G.Ü.T.

Mitokondri ve Yaşlanma
G.Ü.T.F
• Yaşlılık (aging)” azalmış homeostazis ve
artmış hassasiyet anlamına gelir
• Yaşlanmanın temel prensip ve özelliklerini açıklamaya
çalışan biyolojik mekanizmalar genellikle teori
seviyesindedir
* a) Dış Etkenler
• 1. Somatik Mutasyon ve DNA Tamir Teorileri
• 2. Ölümcül Hata (Error-Catastrophe) Teorisi
• 3. Proteinlerin Değişikliğe Uğraması Teorisi
• 4. Serbest radikal (Oksidatif Stres)/Mitokondriyal DNA
*b) Đç Etkenler
• 1. Uzun yaşam (Longevity) genleri
• 2. ivmelenmiş Yaşlılık Sendromları
• 3. Nöroendokrin Teori
• 4. Đmmunolojik Teori
• 5. Hücresel Yaşlılık (Senescence) Teorisi
• 6. Hücre Ölümü Teorisi
G.Ü.T.F
• Yaşlanmayla ilgili olarak öne sürülen teorilerden biri olan serbest
radikal teorisinde; canlının yaşamı boyunca etkilendiği reaktif oksijen
türlerinin (ROS) oksidatif hasara neden olabileceği öne
sürülmektedir.
• Kümülatif ve potansiyel olarak artan miktardaki hasar,
yaşlanmadaki fonksiyonel ve patolojik bozukluklara yol açar. Daha
önce çesitli araştırıcılar tarafından yapılan çalismalarda, serbest
radikallerin DNA proteinler ve lipidlerde hasara yol açtığı
bildirilmiştir.
• Proteinlerde in vivo olarak meydana gelen oksidatif değişiklikler,
proteinlerin rol oynadığı çesitli hücresel fonksiyonları etkiler.
• Reseptörlerin, sinyal ileti mekanizmalarının, yapısal proteinlerin,
transport sistemlerinin ve enzimlerin rol oynadığı hücresel olaylar
oksidatif protein hasarından etkilenir
G.Ü.T.F
Yaşlanma ile ilişkili hastalıkların
gelişimi mitokondri DNA’ sında ki
mutasyonların akümülasyonu ve
buna bağlı elektron transport
zinciri kompenentlerinde aktivite
kaybı ve ATP üretiminde kayba
bağlı aşırı ROS üretimi ile
ilişkilidir.
Yaşlılıkla ortaya çıkın nöronal ve
iskelet kası defektleri bu
dokularda var olan hücrelerin aşırı
ATP gereksinimleri ile ilişkilidir.
G.Ü.T.F

Mitokondriyal disfonksiyona bağlı olarak

membran potansiyeli azalır,
ROM oluşumu artar (membran potansiyeli
ROM oluşumunu düzenler),
ATP sentezinde azalma olur,
potansiyel toksisiteleri olan Ca2+ iyonlarının
tutulumu azalır.
Oksidatif hasara bağlı mutasyonel yük
artarken koruyucu ve onarıcı proteinlerin
azalması/hasarlanması mitokondrilerin
hasar ve mutasyona yatkınlığını arttırır ve
dolayısı ile hücresel yaşanmayı hızlandırır
G.Ü.T.F
G.Ü.T.F

Mitokondriyel DNA mutasyonları solunum zinciri komplekslerinden

özellikle kompleks I (NADH dehidrogenaz) ve komp-leks IV
(sitokrom c oksidaz) aktivitelerinde azalmaya yol açmaktadır. Bu
kompleksler kısmen mitokondri genomu tarafından kodlanmaktadır.

Kısmen mtDNA tarafından kodlanan sitokrom c oksidaz’ın eksikliği en

sık görülen elektron transport defektidir. Bu durumda nukleus
mitokondri biyogenezini upregüle ederek ve süksinat dehidrogenaz
aktivitesini arttırarak mitokondriyel eksikliği kompanse etmeye
çalışır.

Sitokrom c oksidaz eksikliği ve süksinat dehidrogenaz hiperaktivitesi

gösteren kas liflerinde mitokondriyel DNA’da delesyonlar
saptanmıştır.

Elektron sistem anormaliteleri, oksidatif hasar ve kas lifi atrofisinin

mevcut olduğu bölgelerde mitokondriyel DNA delesyonlarının
bulunduğu gösterilmiştir
G.Ü.T.F
G.Ü.T.F

3’-5’ ekzonükleaz aktivitesine sahip

(proofreading) mtPOLG’ nin bu
aktivitesindeki kayıp yaşlanma ile ilişkili
patolojilerin oluşmasına katkı sağlar. Hata
okuma aktivitesi bozulan polimerazG
mtDNA’ sında nokta mutasyonlarının veya
delesyonların oluşumuna neden olacaktır.
Bu durumda yaşlılıkla ilişkili patolojilerin
(Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease,
Amyotrophic lateral sclerosis…) ortaya
çıkmasına neden olur.
G.Ü.T.F
G.Ü.T.F

Mitokondriyal oksidatif stres yaşlanma sıra-

sında apoptozun intrinsik yolunun
aktivasyonunda anahtar rol oynamaktadır.
Apoptoz veya programlı hücre ölümü çok
hücreli organizmalarda normal gelişme ve
homeostaz için gereklidir. Alzheimer,
Parkinson ve Huntington gibi
nörodejeneratif hastalıklarda gereğinden
fazla apoptoz olmaktadır.
G.Ü.T.F

Several pathways connecting oxidative stress and AD pathology have recently been
uncovered. Oxidative stress may activate signalling pathways For example, oxidative
stress increases the expression of β-secretase through activation of c- Jun amino-
terminal kinase and p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK)23
G.Ü.T.F
G.Ü.T.F

Parkinson’s disease
G.Ü.T.F

Oksidatif DNA hasarı ve telomeraz aktivitesinde

azalma telomer kısalmasına neden olarak hücre
büyümesini durdurmaktadır.
telomer kısalması hücresel yaşlanmanın nedeni
olarak değil hücrenin senesense girişinin sinyali
olarak kabul edilmektedir.

• Telomere spesifik tamir mekanizmalarında

yaşlanma ile oluşabilecek defektlerin stresle
indüklenebilen DNA tek dal kırıklarının
akümülasyonuna ve buna bağlı telomer
kısalmasına neden olabileceği savunulmaktadır.
G.Ü.T.F
PROTEIN DAMAGE AND
MAINTENANCE IN AGING
G.Ü.T.F
THE GLYCATION THEORY OF AGING
G.Ü.T.F
Kalori kısıtlaması maksimum yaşam süresini
uzatan tek deneysel manipülasyondur