Tema 22. Biosíntesis de lípidos. Síntesis de ácidos grasos; topología.

Reacciones de la
síntesis de ácidos grasos, complejo de la ácido graso sintasa. Sistema de lanzadera del
citrato. Analogía y diferencias entre la oxidación y la síntesis de ácidos grasos de
cadena saturada. Síntesis de ácidos grasos de cadena larga. Síntesis de ácidos grasos de
cadena no saturada. Regulación de la síntesis de ácidos grasos. Biosíntesis de
triacilgliceroles. Regulación. Biosíntesis de fosfolípidos de membrana: vías procarióticas
y eucarióticas; interrelación de las vías de síntesis de fosfolípidos. Síntesis de
plasmalógenos y glicerofosfolípidos.

José C Rodríguez Rey

Departamento de Biología Molecular
 Procedencia de los ácidos grasos

. Dieta

. Degradación de TAGs del tejido adiposo

. Síntesis de novo
La carboxilación de Acetil-CoA proporciona un precursor para la síntesis de ácidos
grasos

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Biochemistry. 4th Ed. Freeman
La Acetil CoA carboxilasa es una proteína con tres actividades

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La condensación de malonil CoA y acetil CoA está catalizada por la β-cetoacil-
ACP sintasa

β cetoacil-ACP

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Los β cetoacilos formados se reducen en un proceso catalizado por la β cetoacil-
ACP reductasa

β cetoacil-ACP

β hidroxiacil- ACP

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La deshidratación de los β hidroxiacilos está catalizada por la β hidroxiacil-ACP
deshidratasa

β hidroxiacil- ACP

Enoil- ACP

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La reducción catalizada por la Enoil- ACP reductasa es el último paso del
ciclo

Enoil- ACP

Butiril -ACP

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En posteriores ciclos se van añadiendo grupos de dos átomos de carbono
hasta llegar al palmitato, punto final de la síntesis.

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 Estructura de la Sintasa de ácidos grasos de E. Coli

Proteína portadora de acilo

Malonil CoA-ACP
transferasa
β- cetoacil-ACP sintasa

β- cetoacil-ACP
Acetil CoA-ACP reductasa
transacetilasa

β- hidroxiacil-ACP
Enoil ACP reductasa deshidratasa

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La β- cetoacil- ACP sintasa une un resto de acetil- CoA a través de un resto de Cisteína

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La Malonil CoA -ACP transferasa activa al malonilo por unión al grupo SH de
la Fosfopanteteína

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Reacción de condensación

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Reducción del grupo ceto

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Deshidratación

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Hidrogenación del doble enlace

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Translocación del ácido graso a la ACP

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La síntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en ciclos

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La estructura de la sintasa se ha conservado a lo largo de la evolución

BACTERIAS, PLANTAS
7 polipéptidos diferentes

LEVADURAS
7 actividades
2 polipéptidos

VERTEBRADOS
Una proteína (240.000)
Con las 7 actividades

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Origen del NADPH utilizado en la síntesis de ácidos grasos

Enzima málico

G6PDH 6-fosfogluconato DH

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El citrato es el transportador de Acetil CoA

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 Regulación de la sintasa de ácidos grasos

(hasta 10x la Vmax)

Se une al monómero
Insulina

Insulina Glucagón
Adrenalina

(se une al protómero)

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 Comparación entre la síntesis y la degradación de ácidos grasos

SINTESIS DEGRADACION

Proceso activo después de las comidas ayuno y ejercicio

estado de buena alimentación

Principales tejidos hígado y tejido adiposo hígado y músculo

Compartimento Citosol Mitocondria

Donador de C/producto malonil CoA(Acetil CoA) Acetil CoA

Oxidante/reductor NADPH NAD y FAD

Control alostérico Citrato y palmitil CoA Malonil CoA

Control hormonal AcetilCoA carboxilasa A nivel de la lipasa

(Insulina/Glucagón) (Insulina/Glucagón/adrenalina)

Producto Palmitato Acetil CoA

 El palmitato es el precursor de los otros ácidos grasos

ER ER

ER
ER

Acidos grasos
esenciales ER

Citoplasma

ER
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Reacciones de elongación de ácidos grasos

1. Acido graso elongasa del RE

1. Utiliza malonil CoA
2. Las cadenas están unidas a CoA en vez de a ACP
3. Los enzimas están separados.

2. Elongación en el citoplasma
1. Los sustratos son los ácidos grasos de 10 atomos de carbono y los
insaturados.
2. En el cerebro los sustratos son los ácidos grasos de cadena muy larga,
que se utilizan en la síntesis de esfingolípidos. Esta actividad aumenta
mucho durante la mielinización.

3. Elongación mitocondrial
1. Es el proceso inverso de la β-oxidación
2. El donador es el acetil CoA
 La desaturación de ácidos grasos (membrana del RE liso) la lleva a cabo una
oxidasa de función mixta

Acil graso-CoA
saturado

Acil graso CoA

desaturasa

Acil graso-CoA
monoinsaturado

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EL GLICEROL- 3- FOSFATO ES UNO DE LOS PRECURSORES DE LOS
TRIACIL-GLICEROLES

GLUCOSA

GLICEROL

DHAP

GLICEROL 3 P
DH GLICEROL
QUINASA
(no en tejido adiposo)

GLICEROL 3 FOSFATO

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Para la síntesis de triacil- gliceroles los ácidos grasos se unen al glicerol-
fosfato para formar ácido fosfatídico

L-Glicerol-3- fosfato

Acil-CoA
Acil transferasa sintasa

Acil-CoA
Acil transferasa
sintasa

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ACIDO FOSFATIDICO Biochemistry. 4th Ed. Freeman
El ácido fosfatídico es un precursor de TAGs y glicerofosfolípidos

ACIDO FOSFATIDICO

Acido fosfatídico
Unión del grupo de cabeza
fosfatasa
(etanolamina, colina, serina…)

DIACILGLICEROL

Acil transferasa Grupo de Cabeza

GLICEROFOSFOLIPIDO

TRIACILGLICEROL De Nelson et al. Principles of

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La Insulina es el principal regulador de la síntesis de Triacilgliceroles

Carbohidratos de la dieta Proteínas de la dieta

GLUCOSA AMINOACIDOS

INSULINA

ACETIL CoA

ACIDOS GRASOS

TRIACILGLICEROLES
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 Un 75 % de los TAG degradados en el tejido adiposo se vuelve a formar en
prácticamente todas las condiciones metabólicas

GLICEROL
LPL

GLICEROL

TAG

100

TAG ACIDO GRASO

GLICEROL-3- P
75
ACIDO GRASO

GLICEROL-3- P

TEJIDO SANGRE HIGADO

ADIPOSO
 La Glicerogénesis es una versión abreviada de la gluconeogénesis

G3P

G3P DH

DHAP

PEP

PEP
Carboxiquinasa

OAA
Piruvato
Carboxilasa
PEP PIRUVATO
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MECANISMO DE REGULACION GENICA POR RECEPTORES NUCLEARES

Proteínas del metabolismo glucídico

o lipídico

Transcripción

PROMOTOR REGION CODIFICANTE

NUCLEO
Los glucocorticoides controlan el ciclo de los TAGs regulando la expresión del gen
de la PEPCK

TEJIDO SANGRE
HIGADO
ADIPOSO
LPL GLICEROL

GLICEROL

TAG

TAG ACIDO GRASO

GLICEROL-3- P

ACIDO GRASO

GLICEROL-3- P TEJIDOS
PEPCK
PEPCK +
Θ
PIRUVATO PIRUVATO
Glucocorticoides
Gen de
PEPCK
ESTRUCTURA DE LAS PRINCIPALES TIAZOLIDINODIONAS

PIOGLITAZONA

ROSIGLITAZONA

TROGLITAZONA
Las Tiazolidinodionas regulan la glicerogénesis en el tejido adiposo

TEJIDO SANGRE
HIGADO
ADIPOSO
LPL GLICEROL

GLICEROL

TAG

TAG ACIDO GRASO

GLICEROL-3- P

ACIDO GRASO

PEPCK
GLICEROL-3- P TEJIDOS

PEPCK
+
PIRUVATO PIRUVATO

Gen de
PEPCK TIAZOLIDINODIONAS
 ESTRUCTURA DE LOS LIPIDOS COMPLEJOS

Lípidos de Lípidos de membrana (polares)

almacenamiento
(neutros)

Fosfolípidos Glucolípidos

Glicerofosfolípidos Esfingolípidos Esfingolípidos

Triacilgliceroles

Acido graso Acido graso

Esfingosina

Esfingosina
Glicerol

Glicerol

Acido graso Acido graso Acido graso Acido graso

Acido graso PO4 Alcohol PO4 Colina Mono/oligosacárido

ESTRUCTURA DE LOS PRINCIPALES FOSFOLIPIDOS

Fosfatidiletanolamina
Fosfatidilcolina
(lecitina)

Fosfatidilserina

Fosfatidilglicerol

Fosfatidilinositol

Acido graso Alcohol

Cardiolipinas

Glicerol

Glicerol
Acido graso Acido graso

Plasmalógenos PO4 Alcohol PO4 Alcohol

Plasmalógeno
 Dos posibles estrategias para la síntesis de glicerofosfolípidos

1. DAG activado 2. Grupo de cabeza activado

con CDP con CDP

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Síntesis de CDP- diacilglicerol a partir de ácido fosfatídico

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El CDP-Diacilglicerol es el precursor del fosfatidil-inositol y las cardiolipinas

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Formación de DAG a partir de ácido fosfatídico

Acido fosfatídico
fosfatidasa

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 La síntesis de fosfatidil colina está regulada por fosforilación

Fosfocolina
citidilil transferasa P

Citosol

Quinasa
ACIL CoA dependiente
de cAMP

Fosfocolina
citidilil transferasa

Membrana del RE

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Biochemistry. 4th Ed. Freeman
 SINTESIS DE PLASMALOGENOS

DHAP

Entrada de
un acilo

Alcohol saturado

Entrada del alcohol

2. Reducción del grupo ceto

3. Esterificación
 INTERCONVERSION DE FOSFOLIPIDOS

-
COO
+
O CH2 CH NH3
Fosfatidil- serina

DESCARBOXILACION

+
O CH2 CH2 NH3

Fosfatidil-etanolamina

METILACION (S-adenosil-metionina)

CH3
+
O CH2 CH2 N CH3

CH3
Fosfatidil-colina
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Biochemistry. 4th Ed. Freeman
NOMENCLATURA DE FOSFOLIPASAS

Fosfolipasa A1

Fosfolipasa A2

Fosfolipasa C Fosfolipasa D
LA CERAMIDA ES LA BASE DE LOS ESFINGOLIPIDOS

CH3 (CH2)12 CH2 CH2 CH CH CH2OH

OH NH2
O
Dihidroesfingosina Transferasa de
acilos CH3 (CH2)20 C SCoA

Behenil CoA

CH3 (CH2)12 CH2 CH2 CH CH CH2OH

OH NH
Dihidroceramida
C (CH2)20 CH3

O
DH-FAD

CH3 (CH2)12 CH CH CH CH CH2OH

OH NH
Ceramida
C (CH2)20 CH3

O
 ESFINGOLIPIDOS MAS COMUNES

Ceramida Fosfocolina ESFINGOMIELINA (el único esfingolípido con fosfato)

Ceramida Glucosa GLUCOCEREBROSIDO (neutro)

Ceramida Galactosa Sulfátido

Esfingolípidos
OSO3H ácidos

Ceramida Glucosa Galactosa GANGLIOSIDO

NANA
LA RUTA DE DEGRADACION DE ESFINGOLIPIDOS ES LA BASE DE PATOLOGIAS LISOSOMALES
ESFINGOLIPIDOSIS

Devlin. Bioquímica. 4Ed. Ed Reverté

NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.1

PGE2

Indica la serie a la que pertenece

Indica el tipo de anillo

NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.3

Serie 1

Serie 2

Serie 3

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

 NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS.2

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

 Síntesis de novo de ácido araquidónico

Linoleil-CoA (18:2∆ 9,12)

∆6 desaturasa

γ-Linolenil-CoA (18:3∆ 6,9,12)

Malonil –CoA

Di-homo-γ-Linolenil-CoA (20:3∆ 8,11,14)

∆5 desaturasa

Araquinodil-CoA (20:4∆ 5,8,11,14)

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

 SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS
PGI2 (Prostaciclina)
Endotelio vascular
Vasodilatación
Inhibe agregación plaquetaria
Marks y cols. Basic Medical Biochemistry
PG Sintasa
Enzimas específicas de tejidos
Tromboxano (TXA2)
Plaquetas
Estimula agregación plaquetaria
Produce vasoconstricción
 VIA DE LA LIPOXIGENASA

Acido 5-hidroperóxido-Icosatetraenoico

Acido 5-hidroxi-icosatetraenoico

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

5-HPETE como precursor de LEUCOTRIENOS

Leucotrieno A4

Número de dobles enlaces

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

ESQUEMA GENERAL DE LA SINTESIS DE ICOSANOIDES

Vía P450
Epóxidos
Vía Lipoxigenasa (HETE, di HETE)

Vía Ciclooxigenasa

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

 LA ASPIRINA ES UN INHIBIDOR IRREVERSIBLE DE LAS CICLOOXIGENASAS

COX Aspirina COX acetilada Salicilato

Acetil-salicílico (inactiva)

COX 1

Membrana
ER IBUPROFENO

De Nelson et al. Principles of

Biochemistry. 4th Ed. Freeman