La apoptosis y la enfermedad autoinmune

Autor
Keith Elkon, MD
Editor de la Seccin
Peter H Schur, MD
Adjunto Editor
Paul L Romain, MD
Revelaciones: Keith Elkon, MD. Nada de revelar Peter H Schur, MD nada que
revelar. Paul L Romain, MD nada que revelar.
Revelaciones contribuyente son revisados por los conflictos de intereses por parte del
grupo editorial. Cuando se encuentran, estos son abordados por vetar a travs de un
proceso de revisin de varios niveles, y por medio de los requisitos para las referencias
que se deben proporcionar para apoyar el contenido. Apropiadamente se requiere
contenido referenciado de todos los autores y debe ajustarse a las normas Dia de
evidencia.
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Todos los temas se actualizan a medida que se disponga de nuevas pruebas y
nuestro proceso de revisinse ha completado.
Actual revisin de la literatura a travs de: agosto 2015 | Este tema fue actualizada
el 03 de febrero 2014.
INTRODUCCIN - La apoptosis se refiere a la muerte celular que se produce de una
manera programada, se caracteriza por la condensacin celular, y no es
inflamatorio. Por todos estos criterios, se diferencia de la necrosis, que se refiere a
menudo como "accidental" o la muerte patolgica y que se acompaa de hinchazn
celular y la inflamacin.
La apoptosis desempea un papel fundamental en los siguientes procesos [1,2]:
morfognesis y el tejido remodelacin durante el desarrollo embrionario
La muerte celular asociada con la homeostasis (por ejemplo, el sistema
inmunolgico, los pulmones, el tracto gastrointestinal)
Eliminacin de clulas efectoras inmunes que proliferan en respuesta a la
activacin (por ejemplo, por una infeccin microbiana)
Las caractersticas morfolgicas de la apoptosis han sido apreciadas desde hace
dcadas: citoplsmica y condensacin nuclear, la incorporacin de constituyentes
intracelulares en "cuerpos apoptticos" rodeados de membrana que pueden brote de la
superficie, y la expresin en superficie de los receptores opsnicos que permiten a las
clulas fagocitan rpidamente y de digerir el cadver [3]. Una caracterstica clave de
este proceso de muerte fisiolgica es la preservacin de la integridad de la membrana
plasmtica. La ingestin rpida del cadver de apoptosis por los fagocitos con continua
la digestin de los constituyentes celulares impide que la clula de someterse a la
necrosis post-apopttica con ruptura de la membrana [4].

Las clulas tambin pueden morir por NETosis, un trmino para neutrfilos trampa
extracelular (NET) la muerte celular mediada por, o por necroptosis, una forma
programada de necrosis celular (ver 'correlaciones clnicas' ms adelante). Otra forma
de muerte, la autofagia, surge debido a la inanicin de nutrientes y tambin tiene una
morfologa caracterstica asociada con la formacin de los autofagosomas [5], pero no
va a ser considerado ms aqu.
La relacin entre la apoptosis y la enfermedad autoinmune se discute en esta revisin
tema.
Mecanismos moleculares de la APOPTOSIS - Los caminos bioqumicos
responsables de la muerte celular apopttica se han elucidado con cierto detalle. Un
marco gentico para el programa de muerte subyacente ha sido proporcionada por los
estudios de la lombriz, Caenorhabditis elegans [6,7].
Caenorhabditis elegans - Observaciones microscpicas de C. elegans, un nematodo
translcido, han identificado un subconjunto de clulas destinadas a morir por
apoptosis. Mutagnesis qumica ha permitido la identificacin de genes que regulan este
proceso.
Ced-3 es un efector aguas abajo de la programa de apoptosis (Figura 1). Se activa por
ced-4, que es inhibida por ced-9. A su vez, es inhibida por EGL-1 9 ced. Se deduce de
este esquema que la expresin o activacin de EGL-1 da como resultado la muerte
celular apopttica. Un nmero de diferentes genes CED tambin codifican protenas
responsables de la fagocitosis de las clulas apoptticas (figura 2).
Eucariotas superiores - Aunque el modelo gentico utilizado por C. elegans es
seguido en eucariotas superiores, la situacin se complica por la expresin de mltiples
genes que corresponden a cada paso delineado en el nematodo (figura 2):
As como ced-3 es un efector aguas abajo de la apoptosis en C. elegans, ced3 ortlogos comprenden una familia de proteasas llamadas caspasas en
eucariotas superiores. Las caspasas digieren constituyentes estructurales y
enzimticas de la clula para provocar la muerte apopttica [8]. No todas las
caspasas estn implicadas en la ejecucin de la apoptosis. Caspasas humanos
1, 4, 5, y posiblemente 12 y ratn caspasas 1, 4, 11, y 12 es probable que
participan en la promocin de la inflamacin.
El CED-4 ortlogos (factores de apoptosis activando [APAFs]) se unen a las
caspasas y facilitar su conversin de zimgenos inactivos a proteasas activas.
El CED-9 y EGL-1 ortlogos comprenden una gran familia de protenas
relacionadas con clulas Bde leucemia / linfoma 2 (Bcl-2) [9], un oncogn que
se transcripcionalmente activa por la t (14; 18) translocacin cromosmica
encontrado en los linfomas foliculares de clulas B (ver "Las manifestaciones
clnicas, caractersticas patolgicas, diagnstico y pronstico de
linfoma folicular"). La sobreexpresin de Bcl-2 inhibe la apoptosis en estas
clulas, un componente esencial del crecimiento linfomatosa. Los miembros
individuales de la familia Bcl-2 pueden interactuar uno con el otro ya sea para
promover o inhibir la apoptosis, tal como CED-9 previene la muerte celular y,
como EGL-1 promueve la muerte celular (mediante la prevencin de la
funcin de ced-9) [10] .

Activacin de apoptosis - En eucariotas superiores, el programa de muerte ncleo

puede ser activado desde el exterior (externa o extrnseca) o desde dentro (interno o
intrnseco) de la clula:
activacin externa implica la ligacin de receptores de muerte dedicados por
los ligandos solubles o asociados a clulas [2].
disparo interno se produce cuando las clulas responden al estrs ambiental
(por ejemplo, el calor, la radiacin ultravioleta, rayos x), para daar al cido
desoxirribonucleico (ADN) (dao genotxico), o protenas mal plegadas
(estrs endoplsmico). Estos acontecimientos alteran la funcin de la
mitocondria, un orgnulo que es esencial no slo para la supervivencia celular,
sino tambin para la regulacin de la entrada en la muerte celular [11].
Los ejemplos de factores desencadenantes intrnsecos y extrnsecos de la apoptosis se
representan esquemticamente en la figura (figura 3). En este ejemplo, la ligadura de la
muerte dedicado receptores CD95 (Fas) o de necrosis tumoral de tipo factor receptor I
(TNF-RI) resultados en el reclutamiento de molculas adaptadoras (por ejemplo,
protena asociada a Fas con dominio de muerte [FADD] y de necrosis tumoral Tipo de
receptor del factor de protena de dominio de muerte asociado I-[TRADD]) [12,13].
Cascada proteoltica - Las molculas adaptadoras posteriormente se unen tanto con el
dominio citoplasmtico del receptor de muerte dedicado y a la forma inactiva de la
caspasa-8, caspasa una "corriente arriba" que inicia una cascada proteoltica que
conduce a la muerte celular. Debido a la forma zimgeno de la caspasa-8 posee bajos
niveles de actividad de la proteasa, su agregacin permite una molcula para activar
proteolticamente una molcula adyacente, iniciando de este modo la cascada
proteoltica. Esto culmina en la activacin de caspasas efectoras (por ejemplo, caspasa3) que escinden directamente protenas estructurales (por ejemplo, lminas nucleares y
gelsolinas citoesqueleto) y enzimas, tales como el inhibidor de la ADNasa activada por
caspasa (ICAD). La escisin de ICAD conduce a la liberacin de CAD activo, que entra
en el ncleo y se une nucleosomas en el enlazador regin, produciendo el caracterstico
"escalera del ADN." El resultado final es la muerte por apoptosis de la clula.
En respuesta al estrs ambiental o dao de la clula (figura 4), los miembros BH3 de la
familia Bcl-2 tales como Bak y Bax alteran la permeabilidad de la membrana
mitocondrial externa, lo que resulta en la liberacin de citocromo C y otras protenas
efectoras. El citocromo C es un cofactor que permite Apaf-1 para promover la
activacin de la caspasa-9, caspasa una "corriente arriba" que es esencial para la
iniciacin del programa de muerte intrnseca; la posterior activacin de las proteasas
efectoras, incluyendo la caspasa-3, da como resultado la muerte celular apopttica [14].
Estas vas bsicas que conducen a la apoptosis estn reguladas por varias protenas que
se unen a receptores de muerte, adaptadores, o caspasas para modular su funcin. Los
ejemplos incluyen Bcl-2 miembros de la familia que se valora entre s [15,16] y puede
unirse a APAFs; inhibidores de la apoptosis (IAP), algunos de los cuales atenan la
actividad de caspasa [17]; as como la PI-3 Akt que activa NFk-B y tambin bloquea los
efectores de muerte [18]. No es sorprendente que la entrada en apoptosis es un proceso
altamente regulado.
La fagocitosis no inflamatoria - Una de las caractersticas de la apoptosis es que las
clulas se someten a muerte programada son normalmente fagocitadas por macrfagos y
clulas dendrticas sin activar una respuesta inflamatoria o inmune [4]. Esto es, en parte,

provocada por la expresin de fosfatidilserina en la superficie celular que, a su vez, se

reconoce directamente, ya sea por receptores de la superficie celular o por opsoninas
(molculas puente), que enlazan las clulas que mueren con los fagocitos. La eficiencia
del proceso de fagocitosis depende de la presencia de las opsoninas que incluyen
componentes de suero normales tales como las protenas del complemento C1q, C3, C4,
y los miembros de la familia de la pentraxina, incluyendo pentraxina-3 (PTX3) y la
protena C-reactiva (CRP ) [19,20]. La unin de la protena S, una protena de plasma
antitrombtico, a la fosfatidilserina en la superficie de las clulas apoptticas tambin
promueve su fagocitosis [21].
Correlaciones clnicas - Un nmero de observaciones indican que la apoptosis
desregulada puede contribuir a la aparicin o perpetuacin de la enfermedad
autoinmune [22]. Tambin hay otros mecanismos por los que la estimulacin del
sistema inmune por las clulas que mueren a travs de necrosis puede estimular la
inflamacin y pueden provocar autoinmunidad. Estos incluyen NETosis (trampa
extracelular neutrfilos [RED] la muerte celular mediada), un proceso por el que los
neutrfilos estimulados por ciertas bacterias o por citocinas y los complejos inmunes
pueden morir; y necroptosis, una forma de necrosis regulado que depende de la
interaccin receptor-protena quinasa 3 (RIPK3) y se produce cuando las caspasas como
la caspasa-8 son defectuosos [22-26 de]. Necroptosis es un disparador potente de la
respuesta inmune innata y adaptativa.
Sndrome linfoproliferativo autoinmune - El ejemplo ms llamativo de la apoptosis
anormal que conduce a la enfermedad es una enfermedad autosmica dominante rara
conocida como sndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS). Su inicio en la primera
infancia es anunciado por adenopatas, hepatoesplenomegalia y fenmenos autoinmunes
incluyendo anemia hemoltica, trombocitopenia y neutropenia autoinmune, a menudo en
combinacin (es decir, el sndrome de Evans). (Ver "sndrome linfoproliferativo
autoinmune (ALPES): Caractersticas clnicas y diagnstico".)
Las mutaciones en Fas o ligando Fas la (FasL) encontrado en estos pacientes interfieren
con la eliminacin de los linfocitos activados tras la exposicin a uno mismo o
antgenos extraos. La persistencia de estas clulas resulta en poblaciones expandidas
de linfocitos y predispone a los fenmenos autoinmunes y para el desarrollo de
linfomas. (Ver "sndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPES): Epidemiologa
ypatognesis".)
Algunos pacientes requieren intervencin mdica para las manifestaciones autoinmunes,
citopenias particularmente clnicamente significativas, y por lo general responden a
breves
cursos
de
glucocorticoides
u
otros
medicamentos
inmunosupresores. (Ver "sndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPES): Gestin
ypronstico".)
El lupus eritematoso sistmico - Aunque los ratones mutantes con mutaciones
inactivantes en Fas o FasL desarrollar un sndrome clnico que se asemeja a lupus
eritematoso sistmico (SLE), las mutaciones en esta va del receptor de muerte son slo
muy raramente describen en SLE humano. Sin embargo, la apoptosis defectuosa puede
estar implicada en la produccin de autoanticuerpos reactivos con protenas propias, una
anormalidad comn en las personas con LES. (Ver "Epidemiologa y patognesis del
lupus eritematoso sistmico".)

Un gran nmero de mutaciones espontneas o de ingeniera en ratones revelan que la

absorcin defectuosa de clulas apoptticas predispone a enfermedades similares al
lupus. Los ejemplos incluyen ratones deficientes en opsoninas tales como C1q y MFGE8, as como las mutaciones de los receptores responsables de la ingestin de clulas
apoptticas [27]. Hay pruebas de que este proceso puede ser perturbado en algunos
pacientes con SLE. Deterioro de la fagocitosis de clulas apoptticas por los
macrfagos en los centros germinales de los ganglios linfticos de pacientes se ha
observado [28].
Las clulas dendrticas, que son las clulas presentadoras de antgeno que migran en
busca de antgeno, tambin reconocen de manera eficiente y fagocitan las clulas
apoptticas [29,30]. A travs de un mecanismo mal entendido, este proceso permite que
las clulas dendrticas para transferir los pptidos derivados del cadver digerido con
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) molculas expresadas en su superficie
celular. La capacidad de la clula dendrtica para presentar pptidos derivados de otras
clulas se conoce como "cebado cruz". Por este proceso, antgenos expresados por las
clulas pobremente inmunognicas, tales como clulas tumorales, puede ser presentado
al sistema inmune por un altamente eficiente, profesional clula presentadora de
antgenos. (Ver "Biologa del efecto injerto contra tumor despus de trasplante de
clulas hematopoyticas").
Una consecuencia negativa posible de la capacidad de las clulas dendrticas para
presentar antgenos de las clulas apoptticas es que autoantgenos pueden provocar una
respuesta inmune (figura 5). El sistema inmunitario emplea mecanismos elaborados de
tolerancia central y perifrico para evitar esta posibilidad, un proceso que puede ser
disfuncional en el LES. Esto es apoyado por la observacin de que las protenas
modificadas por escisin (por caspasas o granzimas) o por cambios postraduccionales
(por ejemplo, la fosforilacin de estrs quinasa, reticulacin por transglutaminasa,
ubiquitinacin y deiminacin de residuos de arginina) durante la muerte celular puede
ser el blanco de autoanticuerpos con LES, lo que sugiere que clulas muertas o
moribundas pueden servir como un reservorio de autoantgenos en estos
pacientes[31,32].
Las anomalas en las vas bioqumicas de la apoptosis o en el aclaramiento de las clulas
apoptticas en los pacientes con LES pueden ser causados por factores genticos o
ambientales. Las mutaciones en los genes que codifican C1q y la protena C-reactiva
(CRP), que facilitan el aclaramiento de las clulas apoptticas, se han descrito [33,34], y
las variaciones genticas en ITGAM / CR3, que promueve el aclaramiento de las clulas
apoptticas [19] , han sido implicados en estudios de asociacin de genes (GWAS) del
LES [35]. Dado que los virus tpicamente codifican protenas antiapoptticas, infeccin
viral podra retrasar el programa de apoptosis, lo que resulta en la acumulacin de
pptidos propios modificados[36]. Un ejemplo puede ser la interleucina viral FADDlike (IL) -1-beta de la enzima convertidora (FLICE) protena inhibidora de (FLIP), que
sirve como un sustrato para la caspasa-8, desviando as la cascada de la proteasa y la
prolongacin de la supervivencia celular.
La artritis reumatoide - Los autoanticuerpos son propensos a contribuir a la
fisiopatologa de la artritis reumatoide (RA), y la presencia de anticuerpos reactivos con
auto inmunoglobulina (es decir, el factor reumatoide) y con protenas citrulinados, tales
como la vimentina, colgeno, y enolasa, son marcadores sensibles de esta
enfermedad. Resultados citrulina a partir de una modificacin post-traduccional de la

arginina oxidativo producido por la peptidil arginina deiminasa (PAD), una enzima que
puede ser activado durante la apoptosis [37]. Otros objetivos de los anticuerpos antipptidos citrulinados (ACPA) tambin han sido identificados, y el papel de estos
anticuerpos en la AR es una cuestin de gran inters [23,24]. (Ver"marcadores en
investigacin biolgicos en el diagnstico y evaluacin de la artritis reumatoide", la
seccin sobre "autoanticuerpos" y "marcadores biolgicos en el diagnstico y
evaluacin de la artritis reumatoide", la seccin sobre "anticuerpos anti-pptido
citrullinated" y "patognesis de la artritis reumatoide ").
Apoptosis anormal en sinoviocitos o macrfagos tambin se ha propuesto contribuir a la
proliferacin sinovial que es caracterstica de esta enfermedad [38,39].
La esclerosis sistmica - apoptosis de clulas endoteliales, mediada por anticuerpos de
clulas antiendoteliales y linfocitos, se ha sugerido como un mecanismo patognico en
la esclerodermia. Los ejemplos incluyen la apoptosis se incrementaron en un modelo de
pollo de la enfermedad y la capacidad de los sueros de pacientes con esclerodermia
(adems de los linfocitos activados) para inducir la muerte celular programada en
drmicos humanos cultivadas las clulas endoteliales [40,41]. Si la expresin de
interfern de tipo 1 en esta enfermedad [42,43] juega un papel queda por
determinar. (Ver "Patognesis de la esclerosis sistmica (esclerodermia)".)
RESUMEN
La apoptosis se refiere a la muerte celular que se produce de una manera
programada, se caracteriza por la condensacin celular, y no es
inflamatorio. Por lo tanto, se diferencia de la necrosis, que se refiere a menudo
como "accidental" o la muerte patolgica y que est acompaado por clula
hinchazn y la inflamacin, y de otras formas de muerte que incluyen
necroptosis, neutrfilos NETosis, y la autofagia, que surge debido a los
nutrientes inanicin y que tambin tiene una morfologa caracterstica
asociada con la formacin de autofagosomas. La apoptosis desempea un
papel fundamental en la morfognesis y la remodelacin tisular durante el
desarrollo embrionario, en la muerte celular asociada con la homeostasis (por
ejemplo, el sistema inmunolgico, los pulmones, el tracto gastrointestinal), y
en la eliminacin de clulas efectoras inmunes que proliferan en respuesta a la
activacin
(por
ejemplo,
por
microbiana
infeccin). (Consulte "Introduccin" arriba.)
En eucariotas superiores, el mapa gentico para el programa de muerte
ncleo se complica por la expresin de mltiples genes que corresponden a
cada paso regulado por slo unos pocos genes tal como se expone en el
nematodo Caenorhabditis elegans (figura 2). En eucariotas superiores, el
programa de muerte ncleo puede ser activado desde el exterior (externa o
extrnseca) por la ligacin de receptores de muerte dedicado por ligandos
solubles o asociados a clulas o desde el interior (interna o intrnseca) de la
clula, cuando las clulas responden al estrs ambiental ( por ejemplo, el calor,
la radiacin ultravioleta), rayos x para daar al cido desoxirribonucleico
(ADN) (dao genotxico) oa protenas mal plegadas (figura 3). En algunos
casos, la ligadura de los receptores de muerte dedicados (por ejemplo, CD95
[Fas]),
da
como
resultado
el
reclutamiento
de
molculas
adaptadoras. (Ver "Mecanismos moleculares de la apoptosis 'anteriores y'
Caenorhabditis elegans'anteriores y' eucariotas superiores 'de arriba.)

molculas adaptadoras que intervienen en el exterior activan la apoptosis

posteriormente unirse tanto con el dominio citoplasmtico del receptor de
muerte dedicado y a la forma inactiva de la caspasa-8, caspasa una "corriente
arriba" que inicia una cascada proteoltica que conduce a la muerte celular a
travs de una cascada proteoltica. En respuesta al estrs ambiental o dao de
la clula (figura 4), los miembros de la familia Bcl-2 alteran la permeabilidad
de la membrana mitocondrial externa, lo que resulta en la liberacin de
citocromo C y otras protenas efectoras a travs de varios pasos en la
activacin de la caspasa-9 , una caspasa "aguas arriba" que es esencial para la
iniciacin del programa de muerte intrnseca con la posterior activacin de las
proteasas efectoras, incluyendo la caspasa-3. Las vas bsicas que conducen a
la apoptosis estn reguladas por varias protenas que se unen a receptores de
muerte, adaptadores, o caspasas para modular su funcin. (Ver "cascada
proteoltica 'arriba.)
Una de las caractersticas de la apoptosis es que las clulas se someten a
muerte programada son normalmente fagocitadas por macrfagos y clulas
dendrticas sin activar una respuesta inflamatoria o inmune. La eficiencia del
proceso de fagocitosis depende de la presencia de las opsoninas que incluyen
componentes normales de suero, tales como las protenas del complemento
C1q, C3 y C4, y los miembros de la familia pentraxina, incluyendo
pentraxina-3 (PTX3) y la protena C-reactiva (CRP).(Ver 'fagocitosis no
inflamatoria' arriba.)
Un nmero de observaciones indican que la apoptosis desregulada puede
contribuir a la aparicin o perpetuacin de la enfermedad autoinmune,
incluyendo el sndrome linfoproliferativo autoinmune, una condicin gentica
rara en la que las mutaciones en Fas o ligando de Fas (FasL) interfieren con la
eliminacin de los linfocitos activados tras la exposicin a auto o extranjeras
antgenos; lupus eritematoso sistmico, en el que la apoptosis defectuosa
puede estar implicada en la produccin de autoanticuerpos reactivos con
protenas propias; y, posiblemente, la artritis reumatoide y la esclerosis
sistmica. (Ver 'correlaciones clnicas' arriba.)