Course n: 2

Date: 18-09-2013
Language: Romanian
City: Targu Mure
Country: Romnia
Speaker: Liviu Cezar Aftinescu

Ageni beta-blocani
Antagonitii beta-adrenergici (beta-blocantele) au
descoperii de sir James Black n 1962 n Marea Britanie.

fost

Dei au fost dezvoltate mai mult de 100 de beta-blocante,

doar aproximativ 30 sunt disponibile pentru uzul clinic.

Beta-blocantele sunt un grup de medicamente care au n

comun aciunea antagonist competitiv pe receptorii adrenergici.

Mecanism de aciune
Mecanismul de aciune al beta-blocantelor este eterogen,
incomplet neles deocamdat i cu diferene importante ntre
reprezentani.

Ca principiu de baz, beta-blocantele antagonizeaz

stimularea adrenergic a receptorilor -adrenergici ntr-un mod
competitiv.

Receptorii -adrenergici

Receptorii 1 sunt situai n principal la nivelul cordului

(miocard, nodul sinoatrial, sistemul de conducere ventricular) i
rinichilor.
Receptorii 1 mediaz efectele catecolaminelor asupra
miocardului.
Receptorii 2 se gasesc n musculatura neted a vaselor de
snge i a arborelui bronic i n muchii scheletului.

Receptorii 3 sunt situai n adipocite i cord.

Receptorii -adrenergici

n orice esut numrul receptorilor poate s scad datorit

stimulrii cronice (down-regulation) sau poate s creasc ca
urmare a administrrii cronice de beta-blocante (up-regulation).

Mecanismul de up-regulation poate explica de ce

ntreruperea brusc a beta-blocantelor provoac tahicardie de
rebound i crete incidena ischemiei i a infarctului miocardic.

Blocarea receptorilor 1 va determina:

frecvenei cardiace;
contractilitii miocardului;
vitezei de conducere prin nodul sinoatrial i atrio-ventricular;
automatismului;
consumului miocardic de oxigen;
inhibarea eliberrii de renin la nivelul aparatului juxtaglomerular i astfel activitii sistemului renin-angiotensinaldosteron.

Blocarea receptorilor 2 n anumite situaii determin

rezistenei vasculare periferice, dar, per ansamblu, determin
presiunii arteriale.
Prin blocarea receptorilor 2 se produce i bronhoconstricie,
ceea ce va determina rezistenei n cile aeriene, ndeosebi la
bolnavii cu boli reactive ale cilor aeriene.

Clasificare
Beta-blocant

Antagoniti non-selectivi

Carteolol
Nadolol
Penbutolol
Pindolol
Propranolol
Sotalol
Timolol

Antagoniti 1-selectivi

Acebutolol
Atenolol
Betaxolol
Bisoprolol
Celiprolol
Esmolol
Metoprolol
Nebivolol

Antagoniti 1 i -adrenergici

Bucindolol
Carvedilol
Labetalol

Efectele utilizrii beta-blocantelor

Efectul anti-ischemic
Efectul antihipertensiv
Efectul antiaritmic
Efectul metabolic
Activitatea simpatomimetic intrinsec

Efectul anti-ischemic

Efectele beta-blocantelor asupra ischemiei miocardice sunt:

reducerea consumului miocardic de oxigen;
mbuntirea fluxului sanguin coronarian;
prelungirea perioadei de perfuzie diastolice;
mbuntirea circulaiei colaterale;
creterea fluxului de snge n zonele cu ischemie;
mbuntirea raportului cerere/ofert;
stabilizarea membranelor celulare;
mbuntirea disocierii oxigenului de pe hemoglobin;
inhibarea agregrii plachetare.

Efectul anti-ischemic
Administrarea de beta-blocant n timpul fazei acute a
infarctului miocardic reduce dimensiunea zonei ischemiate
(clasa de recomandare IIa, nivel de eviden A).
Astfel, beta-blocantele orale sunt indicate la toi pacienii fr
contraindicaii (I.A).

Administrarea intravenoas trebuie considerat la pacienii

cu:
durere rezistent la administrarea de opioide (I.B),
ischemie recurent
pentru controlul hipertensiunii arteriale (I.B), tahicardiei i
aritmiilor (I.C).

Efectul anti-ischemic

Beta-blocada imediat dup terapia trombolitic la pacienii

cu infarct miocardic acut scade semnificativ incidena apariiei
ischemiei recurente i a reinfarctului (I.B).
Nu exist evidene c un anumit drog este superior altuia;
totui beta-blocantele fr activitate simpatomimetic intrinsec
sunt preferabile n tratamentul ischemiei miocardice.

Efectul anti-ischemic

Beta-blocantele orale sunt recomandate n prevenia

secundar postinfarct miocardic, putnd fi utilizate pe termen
lung la toi pacienii care s-au recuperat dup un infarct i nu
prezint contraindicaii (I.A).
La aceti pacieni studiile clinice au demonstrat c medicaia
beta-blocant:
mbuntete supravieuirea,
previne reinfarctizarea,
previne moartea cardiac subit (I.A).

Efectul antihipertensiv

Efectul antihipertensiv

Beta-blocantele sunt medicamente indicate n tratamentul

hipertensiunii arteriale.(I.A)
Beta-blocantele trebuie considerate prima opiune, singure
sau n combinaie, la pacienii cu:
infarct miocardic n antecedente,
cardiopatie ischemic,
aritmie sau insuficien cardiac,
disfuncie ventricular asimptomatic,
diabet,
boal coronarian cu risc crescut.(I.A)

Efectul antihipertensiv

De regul, se utilizeaz n asociaie cu alte antihipertensive.

Beta-blocantele intravenoase pot fi utilizate n tratamentul

crizei hipertensive.

Efectul antiaritmic
Beta-blocantele
ncetinesc
depolarizarea
spontan,
prelungesc ciclul nodului sinusal, conducerea atrio-ventricular
i perioada refractar atrio-ventricular.
Alt mecanism antiaritmic este reducerea ischemiei miocardice
i hipokaliemiei induse de catecolamine.
Unele beta-blocante au o aciune de anestezic local, prin
blocarea canalelor de sodiu ducnd la o depresie a fazei 0 a
potenialului de aciune cardiac.
Aceasta aciune stabilizatoare de membran (efect quinidinlike) a fost observat la concentraii care au depit cu mult
nivelurile terapeutice.

Efectul metabolic

Dei se consider c beta-blocantele reduc eliberarea de

insulin, semnificaia clinic a acestei reduceri este discutabil.
Beta-blocantele pot mpiedica glicogenoliza i mobilizarea
glucozei din esuturi ca rspuns la hipoglicemie, mpiedicnd
astfel recuperarea dup un episod hipoglicemic.

La pacientul cu diabet zaharat, beta-blocantele neselective

pot ascunde simptomele unei hipoglicemii, ntrziind astfel
detectarea acesteia. De aceea beta-blocantele neselective nu
trebuie utilizate mpreun cu antidiabetice.

Efectul metabolic
Stimularea receptorilor 2:
intrarea potasiului n celulele musculare scheletice,
secreia de aldosteron,
eliminarea renal de potasiu.
Aceste efecte duc la scderea concentraiei plasmatice a
potasiului.
Beta-blocantele ce acioneaz i pe receptorii 2 mpiedic
aceste efecte i pot duce la creteri ale concentraiilor serice de
potasiu, care pot fi semnificative la pacienii cu insuficien
renal.

Efectul metabolic

Beta-blocantele determin creterea trigliceridelor serice,

scderea HDL colesterolului i modificri minime ale LDL
colesterolului.
Beta-blocantele ce prezint activitate simpatomimetic
intrinsec produc modificri minime ale profilului lipidic.

Activitatea simpatomimetic intrinsec

Cteva beta-blocante (acebutolol, carteolol, penbutolol,
pindolol) au att proprieti agoniste ct i antagoniste, fiind
considerate a avea activitate simpatomimetic intrinsec.
n teorie, -blocantele cu activitate agonist parial vor
produce efecte simpatomimetice atunci cnd nivelurile circulante
de catecolamine sunt mici i vor produce efecte antagoniste
atunci cnd tonusul simpatic este mare.
Debitul cardiac i frecvena cardiac sunt reduse mai puin
atunci cnd se utilizeaz beta-blocante cu activitate
simpatomimetic intrinsec. Fluxul sanguin periferic este de
asemenea suprimat mai puin, ceea ce face ca aceste betablocante s fie indicate la pacienii cu boli vasculare periferice.

Farmacocinetic
Beta-blocantele cu liposolubilitate ridicat (propranololul,
metoprololul i timololul) sunt rapid i complet absorbite la nivelul
tractului gastro-intestinal, dar sunt metabolizate n proporie mai
mare, ndeosebi la nivelul ficatului.
Astfel ele au o biodisponibilitate redus atunci cnd se
administreaz oral (diferena ntre doza activ oral i cea
injectat este mare) i prezint variaii individuale mari ale
concentraiei plasmatice.
Metabolizarea hepatic a beta-blocantelor liposolubile este
independent de legarea acestora de proteinele plasmatice,
ceea ce difer fa de majoritatea drogurilor, metabolizarea
hepatic a acestora implicnd doar forma liber.

Farmacocinetic
Compuii slab liposolubili (atenolol, esmolol) se absorb mai
greu la nivelul tractului gastro-intestinal dar sunt mai puin
metabolizai la nivel hepatic.
Biodisponibilitatea lor este mare iar concentraiile plasmatice
prezint variaii individuale relativ mici.
Aceste medicamente se elimin n proporie mare n urin, n
form neschimbat. Ele trebuie utilizate cu atenie la pacienii cu
insuficien renal.
Timpul de njumtite este relativ scurt pentru majoritatea
beta-blocantelor, dar durata efectului este mai lunga dect o
justific timpul de njumtire.
Unii metabolii i pstreaz activitatea biologic, dar aceasta
nu are obinuit implicaii importante.

Indicaii terapeutice ale beta-blocantelor

Managementul sindroamelor coronariene acute
Managementul anginei pectorale
Tratamentul post infarct miocardic
Insuficiena cardiac sistolic
Aritmii ventriculare sau alte aritmii
Hipertensiune arterial
Blocarea receptorilor -adrenergici perioperator
Tratamentul ischemiei miocardice intraoperator
Disecia de aort
Tetralogia Fallot
Prevenirea sngerrilor prin varice esofagiene
Glaucom
Sincope neurocardiogene
Prevenirea activitii excesive a sistemului nervos simpatic
Pregtirea preoperatorie a hipertiroidienilor
Tratamentul migrenelor

Utilizarea perioperatorie a beta-blocantelor

Raionamentul
perioperatorie:

utilizrii

beta-blocantelor

perioada

consumului de oxigen miocardic prin reducerea frecvenei

cardiace,
lungirea fazei de umplere diastolice,
contractilitii,

la care se adaug ali factori cardioprotectori ca:

redistribuirea fluxului coronarian subendocardic,
stabilizarea plcilor ateromatoase,
pragului fibrilaiei ventriculare.

Utilizarea perioperatorie a beta-blocantelor

Beta-blocantele sunt indicate la pacienii cu risc cardiac, cu

simptome prezente sau trecut de ischemie, aritmii sau
hipertensiune i la pacienii cu ischemie miocardic la examenul
preoperator care se prezint pentru o intervenie chirurgical
electiv non-cardiac (n special n chirurgia vascular), pentru a
preveni evenimentele ischemice i aritmiile (I.A).
De asemenea, beta-blocantele sunt indicate pentru
tratamentul hipertensiunii arteriale perioperatorii, ischemiei i
aritmiilor identificate preoperator i netratate anterior (IIa.B)

Utilizarea perioperatorie a beta-blocantelor

Pacienii care primesc beta-blocante au avut un risc mai mic
de complicaii cardiace dect cei care nu primesc beta-blocante.
Ideal este ca tratamentul s fie iniiat cu cel puin o
sptmn nainte, avnd ca int terapeutic obinerea unei
frecvene cardiace de 60-70/minut i meninerea unei presiuni
arteriale sistolice > 100 mmHg.

Se evit utilizarea dozelor iniiale mari i fixe, pentru a nu se

induce bradicardie i hipotensiune arterial, incriminate n
creterea riscului de accidente vasculare cerebrale (AVC)
postoperatorii.

Utilizarea perioperatorie a beta-blocantelor

Tahicardia postoperatorie trebuie tratat cauzal (corectarea
hipovolemiei, tratamentul durerii, al infeciei) nainte de creterea
dozei de beta-blocant. n general, se prefer blocantele 1selective, fr activitate simpatomimetic intrinsec.
Durata optim a terapiei nu este stabilit dar ea este
ncurajat pentru cteva luni postoperator, mai ales la cei cu test
de stres preoperator pozitiv.
Cu toate acestea, trebuie tiut c pacienii cu ischemie
important la testul de stres au risc mare de complicaii cardiace
perioperatorii n ciuda terapiei cu beta-blocante.

Utilizarea perioperatorie a beta-blocantelor

Beta-blocarea perioperatorie nu este justificat la pacienii cu
risc sczut (IIb.B).
Utilizarea la cei cu risc mediu este controversat (IIb.C).
Pe de alt parte, cei care primesc deja un tratament betablocant pentru o boal ischemic cardiac, hipertensiune
arterial, aritmii sau o afeciune cardiac cronic cu disfuncie
ventricular sistolic trebuie s continue tratamentul perioperator
(I.C).

Utilizarea perioperatorie a beta-blocantelor

ncercrile de a ntrerupe beta-blocantele cresc riscul de

tahicardie de rebound (cu sau fr fibrilaie atrial) i ischemie
miocardic la pacienii cu boal coronarian.
Aceste medicamente trebuie administrate pn la momentul
interveniei chirurgicale.
Dac beta-blocantele au fost omise din regimul preoperator,
esmololul sau labetalolul pot fi folosite pentru atenuarea
tahicardiei i hipertensiunii arteriale.

Doze i mod de administrare

Beta-blocant

Doza medie zilnic

oral

Carteolol
Nadolol
Penbutolol
Pindolol

2,5-20 mg
40-320 mg
20-80 mg
10-40 mg

Propranolol

40-180 mg

Sotalol
Timolol
Acebutolol
Atenolol
Betaxolol
Bisoprolol
Celiprolol
Esmolol

80-320 mg
5-40 mg
200-800 mg
25-100 mg
5-20 mg
2,5-10
200-600 mg
---

Metoprolol

50-100 mg

Nebivolol
Bucindolol
Carvedilol
Labetalol

2,5-5 mg
25-100 mg
3,125-50 mg
200-800 mg

Doza intravenoas
Doza de ncrcare

Doza de meninere

0,15 mg/kg

0,10-0,20 mg/kg/min
oral, 80-240 mg/zi

5 + 5 mg

oral, 50-100 mg/zi

0,5 mg/kg n 1-5 min

0,05-0,3 mg/kg/min

2,5-5 mg bolus n 2 min; pn

la 3 doze

oral, 25-100 mg/12 ore

20 mg n 2 min

2-10 mg/min

Efecte adverse

Efecte adverse cardio-vasculare

Beta-blocantele:
reduc frecvena cardiac,
rata de descrcare a pacemaker-ilor ectopici cardiaci,
conducerea lent,
perioada refractar a nodului atrio-ventricular.
Astfel, ele pot provoca bradicardie extrem i bloc atrioventricular.

Efecte adverse

Efecte adverse cardio-vasculare

Beta-blocantele scad fluxul sanguin la esuturi prin blocajul
receptorilor 2 vasculari atunci cnd nu se opune stimularea
receptorilor vasculari -adrenergici.
Ca urmare, ele pot determina apariia extremitilor reci i a
fenomenului Raynaud i s agraveze simptomele la pacienii cu
boal vascular periferic sever.

Beta-blocantele pot crete, de asemenea, tonusul vasomotor

coronarian.

Efecte adverse
Efecte adverse metabolice
La pacienii cu diabet zaharat tip I beta-blocantele neselective
pot masca unele dintre simptomele hipoglicemiei (tremor,
tahicardie).
Celelalte semne de hipoglicemie (de exemplu, transpiraia)
sunt meninute.
Prin urmare, beta-blocantele selective sunt de preferat cel
puin la pacienii dependeni de insulin.

n orice caz, beneficiul clinic al tratamentului cu beta-blocante

depete riscul, cel puin dup infarctul miocardic.

Efecte adverse

Efecte adverse pulmonare

Prin blocarea receptorilor 2 beta-blocantele pot determina
bronhoconstricie, ceea ce va duce la o cretere a rezistenei
cilor aeriene, ndeosebi la bolnavii cu boli reactive ale cilor
aeriene.

Disfuncii sexuale
La unii pacieni beta-blocantele pot provoca sau agrava
impotena i pierderea libidoului.

Efecte adverse

Efecte asupra SNC

Efecte secundare apar mai ales la agenii liposolubili:
oboseal,
dureri de cap,
tulburri de somn,
insomnie i vise intense,
depresie.

Efecte adverse

ntreruperea brusc a beta-blocantelor dup tratamentul

cronic poate determina o activitate adrenergic exagerat,
putnd duce la:
tahicardie,
hipertensiune arterial,
aritmii,
ischemie miocardic,
infarct.

Contraindicaii

Contraindicaii absolute:
blocul atrio-ventricular de grad mare;
bradicardia sever;
insuficiena cardiac sever, decompensat;
bronhospasmul sever;
depresia sever.

Boala pulmonar obstructiv fr activitate bronhospastic i

bolile vasculare periferice nu sunt considerate contraindicaii
absolute.
Diabetul nu reprezint nici el o contraindicaie absolut.
Astmul i hipotensiunea pot fi contraindicaii relative la
pacienii la care beneficiul administrrii de beta-blocant
depete riscul apariiei efectelor adverse.

Interaciuni medicamentoase
Srurile de aluminiu, colestiramina i colestipolul pot s scad
absorbia beta-blocantelor.
Alcoolul, fenitoina, rifampicina i fenobarbitalul, la fel ca i
fumatul, induc biotransformarea enzimatic hepatic i scad
concentraia plasmatic i T1/2 de eliminare al beta-blocantelor
liposolubile.
Cimetidina i hidralazina pot crete biodisponibilitatea
propranololului i metoprololului prin reducerea fluxului sanguin
hepatic.
Este necesar pruden la pacienii care iau verapamil,
diltiazem sau ali ageni antiaritmici, care pot deprima funcia
nodului sinusal sau conducerea atrio-ventricular.

Interaciuni medicamentoase
S-a constatat un efect aditiv al asocierii beta-blocantelor cu
alte antihipertensive.
Asocierea beta-blocant diuretic acioneaz sinergic, efectul
de scdere a presiunii arteriale dezvoltndu-se mai repede i
fiind mai puternic.
Asocierea cu vasodilatatoare (hidralazin, dihidralazin)
acioneaz sinergic; n plus efectele secundare vasodilataiei,
care implic stimularea nedorit a mecanismelor reglatoare
simpatice, sunt atenuate. Au fost, de asemenea, descrise
rezultate bune pentru asociaia cu nifedipin, prazosin,
metildopa sau guanetidin.
Indometacinul
i
alte
antiinflamatorii
nesteroidiene
antagonizeaz efectul antihipertensiv al beta-blocantelor.

V mulumesc !