Letrozole dibandingkan Clomiphene untuk Infertilitas pada polikistik Ovarium Syndrome

Abstraksi
latar Belakang
Clomiphene adalah lini pertama pengobatan infertilitas pada wanita dengan polikistik ovarium
sindrom, namun aromatase inhibitor, termasuk letrozole, mungkin memiliki hasil lebih baik
dalam hasil kehamilan.
metode
Dalam double-blind, percobaan multicenter, kami secara acak 750 perempuan, dalam rasio 1: 1,
untuk menerima letrozole atau clomiphene sampai lima siklus pengobatan, dengan kunjungan
untuk menentukan ovulasi dan kehamilan, diikuti dengan melacak kehamilan. polikistik
ovarium sindrom didefinisikan menurut kriteria Rotterdam yang dimodifikasi (anovulasi dengan
hiperandrogenisme atau ovarium polikistik). Peserta berumur 18 sampai 40 tahun usia, memiliki
setidaknya satu tuba falopi paten dan rongga rahim normal, dan memiliki pasangan laki-laki
dengan konsentrasi sperma minimal 14 juta per mililiter; yang perempuan dan pasangan mereka
setuju untuk melakukan hubungan secara teratur dengan maksud konsepsi selama penelitian.
Hasil utama adalah kelahiran hidup selama masa pengobatan.
hasil
Wanita yang menerima letrozole memiliki lebih kelahiran hidup kumulatif daripada mereka yang
menerima clomiphene (103 dari 374 [27,5%] vs 72 dari 376 [19,1%], P = 0.007; rasio tingkat
kelahiran hidup, 1,44; Interval kepercayaan 95%, 1,10-1,87) tanpa perbedaan yang signifikan
dalam keseluruhan kelainan kongenital, meskipun ada empat anomali kongenital besar di
letrozole tersebut kelompok dibanding satu pada kelompok clomiphene (P = 0.65). Tingkat
ovulasi kumulatif lebih tinggi dengan letrozole dibandingkan dengan clomiphene (834 dari 1.352
siklus pengobatan [61.7%] vs 688 dari 1.425 siklus pengobatan [48.3%], P <0,001). Tidak ada
yang signifikan perbedaan antara kelompok dalam keguguran (49 dari 154 kehamilan di letrozole
tersebut Kelompok [31,8%] dan 30 dari 103 kehamilan pada kelompok clomiphene [29,1%])
atau kembar kehamilan (3,4% dan 7,4%, masing-masing). Clomiphene dikaitkan dengan tinggi

kejadian hot flushes, dan letrozole dikaitkan dengan insiden yang lebih tinggi dari kelelahan dan
pusing.
kesimpulan
Dibandingkan dengan clomiphene, letrozole dikaitkan dengan kelahiran hidup tinggi dan tingkat
ovulasi di antara wanita infertil dengan sindrom ovarium polikistik.

Pembahasan
Sindrom ovarium polikistik, yang didiagnosis atas dasar hiperandrogenisme, oligoovulasi dengan asosiasi oligomenore, dan polikistik ovarium pada ultrasonografi, mempengaruhi
5 sampai 10% dari wanita usia reproduktif dan merupakan penyebab paling umum dari
infertilitas. Meskipun sindrom ini adalah gangguan reproduksi-metabolisme yang kompleks,
aksis hipotalamus-hipofisis yang menjadi sasaran lini pertama terapi ovulasi-induksi.
Clomiphene sitrat, modulator reseptor estrogen selektif yang antagonis umpan balik
negatif dari estrogen di hipotalamus dengan konsekuen sebuah peningkatan stimulasi ovarium
oleh endogen gonadotropin, telah digunakan untuk indikasi ini selama beberapa dekade.
Clomiphene memiliki kelemahan, termasuk keseluruhan efikasi rendah (hanya tingkat 22% dari
kelahiran hidup sampai dengan enam siklus clomiphene pada penelitian sebelumnya). Kegagalan
baik untuk ovulasi (resistensi clomiphene), yang terjadi pada 25% pasien dalam kelompok
clomiphene pada penelitian kami sebelumnya. Pilihan pengobatan untuk infertilitas yang
mungkin dikaitkan dengan tingkat multi-kehamilan yang lebih tinggi dan peningkatan risiko dari
hiperstimulasi ovarium sindrom.
Perkembangan yang efektif, sederhana, dan aman pengobatan untuk infertilitas adalah hal
terpenting untuk kesehatan publik. Metformin meningkatkan aksi insulin dan anovulasi. Dalam
sidang sebelumnya, bagaimanapun pengobatan dengan metformin saja atau dalam kombinasi
dengan clomiphene tidak unggul clomiphene saja. percobaan lain telah menegaskan bahwa
inhibitor aromatase yang memblokir estrogen sintesis, secara langsung mempengaruhi
hipotalamus fungsi hipofisis-ovarium dan secara teoritis mungkin meningkatkan kehamilan.

Potensi keuntungan inhibitor aromatase lebih selektif estrogenreceptor modulator

mencakup lebih fisiologis stimulasi hormonal endometrium, lebih rendah tingkat multikehamilan melalui perekrutan tunggal folikel, profil efek samping yang lebih baik dengan lebih
sedikit vasomotor dan gejala suasana hati, dan lebih cepat clearance, sehingga mengurangi
kemungkinan periconceptional exposure. Namun, potensi teratogenik janin tetap menjadi
perhatian dengan letrozole.
Kami merancang double-blind, multicenter, percobaan acak untuk menguji hipotesis
bahwa letrozole akan unggul untuk clomiphene sebagai pengobatan infertilitas dan akan
memiliki profil keamanan yang serupa.
Sebanyak 750 wanita infertil usia 18 sampai 40 tahun dengan sindrom ovarium polikistik
yang tidak ada gangguan medis utama dan yang tidak minum obat yang mengacaukan (terutama
seks steroid, obat infertilitas lainnya, dan sensitizer insulin, seperti yang dijelaskan dalam
protokol penelitian), memiliki pasangan pria dan bersedia berpartisipasi dalam penelitian.
Kami menggunakan dimodifikasi kriteria Rotterdam untuk mendiagnosis sindrom
ovarium polikistik. Oleh karena itu, semua wanita yang berpartisipasi memiliki disfungsi ovulasi
dikombinasikan dengan hiperandrogenisme, ovarium polikistik (didefinisikan oleh peningkatan
jumlah folikel antral kecil [12 folikel yang adalah <10 mm diameter] atau individu meningkat
volume ovarium [> 10 cm3] di 1 ovarium), atau keduanya. gangguan lain yang meniru
polikistik sindrom ovarium, termasuk penyakit tiroid dan prolaktin berlebih.
Kriteria kelayakan tambahan setidaknya satu paten tuba fallopi dan rongga rahim normal,
sebagaimana ditentukan oleh sonohisteroskopi (atas dasar dari adanya cairan bebas dalam
panggul), hysterosalpingography, sebuah histeroskopi gabungan dan laparoskopi, atau bukti
adanya kehamilan intrauterin dalam 3 tahun sebelumnya; pasangan laki-laki dengan konsentrasi
sperma minimal 14 juta per mililiter, dengan motilitas didokumentasikan sesuai dengan Poin
cutoff Organisasi Kesehatan Dunia, Setidaknya satu ejakulasi selama tahun sebelumnya; dan
komitmen pada bagian dari para wanita dan mereka mitra untuk melakukan hubungan intim
secara teratur selama penelitian dengan maksud kehamilan.
Setelah menstruasi spontan atau penarikan pendarahan diinduksi dengan pemberian
progestin (medroxyprogesterone acetate [Provera], 5 mg per hari selama 10 hari), 750

perempuan secara acak baik clomiphene citrate (50 mg per hari) atau letrozole (2,5 mg setiap
hari) dalam rasio 1: 1 di blok permuted dua, empat, atau enam, dimulai pada siklus hari 3 untuk 5
hari dan sampai lima siklus menstruasi. dosis meningkat pada siklus berikutnya di kedua
pengobatan kelompok dalam kasus response (progesteron tingkat selama fase midluteal, <3 ng
per mililiter) atau respon ovulasi miskin (progesteron tingkat indikasi ovulasi tetapi dengan nilai
pengelompokan tepat di atas titik cutoff, dicatat dalam 2% pengobatan 2777 siklus. Dosis harian
maksimum clomiphene adalah 150 mg (tiga pil), dan harian maksimum dosis letrozole adalah
7,5 mg (tiga pil), keduanya diberikan selama 5 hari. Penyidik memiliki pilihan untuk
menginduksi perdarahan menstruasi dengan medroxyprogesterone asetat setelah siklus
anovulasi; ini pilihan telah dilakukan di 309 dari 1.255 anovulasi siklus (24,6%). Pasangan
diperintahkan untuk memiliki hubungan rutin 2-3 kali seminggu, dan perempuan terus buku
harian seksual. ovulasi prediktor kit tidak digunakan. Obat studi yang dibeli - clomiphene citrate
(Clomiphene, Teva Pharmaceuticals USA) dan letrozole (Femara, Novartis Pharmaceuticals)
Peserta diikuti sampai kehamilan intrauterin layak diamati (janin gerak jantung
divisualisasikan pada ultrasonografi) dan kemudian dirujuk untuk perawatan prenatal. hasil
dilacak melalui review ibu dan catatan medis bayi.
Hasil utama dalam penelitian ini adalah kelahiran hidup selama masa pengobatan. Hasil
sekunder termasuk ovulasi, keguguran, kelahiran tunggal, dan kelainan kongenital. Efek samping
serius yang didefinisikan sebagai kejadian yang fatal atau segera mengancam jiwa, yang parah
atau permanen, atau yang diperlukan atau lama rawat inap, kelainan kongenital; keguguran
setelah 12 minggu kehamilan; dan setiap peristiwa dianggap serius oleh penyidik situs utama.
Penelitian ini dirancang untuk memiliki 81% kekuatan untuk mendeteksi perbedaan
absolut dari 10 persen secara kumulatif proporsi kelahiran hidup antara kelompok pengobatan
(20% pada kelompok clomiphene Berdasarkan hasil untuk kelompok clomiphene-satunya setelah
lima siklus dalam penelitian kami sebelumnya vs 30% pada kelompok letrozole), dengan
menggunakan uji chisquare pada tingkat signifikansi dua sisi dari 0,05.
Kami menggunakan kurva Kaplan-Meier untuk melaporkan waktu dari pengacakan untuk
hidup kelahiran menurut untuk kelompok perlakuan dan sesuai perlakuan kelompok dan tertile
indeks massa tubuh ibu (BMI). Sebuah tes log-rank digunakan untuk menguji interaksi antara

BMI tertile dan pengobatan studi berkaitan dengan waktu dari pengacakan untuk kelahiran
hidup. Meskipun kelompok BMI ini tidak ditetapkan sebelumnya dalam protokol penelitian,
studi kami sebelumnya telah menyarankan bahwa BMI mempengaruhi infertilitas pengobatan
pada wanita dengan ovarium polikistik syndrome.

Sebanyak 750 pasien dengan ovarium polikistik Sindrom secara acak ditugaskan untuk
pengobatan kelompok dan kedua kelompok baik cocok pada awal

(Tabel 2) . Ini mendaftarkan pasien terakhir selesai mengambil obat penelitian pada Juli 2012,
dan kelahiran terakhir dilaporkan pada bulan Februari 2013. Kelompok perempuan yang
menerima letrozole memiliki lebih kelahiran hidup kumulatif dari kelompok perempuan yang
menerima clomiphene (103 dari 374 perempuan [27.5%] vs 72 dari 376 [19,1%], P = 0.007;
tingkat rasio kelahiran hidup dengan letrozole, 1,44; Kepercayaan 95% interval 1,10-1,87)
Kelahiran hidup didefinisikan oleh pengiriman bayi lahir hidup. Konsepsi didefinisikan
oleh tingkat serum human chorionic gonadotropin lebih dari 10 mIU per mililiter. Kehamilan

didefinisikan oleh pengamatan gerak jantung janin pada ultrasonografi. Ovulasi didefinisikan
oleh tingkat progesteron lebih dari 3 ng per mililiter (10 nmol per liter).
Perbedaan dinyatakan sebagai persentase poin untuk semua hasil kecuali berat lahir,
durasi kehamilan, dan waktu kehamilan, untuk yang perbedaan mutlak antara nilai rata-rata
ditampilkan.
Nilai P dihitung dengan menggunakan uji chi-square atau Fisher exact test untuk data
kategori dan Wilcoxon rank test-sum data kontinu. Waktu untuk kehamilan adalah waktu antara
hari pertama bahwa pasien mengambil obat studi dan hari pertama tes kehamilan positif tercatat.

Angka kelahiran hidup yang ditampilkan sesuai dengan kelompok perlakuan di Panel A
dan menurut kelompok perlakuan dan indeks massa tubuh ibu (BMI, berat dalam kilogram
dibagi dengan kuadrat tinggi dalam meter), di pertiga, di Panel B, C, dan D.
Kami melakukan analisa sesuai dengan tertile dari ke BMI ibu (Gbr. 1B, 1C, dan 1D).
kedua studi pengobatan dan BMI tertile yang signifikan faktor dalam hasil utama dari kelahiran
hidup (P = 0,009 dan P <0.001, masing-masing), tapi tidak ada yang signifikan Interaksi
terdeteksi (P = 0.42). angka kelahiran hidup setelah siklus anovulasi yang sama dengan dan tanpa

penarikan progestin-induced pendarahan pada kedua kelompok perlakuan (lihat Lampiran

Tambahan).
Tingkat keguguran setelah pembuahan adalah serupa pada kedua kelompok perlakuan
(Tabel 2, dan Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan). Tingkat ovulasi secara signifikan lebih
tinggi dengan letrozole dibandingkan dengan clomiphene pada setiap kunjungan bulanan (P
<0,01 untuk semua perbandingan) dimulai dengan kunjungan kedua (Tabel S2 dalam Lampiran
Tambahan).
Di antara pasien yang mengalami ovulasi, ada kesempatan secara signifikan lebih besar
dari kehamilan tunggal dengan letrozole dibandingkan dengan clomiphene (P = 0.03). The rasio
jenis kelamin pada saat kelahiran anak perempuan disukai (Tabel 2). Efek Samping dan
Kehamilan dan komplikasi neonatal .

Tiga efek samping serius yang berhubungan dengan ovariancyst Pembentukan terjadi
selama pengobatan infertilitas: dua dengan letrozole (korpus luteum pecah kista pada satu pasien
dan rawat inap untuk drainase dan penghapusan suatu kista ovarium di lain pasien) dan satu
dengan clomiphene (ovarium torsi) (Tabel 3). Clomiphene dikaitkan dengan kejadian secara
signifikan lebih tinggi dari muka memerah; letrozole dikaitkan dengan signifikan lebih tinggi
kejadian kelelahan dan pusing. Selama kehamilan, komplikasi yang paling umum adalah
kehamilan diabetes, diikuti oleh preeklamsia atau eklampsia, persalinan prematur, dan pecah dini
membran, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan (Tabel S4
dalam Tambahan Lampiran).
Ada lima kongenital mayor anomali (empat dengan letrozole dan satu dengan
clomiphene); perbedaan antara kelompok tidak signifikan (P = 0,65) (Tabel 3, dan Tabel S5
dalam Lampiran Tambahan). Yang paling umum komplikasi neonatal adalah ikterus, pernapasan
sindrom gangguan, kondisi yang membutuhkan rawat inap selama lebih dari 3 hari, dan
intrauterine pembatasan pertumbuhan, tanpa perbedaan yang signifikan antara kelompok
perlakuan pengobatan Efek lainnya
Pada kelompok clomiphene, masuk rumah sakit karena kanker yang dilaporkan di situs
yang tidak dikenal, kanker kulit stadium III, dan kolesistektomi pada satu pasien setiap. Pada
kelompok letrozole, masuk rumah sakit karena ketidakpatuhan terhadap rencana perawatan
gawat darurat pada satu pasien dan drainase dan penghapusan suatu kista ovarium pada pasien
lain.
Pada kelompok clomiphene, seorang wanita dirawat di rumah sakit untuk cerclage
serviks dan satu untuk perdarahan vagina. dalam kelompok letrozole, empat wanita dirawat di
rumah sakit, masing-masing untuk sembelit, meningitis viral, nyeri dada, dan usus buntu.
Pada kelompok clomiphene, masuk rumah sakit karena Bell palsy terkait dengan
preeklampsia dan selanjutnya diagnosis multiple sclerosis pada satu perempuan dan hipertensi di
negara lain. Pada kelompok letrozole, tujuh perempuan dirawat di rumah sakit, masing-masing
untuk sakit punggung, yang methicillin-resistant Staphylococcus aureus abses, preeklamsia,
ureter sebuah batu, kolesistitis, kolesistektomi, dan perbaikan hernia umbilikalis.Pada kelompok

clomiphene, satu bayi memiliki cacat septum atrium, defek septum ventrikel sebuah, dan stenosis
pulmonal.
Pada kelompok letrozole, satu bayi memiliki cerebral palsy dengan hidrosefalus
ditangkap serta polisitemia dan neutropenia, satu bayi memiliki anus imperforata dengan fistula
perineal dan spina bifida dengan sumsum tulang belakang ditambatkan, satu bayi memiliki
hemimegalencephaly kanan dan disgenesis dari frontal kiri dan lobus temporal tetapi tidak ada
hidrosefalus, dan satu bayi memiliki cacat septum ventrikel besar memerlukan perbaikan bedah.
Satu cacat lahir minor (ankyloglossia) terdeteksi pada pemeriksaan neonatal pada bayi pada
kelompok letrozole. Untuk penjelasan rinci tentang anomali kongenital.

Kami mencatat ada perbedaan yang signifikan dalam ibu BMI atau variabel metabolik antara
atau dalam kelompok dari awal sampai midluteal-fase terakhir kunjungi dalam penelitian ini
(Tabel S6 di Tambahan Lampiran). Dibandingkan dengan letrozole, clomiphendikaitkan dengan
peningkatan biokimia hyperandrogenemia dan perbaikan subjektif di hirsutisme (Tabel 4).

Namun, letrozole adalahdikaitkan dengan penurunan lebih besar dalam antral yang jumlah
folikel (dan penurunan tingkat antimllerian hormone), peningkatan yang lebih rendah dalam
endometrium ketebalan, dan estradiol secara signifikan lebih rendah tingkat dalam fase
midluteal.
diskusi
Kami menemukan bahwa letrozole lebih efektif sebagai perawatan kesuburan
dibandingkan clomiphene pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik. ovulasi, konsepsi,
kehamilan, dan kelahiran hidup secara signifikan lebih mungkin setelah pengobatan dengan
letrozole.
Tingkat keguguran, kehamilan rata-rata durasi dan berat lahir, dan tingkat komplikasi
neonatal (termasuk anomali)tidak berbeda secara signifikan antara kelompok perlakuan.
Meskipun angka kehamilan kembar lebih rendah dengan letrozole dibandingkan dengan
clomiphene. Tingkat kelahiran-cacat secara keseluruhan hampir sama pada kedua kelompok
pengobatan, tetapi ada empat anomali kongenital mayor pada kelompok letrozole dan satu di
kelompok clomiphene; perbedaan ini tidak signifikan tetapi mengingat ukuran kelompok, kami
tidak dapat mengesampingkan perbedaan potensial.
Kedua obat yang digunakan dalam penelitian kami telah ditunjuk oleh FDA sebagai
kategori kehamilan X (meskipun clomiphene disetujui untuk induksi ovulasi). Jenis anomali
terlihat dengan letrozole dalam penelitian kami yang beragam, sebuah temuan yang berpendapat
terhadap mekanisme umum.
Tingkat kelahiran hidup lebih tinggi dengan letrozole dibandingkan dengan clomiphene
pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik dalam penelitian kami. Percobaan sebelumnya
tampaknya telah kurang bertenaga untuk mendeteksi perbedaan dalam tingkat hidup-lahir, tidak
memiliki penyembunyian cukup tugas studi-kelompok, atau tidak memungkinkan untuk siklus
berulang untuk mencapai respon ovulasi dengan peningkatan dosis. Dua yang dirancang dengan
baik, yang disponsori industri, multicenter, fase 2 studi, yang keduanya secara acak, doubleblind, dosis-temuan, studi noninferiority, dibandingkan anastrozole dengan clomiphene (yang
terakhir pada dosis harian 50 mg) pada wanita dengan oligoovulation (yang sebagian besar
memiliki sindrom ovarium polikistik), dengan ovulasi sebagai hasil utama. Kedua studi

menyimpulkan bahwa pengobatan dengan anastrozole kurang efektif daripada kursus 5 hari
clomiphene. Hasil discrepant dengan obat-obatan serupa dapat mencerminkan penekanan yang
lebih besar dari aromatase dengan letrozole dibandingkan dengan anastrozole. Ketika diberikan
kepada wanita dengan riwayat kanker payudara yang tengah menjalani stimulasi ovarium dengan
gonadotropin, letrozole dikaitkan dengan tingkat estradiol secara signifikan lebih rendah selama
pengobatan dari yang anastrozole dalam sebuah analisis daerah-under-kurva. Temuan kami
tingkat estradiol lebih rendah dan tingkat progesteron yang lebih tinggi selama fase midluteal
dengan letrozole dibandingkan dengan clomiphene penghambatan aromatase berkelanjutan ke
dalam luteal. Fase profil hormonal ini, terhadap ekspektasi, mungkin menyebabkan endometrium
tipis selama fase midluteal. sebelumnya Kami penelitian lain menunjukkan bahwa tingkat awal
yang lebih tinggi dari hormon seks pengikat globulin, dibandingkan dengan tingkat yang lebih
rendah, dan indeks androgen bebas yang lebih rendah pada awal, dibandingkan dengan indeks
yang lebih tinggi, dikaitkan dengan tingkat hidup-kelahiran meningkat. pengamatan Kami
dengan letrozole menunjukkan bahwa peningkatan hiperandrogenisme mungkin tidak diperlukan
untuk meningkatkan tingkat ovulasi dan kelahiran hidup. Proporsi pasien obesitas dalam
populasi penelitian kami adalah lebih besar dari proporsi populasi studi di negara lain, tapi ratarata 19-21 BMI merupakan cerminan dari populasi Amerika Serikat wanita dengan sindrom
ovarium polikistik dan hampir identik dengan yang di trial kami sebelumnya dan US percobaan
multicenter lainnya, meskipun kriteria diagnostik yang sedikit berbeda untuk sindrom ovarium
polikistik. Tidak ada bukti yang jelas bahwa keberhasilan relatif berbeda sesuai dengan BMI
tertile.
Data kami saat ini dan sebelumnya menunjukkan bahwa kesuburan pada wanita dengan
sindrom ovarium polikistik mungkin sangat meningkat dengan intervensi yang memiliki sedikit
efek pada BMI atau variabel metabolik lainnya.
Kami tidak memerlukan intervensi gaya hidup sebelum pendaftaran. Walaupun
intervensi tersebut direkomendasikan oleh para ahli, saat ini belum ada bukti dari uji klinis
berkualitas tinggi yang mereka meningkatkan hasil kehamilan pada obesitas wanita.Kami
meninggalkan pilihan merangsang penarikan pendarahan setelah anovulasi siklus kebijaksanaan
situs penyidik dan tidak menemukan efek samping dari penarikan pendarahan pada fekunditas,
berbeda dengan temuan di penelitian sebelumnya kami potensi kelemahan lain dari penelitian ini

adalah drop out yang relatif tinggi; Namun, hal ini sama dengan angka drop out pada kelompok
clomiphene dalam penelitian kami sebelumnya (26%) dan tingkat dalam percobaan multicenter
serupa yang melibatkan 320 pasien (19%). Kami berspekulasi bahwa tingkat drop out mungkin
relatif tinggi di percobaan infertilitas seperti itu karena seorang wanita atau pasangan prianya
mungkin individual menghentikan partisipasi. Kegagalan kumulatif setelah beberapa siklus
pengobatan juga dapat berkembang biak kekecewaan dan keinginan untuk mencari terapi
infertilitas alternatif.
Sebagai kesimpulan, penelitian kami menunjukkan bahwa letrozole lebih unggul
clomiphene sebagai pengobatan untuk infertilitas pada wanita anovulasi dengan sindrom
ovarium polikistik. Letrozole dikaitkan dengan tingkat hidup-kelahiran dan ovulasi yang lebih
tinggi. Penelitian Selanjutnya dengan jumlah yang lebih besar dari bayi yang diperlukan untuk
memperjelas keselamatan dan risiko teratogenik dengan letrozole dibandingkan dengan mereka
dengan terapi infertilitas lainnya.