Sociedad Iberoamericana

de Informacin Cientfica

Cronobiologa, Cronoterapia y Riesgo Vascular

Merino Snchez J y Gil Guilln V
Departamento de Medicina Clnica, Universidad Miguel Hernndez, Elche, Espaa
[Cronobiologa, Cronoterapia y Riesgo Vascular]
Revista Clnica Espaola 205 (6):283-286, Jun 2005

La comprensin de los ritmos circadianos en situaciones fisiolgicas y patolgicas

permite optimizar la terapia y reducir los efectos adversos asociados.

Ritmos, cronobiologa y cronoterapia

Si una actividad se repite a intervalos constantes de tiempo se
habla de ritmo. La frecuencia es la cantidad de veces que dicha
actividad ocurre en relacin con el tiempo. Todo el ecosistema se
rige por ritmos y el hombre no es una excepcin.
Cuando la frecuencia de un determinado ritmo es superior a un
da se denomina ultradiano; un ejemplo en la especie humana es
el ritmo menstrual. En cambio cuando la frecuencia es cada 24
horas se habla de ritmos circadianos. Otros son infradianos (ocurren ms de una vez por da).
La cronobiologa clnica es la ciencia que permite conocer la
estructura y los mecanismos involucrados en las oscilaciones temporales peridicas del organismo. Esta ciencia ayuda a interpretar
la fisiologa, a diagnosticar algunas patologas y a comprender la
influencia del ambiente sobre cada funcin orgnica. A partir de
estos conceptos surge la cronoterapia: una terapia ajustada a los
ritmos biolgicos o que los coordina con el tratamiento. Ya que las
drogas actan segn el momento del da en el que se administran
se deber tomar en cuenta la presentacin circadiana de la enfermedad. Asimismo, mediante la adaptacin del tratamiento a
estos factores es posible reducir la incidencia de efectos adversos.
Enfermedad cardiovascular y ritmos biolgicos
Se sabe que las enfermedades cardiovasculares representan la
primera causa de morbilidad y mortalidad en los pases occidentales. Estn asociadas con numerosos factores de riesgo, algunos de
ellos tradicionales hipercolesterolemia, diabetes, obesidad, tabaquismo y sedentarismo, etc. y otros que surgieron ms recientemente, tales como los marcadores inflamatorios, la protena C,
el fibringeno, otras dislipidemias, la hiperhomocisteinemia y el
estrs oxidativo.
Algunas patologas cardacas muestran un claro patrn circadiano. La angina de pecho o infarto agudo de miocardio ocurren
habitualmente por la maana, la muerte sbita cardaca tambin
es ms frecuente en las primeras horas del da y casi la mitad de los
ictus se producen por la maana. Por otra parte se sabe que la
presin arterial normalmente tiene una cada nictameral, aunque
este patrn se pierde en enfermos con hipertensin grave y en
pacientes con hipertensin secundaria. Posiblemente, estos hallazgos son atribuibles, al menos en parte, al aumento de las demandas
energticas y de oxgeno en el momento de despertar.
Cronobiologa, cronoterapia y riesgo vascular
Las cifras de presin arterial se modifican a lo largo del da, con
valores mximos entre las 6:00 y las 17:00 horas y valores mnimos
entre las 3:00 y las 15:00 horas. Dichos cambios se asocian con un
incremento de la actividad del sistema nervioso simptico, de la
concentracin de adrenalina, del tono vascular, de la frecuencia
cardaca, de la contractura muscular, de la agregacin plaquetaria y con la disminucin de la actividad fibrinoltica. Durante las
primeras horas de la maana se produce un aumento de la actividad fsica con elevacin de los niveles de catecolaminas y corti-

sol, cuyo resultado final es una elevacin en la presin arterial, de

la frecuencia cardaca y la actividad del miocardio. Tambin hay
mayor respuesta de los vasos a las catecolaminas y se produce un
incremento en la concentracin de renina y corticoides, fenmenos que favorecen la trombosis y que reducen el umbral de isquemia del miocardio.
Desde el punto de vista teraputico, deberan utilizarse frmacos antihipertensivos que posean mayor actividad en los momentos del da en los cuales los niveles de presin arterial se enuentran
ms elevados. Paralelamente debera evitarse su ingesta en los
perodos de presin arterial ms baja ya que en ese momento se
incrementa el riesgo de ciertas enfermedades vasculares como
los ictus isqumicos y los infartos lacunares.
Por otra parte, numerosos frmacos cardiovasculares, hipolipemiantes y antiinflamatorios no esteroides muestran
una variacin circadiana en sus acciones farmacocinticas y
farmacodinmicas.
Adems de la patologa cardiovascular, aaden los autores,
existen otras enfermedades con un claro patrn circadiano, por
ejemplo, el asma, la depresin y las enfermedades ulcerosas. En el
primer caso, los esteroides deberan administrarse esencialmente
por la maana; la lcera pptica se agrava durante la noche por
lo que los antihistamnicos H2 deben administrarse en ese momento mientras que los bloqueantes de la bomba de protones deben
ingerirse preferentemente por la maana.
Medicacin en enfermedades cardiovasculares y
cronoterapia
La sntesis de colesterol tambin sigue un ritmo circadiano en
virtud de que la actividad de la HGM-CoA reductasa en clulas
sistmicas y en hgado es mayor por la noche. Por este motivo, las
estatinas son ms eficaces cuando se ingieren al final del da, con
excepcin de la pravastatina que por su larga vida media de
eliminacin puede administrarse en otros horarios.
En relacin con el tratamiento de la hipertensin deben considerarse varios aspectos. Como se mencion, la presin arterial
flucta durante el da y la administracin de un frmaco antihipertensivo en una nica toma tal vez no se asocie con un control
ptimo de las cifras tensionales. Por este motivo se consideraron
los ndices pico/valle, expresados como porcentaje, posiblemente
como un mejor parmetro para determinar el momento ptimo
de administracin de un frmaco. Sin embargo, no existe ningn
indicio de que un buen ndice se asocie con una reduccin de la
mortalidad cardiovascular. En teora, no obstante, un frmaco
con un buen ndice (con un valor del 100%) debera administrarse
por la maana para que se observen los beneficios mximos.
Cada droga debe evaluarse individualmente; as, la doxazosina
es ms eficaz cuando se la administra entre las 6 y las 11 de la
maana mientras que la amlodipina en una formulacin de liberacin prolongada reduce la presin arterial por la noche segn
los valores de presin anteriores: cuanto ms alta la presin arterial (no dippers) se produce una mayor disminucin mientras que

en los dippers extremos, el frmaco no parece tener efecto. En

un estudio comparativo entre el telmisartn, la amlodipina y placebo se comprob que si bien las dos drogas activas reducen de
igual modo la presin arterial promedio de 24 horas, la primera se
asocia con mayor reduccin de las cifras nocturnas.
Los preparados de liberacin retardada permiten que la droga
ejerza su accin mxima hasta 5 horas despus de la ingesta,
pero no se ha podido evitar la elevacin de la presin arterial
matutina, para lo cual la medicacin debera administrarse a
medianoche. Aun as, se vio que la ingesta por la noche controla
la hipertensin matutina en sujetos no dippers (se tornan dippers)
aunque no se consigue el control vespertino. Actualmente tambin se dispone de preparados de verapamilo y diltiazem que se
adaptan a los ritmos circadianos de la presin arterial.
Otro frmaco que merece especial atencin en este contexto
es el cido acetilsaliclico (AAS) que se indica muy a menudo en
pacientes con cardiopatas. Sin embargo, se sugiri que la droga
podra ejercer acciones adversas por su efecto inhibitorio sobre
las prostaglandinas renales y al favorecer la insuficiencia renal. No

obstante, trabajos recientes mostraron que el tratamiento con

dosis inferiores a los 100 mg/da administradas por la noche no se
asocia con elevacin de la presin arterial; ms bien incrementa el
porcentaje de pacientes con cada nocturna de la presin arterial
(dippers), y en ningn caso induce dao renal.
La cronoterapia ayuda al clnico
La cronoterapia permite obtener ms beneficios y mayor seguridad a partir de un determinado tratamiento. Tambin es posible
que se asocie con un mayor cumplimiento teraputico. La cronoterapia es particularmente til cuando las manifestaciones clnicas se modifican segn lo esperado a lo largo del da; cuando la
cintica o la dinmica de las drogas son influidas por los ritmos
biolgicos; cuando el efecto deseado slo puede conseguirse en
forma rtmica; y en la terapia hormonal. Sin embargo y a pesar de
los amplios conocimientos que se han adquirido en los ltimos
tiempos an debe investigarse ms para conocer con exactitud
los verdaderos alcances de la cronoterapia en la reduccin de la
incidencia de determinadas patologas, concluyen los autores.

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