglobulinemie.
Metabolismul aminoacizilor. O parte din aminoacizii ce ajung
la ficat prin vena port sunt catabolizai n uree iar o parte trec n
circulaia general i ulterior transformai n proteine tisulare sau
funcionale. Catabolismul aminoacizilor, n ficat, se realizeaz prin
dezaminare oxidativ i transaminare. Cnd leziunea hepatic este
sever (necroz masiv) utilizare aminoacizilor de ctre ficat este
redus, crete nivelul aminoacizilor n snge i se produce eliminarea
lor prin urin.
n ficat, ureea se sintetizeaz din 4 aminoacizi (ornitin, citrulin,
arginin i acid aspartic). Deoarece enzimele implicate n ciclul ureei
sunt de origine hepatocitar, rezult deprimarea sintezei i scderea
semnificativ a azotului ureic sanguin (BUN blood ureea nitrogen).
2.

METABOLISMUL CARBOHIDRAILOR I LIPIDELOR

GLUCOZA este depozitat sub form de glicogen,

reprezentnd 5-7 % din greutatea ficatului. La cirotici scade glicogenul
prin reducerea masei i numrului de hepatocite iar la alcoolici i prin
diminuarea ingstiei de glucoz.
Hipoglicemia poate s apar ca o consecin a gluconeogenezei
i a rezervelor de glicogen. Apare n hepatita fulminant i poate fi
fatal. Unele hepatoame evolueaz cu hipoglicemie prin eliberarea de
substane insulin-like.

Fiziopatologia pancreasului
Hiperglicemia, cu scderea toleranei la glucoz, asociat cu
insulinemie normal sau crescut, se explic prin alterarea receptorului,
prin creterea cantitii de acizi grai liberi (lipoliz crescut),
hipopotasemie (inhib captarea celular a glucozei i scade producia
de insulin).
Transformarea galactozei n glucoz este alterat i apare
galactozurie. Produii de glicoliz: acidul lactic, piruvic i cetoglutaric
pot crete n snge deoarece ficatul nu este capabil s-i catabolizeze.
LIPIDELE reprezint 5% din greutatea ficatului (la normali). n
insuficiena hepatic se produce ncrcarea gras prin acumularea de
trigliceride (etanolul i prednisonul produc lipoliz cu creterea cantitii
de acizi grai). n alcoolismul cronic, crete -glicero-fosfatul ce
favorizeaz esterificarea acizilor grai spre trigliceride. Eliberarea
trigliceridelor din ficat se face sub form de lipoproteine, dar diminuarea
sintezei de apoproteine favorizeaz acumularea hepatic a lipidelor. Se
citeaz i tulburri n cuplarea lipidelor cu apoproteina.
n insuficiena hepatic sever apare hipocolesterolemie iar n
colestaz se produce hipercolesterolemie (scade eliminarea
colesterolului prin bil). Acizii biliari pot fi diminuai, scade raportul acid
glicocolic/acid taurocolic.
Srurile biliare cresc n snge n staza biliar (icter mecanic),
apare bradicardie, prurit, eventual hemoliz iar prin legarea de Ca++ se
produce hipocalcemie cu hipocoagulabilitate (hemoragii).
3. DIATEZE HEMORAGICE I TULBURRI HORMONALE

Diateza hemoragic din insuficiena hepatic este

determinat de starea de hipocoagulabilitate, manifestat prin
hemoragii, hematoame, peteii.
Cauzele strii de hipocoagulabilitate sunt:
- diminuarea formrii de protrombin i de ali factori ai
coagulrii,
- diminuarea absorbiei de vitamin K,
- trombocitopenie prin hipersplenism,
- fibrinoliz (n ciroz crete nivelul plasminelor),
- ruperea varicelor esofagiene.
Tulburri hormonale (n insuficiena hepatic apar simptome
de disfuncie hormonal prin afectarea capacitii de catabolizare):
- hiperestrogenismul determin tulburri ale menstrei,
diminuarea libidoului, impoten, pilozitate de tip feminin,
atrofie testicular, ginecomastie (Fig.), venectazii, stelue

Fiziopatologia pancreasului

vasculare i eritem palmar prin deschiderea unturilor

periferice;
insuficienta inactivare a hormonilor corticosuprarenali
determin hirsutism (hirsutus = pros), acnee, vergeturi pe
abdomen, facies n lun plin;
transformarea catabolic a 17 - OH n 17 CH este
diminuat, scade astfel sinteza androgenilor, ceea ce
accentueaz feminizarea individului;
tiroxina,
n
condiii
normale,
este
deiodat
i
glicuronoconjugat, apoi eliminat parial prin bil. n
insuficiena hepatic, hipertiroxinemia nu determin semne
de hipertiroidism deoarece crete cantitatea de TBG care
fixeaz hormonul. Astfel, nivelul tiroxinei libere circulante
apare normal.
Hiperaldosteronismul i hiper ADH favorizeaz edemul i
ascita.
4. TULBURAREA ECHILIBRULUI
HIDRO-ELECTROLITIC I ACIDO-BAZIC

Lezarea membranei hepatocitului favorizeaz ieirea K din din

celule, cu hiperpotasemie. n celule intr ionii de Na+ i H+ iar K+ se
pierde urinar. Rezult hipopotasemie i alcaloz metabolic. Fenomenul
este agravat prin:
- Hipovolemie, ce antreneaz activarea sistemului reninangiotensin-aldosteron cu retenie de de Na i pierdere de
K precum i
- insuficienta degradare a hormonilor la nivelul ficatului
afectat, antreneaz un hiperaldosteronism secundar.
Retenia de Na nu este reflectat ntotdeauna de valoarea
natremiei deoarece acesta ptrunde intracelular.
Echilibrul fosfo-calcic este i el tulburat, apare hipocalcemie prin:
- scderea serinelor care fixeaz i transport 40% din Ca
sanguin,
- carena de aport datorat anorexiei din insuficiena hepatic,
- deficit de absorbie prin scderea secreiei de HCl,
insuficienei pancreatice i incapacitii ficatului de a
transforma vit. D3 n colecalciferol.
Volumul apei extracelulare este crescut, mai ales n teriteriul
venos prin: hiposerinemie, hiperaldosteronism secundar i hiper ADH.

Fiziopatologia pancreasului
5. TULBURAREA FUNCIEI DE CLEARENCE I DETOXIFIERE:
AMONIACUL I MEDICAMENTELE

Ficatul ocup locul central n detoxifierea a numeroase

substane endogene (hormoni, amoniac) i exogene (medicamente,
toxice diverse). Se realizeaz prin dou mecanisme majore:
Conjugare, prin care, sbstane toxice insolubile (bilirubina)
sunt transformate n compui hidrosolubili. Substanele se conjug cu
acidul glicuronic i sunt eliminate prin bil.
Inactivare prin reducere, oxidare, hidroxilare sau dezaminare.
Unii hormoni (insulin, glucagon, tiroxin) sunt inactivai prin
proteoliz (dezaminare). Corticosteroizii (aldosteronul) sunt inactivai
prin reducere n derivai tetrahidro - i apoi conjugai cu acid glicuronic
i eliminai prin bil.
1. Detoxificarea amoniacului se realizeaz prin dou
mecanisme: transformarea n uree i eliminarea sa din organism sub
aceast form, precum i transformarea lui n glutamin, cu pstrarea
n aceast form, netoxic.
Amoniacul provine din:
- dezaminarea aminoacizilor la nivelul ficatului i
- tubul digestiv ca urmare a aciunii ureazei bacteriene asupra
ureei i a proteinelor alimentare, inclusiv a sngelui provenit
din hemoragii digestive superioare.
Reaciile care duc la formarea ureei din amoniac alctuiesc ciclul
ureogenetic Krebs-Henseleit.
Ornitina citrulin prin fixarea de amoniac liber, ATP i CO2
Citrulina + amoniac arginin
Arginina uree + ornitin
Transformarea amoniacului n glutamin are loc la nivelul
ficatului i SNC. Glutamina reprezint o form important de transport i
de depozitare a amoniacului. Este necesar pentru diverse procese de
biosintez i pentru reglarea metabolismului acido-bazic de ctre rinichi.
Acidul glutamic, la nivelul esutului nervos, ndeplinete rolul de
a fixa amoniacul (compus foarte toxic pentru SNC). n insuficiena
hepatic, amoniacul se acumuleaz n snge i declaneaz apariia
convulsiilor sau chiar decesul. De asemeni, ca o consecin a creterii
amoniacului, este intensificat sinteza glutaminei n celula nervoas,
ceea ce necesit consum de energie prin utilizarea ATP (sustras din alte
procese de biosintez, fundamentale neuronului).
2.Ficatul i medicamentele. Majoritatea medicamentelor sunt
metabolizate de sistemul enzimatic al reticulului endoplasmic hepatic
prin procese de oxidare, reducere, conjugare i hidroliz. Astfel,

Fiziopatologia pancreasului
medicamentele se transform n compui inactivi sau mai puin activi.
Mai rar, pot rezulta compui toxici capabili s produc leziuni hepatice.
n general, medicamentele pot produce una sau mai multe din
urmtoarele 3 tipuri de reacii la nivelul ficatului (primele dou, de tip
hepatitic, sunt patologice iar al treilea are un efect benefic).
Interferena medicamentelor cu metabolismul bilirubinei se
poate produce n orice stadiu al su de formare, transport, conjugare
hepatic sau excreie biliar.
- reacii hemolitice: fenacetina, chinina, penicilina, sulfamidele;
- medicamente care afecteaz legarea albuminei de bilirubin,
prin mecanism de transport competitiv: acidul acetil salicilic,
(aspirina), sulfamidele (biseptol);
- medicamente care afecteaz conjugarea bilirubinei
(novobiocina inhib glucuronil-transferaza);
- medicamente care afectez excreia biliar i produc
colestaz intrahepatic: clorpromazin, metiltestosteron.
Hepatotoxicitate direct a medicamentelor are ca rezultat
leziuni de necroz hepatocitar, steatoz cu infiltrat inflamator minim
(icter hepato-celular). Mortalitatea, de 25%, depinde nu numai de gradul
de necroz hepatic ci i de leziunile asociate (renale, nervoase). Tipice
pentru hepatotoxicitatea direct sunt: CCl4 (accidental sau voluntar),
halotan, triclormetan (cloform), DDT, trinitrotoluen, amanita faloides,
antimitotice (metotrexat, 6-mercaptopurina, imuranul) i chiar
paracetamolul ori salicilaii.
Inducia enzimatic medicamentoas. Unele medicamente
precum tranchilizantele, hipoglicemiantele, antihistaminicele, barbiturice
(fenobarbital) precum i alcoolul antreneaz o cretere a activitii
enzimelor microsomiale din hepatocit (glucuronil-transferaza, alcooldehidrogenaza).
Inducia
enzimatic
explic
reducerea
hiperbilirubinemiei din sindromul Gilbert tratat cu fenobarbital, precum i
creterea eliminrii de BSP.
6. FIZIOPATOLOGIA COLESTAZEI

Termenul de colestaz sau colostaz definete o diminuare a

debitului biliar care ajunge n duoden. Colestaza poate rezulta ca
urmare a unei interferene cu scurgerea bilei, oriunde pe traiectul su,
de la reticulul endoplasmic pn la duoden.
Termenul de icter obstructiv nu este cel mai adecvat deoarece n
multe situaii nu se evideniaz o obstrucie mecanic la nivelul tractului
biliar. Astfel, colestaza poate fi clasificat n dou mari tipuri:

Fiziopatologia pancreasului
intrahepatic (unde, obinuit nu exist o obstrucie
mecanic) i
extrahepatic (n care obstrucia mecanic se produce de
regul)
Colestaza intrahepatic se produce prin:
- rupturi, distorsionri ale canaliculilor biliare prin fenomene
inflamatorii locale i prin
- afectare primar a secreiei srurilor biliare (prin suferin
hepatic nespecific, viral, toxic, medicamentoas).
La microscopul optic se observ acumularea bilei n hepatocite,
celulele Kupffer i canaliculele biliare, ce apar pe alocuri dilatate datorit
prezenei trombilor biliari. Apar neocanalicule biliare i necroz
hepatocitar minor, mai ales n zonele centrolobulare.
Microscopia electronic evideniaz modificri ale canaliculelor
biliare: dilatare, edem, diminuarea i distorsiunea microvililor, hipertrofia
reticului endoplasmic, vacuolizarea aparatului Golgi, anomalii ale
mitocondriilor i lizozomilor. Apar o serie de consecine clinice i
biologice:
- icter progresiv (instalat la un bolnav cu stare general bun),
- prurit (acizii i srurile biliari se depun n tegumente, unde
exercit un efect iritativ asupra nervilor senzoriali cutanai),
- bradicardie (prin metabolizarea srurilor biliare n acetil
colin),
- absena srurilor biliare n intestinul subire perturb
absorbia lipidelor alimentare (apare steatoree), cu alterarea
strii de nutriie a bolnavului, tulburri n absorbia calciului i
vitaminelor liposolubile (deficitul de vitamin A genereaz
tulburri cutanate i oculare, deficitul de vitamin D
favorizeaz osteoporoza i osteomalacia, deficitul de
vitamin K agraveaz fenomenele hemoragipare),
- materiile fecale sunt acolurice,
- la unii pacieni apar xantoame cutanate i xantelasme.
-

7. HIPERTENSIUNEA PORTAL

Prin hipertensiune portal se nelege o cretere permanent a

presiunii n vena port (normal, aceast presiune este de 5-10 mm Hg).
Apare ca rezultat al creterii rezistenei vasculare la scurgerea
sngelui din sistemul port spre cel cav, determinat de un obstacol
intra- sau extrahepatic.
Hipertensiunea portal duce la crearea de ci derivative prin
care sngele din arborele port ajunge n sistemul cav. Cele mai
importante zone de anastomoz porto-cav sunt urmtoarele:

Fiziopatologia pancreasului
Anastomoze cardio-esofagiene:
- port prin vena splenic, coronara stomahic cu
- plexul venos esofagian ce se vars n cava superioar
Anastomoze hemoroidale:
- vena port prin hemoroidala superioar cu
- vena cav inferioar prin venele hemoroidale inf. i mijlocie.
Anastomoze abdominale (peretele anterior al abdomenului)
- porto-cav superioar, ntre vena port (prin vena
ombilical) i vena cav superioar (prin vena mamar int.)
- porto-cav inferioar, ntre vena port (prin vene peritoneale)
i vena cav inferioar (prin venele peretelui abdominal).
n condiii bazale, sngele portal asigur aproximativ 75-80% din
irigaia ficatului, restul fiind snge arterial. Debitul sanguin portal este de
1000 1 200 ml/min. Sngele portal conine:
- mult oxigen (mai mult de 50% din necesarul de oxigen al
ficatului este adus de vena port, deoarece este un flux
mare sanguin prin aria splahnic i pentru c organele
digestive (de unde provine acest snge) consum, n condiii
bazale, o cantitate relativ sczut de oxigen i
- substane nutritive.

Fiziopatologia pancreasului

Fig.36: Circulaia hepatic

Sngele din artera hepatic i cel din vena port se unesc la
nivelul sinusoidelor hepatice (Fig.36).
Consecinele fiziopatologice ale hipertensiunii portale
Dezvoltarea sau accentuarea anastomozelor porto-cave cu
generarea de:
- varice esofagiene i cardiotuberozitare care pot sngera
(hemoragii fatale),
- varice hemoroidale ce genereaz hemoroizi,

Fiziopatologia pancreasului
varice abdominale cutanate supraombilical sau periombilical
n cap de meduz, expresie a permeabilizrii venei
ombilicale.
Splenomegalia apare ca rezultat al distensiei mecanice prin
staz sanguin i mai puin datorit unei hipertrofii adevrate a
reticulului splenic.
Diminuarea debitului sanguin portal ctre ficat, scade aportul
de O2 i substane nutritive ce precipit apariia insuficienei hepatice.
Favorizeaz apariia ascitei. Prin creterea presiunii la nivelul
capilarelor splahnice se produce transsudarea plasmei n cavitatea
peritoneal. Nu este suficient, trebuie s existe i ali factori, mai ales
hipoalbuminemia.
-

8. FIZIOPATOLOGIA ENCEFALOPATIEI HEPATO - PORTALE

Encefalopatia hepato-portal cuprinde totalitatea manifestrilor

neuropsihice din cursul hepatopatiilor cronice (mai ales n ciroze). Este
urmarea insuficienei hepatocelulare instalat prin persistena n
organism a substanelor neuro toxice de origine digestiv, eliminate
obinuit prin ficat. n producerea ei particip hipertensiunea portal i
insuficiena hepato-celular.
1.Hipertensiunea portal dezvolt anastomoze arterio-venoase
intrahepatice i shunturi porto-cave spontane extrahepatice.
Consecinele sunt:
- dezechilibre hidroelectrolitice i acidobazice,
- hemoragii prin ruperea varicelor esofagiene i gastrice care
i au sediul submucos, cu anemii secundare,
- complicaii metabolice determinate de trecerea direct a
sngelui venos splahnic, ncrcat cu produi toxici, n
circulaia general precum i prin agravarea insuficienei
hepato-celulare prin hipoxia hepatocitului aprut prin
scderea cantitii de snge portal ce traverseaz
parenchimul hepatic.
2.Insuficiena hepatocelular reprezint factorul major . Ficatul
particip la apariia encefalopatiei portale prin 3 mecanisme:
Ficatul epuizat sau exclus devine un filtru ce nu mai poate
opri i neutraliza o serie de metabolii toxici (toxici mai ales pentru
sistemul nervos)
Datorit lizei sale, ficatul elibereaz unele substane
neurotoxice ca: acid lactic, acid piruvic, acid ceto-glutaric, corpi

Fiziopatologia pancreasului
cetonici, transaminaze, ornitin-carbamil-transferaz, etc. i alte
substane au fost incriminate pentru toxicitatea lor: metionina este
transformat n metilmercaptan, responsabil de foetorul hepatic.
Creterea amoniemiei este frecvent n cursul encefalopatiei
portale, atingnd uneori valori de peste 5 ori normalul (75-100 mg/dl).
De aceea, n explicarea encefalopatiei s-au elaborat 2 teorii:
teoria amoniacal i teoria falilor neurotransmitori.
Teoria amoniacal. La nivelul ficatului i creierului, amoniacul se
leag cu acid glutamic i formeaz glutamin. Glutamina este o form
de transport i depozit utilizat pentru diverse procese de sintez i
pentru reglarea echilibrului acido-bazic la nivel renal. Deci, acidul
glutamic ndeplinete, n esutul nervos, rolul de a fixa amoniacul,
compus foarte toxic pentru acest esut. n insuficiena hepatic, NH 3 se
acumuleaz n snge i declaneaz apariia convulsiilor sau chiar
moartea. n declanarea encefalopatiei portale, n afara intoxicaiei cu
amoniac, se produce i intoxicaia cu substane absorbite din intestin
(putrescein, cadaverin, indol, scatol).
Teoria falilor neurotransmitori. Ficatul insuficient nu mai poate
participa la elaborarea materialului plastic al celulei nervoase din
encefal i a unor substane (mediatori) indispensabile proceselor vitale
din SNC. Ficatul particip la elaborarea materialului plastic al celulei
nervoase din encefal prin:
funcia glucidic ce asigur formarea glicogenului din neuroni,
factor ce are rol important n procesele de regenerare nervoas,
ficatul particip la formarea lipoproteinelor din membrana
neuronal,
acizii grai i colina particip la sinteza de acetilcolin iar
proteinele constituie materialul de suport pentru toate enzimele care
particip la metabolismul acetilcolinei.
Fenilalanina este transformat succesiv n tirozin, dopamin,
noradrenalin (amine de trezire) i serotonin (amina somnului lent).
n coma hepatic, s-a observat o cretere marcat a
concentraiei sanguine de fenilalanin. Hepatocitul insuficient nu poate
transforma fenilalanina n tirozin iar excesul de fenilalanin blocheaz
trecerea tirozinei prin bariera hematoencefalic i transformarea ei n
dopamin. Metabolismul este deviat spre formarea de octopamin i
beta-fenil-etanolamin,
pseudoneuro-transmitori
cu
aciune
postsinaptic mult mai mic. Apare o serie de simptome clinice ca:
lentoare, somn, com, rigiditate, fixitate. De asemenea, se produce
scderea cantitii de serotonin (prin deficit de L-triptofan-

Fiziopatologia pancreasului
decarboxilaz i de vitamin B6. Apare hiperexcitabilitate nervoas
periferic cu fleping tremor sau asterixis (sterixis = poziie fix).
Encefalopatia (sindrom neuropsihic) poate surveni acut (sau
fulminant pe un ficat anterior normal la care s-a instalat o necroz
celular extins sau total, exemplu dup un supradozaj de sedative)
i este clasificat n 3 stadii:
stadiul I corespunde existenei unui asterixis izolat (flapping
tremor) ce const n micri nonritmice ale extremitilor
datorit imposibilitii pacientului de a menine o poziie fix;
micrile sunt de amplitudine mare, frecven mic,
asimetrice, spontane sau provocate;
stadiul II este asociat unor tulburri psihice (sindrom
confuziv, tulburri de vorbire);
stadiul III este definit prin com.
Foetor hepaticus este un simptom prezent n insuficiena
hepatocelular secundar exhalrii mercaptanilor generai n colon din
aminoacizii aromatici care conin sulf (metionin). Mercaptanii trec n
circulaia general prin unturile portosistemice i vor fi eliminai prin
aerul expirat (n mod normal ei sunt catabolizai n ficat).