ANEX

GHID
privind consideraii generale despre studiile clinice
CAPITOLUL I
Introducere
Art. 1. - Prezentul ghid este o traducere n limba romn i o adptare a Ghidului ICH E8
- Consideraii generale despre studiile clinice.
Art. 2. - Prezentul ghid are urmtoarele obiective:
a) descrierea principiilor i practicilor acceptate pe plan internaional att n
conducerea studiilor clinice individuale, ct i pentru stabilirea strategiei globale de dezvoltare a
medicamentelor noi;
b) facilitarea evalurii i acceptrii datelor din studii clinice efectuate n alte ri prin
promovarea nelegerii principiilor generale, abordrilor generale i a definiiilor termenilor
relevani;
c) asigurarea unui glosar separat de termeni utilizi n documentele privind sigurana
clinic i eficacitatea clinic i indicarea documentelor care i conin.
Art. 3. Principiile stabilite n prezentul ghid pot fi aplicate, de asemenea, i altor
investigaii clinice (de ex. radioterapie, psihoterapie, chirurgie, dispozitive medicale i terapii
alternative).
CAPITOLUL II
Baza legal
Art. 4. - Prezentul ghid detaliaz prevederi ale Ordinului ministrului sntii publice
(OMSP) nr. 904/2006 pentru aprobarea Normelor referitoare la implementarea regulilor de bun
practic n desfurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, referitoare la
protejarea subiecilor studiului clinic, precum i la poiectarea, dezvoltarea i desfurarea studiilor
clinice.
CAPITOLUL III
Principii generale
III.1. Protejarea subiecilor studiului clinic
Art. 5. - Principiile i practicile privind protejarea subiecilor studiului clinic sunt
definite ghidul privind buna practic n studiul clinic, aprobat prin hotrre a Consiliului
tiinific al ANM; aceste principii au la baz Declaraia de la Helsinki i trebuie respectate n
desfurarea tuturor investigaiilor clinice cu medicamente de uz uman.
Art. 6. - (1) nainte de efectuarea oricrui studiu clinic, rezultatele din investigaiile
nonclinice sau din alte studii anterioare la om trebuie s fie suficiente pentru a demonstra c
medicamentul pentru investigaie clinic este acceptabil din punct de vedere al siguranei pentru
investigaia propus la om.
(2) Scopul i intervalele de timp pentru studiile de farmacologie i toxicologie la
animal, care trebuie s susin studiile clinice de o anumit durat, sunt prezentate n ghidul
privind studiile de siguran nonclinic pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om,
aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al ANM.

1/12

Art. 7. - (1) Pe tot parcursul dezvoltrii medicamentului, datele care continu s apar
din studiile de toxicologie la animal i din studiile clinice, trebuie s fie revizuite i evaluate de
ctre experi calificai, pentru a se stabili implicaiile asupra siguranei subiecilor studiului
clinic; ca urmare a apariiei acestor noi date, studiile n perspectiv i, cnd este necesar, studiile
n desfurare, trebuie modificatecorespunztor, n timp util, pentru a se menine sigurana
subiecilor studiului clinic.
(2) Investigatorul i sponsorul mpart responsabilitatea pentru protejarea subiecilor
studiului clinic, alturi de Comisiile de etic; responsabilitile acestor pri sunt descrise n
ghidul privind buna practic n studiul clinic, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al
ANM.
III.2. Abordri tiinifice n proiectarea i analiza studiului clinic
Art. 8. - Pentru a-i atinge obiectivele, studiile clinice trebuie proiectate, conduse i
analizate n acord cu principii tiinifice clare i trebuie raportate adecvat.
Art. 9. (1) n esen procesul de dezvoltare a medicamentelor const n formularea de
ntrebri importante i soluionarea acestora prin efectuarea de studii adecvate.
(2)Obiectivul principal al oricrui studiu trebuie s fie clar i enunat explicit.
Art. 10. - (1) Studiile clinice pot fi clasificate n funcie de momentul efecturii
studiului n cadrul dezvoltrii clinice a unui medicament sau n funcie de obiective (a se vedea
Tabelul 1); (exemplele ilustrate nu sunt exhaustive).
(2) Principiul care st la baza studiilor clinice desfurate cu un medicament este acela
c rezultatele studiilor anterioare trebuie s influeneze proiectul studiilor urmtoare.
(3) Datele care rezult dintr-un studiu vor determina frecvent o modificare a strategiei
de dezvoltare clinic a medicamentului; de ex., rezultatele unui studiu de confirmare terapeutic
pot sugera necesitatea unor studii adiionale de farmacologie la om.
Tabelul 1 Clasificarea studiilor clinice n funcie de obiectivul acestora
Tipul studiului
Obiectivul studiului
Exemple de studii
Farmacologie
Evaluarea tolerabilitii
Studii de tolerabilitate a
1
2
uman
dozei
Definirea/descrierea Fk i Fd
Studii de Fk dup doz
Studierea metabolizrii
unic i repetat i/sau Fd
medicamentului i a
Studii privind interaciuni
interaciunilor medicamentoase
medicamentoase
Estimarea activitii
Explorare
Explorarea utilizrii pentru
Primele studii, cu durat
terapeutic
indicaia int
relativ scurt, la o populaie
restrns, bine definit,
Estimarea dozelor pentru
folosind obiective finale
studiile ulterioare
farmacologice sau surogat
Oferirea bazelor pentru
Studii de explorare a
proiectarea, obiectivele finale i
rspunsului la doz
metodele studiilor de confirmare
Confirmare
Demonstrarea/confirmarea
Studii adecvate, bine
terapeutic
eficacitii
controlate pentru stabilirea
eficacitii
Stabilirea profilului de siguran

Studii randomizate,
Oferirea unei baze adecvate
paralele, doz/rspuns
pentru evaluarea raportului
Studii de eficacitate clinic
beneficiu/risc pentru a susine
autorizarea
Studii de
2/12

 Stabilirea relaiei doz/rspuns

Utilizare
terapeutic

1
2

Aprofundarea nelegerii
raportului beneficiu/risc la
populaii generale sau speciale
i/sau medii specifice
Identificarea reaciilor adverse
mai puin frecvente
Particularizarea recomandrilor
de doze

mortalitate/morbiditate
Studii simple extinse
Studii comparative
Studii de eficacitate
comparat
Studii de
mortalitate/morbiditate
Studii cu obiective finale
adiionale
Studii simple extinse
Studii de farmacoeconomie

farmacocinetic
farmacodinamie
CAPITOLUL IV
Metodologia de dezvoltare

Art. 11. - Prezentul capitol se refer la aspecte i consideraii cu privire la proiectul de

dezvoltare i la studiile individuale care l compun.
IV.1. Consideraii cu privire la proiectul de dezvoltare
IV.1.1. Studii nonclinice
Art. 12. - Cele mai importante consideraii pentru determinarea naturii studiilor
nonclinice i a momentului efecturii acestora fa de studiile clinice includ:
a) durata i expunerea total propuse pentru pacienii individuali;
b) caracteristicile medicamentului (de ex., timp de njumtire lung, medicamente
obinute prin biotehnologie);
c) boala sau condiia patologic pentru care se aplic tratamentul;
d) utilizarea la populaii speciale (de ex. femei de vrst fertil);
e) calea de administrare.
Art. 13. - Necesitatea datelor din studii nonclinice, inclusiv de toxicologie, farmacologie
i farmacocinetic pentru susinerea studiilor clinice este subliniat n Ghidul privind studiile de
siguran non-clinic pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om, aprobat prin
hotrre a Consiliului tiinific al ANM.
Art. 14. - Pentru studiile de siguran se vor avea n vedere urmtoarele:
a) pentru primele studii la om, doza care este administrat trebuie determinat prin
examinarea cu atenie a evalurilor nonclinice de farmacocinetic, farmacologie i toxicologie (a
se vedea Ghidul privind studiile de siguran non-clinic pentru realizarea studiilor clinice cu
medicamente la om, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al ANM).
b) studiile nonclinice iniiale trebuie s ofere suficiente informaii pentru a susine
selecia dozelor iniiale la om, durata expunerii n siguran i s ofere informaii despre efectele
fiziologice i toxicologice ale noului medicament.
Art. 15. - Pentru studiile de farmacologie i de farmacocinetic se va avea n vedere
faptul c originea i sensul explorrii i dezvoltrii clinice se bazeaz pe profilul nonclinic
farmacocinetic i farmacologic, care include informaii cum sunt:
a) baza farmacologic a principalelor efecte (mecanism de aciune);
b) relaia doz/rspuns i concentraie/rspuns precum i durata de aciune;
c) studii ale cilor poteniale de administrare clinic;
3/12

d) farmacologie sistemic general, incluznd efecte farmacologice asupra

sistemelor majore de organ i rspunsurile fiziologice;
e) studii ale absorbiei, distribuiei, metabolizrii i excreiei.
IV.1.2. Calitatea medicamentelor pentru investigaie clinic
Art. 16. (1) Formulrile utilizate n studiile clinice trebuie s fie bine caracterizate,
incluznd informaii despre biodisponibilitate, ori de cte ori este posibil.
(2) Formulrile trebuie s fie adecvate pentru etapa curent a procesului de dezvoltare a
medicamentului; n mod ideal, formulrile realizate trebuie s permit testarea n cadrul unei
serii de studii care examineaz o gam de doze.
(3) n timpul dezvoltrii medicamentului se pot testa diferite formulri ale acestuia.
(4) Legturile dintre formulri, stabilite prin studii de bioechivalen sau prin alte
mijloace, sunt importante n interpretarea rezultatelor studiilor clinice pe parcursul programului
de dezvoltare.
IV.1.3. Fazele dezvoltrii clinice
Art. 17. - Dezvoltarea clinic a medicamentului este adesea descris ca fiind constituit
din patru faze temporale (fazele I-IV).
Art. 18. - Este important de recunoscut c faza de dezvoltare ofer o baz inadecvat
pentru clasificarea studiilor clinice, deoarece un anumit tip de studiu poate aprea n mai multe
faze.
Art. 19. - Este de preferat un sistem de clasificare n care s se foloseasc obiectivele
studiului aa cum s-a menionat la art. 9 al prezentului ghid.
Art. 20. - (1) Este important s se precizeze c faza este un concept care const
ntr- o descriere i nu constituie un set de cerine.
(2) Deoarece pentru anumite medicamente, aflate ntr-un proiect de dezvoltare, secvena
tipic a fazelor temporale nu este adecvat sau necesar, n cazul acestor medicamente nu este
obligatorie efectuarea studiilor ntr-o ordine fix; de ex. dei studiile de farmacologie la om se
desfoar n timpul fazei I, multe studii de acest fel se desfoar n fiecare dintre celelalte trei
faze, fiind totui clasificate ca studii de faz I.
Art. 21. - (1) n mod ideal, dezvoltarea medicamentului este o procedur logic,
progresiv, n care informaia din studii restrnse, iniiale, este utilizat pentru a susine i a
proiecta studii ulterioare extinse, mai exacte.
(2) Pentru a dezvolta noi medicamente n mod eficient, este esenial identificarea
caracteristicilor medicamentului pentru investigaie clinic n stadii precoce de dezvoltare i
proiectarea unei dezvoltri adecvate bazate pe acest profil.
Art. 22. - (1) Studiile iniiale ofer o evaluare precoce a siguranei i tolerabilitii pe
termen scurt i pot oferi informaii privind farmacodinamia i farmacocinetica necesare pentru
alegerea unui interval de doze i a unei scheme de administrare adecvate pentru studii iniiale de
explorare terapeutic.

(2)

Studiile de confirmare care urmeaz sunt n general mai largi i cu durat

mai lung i includ o diversitate de populaii de pacieni.

Art. 23. - n toate stadiile de dezvoltare trebuie obinute informaii despre rspunsul la
doz, ncepnd din studiile precoce de stabilire a tolerabilitii, studii pe termen scurt pentru
stabilirea efectului farmacodinamic, pn la studiile extinse pentru evaluarea eficacitii.

4/12

Art. 24. - (1) Pe ntregul parcurs al dezvoltrii, apariia de noi date poate sugera
necesitatea efecturii unor studii suplimentare, care fac parte de obicei dintr-o faz anterioar; de
ex., datele despre concentraiile sanguine ntr-un studiu avansat ca etap de dezvoltare, pot
sugera necesitatea efecturii unui studiu pentru evaluarea interaciunilor, iar reaciile adverse pot
sugera necesitatea experimentrii altor doze i/sau a efecturii unor studii nonclinice
suplimentare.
(2) n plus, n susinerea unei cereri de autorizare de punere pe pia pentru un
medicament deja autorizat, de ex. n cazul unei noi indicaii terapeutice, studiile de
farmacocinetic sau de explorare terapeutic sunt considerate a fi n fazele I sau II de dezvoltare.
IV.1.3.1. Studii de faz I
Art. 25. - Cele mai tipice studii de faz I sunt studiile de farmacologie la om.
Art. 26. - Faza I ncepe cu administrarea iniial la om a unui nou medicament pentru
investigaie clinic.
Art. 27. - Dei studiile de farmacologie la om se identific n mod tipic cu faza I, ele pot
fi necesare i n alte momente ale dezvoltrii.
Art. 28. - Studiile din aceast faz de dezvoltare au, de obicei, obiective non-terapeutice
i pot fi efectuate la voluntari sntoi sau la anumite tipuri de pacieni, de ex. la pacieni cu
hipertensiune arterial moderat.
Art. 29. - Medicamentele cu potenial toxic semnificativ, de ex. medicamentele
citotoxice, sunt studiate, de obicei, la pacieni i nu la voluntari sntoi.
Art. 30. - Studiile din aceast faz pot fi deschise, controlate fa de nivelul de baz sau
pot include randomizare i sistem de tip orb, pentru a mbunti valabilitatea observaiilor.
Art. 31. - Studiile desfurate n faza I implic, de obicei, un aspect sau o combinaie a
urmtoarelor aspecte:
a) estimarea siguranei i tolerabilitii iniiale:
Administrarea iniial i ulterioar la om a unui nou medicament
pentru investigaie clinic are ca scop determinarea tolerabilitii pentru intervalul de doz
propus spre utilizare n studiile clinice ulterioare i stabilirea naturii reaciilor adverse anticipate;
aceste studii includ, n mod tipic, administrare n doz unic precum i n doze repetate.
b) farmacocinetica:
- caracterizarea unui medicament din punct de vedere al absorbiei, distribuiei,
metabolizrii i excreiei este continu pe tot parcursul proiectului de dezvoltare; caracterizarea
preliminar a acestora este un scop important al fazei I;
- farmacocinetica poate fi evaluat n cadrul mai multor studii separate sau ca
parte a studiilor de eficacitate, siguran i tolerabilitate;
- studiile de farmacocinetic sunt importante n special pentru evaluarea
clearance-ului medicamentului i pentru anticiparea posibilei acumulri a medicamentului sau a
metaboliilor si i a potenialelor interaciuni; anumite studii farmacocinetice se desfoar n
faze avansate pentru a rspunde unor ntrebri mai specifice;
- pentru multe medicamente administrate pe cale oral, n special medicamente
cu eliberare modificat, este important studierea efectului alimentelor asupra biodisponibilitii;
- trebuie luat n considerare obinerea de informaii privind farmacocinetica la
subpopulaii, aa cum sunt pacienii cu eliminare afectat (insuficien hepatic sau renal),
vrstnici, copii, femei i subgrupuri etnice;
- studiile privind interaciunile medicamentoase sunt importante pentru multe
medicamente; n general, acestea se desfoar dup faza I, dar studiile la animal i studiile in
vitro privind metabolizarea i potenialele interaciuni, pot duce la desfurarea acestor studii mai
devreme.
c) evaluarea farmacodinamiei:
5/12

- n funcie de medicament i de obiectivul final al studiului, studiile de

farmacodinamie i studiile privind concentraiile sanguine ale medicamentului n relaie cu
rspunsul (studii Fk/Fd) pot fi efectuate la voluntari sntoi sau la pacieni cu boala intit;
- la pacieni, dac exist o msur adecvat, datele de farmacodinamie pot oferi
estimri precoce ale activitii i ale eficacitii poteniale i pot orienta dozele i schemele de
dozaj n studiile ulterioare.
d) cuantificarea precoce a activitii medicamentului:
- ca obiectiv secundar, se pot efectua n faza I studii preliminare privind
activitatea sau beneficiul terapeutic potenial; astfel de studii sunt, n general, efectuate n faze
mai avansate, dar pot fi adecvate cnd activitatea medicamentului poate fi cuantificat cu
uurin dup o expunere de scurt durat la pacieni, n acest stadiu precoce.
IV.1.3.2. Studii de faza II
Art. 32. - Cele mai tipice studii de faz II sunt studiile de explorare terapeutic.
Art. 33. - Se consider, de obicei, c faza II ncepe cu iniierea studiilor al cror obiectiv
primar este explorarea eficacitii terapeutice la pacieni.
Art. 34. - (1) Studiile iniiale de explorare terapeutic pot utiliza o gam larg de
proiecte de studiu, inclusiv cele de control simultan i comparaie cu statutul de baz; studiile
ulterioare sunt, de obicei, randomizate i controlate simultan pentru a evalua eficacitatea
medicamentului i sigurana sa pentru o anumit indicaie terapeutic.
(2) Studiile de faz II se desfoar, n mod tipic, la un grup de pacieni selectai pe baza
unor criterii relativ restrnse, pentru a asigura omogenitatea relativ a populaiei, iar pacienii
sunt monitorizai ndeaproape.
Art. 35. - Un scop important al acestei faze este determinarea regimului de doz/doze
pentru studiile de faz III.
Art. 36. - Studiile precoce din aceast faz utilizeaz frecvent proiecte care implic
creterea progresiv a dozei pentru a oferi o estimare precoce a rspunsului la doz. Studiile
ulterioare pot confirma relaia doz/rspuns pentru indicaia respectiv prin utilizarea de proiecte
doz/rspuns paralele.
Art. 37. - Studiile de confirmare a relaiei doz/rspuns pot fi efectuate n faza II sau
amnate pentru faza III.
Art. 38. - Dozele utilizate n faza II sunt, de obicei, dar nu ntotdeauna, mai mici dect
cele mai mari doze utilizate n faza I.
Art. 39. - Obiectivele suplimentare ale studiilor clinice efectuate n faza II pot include
evaluarea unor eventuale obiective finale ale studiului, schemelor terapeutice (inclusiv medicaii
concomitente) i populaiilor int (de ex. boal uoar fa de boal grav) n vederea studiilor
ulterioare de faz II sau III; aceste obiective pot fi atinse prin analiz exploratorie, prin
examinarea subseturilor de date i prin includerea n studii a unor obiective finale multiple.
IV.1.3.3. Studii de faz III
Art. 40. - Cele mai tipice studii de faz III sunt studiile de confirmare terapeutic.
Art. 41. - Se consider c faza III ncepe, de obicei, cu iniierea studiilor n care
obiectivul principal este demonstrarea sau confirmarea beneficiului terapeutic.
Art. 42. - (1) Studiile de faz III sunt proiectate pentru a confirma datele preliminare
despre sigurana i eficacitatea medicamentului obinute n faza II privind indicaia i populaia
intit.
(2) Aceste studii sunt proiectate n vederea susinerii adecvate a cererii de
autorizare de punere pe pia.
(3) Studiile de faz III pot, de asemenea, s exploreze n profunzime relaia
doz/rspuns sau s exploreze utilizarea medicamentului la populaii mai largi, n stadii diferite
de boal sau n asociere cu alt medicament.
6/12

Art. 43. - (1) Pentru medicamentele destinate utilizrii de lung durat, n faza III se
desfoar studii care implic expunere extins la medicament, dei acestea pot fi ncepute n
faza II.
(2) Aceste studii realizate n faza III completeaz informaiile necesare susinerii
instruciunilor adecvate pentru utilizarea medicamentului (informaiile oficiale despre
medicament).
IV.1.3.4. Studii de faz IV
Art. 44. - Cele mai tipice studii de faz IV sunt studiile de utilizare terapeutic.
Art. 45. - Faza IV ncepe dup autorizarea medicamentului.
Art. 46. - Studiile de utilizare terapeutic merg dincolo de demonstrarea anterioar a
siguranei i eficacitii medicamentului i de definirea dozelor.
Art. 47. - (1) Toate studiile de faz IV (altele dect supravegherea de rutin) se
desfoar dup autorizarea medicamentului i se refer la indicaia aprobat; acestea sunt
studii care nu au fost considerate necesare pentru obinerea autorizaiei, dar sunt, deseori,
necesare pentru optimizarea utilizrii medicamentului.
(2) Aceste studii pot fi de orice tip, dar trebuie s aib obiective valide din punct de
vedere tiinific; de obicei ele includ interaciuni medicamentoase suplimentare, studii privind
relaia doz/rspuns sau eficacitatea precum i studii proiectate pentru a susine utilizarea n
cadrul indicaiei aprobate, de ex. studii de mortalitate/morbiditate sau studii epidemiologice.
IV.1.3.5.Dezvoltarea unui studiu fr legtur cu indicaia aprobat iniial
Art. 48. - Dup aprobarea iniial, dezvoltarea medicamentului poate continua cu studii
privind indicaii noi sau modificate, noi regimuri terapeutice, noi ci de administrare sau
populaii suplimentare de pacieni.
Art. 49. - Dac se studiaz o nou doz, formulare sau asociere, pot fi necesare studii
suplimentare de farmacologie la om, fiind nevoie de un nou proiect de dezvoltare.
Art. 50. - Necesitatea unor studii poate fi exclus dac exist date furnizate de proiectul
original de dezvoltare sau de utilizarea terapeutic.
IV.1.4. Consideraii speciale
Art. 51. - Anumite condiii i populaii speciale trebuie considerate separat atunci cnd
fac parte din proiectul de dezvoltare.
IV.1.4.1. Studiile privind metaboliii medicamentului
Art. 52. - Metabolitul major activ/metaboliii majori activi trebuie identificat/identificai
i studiat/studiai din punct de vedere al farmacocineticii.
Art. 53. - Momentul efecturii studiilor de evaluare a metabolizrii n cadrul proiectului
de dezvoltare depinde de caracteristicile fiecrui medicament.
IV.1.4.2. Interaciuni medicamentoase
Art. 54. - Dac profilul de metabolizare sugereaz o potenial interaciune
medicamentoas prin rezultatele studiilor nonclinice sau prin informaia despre medicamente
similare, se recomand ca n cadrul dezvoltrii medicamentului, s fie efectuate studii privind
interaciunile.

7/12

Art. 55. - Pentru medicamentele care se asociaz n mod frecvent, este important ca
studiile privind interaciunile medicamentoase s fie efectuate n cadrul studiilor nonclinice i,
dac este adecvat, la om; aceasta se aplic n special medicamentelor cunoscute pentru influena
lor asupra absorbiei sau metabolizrii altor medicamente sau a cror metabolizare i excreie
pot fi influenate de efectele altor medicamente.
IV.1.4.3. Populaii speciale
Art. 56. - Anumite grupe din populaia general pot necesita studii speciale deoarece
prezint aspecte unice cu privire la raportul risc/beneficiu. Aceste aspecte unice trebuie luate n
considerare pe parcursul dezvoltrii medicamentului. O alt cauz care determin efectuarea de
studii speciale este anticiparea nevoii de a modifica dozele sau schema de utilizare a
medicamentului n comparaie cu utilizarea general la adult.
Art. 57. - Studiile de farmacocinetic la pacienii cu disfuncie renal sau hepatic sunt
importante pentru evaluarea impactului metabolizrii medicamentului i excreiei acestuia
potenial afectate.
Art. 58. - Necesitatea studiilor nonclinice de siguran care s susin studiile clinice la
om la populaii speciale este subliniat n Ghidul privind studiile de siguran nonclinic pentru
realizarea studiilor clinice cu medicamente la om, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al
ANM.
Art. 59. - O atenie special trebuie acordat considerentelor etice cu privire la
consimmntul exprimat n cunotin de cauz al populaiilor vulnerabile, iar procedurile
trebuie respectate cu strictee (a se vedea Ghidul privind regulile de bun practic n studiul
clinic, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al ANM).
IV.1.4.3.1. Investigaii la gravide
Art. 60. - n general, gravidele trebuie excluse din studiile clinice n care medicamentul
nu este destinat utilizrii n timpul sarcinii.
Art. 61. - (1) Dac o pacient rmne gravid n timpul administrrii medicamentului,
tratamentul trebuie, n general, ntrerupt, dac acest lucru se poate realiza n condiii de
siguran; n astfel de situaii este foarte important evaluarea ulterioar a sarcinii, ftului i
copilului.
(2) n mod similar, este foarte important evaluarea ulterioar a sarcinii, ftului i
copilului i n situaiile n care sunt incluse n studiu gravide deoarece medicamentul este
destinat utilizrii n timpul sarcinii.
IV.1.4.3.2. Investigaii la femeile care alpteaz:
Art. 62. - Cnd este cazul, trebuie luat n considerare excreia medicamentului i/sau a
metaboliilor si n laptele matern.
Art. 63. - Cnd sunt incluse n studiu femei care alpteaz, copii acestora trebuie
monitorizai cu privire la efectele medicamentului.
IV.1.4.3.3. Investigaii la minori
Art. 64. - Amplitudinea studiilor necesare depinde de cunotinele curente despre
medicament i de posibilitatea de a extrapola datele de la aduli i copii de alte vrste.
Art. 65. - Unele medicamente pot fi utilizate la minori nc din stadiile precoce de
dezvoltare a medicamentului (a se vedea Ghidul privind studiile de siguran non-clinic pentru

8/12

realizarea studiilor clinice cu medicamente la om, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al
ANM).
Art. 66. - (1) Pentru un medicament destinat utilizrii la minori, evaluarea trebuie fcut
la grupa de vrst adecvat.
(2) Cnd dezvoltarea clinic trebuie neaprat s includ studii la minori, de obicei este
adecvat s se nceap cu copii mai mari nainte de extinderea studiului la copii mai mici i apoi
la sugari.
IV.2. Consideraii pentru studii clinice individuale
Art. 67. - n elaborarea obiectivelor, proiectului, conducerii, analizei i raportrii
studiului, trebuie respectate mai multe principii importante; fiecare parte va fi prezentat ntr-un
protocol scris nainte de nceperea studiului (a se vedea Ghidul privind buna practic n studiul
clinic, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al ANM).
IV.2.1. Obiectivele studiului
Art. 68. - Obiectivele studiului trebuie clar enunate i pot include caracterizri de
explorare sau confirmare a siguranei i/sau eficacitii i/sau evaluri ale parametrilor
farmacocinetici i ale efectelor farmacologice, fiziologice i biochimice.
IV.2.2. Proiectul studiului
Art. 69. - Trebuie ales proiectul adecvat al studiului pentru a furniza informaia dorit;
exemplele de proiect de studiu includ grupuri paralele, ncruciare, factorial, cu creterea
progresiv a dozei i doz fix - rspuns la doz (a se vedea Ghidul privind buna practic n
studiul clinic, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al ANM).
Art. 70. - (1) n studiu trebuie utilizate medicamente de referin adecvate i trebuie
inclus un numr corespunztor de subieci pentru a se putea atinge obiectivele studiului.
(2) Trebuie bine definite obiectivele finale primare i secundare i planul pentru
analizarea acestora.
(3) Trebuie descrise metodele de monitorizare a evenimentelor adverse prin modificri
ale semnelor i simptomelor clinice i prin studii de laborator.
(4) Protocolul trebuie s specifice procedurile de monitorizare ulterioar a subiecilor
care ntrerup prematur tratamentul.
IV.2.2.1.Selectarea subiecilor
Art. 71. - n selectarea populaiei studiului trebuie luate n considerare stadiul de
dezvoltare i indicaia studiat (de ex. subieci sntoi, pacieni neoplazici sau alte populaii
speciale pentru faze timpurii de dezvoltare), precum i informaiile oferite de studiile nonclinice
i clinice anterioare.
Art. 72. - Variabilitatea grupurilor de pacieni sau voluntari sntoi inclui n studiile
precoce, poate fi limitat la un interval restrns prin criterii de selecie stricte, dar, pe msur ce
dezvoltarea medicamentului avanseaz, populaiile testate trebuie extinse pentru a reflecta
populaia int.
Art. 73. - n funcie de stadiul de dezvoltare i de nivelul de siguran, poate fi necesar
s se desfoare studii ntr-un mediu monitorizat cu atenie (de ex. mediul spitalicesc).
Art. 74. - Ca principiu general, subiecii studiului nu trebuie s participe simultan la mai
multe studii, dar pot exista excepii justificate.

9/12

Art. 75. - Subiecii nu trebuie inclui n mod repetat n studii, fr existena unui interval
fr tratament, necesar pentru sigurana acestora i pentru excluderea efectelor ulterioare.
Art. 76. - n general, femeile de vrst fertil trebuie s utilizeze metode de contracepie
foarte eficiente pentru a putea participa la studii clinice (a se vedea Ghidul privind studiile de
siguran non-clinic pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om, aprobat prin
hotrre a Consiliului tiinific al ANM).
Art. 77. - Pentru subiecii de sex masculin, trebuie luate n considerare potenialele
efecte nocive ale medicamentului studiat asupra acestora, precum i asupra partenerelor sexuale
sau produilor de concepie.
Art. 78. - Cnd este cazul (de ex. n studii cu medicamente cu potenial mutagen sau
toxice asupra aparatului reproductor), trebuie inclus n studiu o prevedere de contracepie
adecvat.
IV.2.2.2. Selectarea grupului de control
Art. 79. - Studiile trebuie s aib un grup de control adecvat.
Art. 80. - Comparaiile se pot face cu placebo, cu lipsa tratamentului, cu medicament
activ de referin sau cu doze diferite ale medicamentului pentru investigaie clinic.
Art. 81. - Alegerea medicamentului de referin depinde, printre altele, de obiectivul
studiului.
Art. 82. - Grupurile istorice (externe) de control pot fi justificate n unele cazuri, dar
este necesar o atenie sporit pentru a reduce la minimum probabilitatea concluziilor eronate.
IV.2.2.3. Numrul de subieci
Art. 83. - Mrimea unui studiu este influenat de afeciunea care se investigheaz, de
obiectivul studiului i de obiectivele finale.
Art. 84. - (1) Evalurile statistice ale eantioanelor trebuie s se bazeze pe magnitudinea
ateptat a efectului tratamentului, pe variabilitatea datelor, probabilitatea specificat (mic) de
eroare i pe necesitatea informaiei, subseturile de populaie sau obiectivele finale secundare.
(2) n anumite condiii, poate fi necesar o baz de date mai larg pentru a stabili
sigurana unui medicament; este necesar o minim experien pentru a evalua sigurana n
vederea constituirii unei baze de date pentru o nou indicaie; acest numr nu trebuie considerat
absolut i poate fi insuficient n anumite cazuri (de ex. atunci cnd se anticipeaz utilizarea pe
termen lung la indivizi sntoi).
IV.2.2.4. Variabilele de rspuns
Art. 85. - Variabilele de rspuns trebuie definite prospectiv, cu descrierea metodelor de
observaie i cuantificare; atunci cnd este posibil i adecvat, trebuie utilizate metode obiective
de observaie.
Art. 86. - Obiectivele finale ale studiului sunt variabile de rspuns alese pentru
evaluarea efectelor medicamentului care decurg din parametrii farmacocinetici, din msurrile
efectuate n cadrul determinrilor farmacodinamice, din eficacitate i siguran.
Art. 87. - (1) Un obiectiv final primar trebuie s reflecte efectele relevante clinic i este
n mod tipic selectat pe baza obiectivului principal al studiului.
(2) Obiectivele finale secundare evalueaz alte efecte ale medicamentului care pot sau
nu s fie n legtur cu obiectivul final primar.
Art. 88. - Obiectivele finale i planul pentru analizarea acestora trebuie specificate
prospectiv n protocol.

10/12

Art. 89. - (1) Un obiectiv final surogat este un obiectiv destinat s aib legtur cu un
rezultat clinic important, dar nu cuantific per se un beneficiu clinic.
(2) Obiectivele finale surogat pot fi utilizate ca obiective finale primare n cazuri
adecvate (cnd este destul de probabil sau bine cunoscut c surogatul anticipeaz rezultatul
clinic).
Art. 90. - Metodele utilizate pentru a msura obiectivele finale, att obiective, ct i
subiective, trebuie s fie validate i s corespund standardelor adecvate de acuratee, precizie,
reproductibilitate, siguran i responsivitate (sensibilitate la schimbri n timp).
IV.2.2.5. Metodele pentru reducerea la minimum sau evaluarea erorilor subiective
Art. 91. - Protocolul trebuie s specifice metodele de repartizare n grupuri de tratament
i metodele de aplicare a sistemului orb.
IV.2.2.5.1. Randomizarea
Art. 92. - n desfurarea unui studiu controlat, repartizarea randomizat este metoda
preferat pentru asigurarea comparabilitii grupurilor testate i pentru reducerea la minimum a
posibilitii de eroare subiectiv de selecie.
IV.2.2.5.2. Sistemul orb
Art. 93. - Sistemul orb este o metod important de reducere semnificativ sau la
minimum a riscului obinerii unor rezultate eronate din cauze subiective.
Art. 94. - Un studiu n care repartizarea tratamentului nu este cunoscut de ctre
participantul la studiu datorit utilizrii de placebo sau a altor metode de a ascunde intervenia,
este considerat studiu de tip simplu orb.
Art. 95. - Cnd i investigatorul i personalul din partea sponsorului care este implicat
n tratament sau n evaluarea clinic a subiecilor i n analizarea datelor, nu cunosc nici ei
repartizarea tratamentului, studiul este considerat de tip dublu orb.
IV.2.2.5.3. Compliana
Art. 96. - Metodele utilizate pentru evaluarea folosirii de ctre pacient a medicamentului
testat trebuie specificate n protocol iar utilizarea curent trebuie documentat.
IV.2.3. Desfurarea studiului
Art. 97. - Studiul trebuie s se desfoare n acord cu principiile descrise n prezentul
ghid, n acord cu alte aspecte relevante menionate n Ghidul privind buna practic n studiul
clinic, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al ANM i n alte ghiduri relevante.
Art. 98. - Respectarea strict a protocolului studiului este esenial; dac devine
necesar o modificare a protocolului, trebuie furnizat o justificare clar a modificrii ntr-un
amendament la protocol (a se vedea Ghidul privind buna practic n studiul clinic, aprobat prin
hotrre a Consiliului tiinific al ANM).
Art. 99. - Raportarea n timp util a evenimentelor adverse pe parcursul unui studiu este
esenial i trebuie documentat; modul de raportare rapid a datelor de siguran ctre
autoritile competente i coninutul rapoartelor de siguran precum i confidenialitatea datelor
sunt descrise n Ghidul privind buna practic n studiul clinic, aprobat prin hotrre a Consiliului
tiinific al ANM).

11/12

IV.2.4 Analiza datelor

Art. 100. - (1) Protocolul studiului trebuie s precizeze un plan de analiz, adecvat
pentru obiectivele i proiectul studiului care s in cont de metodele de repartizare a subiecilor,
metodele de cuantificare a variabilelor de rspuns, ipotezele specifice de testat i abordrile
analitice ale problemelor frecvente, inclusiv retragerea prematur din studiu i abaterile de la
protocol.
(2) n protocol trebuie inclus o descriere a metodelor statistice care vor fi utilizate,
inclusiv momentul analizelor interimare planificate (a se vedea Ghidul privind buna practic n
studiul clinic, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific al ANM).
Art. 101. - Rezultatele unui studiu clinic trebuie analizate n conformitate cu planul
anticipat n protocol, iar toate abaterile de la plan trebuie menionate n raportul de studiu (a se
vedea Ghidul privind buna practic n studiul clinic, aprobat prin hotrre a Consiliului tiinific
al ANM).
Art. 102. - n mod normal, studiile se desfoar pn la etapa final, dei oficial se
recunoate posibilitatea de ntrerupere temporar a unor studii; n astfel de cazuri, posibilitatea
de ntrerupere temporar trebuie descris clar n protocol, acordndu-se atenia statistic necesar
nivelurilor globale de semnificaie statistic i necesitii de ajustare a estimrii amplitudinii
efectelor tratamentului.
Art. 103. - Datele de siguran trebuie colectate din toate studiile clinice, trebuie
prezentate corespunztor ntr-un tabel, iar evenimentele adverse trebuie clasificate n funcie de
gravitate i de probabilitatea existenei unei relaii de cauzalitate.
IV.2.5. Raportarea datelor
Art. 104. - Rapoartele de studiu clinic trebuie documentate adecvat, respectnd
aspectele subliniate n Ghidul privind buna practic n studiul clinic, aprobat prin hotrre a
Consiliului tiinific al ANM.

12/12