FIZIOPATOLOGIA

METABOLISMULUI GLUCIDELOR
Glucidele (hidrocarbonatele) constituie principala surs energetic pentru esuturi
(furnizeaz 60-70 % din energia necesar) deoarece se poate transforma, n totalitate, n CO2 i
H2O, fr s genereze produi toxici. De asemeni, glucidele ndeplinesc i funcie plastic (n
mai mic msur dect proteinele) prin aceea c intr n structura pentozelor i a
mucopolizaharidelor.
Homeostazia glicemic reprezint rezultatul echilibrului extrem de sensibil ntre aportul,
producia de glucoz i consumul periferic al acesteia. Glicemia constant de 80-110 mg/dL
este meninut mai puin prin alimentaie (fenomen discontinuu) i mai ales de ficat. La acestea,
se adaug un control neuroendocrin permanent.
La nivelul ficatului s-au creat o serie de mecanisme care permit organismului, pentru o
perioad de timp, independena fa de aportul exogen. Aceste mecanisme sunt:
Glicogenogeneza = conversia glucozei n glicogen, fenomen ce compenseaz aportul
exogen discontinuu de glucoz, aceasta fiind stocat sub form de rezerv rapid
metabolizabil, care apoi poate furniza glucoza necesar meninerii constante a glicemiei.
Glicogenul hepatic i muscular nu face parte din structura celular, ci constituie forma de
depozitare i rezerv a glucozei. Glicogenul reprezint 5-8% din greutatea ficatului i 1-3% din
greutatea muchilor, reprezentnd o cantitate total de 350400 g. Dup saturarea celulelor
hepatice i musculare cu glicogen, surplusul de glucoz este convertit n lipide i depus n
celulele grsoase.Cnd rezervele de glucoz ale organismului scad sub nivelul normal, cantiti
suficiente se pot forma prin procesul de neoglucogenez.
Gluconeogeneza, reprezint procesul de sintez a glucozei din produi de metabolism
intermediar i are loc n special n ficat (ntr-o mic msur i n rinichi). Prin gluconeogenez
se asigur debitul glucozat n proporie de 20-30 % din acid lactic i 6 % pe seama glicerolului
iar ntr-un procentaj mai mic de 1 % din proteine sau aminoacizi. Procesul de transformare a
lipidelor i proteinelor n glucide are loc chiar n condiiile unui regim alimentar echilibrat. Cile
metabolice de interrelaie ntre metabolismul glucidic, lipidic i proteic asigur un echilibru
dinamic permanent ntre cele trei principii de baz.
Glicogenoliza sau degradarea glicogenului const n desprinderea succesiv a unitilor
glicozil din lanurile exterioare ale glicogenului, sub aciunea a trei enzime: fosforilaza,
transferaza i enzima de deramificaie. Glicogenoliza i refacerea glucozei se realizeaz pe
calea invers a sintezei glicogenului. Acesta este depolimerizat prin fosforilare, proces activat
de adrenalin i glucagon. Prin glicogenoliz se poate mobiliza ntre 30-40 % din totalul
glicogenului hepatic.
Reglarea endocrin a glicemiei presupune intervenia a dou sisteme antagoniste,
hiperglicemiant i hipoglicemiant.
Mecanisme hiperglicemiante
Sistemul hiperglicemiant comport iniial un cuplu hormonal ce intervine rapid alctuit
din adrenalin i glucagon la care se adaug o serie de hormoni cu aciune hiperglicemiant
mai lent, secretai de hipofiza anterioar, cortexul suprarenalian i tiroida.
Adrenalina secretat de medulosuprarenal i noradrenalina secretat de nervii
simpatici postganglionari activeaz fosforilaza i astfel stimuleaz glicogenoliza hepatic
(concomitent este stimulat i lipoliza n esutul adipos i eliberare de AGL). Catecolaminele
inhib, deasemeni, secreia de insulin.
Glucagonul, secretat de celulele a (A) ale insulelor pancreatice, stimuleaz puternic
glicogenoliza i neoglucogeneza. Secreia glucagonului este stimulat de hipoglicemie, de
strile de post ca i de unii aminoacizi (arginina i lizina). Glucagonul provoac hiperglicemie,
lipoliz i crete nivelul AGL circulani, ceea ce, indirect crete glicemia i insulinemia. n afar
de glucagonul pancreatic, epiteliul intestinal produce enteroglucagon cu aciune asemntoare.
Hormonul de cretere (STH sau GH) stimuleaz creterea prin activarea funciilor
celulare i mai ales prin stimularea sintezei proteinelor. O mare parte din substanele
metabolice mobilizate de STH provin din depozite adipoase. Astfel lipoliza provoac creterea
AGL, care, intrnd n competiie la nivel celular cu glucoza, determin hiperglicemie. STH
acioneaz i asupra celulelor A pancreatice stimulnd secreia de glucagon. Stimularea
permanent a celulelor B cum se ntmpl n diabetul metabolic i n obezitate, provoac n

timp, diminuarea i apoi epuizarea secreiei de insulin. Se explic astfel aciunea diabetogen
a administrrilor prelungite de STH, apariia DZ n cursul gigantismului sau a acromegaliei
precum i ameliorarea diabetului dup extirparea unor tumori hipersecretante de STH.
Hormonul corticotrop (ACTH) i cortizolul
Aciunea hiperglicemiant a glucocorticoizilor este datorat unui dublu mecanism:
stimularea neoglucogenezei hepatice i activarea G-6-fosfatazei, ceea ce crete eliberarea
hepatic de glucoz. Hiperglicemia poate fi i consecina antagonismului periferic ntre insulin
i cortizon. Se menioneaz i posibilitatea unei competiii ntre glucoz i AGL la nivel tisular,
deoarece ACTH i glicocorticoizii favorizeaz procesele de lipoliz n esutul adipos.
Hormonii tiroidieni (tiroxina i triiodotironina) stimulnd oxidrile provoac o cretere a
glicogenolizei. n acelai timp, tiroxina crete absorbia intestinal de glucoz.
Puterea hiperglicemiant a hormonilor tiroidieni este mai mult accesorie.
Mecanisme hipoglicemiante

Sistemul hipoglicemiant este reprezentat, mai ales, de insulin. Locul pe care-l

ocup hormonii sexuali este accesoriu i cel al epifizei nc puin cunoscut.
INSULINA (I), secretat de celulele ale insulelor Langerhans din pancreasul
endocrin este principalul hormon hipoglicemiant.

Aciunile hormonului se exercit prin intermediul unui receptor de insulin (RI)

aflat pe membranele celulare, mai studiai fiind receptorii de pe celulele hepatice. Gena
RI a fost localizat pe cromosomul 19, pe care se mai afl genele pentru fraciunea a 3a a complementului (C3) i pentru receptorii LDL.
Orice diminuare a concentraiei n receptori va fi urmat de o scdere a
sensibilitii tisulare fa de hormon. O astfel de hormono-rezisten sau mai exact o
hormono-insensibilitate se ntlnete n obezitatea cu hiperinsulinism, n cursul
mbtrnirii, ca i n strile severe de acidoz. Cooperarea dintre I i receptor se
realizeaz n dou modaliti: cooperare negativ i down regulation.
Cooperarea negativ reprezint un fenomen de feed-back negativ, prin care,
afinitatea pentru I a receptorilor neocupai (restani) scade, pe msur ce un numr tot
mai mare de receptori au fost deja ocupai de I. Numrul receptorilor oscileaz
circadian: dimineat i seara se nregistreaz valorile maxime, iar minimul apare la ora
14 (cca 50% din numrul de dimineaa). n absena alimentaiei, valorile scad dimineaa
i se normalizeaz pn la ora 12.
Down regulation este fenomenul care const n reglarea numrului de receptori
n funcie de nivelurile cantitative ale I circulante. Astfel, n strile hipoinsulinemice
(cazurile netratate), numrul receptorilor crete, iar n strile hipeinsulinemice (cum este
cazul obezitii de aport) numrul receptorilor scade, antrennd un cerc vicios, n care
tot mai mult I este secretat (pentru a depi starea precar a numrului redus de
receptori). Bolnavul obez, care ncepe s menin diet hipoglucidic i s scad n
greutate, i diminu nivelul ripostei hiperinsulinemice i etaleaz un numr sporit de

receptori cu afinitate insulinic crescut. Numrul receptorilor este influenat i de

administrarea altor ageni (crete la administrarea derivailor de sulfonil uree,
antidiabetice orale).
Insulina este puternic hipoglicemiant prin urmtoarele mecanisme:
- favorizeaz transportul G prin membrana celular,
- la nivelul ficatului stimuleaz glicogeneza,
- inhib glicogenoliza i gluconeogeneza.
Se consider c la nivelul ficatului, ptrunderea glucozei n celul se poate face i n
lipsa insulinei aa cum se admite pentru celulele nervoase, hematii, celule renale i cele
ale tractului gastrointestinal.
Insulino-rezistena este considerat a fi o stare refractar, de intensitate
variabil i de etiologie divers, n care insulina endogen, ca i cea exogen par a-i
exercita influenele fiziologice cu o eficacitate mai redus. Insulino-rezistena,
considerat a fi implicat n patogenia DNID, obezitii, sd. Cushing, reprezint un
defect de glicoreglare nregistrat n zonele preceptor, receptor i postreceptor.
La nivel de prereceptor:
- anomalie primar (cantitativ sau calitativ) a semnalului insulinic: sinteza de
insulin anormal, legarea i neutralizarea insulinei. Inactivarea insulinei ar
rezulta din unirea albuminei cu lanul B izolat al insulinei secretat n exces de
celulele .
- degradarea crescut a insulinei,
- prezena n snge a antagonitilor hormonali (glucagon, cortizol, STH) sau a
anticorpilor insulinici.
Tulburri la nivel de receptor:
- scderea numrului de locuri (situsuri) receptoare,
- scderea afinitii receptorului sau
- alterarea interaciunii hormon-receptor printr-un anticorp antireceptor.
Tulburri la nivel postreceptor, n care receptorul este normal, anomalia
responsabil de rezistena celulei la efectul insulinei aflndu-se, dup receptor, n
interiorul celulei.
- alterri ale transportorilor de glucoz,
- defecte enzimatice intracelulare implicate n metabolismul intermediar.
DIABETUL ZAHARAT

Sub denumirea de diabet zaharar (DZ) sunt cuprinse acele tulburri care se
manifest prin creterea anormal a glicemiei pe nemncate sau dup o ncrcare cu G
i prin glucozurie.
Creterea glicemiei se datorete scderii captrii i utilizrii glucozei de ctre
esuturi, consecin a scderii I, unei producii hepatice crescute de G, sau unei
tulburri metabolice periferice, independente de modificrile insulinemiei.
Diagnosticul de DZ se stabilete astfel:
n prezena simptomelor clinice evidente diagnosticul se confirm prin depistarea
unei glicemii a jeun 126 mg/dL sau a unei glicemii, oricnd n cursul zilei, 200
mg/dL.
Clasificarea diabetului zaharat
Dup clasificarea internaional (OMS, Madrid 1985) se pot diferenia:
Diabetul clinic

DZ insulino-dependent DID (tip I)

DZ noninsulino-dependent DNID (tip II): cu obezitate, fr obezitate i
MODY (maturity onset diabetes of youth).
- DZ de malnutriie
- DZ din: boli pancreatice, endocrine, indus de droguri, prin defecte ale
receptorului insulinic, sindroame genetice , cauze diverse.
Scderea toleranei la glucoz (STG): se caracterizeaz prin:
Glicemia bazal <120 mg/dL ;
Glicemia la 2 h (TTGO): 120 180 mg/dL.
Hiperglicemia din STG este determinat de supresia redus a debitului glucozei
endogene (hepatice) secundar disfunciei celulelor beta. Aceasta reprezint rezultatul
secreiei sczute de I plasmatic precum i a alterrii supresiei de glucagon la primele
minute dup ingestia de glucoz. Hiperinsulinemia tardiv poate fi asociat cu un
rspuns al celulelor ntrziat i inadecvat.
DZ gestaional. Valorile crescute ale Glicemiei bazale, la 2 sau 3 ore sunt
semnificative i interpretabile numai dac au fost nregistrate la cel puin dou
determinri succesive. Aceste anomalii trebuie depistate numai n timpul sarcinii (s nu
fi fost preexistente) i s dispar dup natere.
Subtipul MODY (maturity onset diabetes of the youth) este denumit i de tip
Mason (dup numele familiei n care a fost descris pentru prima dat). Este vorba
despre o categorie de pacieni a cror boal debuteaz la vrst tnr, prezint un
dezechilibru glicemic discret, fr tendin ctre cetoz, fr necesitatea tratamentului
cu insulin, fr evoluie ctre DID i fr relaie cu sistemul HLA. Frecvena tipului
MODY poate fi mascat de administrarea insulinei la orice tnr (sau copil) cu
hiperglicemie uoar, fr cetoz.
Diabetul de malnutriie (diabet tropical) s-a impus drept o categorie aparte datorit
prevalenei ridicate n unele ri tropicale i a particularitilor etiopatogenice.
-

ETIOPATOGENIA DIABETULUI
n 1921 Paulescu a reuit primul s izoleze factorul hipoglicemiant iar Banting i Best
(1922) au demonstrat efectul insulinei n tratamentul diabetului. Pancreasul normal secret
aproximativ 1 U.I./kg.corp (60-70 U.I./zi). Insulinemia este de 12-20 mU/ml.
Etiopatogenia DZ tip.1
n 1912, Paulescu meniona c apariia DZ este semnalat numai atunci cnd 90% din
esutul pancreatic este distrus. Datele recente arat c n momentul apariiei diabetului insulinodependent, cea mai mare parte a celulelor -pancreatice, secretoare de insulin, sunt distruse.
Procesul distructiv este de natur imunologic.

Prima faz n apariia DID este reprezentat de o susceptibilitate genetic, identificat

cel mai adesea prin prezena unor mutaii n structura mai multor gene, dintre care cele mai
cunoscute sunt cele aparinnd sistemului HLA (Human Leucocyte Antigen) de care depinde
reglarea rspunsului imun al organismului. Acest sistem se proiecteaz pe braul scurt al
cromosomului 6. n cadrul lui, prezena unor markeri (locusuri) indic susceptibilitatea pentu
diabet, dup cum exist i markeri ce indic protecia mpotriva acestei boli.
n rile europene locusurile cele mai frecvente de susceptibilitate HLA sunt reprezentate
de alelele DR3 i DR4 sau DR3/DR4 care se ntlnesc la circa 50% din pacienii cu diabet de tip
1. Pe de alt parte exist alele n complexul major histocompatibilitate ce confer protecie
mpotriva apariiei diabetului de tip 1.
n a doua etap a bolii se presupune intervenia unor factori de mediu (virali, toxici sau
alimentari) care pot modifica structura proteinelor din compoziia celulei -pancreatice, astfel
nct ele pot deveni antigenice i, n consecin, mpotriva lor vor fi produi anticorpi, capabili s
distrug progresiv celulele pancreatice -secretoare. Argumentul invocat pentru a susine
intervenia factorilor de mediu este cel legat de studiul diabetului la gemenii monozigoi, la care
concordana pentru diabet se nscrie ntre 35 i 50%. Dac diabetul ar fi o boal pur genetic,
rata de concordan ar trebui s se apropie de 100%. La om, n apariia diabetului la copii, a
fost incriminat virusul Coxsackie B2, B3, B4 i B5; diabetul a mai fost semnalat dup oreillon i
chiar dup infecii virale neprecizate. Mecanismul de aciune presupune c infecia virala cu
tropism betacelular, altereaz aceste celule i iniiaz astfel procesul autoimun.
A treia etap patogenetic este reprezentat de rspunsul inflamator de natur imun al
insulelor Langerhans. Mecanismul autoimun pare important pentru diabetul juvenil a crei
manifestare histopatologic specific o reprezint insulita, caracterizat printr-o infiltraie
limfoplasmocitar (la adult este descris o hialinoz insular n 45-50 % din cazuri). Celulele
care infiltreaz insulele sunt reprezentate de monocite /macrofage i limfocite T activate. n
aceast perioad pot fi pui n eviden, n ser, markerii imunologici care includ: anticorpii
antiinsulari citoplasmatici, anticorpii anti-insulinici.
Bazat pe aceast ipotez s-a ncercat tratamentul imunosupresiv la tineri cu diabet
insulino-dependent i s-a obinut reducerea necesarului de insulin.
Etiopatogenia DZ de tip.2
Dei ereditatea este mai bine exprimat n tipul 2 de diabet (se ntlnete n 50% din
cazuri, iar pentru gemenii monozigoi concordana este de 100%), baza sa genetic este mai
puin cunoscut.
Se consider c transmiterea defectelor motenite este poligenic. n alterarea
toleranei la glucoz pot fi implicate urmtoarele gene:
- gena insulinei (cromosomul 11),
- gena receptorului insulinic (cromosomul 19),
- gena glucokinazei (cromosomul 20),
- gena glucokinazei din celula beta pancreatic (crs 17),
- gena transportorilor de glucoz (cromosomul 17),
- gena peptidului amiloidogen numit amilin ( cromosomul 12),
- gena glicogensintetazei (cromosomul 19),
- gena canalelor ionice de conductan pentru K+ din celula beta (cromosomul 10),
- gena proteinkinazei asociat receptorului insulinic (crs. 19),
n patogenia DZ de tip.2, contribuie n mod variabil doi factori: insulino-rezistena i
insulino-deficiena.
n cele mai multe cazuri, prima secven fiziopatologic const ntr-o rezisten
periferic crescut la aciunea insulinei, tradus printr-o scdere a consumului periferic de
glucoz. Defectul este genetic i apare, cel mai probabil, n esuturile insulino-dependente, n
teritoriul post-receptor. Scderea activitii glicogen-sintetazei n esutul muscular i a
hexokinazei n celulele hepatice sunt exemple tipice.
n aceast etap, rspunsul secretor
-pancreatic este normal. Pentru a nvinge rezistena periferic, secreia de insulin crete,
inducnd un hipeinsulinism funcional, care ocazional poate induce episoade hipoglicemice,
urmate de un consum alimentar crescut i ctig n greutate. La persoane cu prediabet (femei
care au nscut copii macrosomi, descendenii din diabetici sau obezi) se pune n eviden att
insulino-rezistena ct i hiperinsulinismul).

Deficiena n secreia I apare treptat, dup un numr de ani i coincide cu apariia

hiperglicemiei persistente (DZ clinic manifest). n acest moment, insulinemia a jeun este
aparent crescut (valori mai mari dect la nediabetici). Este vorba despre un hiperinsulinism
relativ, asociat cu hiperglicemie. Hiperglicemia cronic, prin suprasolicitarea funciei pancreatice induce n final, scderea secreiei de insulin.
Stresul este adeseori invocat de pacieni ca factor cauzator al bolii. Influena
diabetogen a stresului poate fi atribuit hipersecreiei hormonilor hiperglicemiani, care pot
decompensa un metabolism glucidic fragil, datorit prezenei predispoziiei genetice.
SIMPTOMATOLOGIA GENERAL N DIABETUL ZAHARAT
Semnele clinice caracteristice apar numai n formele avansate de boal i sunt
reprezentate de sindromul celor 3P sau chiar 5P, dup cum urmeaz.
DEFICIT DE INSULIN

Hiperglicemie

Creterea lipolizei

POLIFAGIE

Glucozurie

AGL n cantitate
mare
Glucagon

POLIURIE

POLIDIPSIE

Deshidratare

Oxidarea
AGL n ficat

Com diabetic

Cetoacizi

Fig.: Secvenele dismetabolice care determin simptomele clinice n DZ

Poliuria de 3-6 litri/24 ore este o consecin a diurezei osmotice. Cnd glicemia
depete 180 mg/dL (10 mmol/L), apare glucozuria (glicozuria) deoarece este
depit capacitatea de reabsorbie a glucozei la nivelul tubilor renali proximali.
Eliminarea unei cantiti variabile de glucoz prin urin antreneaz i eliminarea unei
cantiti suplimentare de ap i apare poliuria (diureza osmotic - fiecare gram de
glucoz la litru crete osmolaritatea cu 5,5 mmol).
Polidipsia se caracterizeaz prin nevoia de a ingera o cantitate crescut de
lichide din cauza senzaiei de sete (inclusiv n timpul nopii). Poliuria produce perturbri
ale metabolismului hidric cu deshidratare, iniial extracelular i apoi global.
Deshidratarea celular explic uscciunea mucoasei bucale i senzaia de sete,
fenomen ce determin ingestia unei mari cantiti de ap (3-6 litri/24 ore).
Polifagia apare mai rar i este consecina deficitului celular de glucoz. Se tie
c centrul foamei i al saietii, sub influena crora este reglat cantitatea de alimente
ingerate, sunt situate la nivel hipotalamic. Diferena dintre cantitatea de glucoz din
sgele arterial i cel venos ( glucoz) reprezint elementul proncipal n reglarea
nervoas a senzaiei de foame. Astfel, n condiii normale, post prandial, glucoz
este mare, apare senzaia de saietate prin stimularea centrului saietii i individul
nceteaz ingestia de alimente. Preprandial, i n diabet (prin scderea I care s

transporte G n celule), glucoz este mic, este stimulat centrul foamei i bolnavul
inger cantiti crescute de alimente.
Pierderea n greutate (scderea ponderal) se datorete pierderii unei cantiti
mari de ap, catabolismului azotat crescut i lipolizei. Simptomul este caracteristic
pentru DID.
Pruritul , iniial la nivelul organelor genitale i apoi tegumentar se datoreaz
infeciilor micotice, frecvente la bolnavii diabetici cu hipergliciie (creterea concentraiei
de glucoz n lichidul interstiial).
Uneori apare o roea discret a pomeilor (rubeozis diabetica), care d falsa impresie
de sntate nfloritoare i care este expresia apriiei angiopatiei diabetice secundare.
Pentru stabilirea diagnosticului de DZ i a tipului de diabet, se determin glucozuria,
glicemia a jeun, postprandial, eventual TTGO, insulinemia i Hb A1c.
n ultimii ani s-a realizat o cucerire remarcabil n domeniul diabetologiei prin stabilirea
relaiei dintre hiperglicemia cronic i valoarea proteinelor glicozilate, n special a hemoglobinei
glicozilate (HbA1c). Elementul esenial al monitorizrii a devenit, astfel, pe lng msurarea
glicemiei, dozarea periodic a nivelului HbA1c, ceea ce ofer o imagine n timp a echilibrului
glicemic.
COMPLICAIILE CRONICE ALE DIABETULUI ZAHARAT
Mai mult dect oricare alt afeciune, diabetul se dovedete a fi o boal a ntregului
organism. Direct sau indirect, toate cile metabolice, toate celulele, esuturile i organele
prezint modificri ale cror amploare depinde de trei factori:
1. Gradul de dezechilibru metabolic,
2. Durata de evoluie a diabetului precum i
3. De zestrea genetic a individului bolnav.
Apariia complicaiilor nu este obligatorie. n prezent se apreciaz c n ara noastr,
50% din cazurile de DZ sunt diagnosticate dup producerea angiopatiei diabetice.
Bazele fiziopatologice ale complicaiilor cronice n DZ
Efectele negative ale hiperglicemiei cronice caracteristice ale DZ au fost explicate prin
ipoteza glucotoxicitii conform creia complicaiile cronice diabetice ar fi consecina unei
creteri glicemice persistente i sunt n raport cu durata DZ.
Dintre modificrile metabolice secundare hiperglicemiei menionm: glicozilarea
proteinelor, acumularea intermediarilor cii poliol, i producerea excesiv a radicalilor liberi de
oxigen.

Glicozilarea neenzimatic
se refer la procesul prin care glucoza se ataeaz la grupri amino ale proteinelor, fr
mediere enzimatic. n ultimii ani s-a stabilit o relaie direct ntre hiperglicemia cronic i
valoarea proteinelor glicozilate, n special a hemoglobinei glicozilate.

Concentraia normal a hemoglobinei glicate (HbA1c) este cuprins ntre 4 6 % din

totalul Hb (dup Trivelli). Glicozilarea HbA este o reacie neenzimatic ntre grupul aldehidic al
glucozei i valina N-terminal a lanurilor beta din HbA. Fixarea glucozei are loc dup sinteza
HbA. Cu ocazia fiecrui vrf de hiperglicemie, cteva molecule de glucoz se ataeaz, prin
funcia lor aldehidic, pe amina N-terminal. Astfel se produce acumularea progresiv a HbA 1c
n hematie, n tot cursul vieii sale, de aprox 120 zile. Aceasta este explicaia concentraiei mai
mari n hematiile mature i mbtrnite fa de cele tinere. Dac se consider c durata medie
de via a eritrocitului normal este de 120 de zile, orice cretere a hemoglobinei glicozilate
poate s reflecte o cretere a concentraiei de glucoz din snge pe parcursul ultimelor 2-3 luni
care au precedat controlul. Deci, nivelul Hb A1c este utilizat ca indice cumulativ al glicemiei,
reflectd calitatea controlului glicemic pentru o durat mai lung de timp (n medie 6 sptmni2 luni), ca diagnostic biochimic retrospectiv.
Dei hemoglobina a fost prima protein pentru care s-a demonstrat c glicarea
neenzimatic reflect concentraia glucozei integrat n timp, cele mai recente studii se
concentreaz asupra macromoleculelor extra- celulare cu via lung.
Cristalinul este vulnerabil la glicozilare, fenomen ce duce la formarea unor agregate cu
greutate molecular mare i apoi la opacifierea acestuia.
Colagenul sufer o glicozilare intens ceea ce duce la modificarea proprietilor sale.
Una din cele mai convingtoare manifestri ale glicrii tisulare este cheiropatia ce
include ngroarea i rigidizarea structurilor periarticulare, cu imposibilitatea extensiei complete
a degetelor. Acelai mecanism determin probabil capsulita adeziv i contractura Dupuytren,
frecvente la diabetici.
Mielina glicozilat este recumoscut de macrofage i fagocitat. Fenomenul joac un
rol important n demielinizarea segmentar ntlnit n DZ.

Activarea cii poliol

Se tie c, n mod obinuit, metabolizarea glucozei se face aproape exclusiv pe calea
glicolizei aerobe. Acest proces este dependent de prezena hexokinazei, enzim a crei aciune
este dependent de insulin. Deoarece enzima este saturat la concentraii fiziologice de
glucoz, creterea glicemiei peste valorile normale nu poate duce la intensificarea glicolizei i a
ciclului Krebs. Drept consecin, hiperglicemia va fora cile insulino-independente de
matabolizare ale glucozei.
Prima cale alternativ de metabolizare a glucozei este calea poliol, compus din doi
alcooli polihidrici (sorbitol i fructoz) a cror formare este mediat de dou enzime: aldozoreductaza i sorbitol-dehidrogenaza. Aldozo-reductaza mediaz transformarea glucozei n
sorbitol iar sorbitol dehidrogenaza mediaz transformarea sorbitolului n fructoz.

Aceast cale nu necesit prezena insulinei, fiind forat atunci cnd concentraia glucozei
crete n spaiul extracelular. Dac, n mod normal, pe aceast cale se metabolizeaz 1 % din
glucoz, n hiperglicemie atinge valori de 10 %. Calea poliol nu poate fi activ dect n
esuturile care conin cele dou enzime (aldozo-reductaz i sorbitol-dehidrogenaz): cristalin,

celula nervoas, teaca Schwann a nervului i peretele arterelor mari. Odat formate intracelular,
aceste substane se acumuleaz i sunt responsabile de urmtoarele efecte:
- modificri ale gradientelor osmotice, cu creterea osmolaritii spaiului intracelular,
determinnd influx de ap, cu degenerescena hidropic a celulei,
- scderea concentraiei de fosfatidil-inozitol cu perturbarea metabolismului energetic al
celulei. Un numr mare de complicaii ale DZ pot fi atribuite acestui fenomen:
- dezvoltarea cataractei,
- neuropatia diabetic,
- alterrile vasculare ce duc la ATS, retinopatie etc.

Stresul oxidativ
Stres-ul oxidativ poate fi definit ca statusul oxigenului reactiv sau al radicalilor de oxigen,
ntr-un sistem biologic. Radicalii liberi iniiaz reacii autocatalitice deoarece moleculele cu care
reacioneaz sunt ele nsele convertite n radicali liberi care propag lanul reaciilor i, implicit,
al distrugerilor. n condiii de hiperglicemie are loc o activare a procesului de autooxidare a
glucozei. Acetia sunt capabili s altereze acizii nucleici, precum i numeroase molecule lipidice
sau proteice.
Peroxidarea lipidic (n special a LDL) are un rol important n inducerea leziunilor
macrovasculare ntlnite att n diabetul zaharat ct i n boala aterosclerotic. La pacienii
diabetici, procesul de oxidare lipidic intereseaz att lipidele circulante ct i pe cele prezente
n membranele celulare sau n teaca de mielin.
n general, DZ se nsoete de modific ale membranei bazale a peretelui capilar
(microangiopatie diabetic), care pot surveni la nivelul oricrui organ;
Microangiopatia diabetic se manifest mai ales la nivelul capilarelor din: tegumente,
muchii scheletici, glomerulii renali, capsula Bowman, nervii periferici, retin i placent.
Ateroscleroza (macroangiopatia) se manifest la toi diabeticii, indiferent de tipul de DZ
i de vrsta la care acesta a debutat. Astfel, la diabeticii tineri, pn la vrsta de 40 de ani, se
constat un procentaj de 75 % de manifestri moderate-severe de ATS, comparativ cu 5 % la
indivizii nediabetici.
Astfel, relativ precoce, apar fenomene de tip ischemic la nivelul multor organe, ce pot
duce la dilataii anevrismale (mai frecvent este afectat aorta), cu risc de rupere a vasului
afectat. Afectarea vaselor mari, arteriale, prin ATS determin: infarct miocardic i gangrena
extremitilor membrelor inferioare.
Nefropatia diabetic reprezint, deseori, manifestarea cea mai sever a complicaiilor n
DZ. Insuficiena renal este responsabil de producerea unui numr mare din decesele
diabeticilor prin:
afectare glomerular prin: glomeruloscleroz difuz, sau nodular i leziuni
exudative (se manifest prin proteinurie);
arterioloscleroz, nefroscleroz (determin HTA);
infecie urinar cu pielonefrit i, uneori, chiar cu papilit necrotic.
Complicaiile oculare sunt deseori prezente i necesit prevenirea i tratarea lor nc de
la debutul diabetului. Tulburrile de vedere se produc prin:
retinopatie
secundar
modificrilor
proliferative,
nonproliferative,
microanevrisme, pierderii pericitelor pericapilare,
cataract sau/i glaucom.
Ultimele dou sunt, n mare msur, secundare activrii cii poliol. Retinopatia
proliferativ asociat cu apariia vaselor de neoformaie, poate duce la orbire ca urmare a
hemoragiilor n corpul vitros (ruperea vaselor nou formate).
Neuropatia diabetic se manifest, cel mai frecvent, ca o neuropatie periferic ce
altereaz inervaia senzitiv i motorie a extremitilor. Se caracterizeaz prin:
afectarea celulelor Schwann (acumulare de sorbitol);
degenerarea mielinei (prin glicare);
afectare axonal (microangiopatie vasa-nervorum).
Neuropatia periferic se asociaz cu tulburri ale inervaiei organelor pelvine, fenomen
care conduce la: impoten sexual, alterri a dinamicii vezicale, diaree sau constipaie.

Infeciile reprezint o alt complicaie ntlnit frecvent la diabetici datorit scderii

capacitii de aprare specific i nespecific. Se manifest prin infecii cutanate i mucoase
(microbiene i micotice), infecii urinare, tuberculoz pulmonar.
COMPLICAIILE ACUTE ALE DIABETULUI ZAHARAT
Complicaiile acute sunt reprezentate de comele diabetice (hiperglicemice), foarte
frecvente nainte de era insulinic i care au devenit mult mai rare n prezent. Se descriu
urmtoarele tipuri de com:
1. Coma cetoacidozic este cea mai frecvent complicaie acut ce apare la un
DID instabil, uneori poate reprezenta chiar debutul bolii (com inaugural). Apariia comei este
determinat de existena unor factori precipitani: infecii, noncomplian (ntreruperea
tratamentului insulinic, comportament nevrotic), stres operator, traumatic sau emoional, efort
fizic intens.
n toate aceste situaii crete necesarul tisular de G i implicit de I care s determine
activarea glicolizei. Din cauza deficitului sever de insulin are loc creterea marcat a
glucagonului i catecolaminelor care dirijeaz toate resursele organismului ctre asigurarea
necesarului de glucoz pentru creier. Rezultatul final este hiperglicemia sever produs prin
mecanisme multiple:
- glicogenoliz accentuat n ficat (adrenalin, glucagon),
- scade utilizarea glucozei de ctre esuturile sensibile la I,
- gluconeogenez (glucagon),
- intensificarea lipolizei i utilizarea de ctre esuturi a AGL.
Deficitul de I i creterea catecolaminelor induc o accentuare a lipolizei adipocitare cu formarea
unei cantiti mari de AGL care ajung la ficat. n citosol, AGL sunt cuplai cu coenzima A formnd
Acetil CoA ce se oxideaz i formeaz corpii cetonici: acidul acetil acetic, acidul hidroxibutiric,
i acetona.
Hiperglicemia i hipercetonemia determin declanarea diurezei osmotice, cu scderea
consecutiv a volumului extracelular i pierdere de electrolii. Consecina direct a
hipercetonemiei este i acidoza metabolic .
Clinic, bolnavul prezint: respiraie Kussmaul, halen de aceton, semne de
deshidratare extracelular, anorexie, grea, vrsturi, manifestri neuropsihice variate (de la
somnolen pn la com).
2. Deshidratarea poate genera o form special de com: coma hiperosmolar,
care nu apare numai la diabetici, ci se poate manifesta n orice form de deshidratare grav
(diarei profuze, abuz de diuretice). Coma hiperosmolar diabetic este favorizat de suprimarea
intempestiv a aportului hidric sau de stimularea eliminrilor. Administrarea de diuretice ajut la
instalarea acestei complicaii.
Coma diabetic prin hiperosmolaritare, fr tendin la cetoacidoz, rmne apanajul
pacienilor n vrst, aa cum coma diabetic acidocetozic este o caracteristic a diabetului
juvenil.
Consecina hiperglicemiei (secundar hemo-concentraiei) declanaz poliurie osmotic,
ceea ce antreneaz deshidratarea hipertonic, pierderea de ap depind cu mult pe cea de
sodiu.
Deshidratarea cu hipernatremie se poate nsoi de edem cerebral care declanaz
coma. Absena corpilor cetonici n coma hiperosmolar se explic prin faptul c secreia de I
este suficient pentru a inhiba lipoliza dar este relativ insuficient n raport cu necesitile
organismului pentru a realiza utilizarea G.
Tabloul clinic este dominat de semne de deshidratare foarte severe, cu sete, tegumente
uscate, hipotonia globilor oculari, hipotensiune arterial.
n coma hiperosmolar cetonuria este sczut sau absent iar mirosul de aceton
lipsete, ca i respiraia Kussmaul. Apare febr prin deshidratare.
Din punct de vedere biologic hiperosmolaritatea plasmei este factorul esenial. Glicemia
este foarte ridicat, putnd atinge valori de 1000 mg/dL. Din punct de vedere terapeutic: n
cetoacidoz este insulinorezisten n timp ce n coma hiperosmolar exist insulinosensibilitate

3. Coma hiperlactacidemic se ntlnete la diabetici, dar se poate ntlni i la

bolnavi nediabetici. Acidoze lactice secundare au fost semnalate n cursul diverselor afeciuni
(infarct miocardic, stri infecioase). Acest accident apare mai rar n cursul DZ dar este i mai
grav. Glicoliza este oprit la nivelul acidului lactic, care nu mai este degradat. O situaie special
o reprezint acidozele lactice aprute n cursul tratamentului cu fenformin (fenil-etil-biguanid)
un agent hipoglicemiant; mecanismul acestei tulburri nu este cunoscut n totalitate. S-au
propus mai multe explicaii: a) inhibiia gluconeogenezei din acid piruvic la nivel hepatic i renal;
b) creterea glicolizei anaerobe, secundar blocajului respiraiei celulare i fosforilrii oxidative
cu hiperproducie de acid piruvic i respectiv acid lactic ca urmare a deficitului energetic.
Fenomenul este favorizat de hipoxia tisular.
4. Coma hipoglicemic apare frecvent n cursul tratamentului cu insulin. Ea apare,
astfel, mai puin ca un accident al diabetului nsui, ct mai ales ca un accident iatrogen.
Supradozarea insulinei din cursul terapiei insulinice se poate solda cu stri hipoglicemice care,
n raport cu doza adminiastrat i invers proporional cu cantitatea de glucide ingerate, poate
evolua de la stri de uoar hipoglicemie la coma hipoglicemic. La aceasta contribuie
sensibilitatea pacientului la I, deci gradul de instabilitate al diabetului.
Sindromul hipoglicemic se poate ntlni n diabetul incipient, mai ales la diabetul de tip
adult. n aceste situaii, intensitatea acestui sindrom nu atinge starea de com. Se consider
hipoglicemie cnd nivelul glucozei scade sub 50 mg/dL.
Simptomatologia variaz n raport cu gradul hipoglicemiei i cu reactivitatea subiectului.
Se observ: senzaie de foame, iritabilitate, nelinite, ameeli, slbiciune, transpiraii reci,
tremurturi, grea sau vrsturi. Multe din aceste tulburri se datoresc descrcrii de
adrenalin ca ripost la hipoglicemie. Ingestia unei lingurie de zahr poate fi suficient pentru
suprimarea spectaculoas a acestei stri.
SINDROMUL HIPOGLICEMIC
Dei redus ca morbiditate, hipoglicemia prezint o mare importan fiziopatologic
datorit consecinelor asupra sistemului nervos. Faptul c celulele nervoase sunt lipsite de
rezerve (de glicogen) iar satisfacerea nevoilor energetice se face numai pe seama G, explic
gravele repercusiuni ale scderii glicemiei sub un anumit nivel.
Hipoglicemia, n special cea instalat brusc, determin tulburri importante ale activitii
nervoase (uneori chiar leziuni cerebrale), asemntoare n parte cu acelea produse de hipoxie.
Hipoglicemiile grave i de lung durat pot determina adevrate decerebrri i exitus sau uneori
apariia definitiv a unor alterri psihice. Fenomenele clinice apar n funcie de modul de
instalare al hipoglicemiei- rapid sau lent- i mai puin de valoarea glicemiei deoarece pn la un
anumit nivel organismul are posibilitatea de a se adapta.
Hipoglicemia se poate produce prin hiperinsulinism, lips de aport glucidic,
gluconeogenez insuficient, diminuarea sau absena mecanismelor de contrareglare
(glucagon, adrenalin, etc).
1. Hipoglicemia prin hiperinsulinism poate fi de cauz endogen sau/i exogen, prin
accident terapeutic. Hiperinsulinismul endogen poate fi funcional n sensul c apare ca
fenomen reacional, secundar unei hiperglicemii ce se produc la bolnavii cu
gastroenteroanastomoz, n stri de hipervagotonie i prin scderea tonusului simpatic.
Hiperinsulinismul endogen poate fi i organic. S-au descoperit tumori benigne
(adenoame) sau maligne (carcinoame) pancreatice precum i tumori extrapancreatice
productoare de cantiti mari de I sau de substane insulin-like. Secreia I se face anarhic, fr
s mai fie influenat de reglarea neuro-umoral. Crizele hipoglicemice se instaleaz noaptea
sau ninte de micul dejun.
2. Exist i cauze exogene de hipoglicemii:
- Hipoglicemia de foame (a jeun) este condiionat de insuficiena mecanismelor de
mobilizare a glucozei din rezervoare (ficat) sau de ineficiena proceselor de neoglicogenez. Se
corecteaz uor prin alimentaie.
- Consumul crescut de G dup un efort muscular excesiv poate provoca hipoglicemie.
- Hipoglicemii prin pierdere de G, n diabetul renal.

- Hipoglicemia dup consum prelungit de alcool poate surveni la 2-10 ore de la ingestie
i este consecina inhibrii
glicogenolizei prin afectare hepatic i prin inhibarea
gluconeogenezei. Hipoglicemia alcoolic survine mai frecvent la alcoolicii cronici, malnutrii.