PRACTICA MEDICAL

REFERATE GENERALE

Disfuncia endotelial de la mecanisme

moleculare la cuantificare i tratament
n practica medical
Endothelial dysfunction from molecular mechanism to quantification
and treatment in medical practice
Asist. Univ. Dr. Elena POPA, Asist. Univ. Asoc. Maria Gabriela TRAIAN, Asist. Univ. Dr. Agnes BACUSCA,
Drd. Alamir DIAA, Prof. Dr. Rodica PETROVANU, ef Lucr. Dr. Adorata Elena COMAN
Facultatea de Medicin, Disciplina Medicina Familiei,
Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa, Iai

REZUMAT
Endoteliul vascular nu este doar o simpl barier, ci este un organ complex, cu funcie auto- i paracrin,
care asigur prima linie fiziologic de aprare mpotriva aterosclerozei. Disfuncia endotelial (DE) este
definit ca reducerea biodisponibilitii substanelor vasodilatatoare, n particular a oxidului nitric (NO) i
creterea celor vasoconstrictoare. Alturi de consecinele sale structurale i funcionale, remodelarea i rigiditatea arterial, DE reprezint legtura dintre factorii de risc cardiovasculari i iniierea aterosclerozei,
precum i elementul principal care determin complicarea acesteia. Ca o consecin, s-au dezvoltat strategii
terapeutice capabile s amelioreze funcia endotelial i s mbunteasc prognosticul cardiovascular.
Cuvinte cheie: disfuncie endotelial, factor de risc cardiovascular, ateroscleroz,
microalbuminurie

ABSTRACT
Vascular endothelium (VE) is not just a simple barrier, but is a complex organ, auto- and paracrine, which
provides the first line of physiological defense against atherosclerosis. Endothelial dysfunction (ED) is defined as reducing the bioavailability of vasodilators, particularly nitric oxide (NO) and increasing the eects
of vasoconstrictors. Along with its structural and functional consequences, remodeling and arterial stiness, ED represents the link between cardiovascular risk factors and initiation of atherosclerosis, as well as
the main element, which complicated its evolution. As a consequence it has been developed therapeutical
strategies capable of improving endothelial function and so cardiovascular prognosis.
Keywords: endothelial dysfunction, cardiovascular risk factor, atherosclerosis,
microalbuminuria

Adres de coresponden:
ef Lucr. Dr. Adorata Elena Coman, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa, Str. Universitii nr. 16, Iai
E-mail: acoman@iasimednet.ro

PRACTICA MEDICAL VOL. IX, NR. 3(35), AN 2014

109

PRACTICA MEDICAL VOL. IX, NR. 3(35), AN 2014

INTRODUCERE
Endoteliul vascular nu este doar o simpl barier, ci este un organ complex, cu funcie autoi paracrin, care asigur prima linie fiziologic
de aprare mpotriva aterosclerozei (1,2,3). Pe
la mijlocul secolului XX, studiile de microscopie
electronic ale lui Palade referitoare la peretele
vascular (5) i descrierea lui Gowan referitoare
la interaciunea dintre limfocite i endoteliul venulelor (6) au determinat rolul activ al endoteliului n circulaie. De atunci, numeroasele studii
au elucidat informaiile pe care le avem n prezent, i anume un endoteliu dinamic, heterogenic, un organ cu funcie de sintez, secretorie
metabolic i imunologic (1,7).

DISFUNCIA ENDOTELIAL
Disfuncia endotelial este definit ca reducerea biodisponibilitii substanelor vasodilatatoare, n particular a ixidului nitric (NO) i creterea celor vasoconstrictoare (). Alturi de consecinele sale structurale i funcionale, remodelarea i rigiditatea arterial, reprezint legtura dintre factorii de risc cardiovasculari i iniierea aterosclerozei, precum i elementul principal care detremin complicarea acesteia (Fig. 1).
Disfuncia endotelial reprezint calea comun responsabil pentru manifestrile vasoconstrictorii, inflamatorii i trombotice ale aterosclerozei. Ea se exprim printr-o serie de manifestri
patologice: afectarea vasodilataiei dependente
de endoteliu, reducerea sintezei i eliberrii de
oxid nitric, asociat cu scderea inhibiiei agregrii plachetare, creterea nivelurilor de endo-

telin, care determin vasoconstricie anormal,

creterea nivelurilor de ADMA (asimetric dimetilarginina-inhibitor competitiv endogen al sintezei
oxidului nitric) (3).

SINDROMUL METABOLIC I DISFUNCIA

ENDOTELIAL
Numeroase anomalii metabolice din sindromul
metabolic, incluznd hiperglicemia, excesul de
acizi grai i insulinorezistena, determin disfuncia celulei endoteliale prin afectarea sintezei i degradrii oxidului nitric (6,7,8). Cinci mecanisme
moleculare sunt implicate n producerea disfunciei
endoteliale determinate de hiperglicemie:
1. Activarea protein-kinazei C pe calea diacilglicerolului.
2. Intensificarea cii hexozaminelor.
3. Amplificarea glicrii avansate i formarea
produilor finali de glicare.
4. Intensificarea cii poliol.
5. Activarea factorului nuclear de transcripie proinflamator, factorul kappa B (Fig. 2).
a

FIGURA 1. Evoluia disfunciei celulare spre

ateroscleroz (3)

110

FIGURA 2. Disfuncia endotelial i activarea celulelor

endoteliale: (a) Citokinele i LDL oxidate stimuleaz
permeabilitatea celulei endoteliale i expresia genelor
inflamatorii dependente de NF-kB. Radicalii liberi
de oxigen par a juca un rol central, mediind ambele
rspunsuri (b) (7).

PRACTICA MEDICAL VOL. IX, NR. 3(35), AN 2014

Evaluarea funciei endoteliale se poate face
prin: (1) metode imagistice, invazive sau non-invazive, asociate cu diveri stimuli farmacologici
sau fiziologici; (2) determinarea markerilor biochimici; (3) teste genetice moleculare (Tabelul 1)
(11,12).
TABELUL 1. Tehnici utilizate pentru evaluarea funciei
endoteliale
1. Tehnici
Invazive
Non-invazive
imagistice
Tomografia prin
Coronarian Angiografia
coronarian
emisie de pozitroni
Imagistica prin
cantitativ cu
stimulare
rezonan magnetic
farmacologic
Ecografia de nalt
Ecografia Doppler
intracoronarian cu rezoluie (FMD)
stimulare
farmacologic
Periferic
Msurarea fluxului Teste la nivelul pasanguin brahial prin tului vascular al
antebraului (gaugepletismografie
gauge-strain dup
strain pletismography)
perfuzia intraarterial de ageni
vasoactivi
MicroBiopsie subcutan
Teste la nivelul
microcirculaiei
circulaie
(Doppler prin laser
digital)
2. Determinarea markerilor biochimici
3. Determinarea markerilor genetici

TEHNICI NON-INVAZIVE DE EVALUARE

A FUNCIEI ENDOTELIALE
n ultimii ani s-au dezvoltat noi tehnici imagistice non-invazive de evaluare a funciei endoteliale. Cele aplicate la nivel coronarian, cum
ar fi tomografia prin emisie de pozitroni (PET)
sau rezonan magnetic (MRI), asociate eventual cu injectarea de ageni vasoactivi, nu pot fi
folosite pe scar larg din cauza accesibilitii
reduse i a costurilor ridicate. n consecin, au
aprut metodele non-invazive la nivel periferic
n screening-ul aterosclerozei subclinice: vasodilataia mediat de flux (VMF), pletismografia
gauge-strain (evaluarea hiperemiei reactive), metoda Laser-Doppler, velocitatea undei de puls
(pulse wave velocity, PWV), msurarea grosimii intim-medie carotidian, msurarea indicelui glezn-bra, markerii biochimici ai disfunciei
endoteliale.
Disfuncia endotelial sau pierderea/reducerea capacitii sale de aprare fa de factorii
proaterogeni se evalueaz prin cuantificarea
funciilor sale. De exemplu, cuantificarea moleculelor de adeziune circulante, substanelor proaterogene, antifibrinolitice, evaluarea markerilor serici inflamatori etc. Toate acestea sunt
markeri indireci ai capacitii endoteliului de a

TABELUL 2. Markerii disfunciei endoteliale i ai inflamaiei vasculare modificat dup (11)

Molecule
Sursa principal
Funcii biologice
ICAM-1
Celule endoteliale, leucocite
Promoveaz migrarea i aderarea leucocitar
VCAM-1
Celule endoteliale, celule musculare
Promoveaz aderarea leucocitelor
netede la nivel vascular
Selectina E
Celulele endoteliale activate
Promoveaz legarea i rularea leucocitelor
Selectina P
Celulele endoteliale (corpusculii Weibel Interaciunea celule endoteliale/plachete-leucocite
Palade), plachete (granulele )
CD40Ls
Plachete activate, limfocite T, celule
Promoveaz expresia moleculelor de adeziune, a factorului tisular
endoteliale, celule musculare netede la i metaloproteinazelor, eliberarea de chemokine, generarea
nivel vascular, macrofage, mastocite
speciilor reactive de oxigen, proliferarea celulelor B, inhibarea
apoptozei celulelor B
Interleukina 6
Celule endoteliale, macrofage, fibroblast, Induce proteinele de faz acut (ex. PCR), crete producia de
celule T
anticorpi, promoveaz generarea de limfocite citotoxice
Interleukina 18
Macrofage
Promoveaz expresia moleculelor de adeziune i
metaloproteinazelor i recrutarea celulelor inflamatorii
TNF
Macrofage
Promoveaz expresia moleculelor de adeziune, recrutarea celulelor
inflamatorii i activarea celulelor T i B
Proteina C
Ficat
Promoveaz supraexpresia moleculelor de adeziune, chemoatracreactiv nalt
tants, chemokine, generarea speciilor reactive de oxigen; reduce
selectiv
supravieuirea celulelor endoteliale progenitoare i diferenierea
8-isoPeroxidarea lipidic non-enzinatic
Promoveaz activarea plachetar, expresia factorului tisular i
prostaglandin F2
asimilarea de LDL oxidate de ctre macrofage
ET-1
Endoteliu, celule musculare netede la
Vasoconstricie, supraexpresia moleculelor de adeziune; pronivel vascular
moveaz proliferarea celulelor musculare netede la nivel vascular.
Metaloproteinaze Macrofage
Fiziologic implicate n remodelarea tisular, n supraexpresie
favorizeaz instabilitatea plcii.
ICAM-1: intercellular adhesion molecule-1; VCAM-1: vascular cell adhesion molecule-1; CD40Ls: ligandul CD40 solubil; TNF: factorul de
necroz tumoral ; ET-1: endotelina-1; PCR; proteina C reactiv.

111

PRACTICA MEDICAL VOL. IX, NR. 3(35), AN 2014

se apra mpotriva unor noi leziuni aterosclerotice sau n avansarea celor existente (Tabelul
2) (11,12).
Microalbuminuria este un marker precoce
de boal renal cronic i disfuncie endotelial,
i se asociaz cu creterea riscului de pierdere a
funciei renale, de evenimente cardiovasculare
i a mortalitii de orice cauz. Microalbuminuria
este relativ frecvent ntlnit la pacienii cu anomalii metabolice, acesta fiind motivul pentru
care World Health Organization a inclus acest
element n diagnosticul sindromului metabolic.
Totui, microalbuminuria rmne un subiect
controversat n diagnosticul sindromului metabolic. ntr-adevr, criteriile Adult Treatment
Panel III (ATP III) i criteriile American Heart
Association pentru definiia sindromului metabolic au exclus microalbuminuria. Factori de risc
cunoscui a influena microalbuminuria (Garg
J.P., Bakris G.L. Microalbuminuria: marker of vascular dysfunction, risk factor for cardiovascular
disease. Vascular Medicine 2002;7: 35-43): creterea indicelui de mas corporal; creterea tensiunii arteriale (sistolice, diastolice, medie); modificarea profilului lipidic; insulinorezisten (hiperinsulinemie); fumat; sensibilitatea la sare;
vrsta naintat. Prezena microalbuminuriei amplific foarte mult morbi-mortalitatea cardiovascular att la diabetic, ct i la non-diabetici.
Studiile observaionale n populaia general au
evideniat o cretere a mortalitii totale i de
cauz cardiovascular (Fig. 3) (15).

Disfuncia endotelial, coronarian sau sistemic, reprezint un factor de prognostic puternic

i independent pentru evenimentele cardiovasculare majore.

MSURI TERAPEUTICE PENTRU

AMELIORAREA DISFUNCIEI
ENDOTELIALE
Ca o consecin a rolului major jucat de disfuncia endotelial i rigiditatea arterial n iniierea i promovarea aterosclerozei, s-au dezvoltat strategii terapeutice capabile s amelioreze funcia endotelial i s mbunteasc
prognosticul cardiovascular. Astfel, studii experimentale i clinice au artat beneficiul unor clase
de medicamente sau a unor msuri non-farmacologice (Tabelul 3) (16,17).
Unele msuri non-farmacologice pot stimula
producia i eliberarea de NO i pot fi folosite n
prevenia bolilor cardiovasculare. Modificarea
stilului de via/Efortul fizic reprezint un important factor implicat n reducerea riscului cardiovascular evideniindu-se n repetate rnduri c
efortul fizic mbuntete funcia endotelial la
indivizii sntoi i n diverse stri patologice
precum HTA, insuficiena cardiac i boala cardiac ischemic. Efectele sunt mediate n principal de creterea biodisponibilitii. Modificarea
comportamentului alimentar Dieta srac n
grsimi i bogat n fructe i legume este reco-

Urina de diminea
Raport
albumin/creatinin

< 30 mg/g creatinin

Normoaluminurie

> 30 i < 300 mg/g cr

Microalbuminurie

> 300 mg/g cr

Microalbuminure

Confirmare
Neconfirmare

Confirmare 2/3 +
teste la 3-6 luni

Intervenie
(ex. IECA)

Monitorizare anual

Monitorizare la
3-6 luni

FIGURA 3. Detectarea i monitorizarea microalbuminuriei modificat dup (15)

112

PRACTICA MEDICAL VOL. IX, NR. 3(35), AN 2014

mandat de AHA (American Heart Association)
pentru scderea riscului cardiovascular (20,21).
TABELUL 3. Efectul interveniei pe funcia endotelial i
asupra evenimentelor cardiovasculare modificat dup
(16,17)
Intervenia
Hipolipemiante
ntreruperea fumatului
Exerciiile fizice
IECA
Sartani
Acizi grai omega-3
Controlul glicemic n DZ
Terapia de substituie
hormonal
Vitamina E
Antioxidani
L-arginina
Flavonoizii
Vitamina C
Folaii
Tetrahidrobiopterina
Inhibarea
proteinkinazei-C
Inhibarea
ciclooxigenazei-2
Inhibarea tromboxanului
A2
Troglitazona n
tratamentul diabetului
Inhibarea xantin-oxidazei
Inhibarea factorului de
necroz tumoral

Efectul pe
Efectul
funcia
cardiovascular
endotelial
+
+
+
+
+
+
+

+
+
+
+
+
+
+
-

+
+
+
+
+
+

?
?
?
?
?
?

?
?
?
?

rial, sunt anomalii sistemice i reprezint elemente eseniale n iniierea i progresia procesului
de ateroscleroz. Din ce n ce mai multe dovezi
clinice susin c prezena factorilor de risc cardiovascular nu reprezint singurul determinant
al disfunciei endoteliale. Mai mult, integritatea
funcional a endoteliului vascular depinde de
echilibrul ntre factorii de risc cardiovascular i
elementele vasculoprotective individuale, incluznd factorii genetici. Prezena disfunciei endoteliale i a remodelrii arteriale att n circulaia
coronarian, ct i n cea sistemic, poate fi privit ca factor independent de prognostic pentru
evenimentele cardiovasculare majore, evaluarea
lor prin metode validate putnd fi integrat n
calcularea profilului de risc cardiovascular global. n consecin, identificarea precoce a disfunciei endoteliale reprezint o int terapeutic principal n prevenirea procesului de ateroscleroz, permind alegerea unor strategii terapeutice optime pentru ameliorarea prognosticului cardiovascular (Tabelul 4) (21,22).
TABELUL 4. Utilitatea clinic a evalurii disfunciei
endoteliale modificat dup (22)
Utilitatea clinic a evalurii disfunciei endoteliale
Identificarea unor noi factori de risc cardiovascular
Investigarea mecanismelor aterosclerozei i disfunciei vasculare
Marker surogat al riscului cardiovascular pentru studii intervenionale populaionale
Screening-ul indivizilor cu potenial risc cardiovascular
Evaluare preoperatorie
Monitorizarea rspunsului la terapie n strategiile
de prevenie primar i secundar

+: dovezile indic o mbuntire; : nu s-a demonstrat nici

un efect sau vreo mbuntire; ?: date insuficiente pn n
prezent.

UTILITATEA CLINIC A CUANTIFICRII

FUNCIEI ENDOTELIALE
Disfuncia endotelial i consecinele ei structurale, creterea rigiditii i remodelarea arte-

BIBLIOGRAFIE
1. Hadi A.R. Hadi, Jassim A.l. Suwaidi.
Endothelial Dysfunction in diabetes
mellitus. Vascular Health and Risk
Management 2007; 3(6):853-876).
2. Grundy S.M. Drug therapy of the
metabolic syndrome: minimizing the
emerging crisis in polypharmacy. Nat
Rev Drug Discov 2006; 5:295-309.

3. Florescu Maria, Cintez M.,

Vinereanu D. De la disfuncie
endotelial i rigiditate arterial la
ateroscleroz: implicaii diagnostice,
prognostice i terapeutice. Progrese n
cardiologie, vol II:16-17.
4. Maadamanchi N.R., Vendrov A.,
Runge M.S. Oxidative stress and

cardiac disease. Arteriosler Thromb

Vasc Biol 2005; 25: 29-38.
5. Hadi A.R., Cornelia S. Carr, A.l.
Suwaidi J. Endothelial dysfunction:
cardiovascular risk factors, therapy,
and outcome.Vascular Health and Risk
Management 2005; 1(3):183-198.

113

PRACTICA MEDICAL VOL. IX, NR. 3(35), AN 2014

6. Hadi A,R, Hadi, Jassim A,l, Suwaidi.
Endothelial Dysfunction in diabetes
mellitus. Vascular Health and Risk
Management 2007; 3(6):853-876.
7. Cozma Angela, Orasan Olga, Sampelean
D., Fodor Adriana, Vlad C., Negrean V.
Endothelial dysfunction in metabolic
syndrome. Rom J Intern Med 2009;
47(2):133-140.
8. Deedwania P.C. Diabetes is a vascular
disease: the role of endothelial dysfunction
in pathophysiology of cardiovascular
disease in diabetes. Cardiol Clin 2004;
22:505-509.
9. Juonala M., Viikari J.S., Alfthan G.,
Marniemi J., Kahonen M., Taittonen L.,
Laitinen T., Raitakari O.T. Brachial artery
flow-mediated dilation and asymmetrical
dimethylarginine in the cardiovascular risk
in young Finns study. Circulation 2007; 116:
1367-1373).
10. Funk S.D., Yurdagul Jr. A., Wayne Orr A.
Hyperglycemia and Endothelial Dysfunction
in Atherosclerosis: Lessons from Type 1
Diabetes. International Journal of Vascular
Medicine 2012.
11. Tousoulis D., Antoniades C., Stefanadic
C. Evaluating endothelial function in
humans: a guide to invasive and noninvasive techniques. Heart 2005;91:553558.

12. Verma S., Buchanan M.R., Anderson T.J.

Endothelial function testing as a biomarker
of vascular disease. Circulation 2003:
108:71-74.
13. Vallance P., Leone A., Calver A., Collier
J., Moncada S. Accumulation of an
endogenous inhibitor of nitric oxide
synthesis in chronic renal failure. Lancet
1992; 339:572-5.
14. Libby P. Current concept of the
pathogenesis of acute coronary syndromes.
Circulation 2001; 104:356-372.
15. Deanfield J. et al. Endothelial function and
dysfunction. Part I: Methodological issues
for assessment in the different vascular
beds: A statement by the Working Group on
Endothelin and Endothelial Factors of the
European Society of Hypertension.
J Hypertens 2005; 23:7-17.
16. Lambers Heerspink H.J., Brinkman J.W..,
Bakker S.J., Gansevoort R.T., de Zeeuw
D. Update on microalbuminuria as a
biomarker in renal and cardiovascular
disease. Curr Opin Nephrol Hypertens
2006, 15:631-6.
17. Ochodnicky P., Henning R.H., van
Dokkum R.P., de Zeeuw D.
Microalbuminuria and endothelial
dysfunction: emerging targets for primary

prevention of end-organ damage.

J Cardiovasc Pharmacol 2006, 47 (Suppl
2):S151-62.
18. Gerstein H.C., Mann J.F., Yi Q., Zinman
B., Dinneen S.F., Hoogwerf B., Hall J.P.,
Young J., Rashkow A., Joyce C., Nawaz
S., Yusuf S., HOPE Study Investigators:
Albuminuria and risk of cardiovascular
events, death, and heart failure in diabetic
and nondiabetic individuals. JAMA 2001,
286:421-6.
19. Krauss R.M., Eckel R.H., Howard B., et
al. AHA dietary guidelines:revision 2000: a
statement for healthcare professionals from
the Nutrition Committee of the American
Heart Association. Circulation 2000;
102:2284-99).
20. Smith S.C. Jr., Blair S.N., Bonow R.O., et
al. AHA/ACC guidelines for preventing
heart attack and death in patients with
atherosclerotic cardiovascular disease:
2001 update. A statement for healthcare
professionals from the American Heart
Association and the AmericanCollege of
Cardiology. J Am Coll Cardiol 2001;
38:1581-3.
21. Widlansky M.E., et al. The Clinical
Implications of Endothelial Dysfunction.
JACC 2003; 42(7):1149-60.

Vizitai site-ul

SOCIETII ACADEMICE DE MEDICIN A FAMILIEI

www.samf.ro
114