biyomalzemeler

TEMMUZ 2002 SAYISININ CRETSZ EKDR

HAZIRLAYAN : PROF. DR. MENEME GMDERELOLU
Hacettepe niversitesi - Kimya Mhendislii Blm

TIBBIN GELECE:
Gnmzde byk ilerlemelerin kaydedildii bilim dallarndan biri olan
biyomalzeme biliminde, biyolojik
sistemlerle etkiletiinde uyum salayabilecek yeni malzemelerin gelitirilmesi iin youn aba harcanmakta.
Biyomalzemeler, insan vcudundaki
canl dokularn ilevlerini yerine getirmek ya da desteklemek amacyla kullanlan doal ya da sentetik malzemeler olup, srekli olarak veya belli aralklarla vcut akkanlaryla (rnein
kan) temas ederler.
Bilimsel anlamda yeni bir alan olmasna karn, uygulama asndan biyomalzeme kullanm tarihin ok eski
zamanlarna kadar uzanmakta. Msr
mumyalarnda bulunan yapay gz, burun ve diler bunun en gzel kantlar. Altnn di hekimliinde kullanm,
2000 yl ncesine kadar uzanmakta.
Bronz ve bakr kemik implantlarnn
kullanm, milattan nceye kadar gitmekte. Bakr iyonunun vcudu zehirleyici etkisine karn 19. yzyl ortala-

rna kadar daha uygun malzeme bulunamadndan bu implantlarn kullanm devam etmi. 19. yzyl ortasndan
itibaren yabanc malzemelerin vcut
ierisinde kullanmna ynelik ciddi
ilerlemeler kaydedilmi. rnein
1880de fildii protezler vcuda yerletirilmi. lk metal protez, vitalyum
alamndan 1938de retilmi.
1960lara kadar kullanlan bu protezler, metal korozyona uradnda ciddi tehlikeler yaratm. 1972de alumina ve zirkonya isimli iki seramik yap
herhangi bir biyolojik olumsuzluk yaratmakszn kullanlmaya balanm,
ancak inert yapdaki bu seramikler
dokuya balanamadklarndan ok abuk zayflamlar. Ayn yllarda Hench
tarafndan gelitirilen biyoaktif seramikler, (rnein biyocam ve hidroksiapatit) ile bu problem zlm bulunuyor.
lk baarl sentetik implantlar, iskeletteki krklarn tedavisinde kullanlan
kemik plakalaryd. Bunu 1950lerde

kan damarlarnn deiimi ve yapay

kalp vanalarnn gelitirilmesi,
1960larda da kala protezleri izledi.
Kalp ile ilgili cihazlarda esnek yapl
sentetik bir polimer olan poliretan
kullanlrken, kala protezlerinde paslanmaz elik ne geti. Bunun yansra, ilk olarak 1937de di hekimliinde kullanlmaya balanan poli(metilmetakrilat) (di akrilii olarak da bilinir) ve yksek molekl arlkl polietilen de kala protezi olarak kullanld. II. Dnya Savandan sonra, parat bezi (Vinyon N adyla bilinen poliamid) damar protezlerinde kullanld.
1970lerde ilk sentetik, bozunur yapdaki ameliyat iplii, poli(glikolik
asit)den retildi. Ksacas, son 30 ylda 40 akn metal, seramik ve polimer, vcudun 40dan fazla deiik
parasnn onarm ve yenilenmesi iin
kullanld. Biyomalzemeler, yalnzca
implant olarak deil, ekstrakorporeal
cihazlarda (vcut dna yerletirilen
ama vcutla etkileim halindeki cihaz-

UYGULAMA ALANI
skelet Sistemi
Eklemler

MALZEME TR

Biyouyumluluk
.

Biyomalzemeler, insan vcudunun ok deiken koullara sahip olan ortamnda kullanlrlar.

rnein vcut svlarnn pH deeri farkl dokulara gre 1 ila 9 arasnda deiir. Gnlk aktivitelerimiz srasnda kemiklerimiz yaklak 4MPa,
tendonlar ise 40-80 MPa deerinde gerilime maruz kalr. Bir kala eklemindeki ortalama yk, vcut arlnn 3 katna kadar kabilir, srama
gibi faaliyetler srasnda ise bu deer vcut arlnn 10 kat kadar olabilir. Vcudumuzdaki bu
gerilimler ayakta durma, oturma ve koma gibi
faaliyetler srasnda srekli tekrarlanr. Biyomalzemelerin tm bu zor koullara dayankl olmas
gerekiyor. Gemite gerek tahta, kauuk gibi doal malzemelerin, gerekse altn, cam gibi yapay
malzemelerin biyomalzeme olarak kullanm deneme yanlma yoluyla yaplmaktayd. Vcudun bu
malzemelere verdii cevaplar son derece farklyd. Belirli koullar altnda, baz malzemeler vcut
tarafndan kabul grrken, ayn malzemeler, koullar deitiinde vcut tarafndan reddedilebilmekteydi. Son 30 yl iinde biyomalzeme/doku
etkileimlerinin anlalmas konusunda nemli
bilgiler elde edilmi bulunuyor. zellikle canl ve
cansz malzemeler arasnda ok byk farkllklar

BLM ve TEKNK

Temmuz 2002

Krk kemik ularn tespitte kullanlan

ince metal levhalar
Kemik dolgu maddesi
Kemikte oluan ekil bozukluklarnn
tedavisinde
Yapay tendon ve balar
Di implantlar
Kalp-damar Sistemi
Kan damar protezleri
Kalp kapakklar
Kataterler
Organlar
Yapay kalp
Duyu Organlar
kulak kanalnda
Gz ii lensler
Kontakt lensler
Kornea bandaj

Titanyum,
Titanyum-Alminyum-Vanadyum alamlar
Paslanmaz elik, kobalt-krom alamlar
Poli (metil metakrilat) (PMMA)
Hidroksiapatit
Teflon, poli (etilen teraftalat)
Titanyum, almina, kalsiyum fosfat
Poli (etilen teraftalat), teflon, poliretan
Paslanmaz elik, karbon
Silikon kauuk, teflon, poliretan
Poliretan
Platin elektrotlar
PMMA, silikon kauuk, hidrojeller
Silikon-akrilat, hidrojeller
Kolajen, hidrojeller

Tablo 1. mplant cihazlarda kullanlan doal ve sentetik malzemeler.

BYOMALZEMELER
lar), eitli eczaclk rnlerinde ve
tehis kitlerinde de yaygn olarak kullanlmakta. Gnmzde, yzlerce firma tarafndan ok sayda biyomalzeme retilmekte. 2700 akn eitte
tbbi cihaz, 2500 kadar farkl tehis
rn ve yaklak 39.000 civarnda
deiik eczaclk rn, bu teknolojinin en byk pazarn oluturuyor.
Ancak, halen biyomalzemeden kaynaklanan alamam sorunlar da var.
Bunlarn zmnde doku mhendislii ve gen tedavisi alternatif yaklamlar sunuyorlar. zellikle nanoteknoloji, biliim teknolojileri
ve fabrikasyon yntemlerindeki gelimelere paralel olarak
daha mkemmel biyomalzemelerin gelitirilmesi
olduu saptanm durumda. Aratrmaclar, biyomalzeme ve biyouyumluluk terimlerini, malzemelerin biyolojik performanslarn belirtmek
iin kullanmlar. Biyouyumlu olan malzemeler,
biyomalzeme olarak adlandrlm ve biyouyumluluk; uygulama srasnda malzemenin vcut sistemine uygun cevap verebilme yetenei olarak tanmlanm. Biyouyumluluk, bir biyomalzemenin
en nemli zellii. Biyouyumlu, yani vcutla
uyuabilir bir biyomalzeme, kendisini evreleyen
dokularn normal deiimlerine engel olmayan ve
dokuda istenmeyen tepkiler (iltihaplanma, pht
oluumu, vb) meydana getirmeyen malzemedir.
Wintermantel ve Mayer bu terimi biraz genileterek biyomalzemenin yapsal ve yzey uyumluluunu ayr ayr tanmlamlar. Yzey uyumluluu,
bir biyomalzemenin vcut dokularna fiziksel,
kimyasal ve biyolojik olarak uygun olmasdr. Yapsal uyumluluk ise, malzemenin vcut dokularnn mekanik davranna salad optimum
uyumdur.
Biyouyumluluu yksek olan malzemeler,
bedene yerletirilebilir cihazlarn hazrlanmasnda kullanlyorlar. Ancak halen mkemmel biyouyumlulua sahip bir malzeme sentezi gerekletirilebilmi deil. Tabloda implant cihazlarda kullanlan eitli doal ve sentetik malzemelere rnekler verilmitir.

Biyomalzemeler temel olarak tbbi uygulamalarda kullanlmalarna karn,

biyoteknolojik alandaki kullanmlar
da gz ard edilmemeli. Bunlar arasnda hcre teknolojisinde hcre ve hcresel rn retiminde destek malzeme olarak, atk su artmnda adsorban (yakalayc tutucu) malzeme olarak, biyosensrlerde, biyoayrma ilemlerinde, enzim, doku, hcre gibi
biyoaktif maddelerin immobilizasyonunda (tutuklanmasnda) ve biyoiplerdeki kullanmlar saylabilir.

hedefleniyor.
Biyouyumluluu yksek olan malzemeler, ksacas biyomalzemeler metaller, seramikler, polimerler ve kompozit malzemeler olarak gruplandrlmakta. Alminyum oksit, biyoaktif cam,
karbon ve hidroksiapatit (HA) biyouyumlu seramik malzemelere rnek olarak verilebilir. Biyomalzeme olarak kullanlan metaller ve alamlar
ise, altn, tantal, paslanmaz elik ve titanyum
alamlar. Polietilen (PE), poliretan (PU), politetrafloroetilen (PTFE), poliasetal (PA), polimetilmetakrilat (PMMA), polietilenteraftalat
(PET), silikon kauuk (SR), polislfon (PS), polilaktik asit (PLA) ve poliglikolik asit (PGA) gibi
ok sayda polimer, tbbi uygulamalarda kullanlmakta. Her malzemenin kendine zg uygulama alan mevcut. Polimerler, ok deiik bileimlerde ve ekillerde (lif, film, jel, boncuk, nanopartikl) hazrlanabilmeleri nedeniyle biyomalzeme olarak geni bir kullanm alanna sahipler. Ne var ki, baz uygulamalar iin-rnein,
ortopedik alanda-mekanik dayanmlar zayf. Ayrca, svlar yapsna alarak iebilir ya da istenmeyen zehirli rnler (monomerler, antioksidanlar gibi) salglayabilirler. Daha da nemlisi,
sterilizasyon ilemleri (otoklavlama, etilen oksit, 60Co radyasyonu) polimer zelliklerini etkileyebilir. Metaller, salamlklar, ekillendirilebilir olmalar ve ypranmaya kar direnli olmala-

r nedeniyle biyomalzeme olarak baz uygulamalarda tercih ediliyorlar. Metallerin olumsuz

yanlarysa, biyouyumluluklarnn dk olmas,
korozyona uramalar, dokulara gre ok sert
olmalar, yksek younluklar ve alerjik doku
reaksiyonlarna neden olabilecek metal iyonu
salm. Seramikler, biyouyumluluklar son derece yksek olan ve korozyona dayankl malzemeler. Fakat bu avantajlarnn yansra, krlgan, ilenmesi zor, dk mekanik dayanma
sahip, esnek olmayan ve yksek younlua sahip malzemeler. Homojen zellik gsteren ve
kullanm asndan dezavantajlara sahip olan
tm bu malzeme gruplarna alternatif olarak da
kompozit malzemeler gelitirilmi.
Tbbi uygulamalarda kullanlan biyomalzemeleri; sert doku yerine kullanlacak biyomalzemeler ve yumuak doku yerine kullanlacak biyomalzemeler olarak iki grupta da toplamak olas.
Ortopedik ve di implantlar, genelde birinci
grup kapsamna giren metal ve seramiklerden
hazrlanrken, kalp-damar sistemi ve genel plastik cerrahi malzemeleri polimerlerden retiliyor. Ancak, byle bir gruplandrma her zaman
geerli deil. rnein, bir kalp kapak polimer, metal ve karbondan hazrlanabilir; bir kala protezi de metal ve polimerlerin kompozitlerinden oluabilir.

Temmuz 2002 3

BLM ve TEKNK

METALK
BYOMALZEMELER
Kristal yaplar ve sahip olduklar gl metalik balar nedeniyle stn mekanik zellikler
tayan metal ve metal alamlarnn biyomalzeme alanndaki pay byk. Bir yandan ortopedik
uygulamalarda eklem protezi ve kemik yenileme malzemesi olarak kullanlrken, dier yandan yz ve ene cerrahisinde, rnein di implant gibi, ya da kalp-damar cerrahisinde yapay
kalp paralar, kateter, vana, kalp kapak
olarak da kullanlyorlar. Metallerin biyomalzeme pazarndaki en byk paynysa tehis ve tedavi amal aygtlarn metalik aksamlar oluturuyor.

Paslanmaz elik kala protezi

nce

Sonra

Metalik Biyomalzeme Trleri

nsan vcudunda kullanlmak zere gelitirilen ilk metal, Sherman-Vanadyum elii. Biyomalzeme retiminde kullanlan, demir bakr,
krom, kobalt, nikel, titanyum, tantal, molibden
ve vanadyum gibi ok sayda metal, az miktarda kullanlmak kouluyla canl vcuduna uygunluk gsteriyorlar. Vcut ierisinde fazla miktarda bulunmas zararl olan bu metaller, metabolizmik faaliyetler srasnda da oluabiliyorlar.
rnein, kobaltn B12 vitamininden sentezlenmesi yada demirin hcre fonksiyonu olarak
meydana gelmesi gibi.
Metallerin biyolojik ortama uygunluu vcut
ierisinde korozyona uramalaryla ilgili. Korozyon, metallerin evreleriyle istenmeyen bir kimyasal reaksiyona girerek oksijen, hidroksit ve
dier baka bileikler oluturarak bozunmas.
nsan vcudundaki akkan, su, znm oksijen, klorr ve hidroksit gibi eitli iyonlar ierir.
Bu nedenle, insan vcudu biyomalzeme olarak
kullanlan metaller iin olduka korozif bir ortamdr. Malzeme, korozyon sonucunda zayflar,
daha da nemlisi korozyon rnleri doku ierisine girerek hcrelere zarar verirler. Soy metallerin korozyona kar direnciyse mkemmel. Biyomalzeme olarak kullanlan metallerin nemli
olanlar aada sralanyor.
elik: ki tr bulunuyor. Demir, karbon ve
eser miktarda fosfor, silisyum ve mangandan
oluan elik, karbon elii olarak adlandrlyor.
%1den daha dk karbon ieriine sahip ve
dier metaller ve ametalleri de ierecek ekilde
hazrlanan elikse alam elii. Bu gruptaki elikler, karbon eliine gre daha pahallar ve ilenmeleri de daha zor. Ancak, korozyon ve sl
direnleri ok daha yksek. Alam elikleri,
alminyum, krom, kobalt, bakr, kurun, mangan, molibden, nikel, fosfor, silisyum, kkrt,
titanyum, tungsten ve vanadyum ierebilirler.
Alminyum, anmaya kar direnci artrrken,
yksek miktarlarda eklenen krom, korozyon direncini ve sl direnci artrr. Bu tr elikler,

BLM ve TEKNK

Temmuz 2002

Hasarl kala
eklemi

Femur

mplantasyon

paslanmaz elik olarak adlandrlr. Biyomalzeme olarak yaygn kullanlan paslanmaz elik
316L olarak bilinir. L, karbon ieriinin dk olduunu belirtmek iin eklenmitir. Bu elik, 1950li yllarda 316 paslanmaz eliin karbon ierii arlka %0.08den %0.03e drlerek hazrlanmtr. 316Lnin %60-65i demir olup, %17-19 krom ve %12-14 nikelden
oluur. Yapsnda az miktarda azot, mangan, silisyum, kkrt, fosfor ve molibden de bulunur.
Kobalt ieren alamlar: Bunlar kobaltkrom alamlardr. Temel olarak kobalt-krommolibden alam ve kobalt-nikel-krom-molibden
alam olmak zere iki tr alamdan sz edilir.
Kobalt-krom-molibden alam, uzun yllardan
beri diilikte ve son zamanlarda yapay eklemlerin retiminde kullanlmakta. Kobalt-nikelkrom-molibden alamysa daha yeni bir malzeme. Fazla yk altndaki eklemlerde (diz ve kala gibi) ve protezlerde kullanlmakta. Bu tr
alamlarn bileimleri, temel olarak arlka
%65 kobalt ve geri kalan kromdan oluuyor.
Daha iyi tanecik elde etmek iin yapya molib-

Metalik di implantlar

den ekleniyor. Kobalt ieren alamlarn elastik

modl (malzeme sertliini gsteren bir deer)
paslanmaz eliinkinden daha byk.
Titanyum ve titanyum ieren alamlar:
Titanyumun biyomalzeme retiminde kullanm
1930lu yllarn sonlarna doru grlmeye
balanyor. Titanyum, 316 paslanmaz elik, ve
kobalt alamlarna gre daha hafif bir malzeme. Titanyum, yksek scaklklarda ok reaktif
ve oksijen varlnda patlamaya hazr bir
element. Bundan dolay, yksek scaklk uygulamalarnda inert bir atmosfere gerek duyulur ya
da vakumda eritilir. Oksijenin bulunduu ortamda, oksijen metal ierisine geer ve metali krlganlatrr.
Dental Amalgam: Amalgam, bileenlerinden biri civa olan alama denir. Civa, oda scaklnda sv fazda olur ve gm, kalay gibi
dier metallerle reaksiyona girebilir. Byle bir
reaksiyon sonucu, bir oyuk iine doldurulabilecek plastik bir ktle elde edilir. Bu zelliinden
dolay amalgam, di dolgu maddesi olarak kullanlr.
Altn: Altn ve altn alamlar kararllk, korozyon direnci ve uzun mrl olularndan dolay di tedavisi asndan yararl metaller. Altn
alamlar, saf altna gre daha iyi mekanik
zelliklere sahip olduklarndan, dkme ilemine
tabi tutulurlar. Bu alamlarn %75 veya daha
fazlas altn, geri kalan ksmysa soy metallerden oluur. Bakr dayanm artrr. Platin de ayn etkiyi gsterir, ancak %4ten fazla eklenirse,
alamn erime scakl artarak ilenmesi zorlar. Az miktarda inko ilavesiyle, erime scakl drlr. %83ten fazla altn ieren yumuak alamlar fazla yk altnda kalmayacak ekilde dolgu malzemesi olarak kullanlr. Daha az
altn ieren alamlarsa daha serttirler ve yke
kar dayanmlar daha yksektir. Bu nedenle
kaplama malzemesi olarak kullanlrlar.
Nikel-titanyum alamlar: Bu alamlar,
stldklarnda bozulan ilk ekillerine dnebilme
zelliine sahiptirler. Bu zellik, ekil hafza
etkisi olarak adlandrlr. ekil hafza etkisinin
gerekli olduu baz biyomalzeme uygulamalar;
di kprleri, kafatas ierisindeki damar balantlar, yapay kalp iin kaslar ve ortopedik
protezler olarak sralanabilir.
Dier Metaller: Tantal, mekanik dayanmn
zayflndan ve yksek younluundan dolay
yaygn kullanma sahip olmayan bir madde. En
nemli uygulamas, plastik cerrahisinde ameliyat iplii olarak kullanm.
Platin ve gruptaki soy metaller yksek korozyon direncine sahipler, fakat mekanik zellikleri zayf. Bu metaller, kalpte atnmlarn balamasn uyaran otonom merkezde elektrot olarak kullanlrlar.

BYOHBRD MALZEMELER:

HCRE KAPSLLER
Hcre tedavisi, hamplant
sarl ya da ilevini yitirmi
Plastik
KAPSL
Kan
membran
hcre fonksiyonlarnn
plazmas
Destek
salkl hcreler ile gideriGzenekler
matris
Toksinler
Buza
minin amaland bir teSalnan
hcresi
hcreler
davi. Uygun dokudan izole
edilen hcre, zellikleri
Plazma
Aktif karbon
Besinler ve
Plazma
belirlendikten sonra yeterkolonu
oksijen
ayrc
li say ve kalitede hedef orBaklk sistemi
molekl
gana yollanyor. Kilit nokHcreler
ta, bu hcrelerin nereden
(domuz hepatositleri)
Bozunma
salanaca. En iyi yaklaBaklk
rnleri
sistemi
m, hastann salkl blPompa
hcresi
Oksijenatr
Hcre kolonu
gesinden alnan hcrelerin
(otolog hcre) vcut dnrucu cihaz ierisinden geirilerek yaklak 0.5 milida hazrlanan hcre kltrlerinde oaltlarak hastametre apnda mikrokapsller oluturulur. Kalsiyum
Omurilik svs
ya nakledilmesi. Baklk sistemince reddedilmemeklorr zeltisine damlatlan bu karm, apraz-basi en byk avantaj; fakat ounlukla retim iin geOmurilik
lanarak znmez hale gelir. Mikrokapsllerin geirrekli olan ok az saydaki hcrenin alnmas bile hasgenlii, mekanik dayanm ve biyouyumluluu, politada doku kaybna neden olabiliyor. zellikle yallaranyonlar rnein poli(lisin) ile kaplanarak istenilen
da bu yntem pek kullanlamyor. Hcrelerin baka
mplant
deere getirilir. Enjekte edilebilir bu krelerin retip
insandan alnd durumdaysa, baklk sistemi redmi kolay ve abuk. Fakat krlgan olular ve istenmedi en byk risk. ou zaman verici (donr) bulmak
karacier destek sistemi gelitirildi. Hcre kapslleriyen bir durumla karlaldnda vcut ierisindeki
da zor. Baz durumlarda farkl trlerden, rnein,
nin kullanld bu tedaviler immnoizolasyon tedayerlerinin saptanp dar kartlmalar ok zor.
hayvandan insana hcre nakli yaplabiliyor. Fakat bavisi veya biyohibrid organlarla tedavi olarak da
Makrokapsller: ok sayda hcre veya hcre
klk sistemince reddedilmenin yansra, hayvanlaradlandrlmakta. Kronik ar ve karacier yetmezlii
kmesi ubuk, disk veya ii bo silindir (hollow-fiber)
da grlen virslerin bulama ihtimali de byk. Yadnda, eker hastal, Parkinson ve Huntington
eklindeki yaplara yerletiriliyor. Kapsln i ksmkn zamanda nem kazanan bir dier hcre kaynahastalklar, hemofili (kann phtlamamas), anemi
larndaki hcrelere oksijen ve besin maddesi tanmysa, hcre hatlar (cell line). Deiime uradkla(kanszlk) ve eitli gz hastalklar bu tedavinin dinn gl en byk dezavantaj. Makrokapsller ve
rndan tmr oluturma riskleri var ve yine baklk
er adaylar.
akl cihazlar genellikle akrilonitril-vinil klorr koposistemince red edilebiliyorlar. Ksacas, otolog hcreTip I eker hastalnda, pankreas inslin salglalimerinden hazrlanyorlar.
ler dndaki tm hcreler iin baklk sistemi redmay durdurmakta. nslin, kandaki ekeri normal
Tm kapsllerin ortak zellii, yar-geirgen bir
di ortak problem. zm iin bavurulan yntemledzeyde tutan bir hormon. Bu hastalara yaplan gnzara sahip olular. Bu zar, 10 nanometrelik gzenekrin banda kapslasyon geliyor.
lk inslin enjeksiyonlar, yaamlarn devam ettirmelere sahip. Bylelikle, baklk sistemi elementleri,
Canl hcre veya dokularn yar geirgen bir zar
lerini salyor. Fakat bir yandan da, pankreasn saldrnein IgG antikorlar ve lenfositler, kapsl ierisine
iine kapsle edilme (hapsedilme) dncesi ilk kez
normal inslinden farkl bir salm zellii tayor.
giremiyor ve hcrelerin baklk sistemince reddi
1978 ylnda Lim tarafndan ne srlm. 1980de
Uzun yllar sonra, bu hastalarda krlk ve bbrek yetengellenmi oluyor. Fakat gzenekler hcreler iin
ise Lim ve Sun tarafndan pankreasn inslin salglamezlii gibi arazlar ortaya kmakta. Bu nedenle,
gerekli besin maddelerinin giriine ve rn kna
yan Langerhans -adack hcreleri, doal bir polimer
hcre kapsllerinin eker hastal tedavisinde kullaizin veriyor. Kapsl hazrlanmasnda kullanlacak poolan aljinat ierisine kapsle edilmi ve bu kapsller
nm ok nemli; ancak u anda insanlarda baar ok
limerlerin vcut ortamnda paralanmamas ve hcredeney hayvanna enjekte edildiinde, diyabetik duruzor. nk, bu tedavi iin yaklak 2 milyon beta-hclerin ilevlerini kapsl ierisinde de devam ettirmelemun (eker hastalnn) dzeldii grlm.
resi gerekli ki, bu rakam u ana kadar klinik almari yntemin kritik noktalar.
Hcre kapsllerinin tr var: Akl cihazlar,
larda kullanlabilen saynn 1000 kat. zm, gen
1994 ylnda kronik ar ikayeti olan bir kii,
mikrokapsller ve makrokapsller.
mhendislii yaklamyla hzla oalan, glikoz-duyarkapsllerle tedavinin ilk denei oldu. Cerrah, hastaAkl cihazlar: Damar cihazlar olarak da bilil, inslin-salan hcre hatlarnn retimi olarak gznn omuriliine kk bir plastik tp yerletirdi. ki
nen bu cihazlarda hastann kan, bir plastik tpe alkyor. Bu konudaki almalarn, nmzdeki gnlerucu kapatlm olan bu tp, 5 santimetre uzunluunnr. Vcut iin gerekli ilevi salayacak hcrelerse tde meyvelerini vermesi umut ediliyor.
da ve dar olup, doal ar-kesicileri salacak buza
pn kapal blmesine yerletirilir. Tpn kanla etkileHcre kapsllerinin yalnzca vcuda yerletirilehcreleriyle doldurulmutu. deal olarak, ar-kesicien kenarlar gzeneklidir. Kan, tp ierisinde akarrek, yani implant eklinde kullanlmas art deil. rler plastik zerindeki gzeneklerden szarak omurilikken hcrelerce salglanan maddeleri ierisine alr ve
nein, karacier-destek sistemleri vcut dnda aldeki sinir hcrelerine ulaacak ve bylece ar sinyalhcrelere gerekli oksijeni ve besin maddelerini sayor (ekstrakorporeal cihaz). Bu sistemin amac,
leri beyine gnderilecekti. Gzenekler kk molekl
lar. Bu cihazn i ap 1 milimetre civarndadr.
transplantasyon sras gelene kadar karacier-yetmezarlkl besin maddeleri ve oksijenin bu tpe giriine
Mikrokapsller: Tek hcreler veya hcre kmelii eken hastaya yaam ans vermek. Bu makine,
izin verecek, fakat byk molekl arlkl baklk
leri yar geirgen bir zarla evrili olurlar. Bu tr sishasta kann dar alarak plazmasn, yani sv ksmsistemi elemanlarnn giriini engelleyecek kadar ktemler hidrojellerden, ounlukla da aljinatdan yapn bir aktif karbon kolonuna yolluyor. Bu kolon, kank oluyor. Bu alma bir balangt. Vcuda yerlelyor. Canl hcreler sodyum-aljinat zeltisinde dadaki baz zehirli maddeleri uzaklatryor. Kolon ktirilen hcrelerin ne kadar sreyle canllklarn korutlr. Daha sonra, bu karm bir mikro-damla olutunda bir oksijenlendirme nitesi var. Cihazn kapsl
yacaklar ve ierdikleri analjezik maddeleri
ksmnaysa domuzdan alnan salkl karacier hcresalacaklarn grmek amacyla tasarlanmt.
Makrokapsl
Mikrokapsl
leri (hepatositler) doldurulmu. Plazmadan hcrelere
Sistem gerekten de alt. Daha sonra, ok
geen (szan) toksinler zehirsiz hale getiriliyor ve tesayda hastada da ayn baarya ulald. Bu
mizlenmi plazma hastaya geri dnyor.
almalardan 5 yl sonra, benzer olarak bir
Akl cihaz
Temmuz 2002 5

BLM ve TEKNK

BYOSERAMKLER
Milyonlarca yl ncesinde atein kefiyle, kilin seramik anak mlee dntrlmesi, insan topluluklarnn gebe avclktan yerleik tarmsal yaama geiinde
en byk faktr olmu. Seramiklerin insan
yaamnda yaratt bir dier byk devrimse, getiimiz 40 ylda vcudun zarar
gren veya ilevini yitiren paralarnn tamiri, yeniden yaplandrlmas ya da yerini
almas iin zel tasarml seramiklerin gelitirilmesi ve kullanmyla gereklemi.
Bu amala kullanlan seramikler, biyoseramikler olarak adlandrlyor. Biyoseramikler, polikristalin yapl seramik (almina ve hidroksiapatit), biyoaktif cam, biyoaktif cam seramikler veya biyoaktif kompozitler (polietilenhidroksiapatit) eklinde
hazrlanabiliyor. norganik malzemelerin
nemli bir grubunu oluturan bu malzemeler, salk sektrnde ok eitli uygulamalarda kullanlmaktalar. rnein, gzlk camlar, tehis cihazlar, termometreler, doku kltr kaplar, endoskopide kullanlan fiber optikler, bunlar arasnda saylabilir. znmez gzenekli camlar, enzim, antikor ve antijen tayc olarak da
kullanlmakta. Mikroorganizmalara, scakla, zclere, pH deiimlerine ve yksek basnlara olan direnlilikleri bu uygulamalar asndan byk avantaj salyor.

Seramikler, diilikte dolgu malzemesi, altn-porselen kaplama ve protez paralar

olarak yaygn bir biimde kullanlyor ve
di seramikleri olarak isimlendiriliyorlar.

Biyoseramikler, di tedavisi dnda da sert

doku implant olarak kullanlyorlar.
Biyoseramikler, biyoinert ve biyoaktif olmak zere iki grupda incelenebilir.
Biyoaktif seramik, doku ve implant arasnda kimyasal ba oluumuna izin veren seramiktir.
Yapsal ilevlerinden gre seramiklerin
trnden sz edilebilir:
Oksit Seramikleri: Bunlar inert yapda
olan ve oksijen iyonlarnn oluturduu
dzlemde metal iyonlarnn dalmasyla
oluan polikristalin seramiklerdir. ki
nemli tr mevcuttur. Almina (Al2O3) ve
zirkonya (ZrO2).
Almina: Yksek younluk ve yksek
safla (>%99.5) sahip almina, korozyon direnci, yksek dayanm ve iyi biyouyuabilirlik zelliinden dolay kala protezlerinde ve di implantlarnda yaygn kullanma
sahiptir. Bu uygulamalarda kullanlan alminann ou, iyi tane yapsna sahip, polikristalin alfa-Al2O3n 1600-1700Cde preslenmesi ve sinterlenmesi sonucu elde edilir.
Almina, 20 yl akn sredir ortopedik uygulamalarda kullanlmakta.
Zirkonya: Zirkonya da, almina gibi bulunduu fiziksel ortam zerinde inert etki
gsterir. Alminann seramiklere gre
avantaj, ok daha yksek atlama ve b-

Biyoseramiklerin Dokular le Etkileimi

.

Canl dokuya yerletirilen tm malzemeler, bu

dokudan tepki alrlar. Bu tepki doku-implant ara
yzeyinde oluur ve Tablo 1de sralanan eitli faktrlere bal olur. Bu faktrlere bal olarak implant malzemeye olan doku cevabnn drt trnden
bahsedilebilir:
* Malzeme toksikse, evresindeki doku lr.
* Malzeme toksik deil ve biyoinertse, deiik
kalnlklarda fibroz doku oluumu gerekleir.
* Malzeme toksik deil ve biyoaktifse, dokuDoku taraf
Doku tipi
Doku ya
Doku sal
Doku ii kan
sirklasyonu
Arayzey hareketlilii
Ara yzey kan
sirklasyonu
Boyutlar aras uygunluk
Mekanik ykleme

mplant taraf
mplant bileimi
mplantdaki faz says
Faz snrlar
Yzey morfolojisi
Yzey gzeneklilii
Kimyasal reaksiyon
Boyutlar aras uygunluk
Mekanik ykleme

Tablo 1. mplant-doku arayzey ilikisini

etkileyen faktrler

BLM ve TEKNK

Temmuz 2002

implant arayzeyinde balanma gerekleir.

* Malzeme toksik deil, fakat znr yapdaysa, evresindeki doku, implantn yerini alr.
Biyoseramiklerin trne bal olarak gzlenen
doku cevaplar farkl olur. Ayrca Tablo 1de yer
alan dier faktrlerin de bu cevaplardaki etkisi
unutulmamal.
Seramik implantlarn en ilgi ekici zelliklerinden biri, doku iin zehir etkisi oluturmamalar.
Dokularn ok karlalan bir tepkisi de, dokunun implant evresinde ipliksi bir kapsl retmesi.
Bu ipliksi doku, organizma tarafndan implanta
kar bir duvar rmek iin veya implant izole etmek iin retilir. Ksacas, bir eit korunma mekanizmasdr ve implant, zamanla ipliksi doku ile tamamen kaplanarak doku yzeyinden uzaklatrlr.
Metaller ve ok sayda polimer, bu eit bir tepkiye neden olurlar. Almina ve zirkonya gibi hemen
hemen inert saylabilecek seramikler de, ara yzeyde ipliksi doku oluumuna neden olurlar. Ancak,
optimum koullarda bu doku son derece incedir.
Kimyasal reaktiflii ok yksek olan metal implantlardaysa daha kaln ara yzey tabakalar oluur.

Ara yzeydeki uyumluluk ve hareketlilik de tabakann kalnln byk lde etkiler.

nc bir doku tepkisiyse, implantla doku
arasndaki ara yzeyde balanmann gereklemesidir. Bu yzey, biyoaktif yzey olarak adlandrlr. Balanma, implantla doku arasndaki hareketlilii engeller, ayrca implantn vcut tarafndan dlanmas da engellenmi olur.
Drdnc tr etkileimdeyse, implant malzeme, onarm ilemi tamamlandnda znr ve
kendisini evreleyen doku tarafndan emilerek yok
edilir. Bu nedenle emilebilir (rezorbe edilebilir)
cinste biyomalzeme kullanldnda, bu malzemenin vcut svlarnca kimyasal adan paralanabilir
yapda olmasna dikkat edilmeli. Bozunma rnleri
de zehirli olmamal ve hcrelere zarar vermeden
dokudan uzaklatrlmal. Tablo 2de biyoseramik
trne bal olarak gzlenen doku cevaplar zetlenmi bulunuyor.
Almina ve zirkonya, ok iyi mekanik uygunluk
salayacak ekilde dokuya yerletirildiklerinde
(morfolojik sabitleme) ara yzeyde hareket olumayacandan, klinik adan baarl olacaklardr. An-

klme direncine sahip olmas. Zirkonya,

uyluk kemii protezlerinde baaryla kullanlmakta. Ancak uygulamalarnda
nemli problemle karlalyor. Fizyolojik
svlar nedeniyle zamanla gerilme direncinin azalmas; kaplama zelliklerinin zayf
oluu ve potansiyel radyoaktif malzemeler
iermesi.
Zirkonya ierisinde yarlanma mr
ok uzun olan radyoaktif elementler bulunur (uranyum, toryum, vb). Bu elementleri
yapdan ayrmak ok zor ve pahal ilemler
gerektiriyor. Zirkonya bazl seramiklerde
0.5 ppm U235e rastlanm bulunuyor. Radyoaktivite alfa ve gama etkileimi olarak
ortaya kar. Alfa-radyasyonu daha fazladr
ve alfa-paracklar, yksek iyonlatrma
kapasitesine sahip olduklarndan yumuak
ve sert doku hcrelerini tahrip edebilirler.
Radyoaktivite dzeyi kk olduunda da
bu etkinin uzun sreli sonularnn incelenmesi gerekiyor.
Kalsiyum-fosfat seramikleri:
Bunlar: Kalsiyum ve fosfat atomlarnn
oklu oksitleri eklindeki yaplar. Hidroksiapatit, Ca5(PO4)3OH, Trikalsiyum fosfat,
Ca3(PO4)2 (emilebilir) ve oktakalsiyum fosfat CaH(PO4)3.2OH bu yaplara rnek verilebilir.
Kalsiyum fosfat bazl biyoseramikler
tpta ve diilikte 20 yldan beri kullanlmakta. Bu malzemeler, ortopedik kaplama-

lar ve di implantlarnda, yz kemiklerinde, kulak kemiklerinde, kala ve diz protezlerinde kemik tozu olarak kullanlyorlar. Kalsiyum fosfat seramiklerin sinterlenmesi genellikle 1000-1500Cde gerekleir ve bunu istenilen ekle sktrlmas
izler. Tm kalsiyum fosfat seramikleri deien hzlarda biyolojik olarak bozunurlar.
Kalsiyum fosfat seramikleri, gzenekli
yapda da hazrlanabiliyorlar. Gzenekli seramik implantlarn en byk avantaj; kemik, seramik malzemenin gzenekleri ierisinde bydnde, oluan ara yzeyin
mekanik adan yksek kararlla sahip
olmas. Gzenekli implantlar kemik oluumu iin yap iskelesi olarak kullanlrlar.
Mercanlarn mikro yaps, kontroll gzenek byklne sahip seramiklerin oluturulmas asndan en ideal malzeme olmalarn salamakta. Gzenekli malzemeler, her zaman iin yn formlarnda daha
zayflar ve artan gzeneklilie bal olarak,
malzemenin dayanm daha da azalmakta.
Kemik krklarn doldurmak iin gzenekli sentetik kalsiyum fosfat seramikler kullanlrken, di implantlarnda kaplama olarak gzenekli hidroksiapatit malzeme kullanlyor.
Cam ve cam-seramikler: Silika (SiO2) temelli seramiklerdir. Cam seramikler Lityum/Alminyum veya Magnezyum/Alminyum kristalleri ieren camlardr. Biyo-

camdaysa silika gruplarnn bazlar kalsiyum, fosfor veya sodyum ile yer deitirmitir (SiO2, Na2O, CaO, P2O5). Bylece doku ve implant arasnda kimyasal balanma
gerekleir.
Biyoseramikler, iskeletteki sert ba dokusunun tamiri veya yenilenmesinde kullanlrlar. Bu malzemelere olan gereksinim,
zellikle ilerleyen yaa bal olarak ortaya
kmakta. Yallarda kemikler ok krlgan
olur; nk kemik younluu ve dayanm
30 yandan itibaren azalr. Bu azalma kadnlarda ok daha ciddi boyutlarda. nk
menapoza bal olarak vcutta hormonal
deiimler olmakta. Bunun sonucunda kemik reten hcreler, yani osteoblastlarn
yeni kemik retiminde ve kemikte oluan
mikro atlaklarn kapanmasndaki retkenlii azalyor. Ortalama insan mr 80
yl olarak dnlrse, 60 ya civarnda
ba dokusu iin yedek malzeme ihtiyac
balyor ve an azndan 20 yl boyunca biyoseramiklere gerek duyuluyor.
Biyoseramiklerin kullanmn snrlayan
nedenlerin en nemlileri, baz klinik uygulamalardaki yava ilerleyen atlaklar, yorulma ve deiik darbe ve basnlara dayanmlarnn tam olarak bilinememesi. Bu
olumsuzluklar nlemek iin kullanlan iki
yeni yaklamdan birisi, biyoaktif kompozitler, dieriyse biyoaktif seramiklerle yaplan kaplamalar.

cak, bu tr implantlar ara yzeyde hareket olacak

ekilde yerletirildiklerinde, fibroz kapsl birka
yz mikrometre kalnla ulaabilir ve implant ok
abuk gever. Sonu klinik adan baarszlk.
Gzenekli implant durumunda, dokunun canl ve
salkl kalabilmesi iin gzenekler 100-150
mikrometre apa sahip olmallar. Bu tr byk gzenek boyutu, implanttaki klcal boluklarn ierisinde byyen dokulara kan salanabilmesi iin gerekli. mplant ve doku ararsndaki remeye bal olarak
artan ara yzey alan, implantn hareketine kar artan bir diren oluturur. Ara yzey, gzeneklerde
byyen doku ile belirlendiinden, bu tr etkileim,
biyolojik sabitleme olarak adlandrlr. mplant
olarak gzenekli metal kullanldnda, byk ara
yzey alan doku ierisinde metal iyon kaybna ve
metal implantn korozyonuna neden olabilmekte ve

bu da tbbi adan sorunlara yol amakta. Ancak,

yksek gzeneklilik her tr malzemenin dayanmn
drr. Sonu olarak, metal alamlar zerine gzenekli seramik kaplamalar ve dokulardaki boluklar doldurucu malzemelerin kullanlmas, ara yzey
kararlln salamak iin en uygun yaklam.
Emilebilen implantlar, belli bir kullanm periyodunda dereceli olarak bozunacak ekilde
tasarlanmlardr ve sonuta yerlerini ev sahibi dokuya brakrlar. Bu durumda ara yzey kalnl ya
ok incedir, ya da hi olmaz. Ara yzey kararllna bal problemlerin zm asndan, emilebilen implant kullanm uygun gzkmekte. Emilebilen seramik implantlarn gelitirilmesinde dikkat
edilecek noktalarsa yle sralanabilir:
1) Bozunma sresince ara yzey kararll ve
dayanm korunmal.

2) Doku trne, yana ve salk durumuna

bal olan doku yenileme hz, emilme hzna uygun olmal.
3) Malzeme, yalnzca metabolik olarak kabul
edilebilecek maddeleri iermeli. Aksi halde kronik iltihaplanma olur ve ar balar.
Trikalsiyum fosfat (TCP) seramikleri, gzenekli ve emilebilen malzemelerdir. ene veya
ba ile ilgili dk mekanik dayanmn gerektii uygulamalarda sert dokunun yerini alrlar.
Emilebilen biyoaktif camlar da, kemiklerin yeniden retilmesinde giderek artan bir biimde
kullanlmakta.
Ara yzey problemlerinin zmnde dier
bir yaklamsa, biyoaktif malzemelerin kullanlmas. Bu malzemeler, ara yzeyde kendine zg
bir biyolojik tepki olutururlar ve sonuta malzeme ve dokular arasnda kemik oluumu gerekleir. Bu yaklamla, balanma sresi, dayanm ve
mekanizmas birbirinden farkl olan ok sayda
biyoaktif malzeme retilmi bulunuyor. Bu gruptaki malzemeler, biyoaktif camlar, rnein Bioglass; biyoaktif cam-seramikler, rnein Ceravital,
A-W cam seramik; youn HA, rnein Durapatite
ve Calcitite ve biyoaktif kompozitler, rnein,
HA-PE, HA-Bioglass, paslanmaz elik lifler ile
glendirilmi Bioglass.

mplant tr
Gzeneksiz, youn ve inert seramikler
Gzenekli,inert seramikler
HA ile kaplanm metaller
Gzeneksiz, biyoaktif seramikler

Rezorbe olan seramikler

Doku cevab
rnek
ok ince fibroz doku oluumu (morfolojik sabitleme)
Almina, Zirkonya
Gzenek ierisinde doku bymesi (biyolojik sabitleme) Hidroksiapatit, HA
Doku-implant arayzey balanmas (biyoaktif sabitleme) Biyoaktif camlar
Cam-seramikler
HA
Emilme
Trikalsiyum fosfat
Biyoaktif camlar

Tablo 2. Biyoseramiklerin doku cevabna gre snflandrlmas

Temmuz 2002 7

BLM ve TEKNK

POLMERK BY
polimer denildiinde akla gelen, bu
hidrokarbon zincirine sahip organik
polimerlerdir. Ancak, hidrojen ve karbon atomlarndan baka atomlardan
meydana gelen polimerler de vardr. rnein, silisyum (Si), azot (N), ya da fosfor (P) atomlarndan oluan polimer zincirleri de olur ve bu tr polimerler
inorganik polimerler olarak adlandrlr. Polimer zincirleri, dorusal yapda,
yani dz bir izgi halinde olabilecei gibi, dallanm yapda da olabilirler. Bu
yaplar, polimer anazincirine dier zincirlerin yan dal olarak balanmasyla
oluurlar. Bu yan dallar baka bir ana
zincirle balandndaysa, apraz-bal polimerler oluur. Dallanma, polimerlerin uygun zclerdeki znrln zorlatrr, apraz-bal yaplarsa znmeyip, sadece yaplarna zcy alarak ierler.
PMMA (polimetil metakrilat), hidrofobik, dorusal yapda bir zincir polimeridir. Oda scaklnda cams halde bulunur. Lucite ve Plexiglas ticari isimleriyle tannr. Ik geirgenlii, sertlii ve
kararll nedeniyle gzii lensler ve
sert kontakt lenslerde kullanm yaygn.
Yumuak kontakt lenslerse, ayn ailenin bir baka polimerinden hazrlanrlar. Bu polimer, metil metakrilata meti-

Polimer, kk, tekrarlanabilir birimlerin oluturduu uzun-zincirli molekllere denir. Tekrarlanan birimler, mer
olarak adlandrlr. Senteze balarken
kullanlan kk molekl arlkl birimlereyse monomer ad verilir. Polimerizasyon srasnda, monomerler doygun hale gelerek (zincir polimerizasyonu) veya kk molekllerin yapdan
ayrlmasyla (H2O veya HCl) deiir ve
mer halinde zincire katlrlar. Polimerlerin zellikleri, yap talar olan monomerlerden byk farkllk gsterir. Bu
nedenle, uygulama alanna ynelik olarak uygun biyomalzeme seimi, biyotp
mhendisi tarafndan dikkatlice yaplmal.
Niasta, selloz, doal kauuk ve
DNA (genetik materyal), doal polimerler grubuna girerler. Gnmzde ok
sayda sentetik polimer de bulunur.
Genellikle monomerler, karbon ve
hidrojen atomlarndan oluurlar ve bu
durumda polimer yaps uzun hidrokarbon zincirine sahiptir. Bu tr monomerlerin en basiti etilen dir (H2C=CH2) ve
oluturduu polimer de polietilen olarak adlandrlr. ok sayda etilen molekl yaplarndaki ift ban almas sonucu, kovalent balarla balanarak polietilen zincirini olutururlar. Genellikle

Hidrojeller
.

Hidrojeller, suda iebilen, apraz-bal polimerik yaplara denir. Bir ya da daha ok sayda monomerin polimerizasyon reaksiyonu ile
hazrlanrlar. Ana zincirler arasnda hidrojen
balar veya van der Waals etkileimleri gibi
balanmalar mevcuttur. Bu nedenle znmezdirler. Hidrojeller, tbbi uygulamalar asndan
sahip olduklar stn zellikler nedeniyle son
30 yldr ilgi oda durumundalar.
Tbbi uygulamalarda en yaygn olarak kullanlan hidrojel, apraz-bal PHEMA. Sahip olduu su ierii nedeniyle, doal dokulara byk
bir benzerlik gsterir. Normal biyolojik reaksiyonlarda inerttir. Bozunmaya direnlidir, vcut
tarafndan emilmez, syla steril edilebilir, ok
deiik ekil ve formlarda hazrlanabilir.
Tbbi neme sahip dier hidrojel, poliakrilamiddir. HEMA ve akrilamid monomerlerinin
yansra, N-vinil-2-pirolidon (NVP), metakrilik
asit (MAA), metil metakrilat (MMA) ve maleik

BLM ve TEKNK

Temmuz 2002

anhidrit (MAH) tp amal hidrojel formulasyonlarnda sklkla yer alrlar. rnein PNVP,
yumuak kontakt lenslerde kullanlr. Az miktardaki MAA, PHEMAnn imesini byk lde arttrr. MMA-HEMA kopolimerlerinin imesiyse saf PHEMAya nazaran dk olur. Ayrca, istenilen zelliklerin kazandrlabilmesi
amacyla hidrojeller eitli malzemerle birletirilebilirler.
Hidrojellerin ilk uygulamas, kontakt lensler
olarak ortaya kar. Mekanik kararllklarnn
iyi oluu, yksek oksijen geirgenlii ve uygun
krnm indisine sahip olular, kontakt lenslerde kullanlmalarnn temel nedeni.
Hidrojellerin dier uygulamalar; yapay tendon materyalleri, yara-iyilemesinde biyoyapkan madde, yapay bbrek zarlar, yapay deri,
estetik cerrahide malzeme olarak kullanmlar
eklinde sralanabilir.
Son yllardaki en nemli uygulamalardan bi-

riyse eczaclk alannda, kontrollu ila salan sistemlerdeki kullanmlar. rnek olarak inslin
salm verilebilir. nslin salmnn kontrolu, glikoz seviyesinde artma olduunda daha fazla inslin salabilen akll hidrojellerin yardmyla baarlabilmekte. Pek ok glikoz-cevapl hidrojel
sistemi, pHya-duyarl polimerlerden (HEMA-dimetilaminoetil metakrilat kopolimeri) hazrlanmakta.
Hidrojellerin ileri uygulamalarndan biri de
yapay kaslarn gelitirilmesi. Elektrokimyasal
uyarlar mekanik ie eviren akll hidrojeller,
insan kas dokusu ilevi grebilir. Bu zellikten
yararlanarak yapay kaslar yaplmakta. Fizikokimyasal uyarlara kar tersinir bzlme ve genileme kabiliyeti olan polimerik jeller, ileri robotiklerin gelitirilmesinde gerekli.
Biyoteknolojik uygulamalarda da, zellikle
biyoaktif proteinlerin ayrlmasnda hidrojellerden faydalanlmakta.

YOMALZEMELER
lol (CH2OH) grubunun
eklenmesiyle oluan 2hidroksietilmetakrilat
(HEMA) monomerinden sentezlenir. Yumuak kontakt lensler, poli(HEMA)nn
az miktarda etilenglikol dimetakrilat (EGDMA) ile
apraz balanmasyla hazrlanrlar. apraz balanma, sulu ortamda polimerin
znmesini engeller ve bu durumdaki
polimer imi hidrojel olarak adlandrlr.
Tbbi uygulamalarda yksek-younluklu polietilen (PE) kullanlr. nk,
alak-younluklu PE sterilizasyon scaklna dayanamaz. PE, tp formundaki
uygulamalarda ve kateterlerde, ok yksek molekl arlkl olanysa yapay kala protezlerinde kullanlr. Malzemenin
sertlii iyidir, yalara direnlidir ve
ucuzdur.
Polipropilen (PP), PEe benzer, ancak daha sert olur. Kimyasal direnci
yksek ve ekme dayanm iyidir.
PEnin yer ald uygulamalarda PP de
kullanlabilir.
Politetrafloroetilen (PTFE), Teflon ticari adyla bilinir. PE benzeri yapda
olup, PEdeki hidrojenlerin, flor atomlaryla yer deitirmesi sonucu sentezlenir. PTFE, hem ssal, hem de kimyasal

adan ok kararl
ancak, ilenmesi zor bir
polimer. ok hidrofobik
(sudan ekinir) ve mkemmel kayganla sahip
olma zellii tar. Gore-Tex
olarak bilinen hidrofobik formu, damar protezlerinde kullanlr.
Polivinilklorr (PVC), tbbi uygulamalarda tp formunda kullanlr. Bu uygulamalar, kan nakli, diyaliz (kann makineyle szlmesi) ve beslenme amal
olabilir. PVC, sert ve krlgan bir malzeme olmasna karn, plastikletirici ilavesiyle yumuak ve esnek hale getirilebilir. PVC, uzun-dnem uygulamalarda,
plastikletiricinin yapdan szmas nedeniyle problemlere yol aar. Plastikletiriciler dk zehirlilie sahiptir. Yapdan
szmalarysa, PVCnin esnekliini azaltr.
Polidimetilsiloksan (PDMS) yaygn
olarak kullanlan bir dier polimer, karbon ana zinciri yerine silisyum-oksijen ana zincirine sahiptir. zelliiyse,
dier kauuklara nazaran
scakla daha az baml
olmas. PDMS, drenaj borularnda ve kateterlerde, baz damar protezlerinde ve yksek oksijen geirgenlii
nedeniyle membran oksijenatrlerde (solunum cihazlar) kullanlr. Mkemmel

Kan torbas

Hidrosefali ant

esneklik ve kararllndan dolayysa parmak eklemleri, kan damarlar,

kalp kapakklar, gs implantlar, d
kulak, ene ve burun implantlar gibi
ok sayda protezde kullanlr.
Bisfenol A ve fosgenin polimerizasyonu sonucu sert bir malzeme olan polikarbonat sentezlenir. Yksek arpma dayanm nedeniyle gzlk camlarnda ve
emniyet camlarnda, oksijenatrler ve
kalp-akcier makinelerinde kullanlrlar.
Naylon (nylon), Du Pont tarafndan
poliamid ailesine verilen isim. Naylonlar, diaminlerin, dibazik asitlerle reaksiyonu sonucu oluurlar, ya da laktomlarn halka almas polimerizasyonuyla
hazrlanrlar. Naylonlar ameliyat iplii
olarak kullanlr.
Poliretanlar, yumuak ve sert
segmentlerden oluan blok kopolimerlere denir. Kanla uyuabilirlikleri ok iyiolduundan. zellikle kalp-damar uygulamalarnda tercih edilirler.

Oksijenatr
Temmuz 2002 9

BLM ve TEKNK

Doal polimerler
Doal polimerler, biyolojik olarak retilen ve benzersiz ilevsel zelliklere sahip olan polimerler. Proteinler (rnein
kollajen, jelatin, elastin, aktin, vb), polisakkaritler (selloz, niasta, dekstran, kitin, vb) ve Polinkleotidler (DNA ve RNA)
balca doal polimerler. Yaayan organizmalarn karmak yaplarndan dolay
retim maliyetleri yksek ve yeterince
byk leklerde retilememeleri, karlalan balca sorunlar. Doal polimerler,
sahip olduklar ilevsel zellikler nedeniyle deiik kullanm alanlarna sahipler.
Kalnlatrc, jel yapc, balayc, datma
ajan, kayganlatrc, yaptrc ve biyomalzeme olarak kullanlabiliyorlar.
Doal polimerlerle ilgili olarak ncelikle zme kavuturulmas gereken sorun yeni rnlerin sentezlenmesinin
aratrlmas. te yandan, doal polimerler nanoteknolojide ve biyomimetik (doay taklit eden) malzemelerin sentezlenmesinde anahtar rol oynamakta ve lipid
tbller (ya borucuklar) ve protein lateksler gibi biyopolimerik yaplarn gelitirilmesi, doal polimerlerle ilgili pazar
ansn nemli oranda ykseltmekte. Doal polimerler zellikle spesifik uygulamalarda ihtiya duyulan boluklar doldurmakta, ancak baz sentetik polimerlerin ok ucuza retilebilme ans doal
polimerlerin kullanmn etkilemekte.
Fermentasyon ve saflatrma teknolojilerinde elde edilen gelimeler ve ucuz doal hammaddelerin salanmas sonucu,
petrol bazl sentetik polimerlerin yerine
doal polimerlerlerin kullanm olanakl
duruma gelecek.
Doal polimerler, biyomalzeme alannn vazgeilmez kaynaklar. Biyolojik ortamdaki makromolekllerin benzeri veya
ayns olduklarndan, canl vcuduyla temas ettiklerinde zehir etkisi, iltihaplanma gibi istenmeyen reaksiyonlar vermezler. Ancak, elde edildikleri kaynaa bal
olarak bileimlerinin deimesi, yksek
scaklklarda bozunmalar ve bu nedenle
ekillendirilmelerindeki glk ve tm
bunlarn tesinde immnojenik olmalar
(baklk tepkisine yol amalar) nemli dezavantajlar. Enzim varlnda yaplarnn bozunmas, yani biyobozunur olularysa geici uygulamalarda kullanlan
biyomalzemeler asndan avantaj.
BLM ve TEKNK 10 Temmuz 2002

Kollajen ve Jelatin
Btn canllarda hcreler dokular,
dokular sistemleri, sistemlerse organlar
ve organ sistemlerini oluturur. Bu btnln salanmasnda organizmada
geni bir alan kapsayan, ba doku olarak adlandrlan yap rol alr. Ba dokuyu oluturan hcreler, metabolizma
rnlerinin byk ounluunu sentezden sonra hcre d (ekstraseller) aralna salarlar. Bu sentez rnleri olarak
kollajen, elastin ve proteglikanlar saylabilir.
Kollajen (collagen) kelimesi Yunanca
iki kelimenin trevinden gelir; kolla ve
gennan. Kolla zamk/tutkal anlamnda
Kullanm ekli
zelti/jel

Snger

Kre/mikrokre
nce ii bo tp

Membran

Toz
Rijit form

Kullanm Yeri
Kozmetik
Kozmetik deri defektlerinde
enjekte edilebilir
la salm sistemi
Biyoprotezlerin kaplanmas
boyutlu hcre kltr
Hemostatik ajan
boyutlu hcre kltr
Yara ve deri rt materyali
la salm sistemi
Hcre kltr iin tayc
la salm sistemi
Hcre kltr matrisi
Tbler doku malzemesi
Sinir hcre rejenerasyonu
Yara rt materyali
Diyaliz membran
Yamalar
Kornea koruyucusu
Doku rehperli rejenerasyon
Bel kemii cerrahisi
Kemik dolgu ve onarm
la salm sistemi
Kemik onarm

Doal Polimerlerin kullanm alanlar

olup, gennan yapan/oluturan anlamndadr. Kollajen kaynatld zaman tutkal

oluturan doku bileimi olarak tannm
ve bu ekilde adlandrlm. Pliny, M..
50lerde Romallarn yapt zamk
zamk, boa derilerinin piirilmesidir
olarak belirtmi. Son yaplan almalarda yapsal olarak 19 farkl kollajen molekl ve bunlar kodlayan gen bilgileri belirlenmi. Bunlara ek olarak, 10 proteinin de kollajene benzer yapda olduu
kabul edilmekte. nsan vcudunda yer
alan kollajenlerin byk ounluunun
ekstraseller (hcre d) lifimsi ya da a
benzeri (network) yapda olduu bilinir.
Kollajen, suda znmeyen, yksek
gerilim gcne sahip bir protein ve ba
dokusu ile tendonlarda fibroblastlar, dite odontoblastlar kollajen sentezleyen
zellemi hcreler olarak bilinmekte.
Vcutta ba dokunun ana bileeni olan
kollajen, toplam vcut proteinlerinin
yaklak 1/3n oluturur. Kollajen, kkrdakta % 50, korneada % 68, deride
% 74 orannda bulunuyor. Kollajenin yapsnda % 35 orannda glisin, % 11 oranndaysa alanin bulunur. Bu nedenle de
beta-keratine benzer. Kollajen, dier
proteinlerden farkl olarak % 12 orannda prolin ve % 9 oranndaysa hidroksiprolin ierir.
Kollajen in-vivo koullarda enzimatik
olarak dzenlenen basamakl polimerizasyon reaksiyonuyla sentezlenir.
Lifimsi, alfa-heliks yap, kollajene
yksek gerilme ve diren salar. Kollajen molekllerinin gerilme ve skmaya
kar direnli olmalar, bu grup proteinlerin biyolojik fonksiyonlar asndan ol-

Kompozitler
.

Dokular genel olarak sert ve yumuak dokular

olmak zere iki gruba ayrlr. Sert dokulara rnek
olarak kemik ve di, yumuak dokulara rnek olaraksa kan damarlar, deri ve balar verilebilir. Yapsal uyumluluk dnldnde, metaller ya da
seramikler sert doku uygulamalar iin, polimerlerse yumuak doku uygulamalar iin seilebilir.
Metaller ve seramiklerin elastik modl ile
tanmlanan sertlik dereceleri, insan vcudundaki
sert dokulara oranla 10-20 kat daha fazla olur. Ortopedik cerrahide karlalan en nemli problemlerden biri, kemikle metal ya da seramik implantn
sertlik derecesinin birbirini tutmamas. Kemik ve
implanta binen ykn paylalmas dorudan bu
malzemelerin sertliiyle ilgili. mplantn sertlik derecesinin, temasta olduu dokularla ayn olacak ekilde ayarlanmas, kemikte oluacak deformasyonlar engeller. Kullanmdaki tm bu olumsuzluklar
ortadan kaldrmak amacyla, liflerle glendirilmi
polimerik malzemeler, yani polimer kompozitler alternatif olarak sunulmakta.
Kompozit, farkl kimyasal yapdaki iki ya da
daha fazla sayda malzemenin, snrlarn ve zelliklerini koruyarak oluturduu ok fazl malzeme olarak tanmlanabilir. Dolaysyla kompozit malzeme,
kendisini oluturan bileenlerden birinin tek bana
sahip olamad zelliklere sahip olur. Kompozit
malzeme, matris olarak adlandrlan bir malzeme
ierisine eitli glendirici malzemelerin katlmasyla hazrlanr. Matris olarak eitli polimerler,
glendirici olaraksa ounlukla cam, karbon ya da
polimer lifler, bazen de mika ve eitli toz seramikler kullanlr.
Kompozitler, yksek dayanma ve dk elastik
modlne sahip olduklarndan, zellikle ortopedik
uygulamalar iin ngrlyorlar. Ayrca, kompozit
malzemenin bileimi deitirilerek, implantn vcuttaki kullanm alanlarna gre mekanik ve fizyolojik artlara uyum salamas kolaylatrlabilir.
Aka grlyor ki, kompozit malzemeler, homojen malzemelere oranla, yapsal uyumluluun salanmas asndan daha avantajllar. Polimer kompozitlerin salayabilecei dier stnlkler, korozyona diren, metal yorgunluunun ve metal iyonla-

duka nemli. 1 milimetre apndaki

kollajen, 10 kilogram yk tayabilecek
dirente olur. Temel birim olan bir kollajen molekl 360.000 Dalton molekl
arlnda, 1.5 nanometre apnda ve
280 nanometre uzunluunda ve polipeptit zincirinin heliks eklinde bir arada sarmal yapmasyla oluur. Bilinen en
uzun proteindir. Tropokollajen makromolekl dzeyde bir monomer olarak
dnlr. Jelatinse kollajen moleklnn bozulmu bir biimi olarak bilinir.

Kitin ve Kitosan
Kitin; uzun ve dorusal yapya sahip bir polisakkarit. Yaps, selloza

CF: Karbon lifler

C: Karbon
GF: Cam lifler
KF: Kevlar lifler
PMMA: poli(metilmetakrilat)
PS: polislfan
PP: polipropilen
UHMWPE: Ultra-yksek molekl

arlkl polietilen
PLDLA: poli(L-DL-laktid)
PLLA: poli(L-laktik asit)
PGA: poliglikolik asit
PC: polikarbonat
PEEK: polietereterketon
HA: hidroksiapatit
PMA: polimetakrilat

BIS-GMA: bis-fenol A glisidil

metakrilat
PU: poliretan
PTFE: politetrafloroetilen
PET: polieeitlenteraftalat
PEA: polietilakrilat
SR:silikon kauuk
PELA: laktik asit-polietilen

glikol blok kopolimeri

LCP: sv kristal polimer
PHB: poli(hidroksi btirat)
PEG: polietilen glikol
PHEMA: poli(hidroksi etil
metakrilat)

rnn salmnn grlmemesi ve krlganln azalmas. Metal iyonlar rnein nikel ve krom salm
implant zayflatmaktan baka, alerjik reaksiyonlara da neden olur. Kompozitler, ortopedi ve di hekimlii uygulamalar dnda, yumuak doku implant olarak da kullanlrlar.
Polimer kompozitler manyetik zellik tamadklarndan, manyetik rezonans (MRI) ve tomogra-

fi (CT) gibi modern tan sistemleriyle uyumludurlar.

Metal alamlar ve seramikler radyo-opak olduklarndan X-nlar radyografisinde problem yaratrlar.
Oysa ki kompozit malzemelerde radyo-effaflk
ayarlanabilir. Hafif olular ve stn mekanik zellikleri gz nne alndnda, kompozitler bu tr
grntleme cihazlarnn yapsal bileenleri olarak
son derece uygundurlar.

ok benziyor. Kitin, genel olarak yenge, karides, midye gibi baz deniz kabuklularnn, istiridye kabuu, mrekkep bal iskeleti gibi baz deniz yumuakalarnn ve sinek, ekirge,
rmcek gibi baz bceklerin kabuklarnda yer alyor.
Kitinin ticari olarak kullanm, beraberinde bulunan proteinlerin uzaklatrlmasndaki glkler nedeniyle snrl
kalyor. Kitin ve xantat karmlar lif
eklinde ekilebiliyor, bu nedenle de
tekstil endstrisi iin potansiyel bir
malzeme olarak grnmekte. Kitinin,
heparin ile olan ilikisi nedeniyle kitin
slfatlar kan phtlamasn nleyici
(antikoaglan) olarak kullanlyor.

Kitosan, kitinin alkalin deasetilasyonu ile elde edilen amorf yapda bir poliaminosakkarit ve doal olarak meydana gelebilen birka katyonik polielektrolitten biri. Kitosan retiminde hammadde olarak kitin kullanlyor ve Japonya ve ABD'de ticari olarak retiliyor. Flonac ticari adyla yenge kabuklarndan retilen kitosan polimerinin
2000 yl retimi 1250 ton/yl. Bir kilogramnn retim maliyeti rn kalitesine ve retim prosesine bal olarak 6
ile 32 Amerikan dolar arasnda deimekte.
Yrd. Do. Dr. Hakan Ayhan
H, Kimya Mhendislii Blm ve
Biyomhendislik Ana Bilim Dal
Temmuz 2002 11 BLM ve TEKNK

Di iin Biyo
Biyomalzemelerin ok miktarda ve
eitte kullanld alanlardan biri de
di hekimlii. Biyomalzemeler dolgu
maddesi, di implant olarak ve di dokusunun yeniden oluturulmasnda etkinler.
Di dolgu malzemeleri: Di r,
tm dnyada en yaygn grlen bir enfeksiyon hastal. Di rkleri veya
travmatik nedenlerle hasara uram
di sert dokularn onarmak iin, eitli
dolgu malzemeleri kullanlmakta. Arka
dilerin restorasyonunda en sk kullanm olan dolgu malzemesi, amalgam
ad verilen bir alam. Amalgam, yz yl akn bir sredir kullanlmakta. Bakr, gm, kalay ve inkodan oluan
amalgam tozunun civa ile kartrlmas sonucu hazrlanan sert ve dayankl
bir malzeme. Estetik olmamas ve civa
iermesi, balca olumsuz yanlar. zellikle, son yllarda amalgamn ierdii civann evresel etkileri nem kazanm
durumda. Civann doa iin zararl bir
atk olmas, baz Kuzey Avrupa lkelerinde amalgam kullanmn byk lde kstlam bulunuyor. Ancak, tm
tartmalara karn, di dolgusunda
kullanlan amalgamdaki civann sistemik toksik etkisi gsterilebilmi deil.
Son 40 yldr, diin doal rengindeki estetik dolgu malzemelerinin gelitirilmesi iin byk aba harcanmakta.
Bu trn ilk malzemesi, Bis-GMA (Bis
fenol A-glisidil dimetakrilat) esasl organik matris ierisine cam-esasl doldurucu paracklarn katlmasyla hazrlanm ve kompozit rezin adyla kullanma sunulmu bulunuyor. Bu kompozit
dolgu malzemeleri, ierdikleri balatclar sayesinde, 460-480 nm dalga boyundaki grnr k (mavi k) ile ok ksa srede polimerleerek sertleirler.
a

ekil 2.Tam veya parsiyel di protezlerinin ene

kemiine tutunmas iin de
implantlar uygulanabilir.

Ancak, polimerleme sonucu malzeme

bzlebilmekte, bu da dolgunun kenarlarnda mikro dzeyde aklklara
neden olmakta. Kompozit aratrmalarnda gelecee ynelik en nemli hedef, bzlme gstermeyen, hatta genleen monomerlerin gelitirilmesi. Baz
deneysel almalar olmakla birlikte,
tm bunlar ticari olarak piyasaya sunulmaktan ok uzak.
Polimerizasyon bzlmesinin grece
az olduu ne srlen bir dier dolgu
malzemesiyse, ormoser ad verilen organik olarak deitirilmi seramiklerdir.
Ormoser kompozit, inorganik-organik
kopolimerler ve inorganik silanlanm
doldurucu paracklar ierir.
Estetik kompozit rezinler gnmzde hem n, hem de arka dilerin restorasyonunda yaygn olarak kullanlmakta. Bunlar dayankl ve sert malzemeler. eitli yaptrc malzemeler (adezivler) ile mine ve dentin dokusuna mekanik olarak balanrlar. Bu balanmay kolaylatrmak iin, mine dokusuna
ilk olarak fosforik asit uyguland. Fosforik asit, mineyi demineralize ederek
yzeyinde przler ve girintiler oluturur. Daha sonra uygulanan yapkan
malzeme bu girintilere szarak tutunmay salar. Kompozitlerin mineye yapt ba, olduka direnlidir. Mineye
balanmadaki bu baarya karn, dentin, gerek organik ieriinin fazla olmas, gerekse su iermesi nedeniyle dolgu
d

ekil 1. Titanyum di implantnn yerletirilmesi. a) mplant geici ivi ile ene kemii ierisine kayp diin
kknn yerine yerletirilir. Bu ilem lokal anestezi altnda, 1 saatden daha az srede gerekletirilir. b) yileme
sreci yaklak 10 haftadr. c) Geici ivi kartlr. d) Daimi ivi yerletirilir. e) ivinin zerine kron yaptrlr.

BLM ve TEKNK 12 Temmuz 2002

malzemelerinin balanmas iin ok elverili bir doku deil. Son yllarda gelitirilen ift fonksiyonlu yaptrc malzemeler sayesinde nemli dentine yapma
baarl sonular vermi bulunuyor. Bu
malzemeler, hem hidrofilik (suyu seven), hem de hidrofobik (suyu iten)
gruplara sahipler.
En son gelimelerse dentin ve mine
dokusuna asit n uygulamas yapmakszn dorudan asidik ierikli yaptrclarn uygulanmas. Bu uygulama ilem basamaklarn azalttndan giderek daha fazla kabul grmekte. Hekimler daha basitletirilmi, tek uygulamal rnlerin kullanmn tercih
ediyorlar. Hedef, herhangi bir yaptrcya gerek kalmadan di dokusuna
kendiliinden balanan dolgu malzemelerini gelitirmek.
Di mplantlar: nsanlarda en sk
gerekletirilen cerrahi ilem, di ekimi. Tm dileri ekilmi olan bireylere
tam protez yaplrken baz dileri eksik
olan hastalara sabit (hasta tarafndan
taklp karlamayan) veya hareketli
protezler uygulanabilir. Kukusuz sabit olan tipteki protezler hastalar tarafndan daha fazla tercih edilir. Ancak
dayanak olarak kullanlabilecek arka
diler bulunmadnda veya disiz blgenin ok uzun olduu durumlarda sabit protez yaplamaz. Byle durumlarda ene kemikleri iine veya zerine
yerletirilen implantlar daha sonra yaplacak protezlere dayanak salarlar.
Di implantlarnn temel olarak iki
tipi olur; 1) Subperiosteal (Periost altna yerletirilen) implantlar: Ksmen veya tamamen disiz enelerde kullanlrlar. Kk eklindeki veya plaka eklindeki kemik ii implantlarn yerletirilmesi
iin elverili kemik kalnlnn olmad blgelerde tercih edilirler. Periost
(diin evresindeki dokular) alt implantlar, kobalt-krom-molibden alamndan yaplrlar. Bu implantlarn hazrlanmas iin ncelikle kemik yzeyinin
ls alnr veya zel bir sistemle bilgisayarda modeli oluturulur. Kemik
zerine oturan bu implantlarn zeri
yeniden periost ile kaplanr. mplant

omalzemeler
zerindeki zel kntlar, daha sonra
uygulanacak protez ile balanty salayarak protezin sabitlenmesini gerekletirir.
2) Endosteal (kemik ii) implantlar:
Bunlar kemik iine yerletirilen implantlardr. ki ekilde olabilirler; a) Plaka tipi, b) Kk tipi.
Periodontal Rejenerasyon: Periodonsiyum; dieti, alveol kemii, periodontal ligament ve sementten oluan,
dii destekleyen bir yap btndr.
Bu kompleksi etkileyen hastalklar da
genel olarak periodontal hastalklar
olarak isimlendirilir. Periodontal hastalklar nedeniyle periodonsiyumun hasara uramas ve sonuta da dilerin kaybedilmesi hem ilevsel, hem de estetik
adan nemli bir sorun oluturur. Geleneksel periodontal tedavi sonras, klinik olarak bir miktar dieti ekilmesi,
cep derinliinde azalma ve ataman kazanc izlenmi ve sonuta periodontal
dokularn yeniden oluturulmasndan
ok, tamir olaynn gerekletii gzlenmitir. Ancak yaplan tedaviler sonras ulalmak istenilen ana hedef, kaybedilmi periodontal destein yeniden
elde edilmesi ve yaralanan dokunun yeniden yaplanmas, yani periodontal rejenerasyon (dieti dokusunun yeniden
oluturulmas). Bu amala ynlendirilmi doku rejenerasyon teknii, kemik
greftleri (yamalar) ve her gn gelimekte olan ok eitli biyomalzemeler
kullanlmakta.
Ynlendirilmi doku rejenerasyonu
(YDR) tekniinde, bariyer olarak kullanlan zar epitel dokunun kke doru
remesini engelleyip, rejenerasyon iin
gerekli periodontal ligament hcrelerinin iyileme alannda oalmasn salar. Bu amala rezorbe olabilen (vcut
ierisinde paralanp yok olabilen) veya
olmayan zarlar kullanlmakta. Rezorbe
olmayan zarlardan en yaygn olarak
kullanlan politetrafloroetilen (PTFE)
(ticari ad Gore-Tex)dir. PTFEnin titanyum ile glendirilmi olanlar da
bariyer altnda daha geni bir alan gerektii durumlarda kullanlmak zere
gelitirilmi bulunuyor. PTFEnin yan-

sra, ok ince yar geirgen silikon bariyerler de kullanlmakta. Emilmeyen

zarlarn, emilen zarlara gre en byk
dezavantaj, zar uzaklatrmak iin
ikinci bir cerrahi mdahalenin gerekmesidir. Emilen zarlar arasnda en yaygn olarak kullanlan gruplardan biri
kollajen temelli olanlar. Bunlar temel
olarak tip I ve III kollajenden olumakta, sr veya domuzlarn tendon veya
derilerinden elde edilmekte. Biomend, en yaygn olarak kullanlan
kollajen esasl zarlardan olup sr ail
tendonundan elde edilmekte ve tip I
kollajenden olumakta. Zar zerideki
gzeneklerin genilii 0.004 mikron,
emilme sresiyse 6-7 hafta. Polilaktik
ve poliglikolik asit esasl polimerlerden
oluan zarlar da, emilebilen zarlarn dier nemli grubunu oluturmakta. Resolut ve Atrisorb bu grupta en yaygn olarak kullanlanlar olup, 4-8 hafta
iinde emiliyorlar. Guidor, Vicryl,
Epiguide, bu grubun dier yeleri.
Bariyer zarlarla birlikte veya tek bana, eitli kemik greft malzemeleri de
kullanlmakta. Bunlar arasnda en ideali, hastann kendisinden elde edilen
otojenz greftler olmasna karn bu
her zaman mmkn olmadndan baka insanlardan elde edilip eitli ilemlerden geirildikten sonra kullanlan
demineralized freeze-dried boneallograft (demineralize dondurarak-kurutulmu kemik allogrefti) (DFDBA)ler
mevcut. Bu greft malzemelerin ierdikleri Bone morphogenic protein
(BMP) (kemik morfojenik proteini) ile
yeni kemik yapmn destekledii gsterilmi bulunuyor. BMP ve dier polipeptid byme faktrleri (Platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor-beta(TGF-beta), in-

sulin-like growth factors (IGF-I, IGF-II))

rejeneratif amal olarak eitli tayclar araclyla tek bana veya kemik
greft malzemeleriyle birlikte de kullanlmakta. Xenograft olarak isimlendirilen ve farkl trlerden elde edilen greft
malzemeleri de rejeneratif amal olarak kullanlmaktadr. Bunlar arasnda
sr kaynakl hidroksiapatit (Osteograf, BioOss), doal mercandan elde
edilen 100-200 mikron gzenek byklne sahip kalsiyum karbonat (Biocoral) saylabilir. Polimetilmetakrilat (PMMA), polihidroksietilmetakrilat
ve kalsiyum hidroksit esasl HTR polimer de bir dier kemik greft malzemesi. Kalsiyum fosfatdan oluan biyoseramik malzemeler de kullanlmakta. Hidroksiapatit (HA) ve trikalsiyumfosfat en
yaygn olarak kullanlanlardr. 190200 mikron gzenek byklne sahip (Interpore) ve 300-400mikron gzenek byklne sahip partikl (OsteoGen, OsteoGraf ) yapda HA
greft malzemeleri de bulunuyor. Silisyum-kalsiyum-fosfor ve sodium oksitlerden oluan biyoaktif camlar da (BioGlass, BioGran, PerioGlass)
greft malzemesi olarak kullanlyor.
Dieti
dolgusunun
yeniden
yaptrlmas iin, ynlendirilmi doku
rejenerasyonu tekniinin ve kemik
greftlerinin kullanmnn yannda alternatif bir yaklam da, kk geliimi srasnda gerekleen olaylar taklit etmek.
Bu amala da mine matris proteini
olan Emdogain kullanlmakta.
Tm bu greft malzemelerin yansra
son zamanlarda hastann kendi kanndan elde edilen, pht pulcuklar
asndan zengin plazma jel, ierdii
kemik yapmn indkleyen PDGF ve
TGF-beta nedeniyle olduka yaygn olarak tek bana veya dier greft malzemeleri ile birlikte kullanlmakta.
Yrd.Do.Dr. Arlin Kiremiti
Hacettepe niversitesi Dihekimlii Fakltesi
Tedavi Anabilim Dal retim Grevlisi

Dr. Burak Demiralp

ekil 3. Kollajen matris ile periodontal doku
rejenerasyonunun aamalar.

Hacettepe niversitesi Dihekimlii Fakltesi

Periodontoloji Anabilim Dal retim Grevlisi

Temmuz 2002 13 BLM ve TEKNK

BYOMALZEMEL
MOLEKLLER VE K
Biyomalzemeler gn getike nemi ve uygulama alan artan biyouyumlu, gvenilir, etkin, doal ya da yapay kkenli; organ, doku ya da vcut
ilevlerini iyiletiren, artran veya onlarn yerini
tutan maddeler. Biyoetkin molekller ise peptid,
protein, polisakkarid ve nkleotid yapsnda olabilen, canllarn yapsnda doal olarak bulunan
ve ilevleri nedeniyle etkin ila moleklleri olarak
kullanlan maddeler. Malzeme bilimi ve biyoteknolojideki gelimeler birbirini beslemekte ve
kontroll salm sistemlerinin tasarmnda ve retiminde yeni olanaklar ortaya kmakta.

Kk ila molekl modeli Amfetamin

Protein modeli

Kontroll Salm
Kontroll salm, etkin maddenin bir sistem
ierisinden istenilen srede, belirlenmi bir hzla
ve gereken miktarda kacak ekilde tasarmnn
yapld bir yntemdir. Farkl uygulama yollarndan verilmek zere veya etki yerine hedeflendirilmek zere hazrlanan tayc sistemler de
kontroll salan sistemler arasnda saylr. Bu sistemlerin en yaygn ve eski uygulamalar, salk
alannda ila tanmasna yneliktir ve ilacn tanmas saatlerden yllara kadar srebilir.
Kontroll salm tp, eczaclk, kimya, evre,
tarm ve veterinerlik alanlarnda gereksinim duyulan ve uygulamalar olan bir konu. Tarmda ve
evrenin korunmasyla ilgili uygulamalarda gbreler veya bcek ldrcler, kontroll salm yapan sistemlerde, doaya zarar vermeden, dk
miktarlarda kullanlarak etkili sonular alnabiliyor. Kimyasal ilemlerde, fermentasyon ortamna eklenen enzimler gibi pahal ve atk sorunu
yaratan malzemelerin kontroll olarak salnmas
yoluyla, retimde sreklilik salanyor. Veteriner
hekimlikte parazit ilalarnn, hormonlarn, alarn, antibiyotiklerin, st verimini artran maddelerin, doum kontrol ilalarnn kontroll salm
uygulamalar var. Etkin maddeler hayvanlarn
tasmasna veya kulana taklan kpelere ykleniyor. Kedi kumlarna parfml mikrokreler kartrlyor, ev hayvan bakmnn bylelikle daha
temiz ve kolay hale getirilmesine allyor.
Kontroll salmn balca uygulama alan, ila
tanmas. lalarn etki gsterebilmeleri iin, nce etkin maddeyi tayan ve dozaj ekli ad verilen sistemlerden kmalar, daha sonra gvenli ve
etkin olarak kana karmalar, dokulara dalmalar ve sonunda canl dna atlmalar gerekir.
Kana kartktan sonra dozun etkili miktarn zerinde ve zehirli miktarn da altnda olan bir aralkta srdrlmesi gerekir. Alnan her doz ila,
kanda kendine zg yarlanma mrne gre bir
doruk noktaya ular ve daha sonra azalarak etkili miktarn altna iner, sonunda da vcuttan tmyle atlr. Geleneksel ilalarda alnan ilacn etki yerini semesi veya kana kontroll olarak karmas sz konusu deildir ve her k-initen
BLM ve TEKNK 14 Temmuz 2002

DNA modeli
Monoklonal antikor modeli (IgG)

sonra, tekrar yksek dozda ila almak gerekir.

Yeni ila uygulamalarndaysa ilacn vcutta
nceden planlanm bir srece gre etkinlik gstermesi ve daha uzun aralklarla, dk dozda
ilala, yan etkiler grlmeksizin tedavi yaplmas amalanmakta. Bu amalara kontroll salm
sistemleri ile ulalabiliyor ve ilacn dolamdaki
mrn uzatma, emilimini hzlandrma ve etki
yerine hedeflenebilirliini salamann yannda,
alarn koruyuculuunu artrmada da baar

Kontroll salm sistemlerinin yklenen

etkin maddelere gre snflandrlmas
Geleneksel maddeler
- Kimyasal sentezle elde edilen molekller
- Bitkisel ve hayvansal dokulardan ayrma ve saflatrma yoluyla elde edilen biyolojik maddeler
- Mikroorganizmalar aracl ile genetik ilem yaplmakszn retilen rnler
- Radyoaktif maddeler
Biyoteknoloji rn biyoetkin maddeler
- Rekombinant DNA teknolojisiyle retilen peptid
ve protein yapdaki molekller
Peptid-protein ila etkin maddeleri
Monoklonal antikorlar
A antijenleri
- Kk biyolojik molekller
Antibiyotikler
Vitaminler
- Nkleotidler
DNA, RNA, antisense oligonkleotidler

salanyor.
Kontroll salm ile tek uygulamada ilacn kanda uzun sre etkin dzeyde kalmas salanr, fizyolojik ortamda proteinler gibi kolay paralanan
ilalar enzimlerin ykc etkisinden korunur, hedeflemeyle hasta blge yerine, btn vcudun etkilenmesi nlenir, doz says azald iin hasta
uyuncu artar ve hastann bakm kolaylar. Bu
sistemlerin sakncal yanysa, istenildii zamanlarda tedavinin durdurulamamas.
Maddenin sistemden dar k sfr dereceden veya birinci dereceden bir kinetikle olur. Genellikle salmn sfr derece kinetie, yani kandaki ila dzeyinin ilacn dozlama aral sresince
ayn kald denkleme uymas istenir.
Etkin maddelerin sistemden salm:
- Difzyonla,
- zc uyarmyla (zcnn sisteme girmesine bal olarak gelien ozmotik etki veya imeyle),
- Anmayla (pH ve hidrolize dayal kimyasalenzimlere bal biyolojik etkiler sonucu polimerin paralanmas ya da ilacn polimerden kimyasal olarak ayrlmasyla) olabilir.
Kontroll salm sistemleri tadklar etkin
maddelere, hazrlandklar malzemelere, tayc
ekline ve uygulama yoluna gre snflandrlabilirler.
Kimyasal sentez veya doal malzemeden
ayrma yoluyla elde edilen geleneksel etkin

LER, BYOETKN
KONTROLL SALIM
Kontroll salm sistemlerinin
hazrlanmasnda kullanlan
biyomalzemelerin snflandrlmas

Polietilen modeli

Silikon modeli
Polimetilmetakrilat
Polimerler
maddelerin yansra biyoteknoloji rn biyoetkin ila moleklleri de kontroll salm sistemleKontroll salm sistemlerinin
riyle uygulanyor. Peptid ve proteinler biyolojik
uygulama yollarna gre
ortamda kolay paralanan, dayanksz, zor emisnflandrlmas
len, dolaysyla kana karmas zor olan byk
Enjeksiyon yolu- Kas iine, damar iine, karn
molekller ve ilalarnn hazrlanmasnda sorunzar iine ine ile
lar var. Ayrca, kandan ayrmayla elde edilen esOral yol- Azdan yutma eklinde
ki biyolojik malzemelerin az miktarda retilebilOkler yol- Gzn korneas zerine veya kenar
melerinin yannda, hastalk virslerini ve antijeboluklarna srme veya yerletirme ile
nik etki gsteren maddeleri tama olumsuzlukNazal yol- Burun mukozasna yaptrma yoluyla
lar da salk alanndaki uygulamalarn kstlaBukkal yol- Az ii mukozasna yaptrma yom durumda.
luyla
Bugn peptid ve proteinler rekombinant
Pulmoner yol- Akcierlere az veya burundan
DNA teknolojisiyle hayvan ve mikroorganizma
pskrtme yoluyla
hcrelerinde veya transgenik hayvanlarn stnVajinal yol- Vajina veya rahim iine uygulama
Kolon yolu- Kaln barsaa az veya ans yolu
de fazla miktarlarda, daha saf ve tamamen inile uygulama
san geninden kaynaklanm olarak retilebildikRektal yol- Ans yoluyla kaln barsan en alt
leri iin, hem etkin madde, hem de tayc olablgesine uygulama
rak kullanlmalar yaygnlamakta.
Transdermal yol- Gs, kol ve kulak arkas deMonoklonal antikorlar, vcuda giren yabanc
risi
zerine yaptrma yoluyla uygulama
maddeyi tanyp onu zararsz hale getirmek zeCerrahi yol- Beyin, kemik, derialt dokulara cerre retilen ve her antijenin yzeyindeki belirleyirahi yoldan implant uygulamas
cilerden yalnz bir tanesine hedeflenerek kilitlenen byk protein moleklleri. Hastalk tansnkontroll salm zorunlu. Protein
da, tedavide, saflatrmada ve ila
retiminin baarlmas iin DNAnn
hedeflemede kullanlyorlar. Kanser
ekirdee, RNAnn sitoplazmaya
ilalarna tutturularak ilacn tmre
paralanmadan ve yan etki gsterhedeflendirilmesini salyorlar.
meden ulamas gerekiyor. Ar
Nkleotidler, DNA ve RNA gibi
eksi ykl ve byk molekll DNA
iki iplikli sarmal veya antisens oligove RNAnn yerine ulamas iin
nkleotidler gibi tek iplikli yapda
pek ok engelin almas gerekiyor.
olup gen tedavisinde ya da genetik
baklamada kullanlan molekller. Gen tedavisinde, nkleotidlerin
Akcierlere uygulanan
mikrokreler

Mikrokreler

Matriksten maddenin
difzyonla k

Doal biyomalzemeler
Protein Yapda: albumin, jelatin, kollajen, gluten, kazein, fibrinojen, fibronektin, antikorlar,
eker Yapda: Aljinat, dekstran, kitin, kitosan,
niasta, selloz, pektin
Lipid Yapda: Stearik asit, etil stearat, tristearin, hidrojenlenmi bitkisel yalar, fosfolipidler
(soya veya yumurtadan elde edilen lesitin ve onun
trevleri olan posfatidil kolin, fosfatidil etanolamin
gibi maddeler).
Nkleotid yapda: Plazmit DNA
Dier: Kalsiyum fosfat, seramikler
Yapay biyomalzemeler
Biyoparalanabilir
Poli(alkilsiyanoakrilatlar)- (PACA)
Poli (-hidroksi asitler)
poli (laktik asit)-PLA
poli (glikolik asit)-PGA
poli (laktik ko-glikolik asit)-PLGA
Poli (ortoesterler)
Poli (amino asitler)
Poli (kaprolakton)
Poli (retan)
Biyoparalanamaz
Hidrojeller- poli(hidroksietil metakrilat)-PHEMA, poli (vinilasetat)-PVA, poli(metoksietilmetakrilat), poli (vinilalkol)-PVA, poli(etilenoksit)-PEO, poli(etilenglikol)-PEG vb.
Silikonlar-poli(dimetilsiloksan)-PDMS
Etilen-vinil asetat kopolimeri-PEVAc
Poloksamerler

Uygulama
Yollar
Kontroll salan ila sistemleri, deiik uygulama yollaryla verilebilir. lacn zelliklerine gre verili yolu seilir ve ilacn tasarm yaplr.
Proteinler s, k, nem, kartrma gibi d etkenlerle enzimler ve pH gibi biyolojik evre koullarndan ok fazla etkilendiklerinden, u anda
piyasada bulunan peptid ve protein ilalarn hemen hemen tamamna yakn, enjeksiyon yoluyla
dorudan kan dolamna veriliyor.
Enjeksiyonla ila uygulanmas hasta uyuncunun
en az olduu, retim teknolojisi karmak ve pahal bir yoldur ve saylan bu olumsuzluklar, peptid ve
proteinlerin farkl uygulama yollarndan verilmesi
iin almalarn artmasna neden olmutur. Az
yolu en fazla yelenen yoldur ve ilacn mide barsak kanalnda kontroll olarak salnmas istenir.
Transdermal tayclarda, deriden kan
dolamna gemek zere yaptrlarak uygulanan ilalar, edilgen difzyonla, iyontoforez denilen elektik uygulamasyla veya ultrasonla deriden emilirler.
Temmuz 2002 15 BLM ve TEKNK

Kontroll salm sistemlerinin ekillerine

gre snflandrlmas

Biyomalzemeler
Kontroll salm sistemlerini hazrlamakta kullanlan biyomalzemeler, doal veya sentetik olarak
elde edilebilen polimerik molekllerdir ve saylar
gn getike artmaktadr. Doal malzemelerin yzeyi aldehitlerle apraz balama yoluyla deitirilir
ve salmn hz ayarlanr. Tabloda grlen doal
malzemeler, etkin madde tanmasnda nemi artan
biyomalzemeler durumuna gelmilerdir. Deniz kabuklarndan elde edilen ve art ykl olan kitosan,
gen tanmasnda elverili bir malzemedir.
Bakteride bulunan ve kendini eleyip oalabilen, plazmid DNA denilen halkasal DNAlar, etkin proteini kodlayan genden baka, retimi balatan, ilerleten, durduran gen dizinlerini de ierecek ekilde klonlanarak hcre iine kontroll gen
tanmasnda, yani gen tedavisinde kullanlan tayclardr. Bu tayclarn etkin dayankl ve gvenilir ekilde nce hcreye sonra da ekirdee
tanmas iin de kontroll salm sistemlerine gereksinim vardr.
Amerikan Gda ve la Dairesince (FDA) onaylanm, yapay polimerik taycyla hazrlanan ve
ilk kontroll salm yapan peptid ila, Lupron Depo adyla prostat kanserlerinde kullanlmak zere
gelitirilmi bulunuyor. Bu ilata kullanlan PLGA
(poli-laktik-ko-glikolik asit), paraland zaman
vcutta eker metabolizmas srasnda bir ara
rn olarak bulunan laktik asite dnt iin
zehirli etkisi olmayan, insanlarda kullanlmas yasal olarak onaylanm ticari bir rn.

Kontroll Salm Sistemleri

Kontroll salm sistemlerinin en yaygn ve tipik rnekleri, polimerik mikropartikller ve nanopartikller. Mikropartikller, aplar bir mikrometreden birka mikrometreye kadar olan, nanopartikller ise aplar 10-1000 nanometre arasnda deien kat paracklardr. Kapsl, matris veya kapsllenmi matris eklinde olabilirler. Kapsllerde etkin madde bir ekirdek oluturur; zeri biyomalzemeyle kaplanr. Matris yapdaki krelerdeyse etkin madde sistemin ierisine hapsedilir veya sistemin yzeyine tutturulur. Damara veya kas ierisine enjeksiyonla, az yoluyla, akcierlere pskrterek veya kemik boluklarn doldurmak zere implante edilerek kullanlrlar. Kemik dokusundaki kayplarda kemik oluumunu
uyarmalar iin byme faktrleri veya antibiyotiklerle yklenerek uygulanrlar. Etkin madde
zellikleri, ilacn verili yolu, hedef blge, tedavi-

Alyuvarlar ve pht pulcuklar

nin sresi, hastaln ve hastann durumu, sistem

tasarmnda dikkate alnmas gereken ltlerdir.
Proteinlerin kontroll salm iin polietilenglikol (PEG) ile kimyasal yntemlerle tutturulmas
da geerli bir yntem. PEG paralanmad ve
kan elemanlar ile etkilemedii iin hem proteinin dolamdaki mrn uzatr, hem de etkinliini hi bozmadan ortama verilmesini salar.
Gen tedavisi amacyla, adenovirs veya retrovirs ad verilen virsler ya da viral olmayan tayclar kullanlr ve tayc sistemin kimyasal ve biyolojik zellikleri ayarlanarak gen aktarlabilir. Gen
ama kapama sistemi olarak tanmlanan kontroll
salm sistemlerindeyse dardan uygulanan bir ila
ile genin etkinlemesi ve almas salanr, ila olmazsa gen almaz ve sistem durur.
Hcre zarnn yapsnda bulunan fosfolipidlerle biyolojik zarlara benzer yapda hazrlanan ve
ift tabakalardan olumu tek veya ok katl lipozomlara, hem suda znen hem de yada znen maddeler yklenebilir ve kontroll salm salanr. Katyonik lipidlerle hazrlanan gen tayc
sistemler umut verici. Lipozomlar da polietilen
glikol ile ilenerek dolamdaki mrleri uzatlabilmekte.
Hastalklara doru tan konabilmesi iin radyoaktif grntleme maddeleri, kontroll salan
sistemler ierisinde uygulanyor.
Cerrahi alanlarda organ ve doku onarmnda
ya da yank ve yara iyilemelerinde byme faktrlerini, genleri veya antibiyotikleri ieren, kontroll salm yapan doku yamalar (greftler) veya
damar destekleri (stentler) uygulanyor.
nslin yarm yzyldr zerinde srekli allan bir ila ve deri altna ine ile uyguland biimlerinin yannda, yamalar, pompalar ve zellikle de az yolu ile uyguland biimler asndan
ok ynl aratrlm durumda. Yakndaysa azdan uygulanan inslinler kullanlmaya balanacak.

Geleneksel ekiller
Kapl tabletler
Matriks tabletler
Kapsller
Krecikler
Kaplama zarlar
(emlsiyonlar)
Yeni Tayc Sistemler
Mikrokapsller
Mikrokreler
Nanokapsller
Nanokreler
Lipozomlar
Niozomlar
Kat lipid nanokreler
Mikrosngerler
Boncuklar
Vcut scaklyla
katlaan jeller

mplantlar ve Aygtlar
Mini pompalar (ozmotik, gazl veya elektrikli)
Tulu yamalar
Halkalar
Diskler
Silindirler
Yamalar ve filmler
(pasif veya elektrikli)
Stentler
Greftler
Doal Sistemler
Alyuvarlar
Antikorlar
Virsler
Plazmid DNA

mplantlar cerrahi yntemlerle deri altna veya dokulara yerletirilir. Pompa eklinde olan
implantlarda ila kan dolamna kk bir delikten karak karr. Sistemden k basnla olur.
Silindir eklindeki implantlarn yar geirgen bir
zarla kaplanm olan tabanndan giren sv, dier
tabandaki kk delikten ilacn kmasn salar.
ki blmeli sistemlerde blmenin birine florokarbon gazlar, dierine ila zeltisi konur. Gaz
genletike ila dar kar. Elektrikli olanlarda
doz ve salm hz kontrol dmeleriyle ayarlanarak verilen akmla pompa hareket eder ve ila
serbestleir. Pompalar kk, plazma proteinleri
ve dokularla geimli olmaldr. Pompalarla tekrar
tekrar ine yapma ve enfeksiyon kapma olumsuzluklar giderilirken, ilacn szmas ve istenildii zaman kartlamamas sakncalar vardr.
ekirdeksiz hcreler olan alyuvarlar, ileri boaltldktan sonra etkin maddeyle doldurularak
kontroll salm amacyla kullanlyorlar. Boaltlan alyuvar eperi, lipid ve protein ieren bir yap ve kimyasal ilemlerle glendirildikten sonra
canlya aktarlyor. Bu uygulama en fazla yapay
kan gelitirilmesinde umut vaadediyor.
Hedeflendirilmi sistemlerle kontroll salmda
ilacn yalnz hasta blgede etkili olmas amalanr
ve bu, edilgen veya etkin sistemlerle salanr.
Edilgen hedeflemede taycnn parack bykl nemlidir ve organlarn yabanc paralar bir
elek gibi semesine bal olarak istenilen yere
gnderilir. 10 mikrometreden byk paracklar
akcierlerde tutulur; paracklar kldke bbree, karaciere ve dier organlara ulalr.
Etkin hedeflemedeyse sisteme manyetik maddeler yerletirilerek, dardan uygulanan mknatsla hedefleme yaplr veya hcrelerin yzeyindeki hcreye zg almalara (reseptr) tutturucu
maddeler kullanlarak hedefleme yaplr. Bu
amala en fazla antikorlardan yararlanlr.
Kontroll salm sistemlerinin ilk rnekleri
olan kapl tablet, kapsl ve kreciklerden mikroparackl sistemlere kadar ok fazla seenein
bulunduu almalarda ama, tm etkin madde
uygulamalarnn biyomalzemelerle kontroll olarak yaplabilmesidir.
Prof. Dr.Filiz ner

Adenovirs modeli
BLM ve TEKNK 16 Temmuz 2002

Nanokre (stte) ve nanokapsl (altta)

Hacettepe niversitesi, Eczaclk Fakltesi,

Farmastik Biyoteknoloji Anabilim Dal

Biyosensrler
Biyosensrler (biyoalglayclar), bnyesinde biyolojik bir duyargac bulunan ve bir fizikokimyasal eviriciyle birletirilmi analitik cihazlar olarak tanmlanmakta. Bir biyosensrn
amac, bir veya bir grup analitin (analiz edilecek madde) miktaryla orantl olarak srekli
saysal elektrik sinyali retmek.
Biyosensr sistemleri temel bileenden
olumakta. Bunlar; seici tanma mekanizmasna sahip biyomolekl/biyoajan, bu biyoajann incelenen maddeyle etkilemesi sonucu
oluan fizikokimyasal sinyalleri elektronik sinyallere dntrebilen evirici, ve elektronik blmler. Bu bileenlerden en nemlisi,
tayin edilecek maddeye kar son derece seimli fakat tersinir bir ekilde etkileime giren,
duyarl biyolojik ajandr. Genel olarak biyoajanlar, biyoafinite ajanlar ve biyokatalitik
ajanlar olarak iki alt gruba ayrlrlar. Biyoafinite ajanlar olan antikorlar, hormon almalar,
DNA, lektin gibi molekller antijenlerin, hormonlarn, DNA paracklarnn ve glikoproteinlerin molekler tanmlanmasnda kullanlyorlar. Kompleks oluumu sonucunda, tabaka kalnl, krnm indisi, k emilmesi ve elektriksel yk gibi fizikokimyasal parametrelerin deiimine neden oluyorlar. Biyokatalitik ajanlarsa, analit zerinde molekler deiime neden
olmakta ve bu dnm sonucu ortamda azalan ya da artan madde miktar takip edilerek
sonuca gidilmekte. Bu amala saf enzim ya da
benzim sistemleri, mikroorganizmalar ve bitkisel ya da hayvansal doku paralar kullanlyor.
Biyosensrlerin, klinik, tehis, tbbi uygulamalar, sre denetleme, biyoreaktrler, kalite
kontrol, tarm ve veterinerlik, bakteriyel ve viral tehis, ila retimi, endstriyel atk su denetimi, madencilik, askeri savunma sanayii gibi alanlarda yaygn olarak kullanm sz konusu. zellikle 20. yzyln son 10 ylnda, askeri bir tehdit oluturmas asndan hem dnemin genelkurmay bakan, hem de bugnn
ABD dileri bakan, Colin Powelln olabilecek en rktc silahn biyolojik silahlar olduu ynndeki aklamalar, 21. yzyln ilk dnemi iin hem maddi hem de teknik adan biyosensr aratrmalarnn ynn belirlemitir.

evirici tr
Elektrokimyasal

Elektriksel
Optik

Bu tbbi telesensr yonga

vcut scakln lerek,
bu bilgiyi iletebilme zelliine sahip

Bu yl Mays aynda Japonyann Kyoto ehrinde gerekleen 7. Dnya Biyosensr Kongresi alma gruplarna ait balklar, dnyann
gvenlik, teknik ve ticari anlamda hangi tr
aratrmalara ncelik tand konusunda fikir
vermesi bakmndan nemlidir.
Biyoelektronik ve mikroanalitik sistemler
Nkleik asit sensrleri ve DNA yongalar
Organizma ve tam hcre sensrleri
Biyoensrler iin doal ve sentetik reseptrler
Enzim tabanl sensrler
mmunosensrler

eviriciler
Biyosensrlerin, biyolojik tanma ajannn
bulunduu tanyc tabaka dnda, en nemli ikinci ksm da evirici (Transducer) blmdr. eviriciler, biyoajan-analit etkilemesi
sonucu gerekleen fizikokimyasal sinyali
elektrik sinyaline dntrerek, bu sinyalin daha sonralar glenerek okunabilir ve kaydedilebilir bir ekle girmesine nclk ederler. Biyoajan-analit etkilemesi sonucu olan deiimler, sadece tek bir deikenle aklanamaz. rnein, glikoz lm iin kullanlan glikoz sensrnde glikoz, oksijenin varlnda glikoz oksidaz enzimi tarafndan glikonik aside ve hidrojen peroksite paralanr. Bu tepkime sonucu
Sa teli

Bir biyosensrn bileenleri

Fiziksel, kimyasal veya biyolojik aktivite lmlerinde

kullanlabilen bir mikrodenge ubuu. (nsan sa
teli ile sensrn bykln karlatrn)

Manyetik
Ktle hassas

Termal

lm prensibi veya
llen zellik
Potansiyometrik
Amperometrik
Voltametrik
Alan etki (FET, ISFET)
Yzey iletkenlik (MOS)
Elektrolit iletkenlii
Floresans
Absorpsiyon
Yansma
Lminesans
Krlma indisi
Ik salmas
Paramanyetiklik
Piezo kristalin (PZ)
rezonans frekans
Yzey akustik dalga (SAW)
Reaksiyon ss
Adsorpsiyon ss
Kan kimyas analizi; benzin oktan says; evre deiimlerini takip; endstriyel sre denetleme;
uaklarda anma/korozyon takibi; kimyasal silahlarn belirlenmesi; gibi
konularda yararlanlabilecek bir kzltesi
mikrospektrometre

i) ortamda bir miktar oksijen tketilir ve bu

azalma bir oksijen elektrodu ile takip edilebilir
mi?. ii) ortamda glukonik asit artt iin pH
deiimi olmutur ve bu bir pHmetre ile llebilir mi?. iii) ortamda bir elektroaktif madde
olan hidrojen peroksit aa kt iin bu
maddenin miktar amperometrik olarak llebilir mi?. Bu sorularn cevab hem evettir hem
de hayr. nk, biyoajan-analit tepkimesindeki deiimin boyutlar, mutlak lt olarak [nanogram, pikoamper, mikrovolt. vb] gibi inanlmaz (10-6, 10-12 mertebesinde veya daha kk) olabilmekte. te bu aamada eviricilerin
nemi ortaya kmakta. Bu bize kklmzde defalarca dinlediimiz Prenses ve Bezelye Tanesi masaln hatrlatyor. evirici, yatann altndaki bezelye tanesi nedeni ile uyuyamayan Prenses konumunda. Bu kadar kk
boyuttaki bir deiimi en salkl, doru ve
orantl olarak yanstan evirici, o tepkime iin
ideal olarak deerlendiriliyor. Ancak, bir tepkime iin ideal olan eviricinin bir baka tip tepkime iin uygun olmayabilecei gz ard edilmemeli. Biyosensr aratrmalar, analit eidini zenginletirme ve daha dk deriimlerde
lm ynnde ilerlerken, eviricilerin de daha
yksek, glendirilmi bir sinyal yaratmalar
iin aratrmalar youn ekilde srmekte.
Prof. Dr. Mehmet Mutlu
H, Mh. Fak., Gda Mh. Blm ve Fen Bilimleri Enst., Biyomhendislik Anabilim Dal

Temmuz 2002 17 BLM ve TEKNK

BYOPLER
Biyoipler, biyolojik olarak kullanlabilen
mikroilemciler olarak tanmlanyorlar. Bir biyoip, ultraminyatrize test tpleri seti olarak alglanabilir. Bu sistem pek ok testin ayn anda ve
ok hzl bir biimde yaplabilmesine olanak salar. Tipik olarak bir biyoipin yzey alan bir trnaktan fazla deildir. Tpk milyonlarca matematik ilemini ayn anda gerekletiren dier bilgisayar ilemcileri gibi, bir biyoip de binlerce biyolojik tepkimeyi saniyeler ierisinde gerekletirebilir. Bilgisayar ipleri retiminde de kullanlan fotolitografi teknii ile retilirler. Bu teknik
ile kat yzeyler zerinde devre kanallar alr.
Ancak bu noktada bilgisayar ipleri ile benzerlikleri sona erer. Bir bilgisayar ipi, bir sfrlar ve
birler zinciri zerinde mantk ilemleri gerekletirirken biyoip, biyokimyasal tepkimeler gerekletirir. Bilgisayar ipi silikon tabanlyken, biyoip cam ya da gzenekli bir jel veya bir polimer malzeme ierisinde olabilir. Bilgisayar ipi
pek ok farkl amaca hizmet ederken, dardan
gelen talimatlar uygulayan bir hesap aracdr.
Biyoipler ise istenilen bir ilevi gerekletirmek
iin tasarlanm cihazlar ve farkl ilevler iin
programlanma gibi bir zellikleri yok. Bu balamda, kullanlan genleri ve gen dizisi varyasyonlarn analiz eden biyoipler yaklak 80.000
genden oluan insan DNAsnn tanmlanmasna
ynelik nsan Genomu Projesinde kullanlm ve
ilemi byk lde hzlandrmlar.
Laboratuvar uygulamalar iin Affymetrix,
Neogen ve Motorola gibi irketlerin piyasaya
srm olduklar farkl tipte biyoip nitesi
bulunmakta. Bunlar yzey bazl DNA donanm,
jel bazl DNA donanm ve mikrosv biyoipleri
olarak tanmlanyorlar. lk iki tipteki ipte yzey
zerinde tutuklanm durumda bulunan floresan
iaretli ve nkleotid dizisi belirli, tek zincirli
DNA paracklar kullanlmakta. Tek bir ip zerinde bunlardan binlerce bulunuyor. ipin tabannda bulunan fotoelektrik devreler sonular alglyor. Bylelikle mutasyonlarn ve eitli gen
deformasyonlarnn saptanmas son derece kolay ve hzl biimde gerekleiyor. Mikrosv
biyoiplerindeyse nanolitre dzeyinde svlarla
allyor. Y eklindeki klcal borucuklardan
geen iki sv elektrik akmyla ilerletilir ve
birletiklerinde floresan tepkime meydana gelir. Dier sistemlere gre avantaj, proteinlerin tayini iin de potansiyel vaadetmesi.
Genetik alannda kullanmlarna ek olarak
biyoipler, toksikolojide ve biyokimyasal aratrmalarda da kullanlyorlar. Ayrca biyolojik
savata kullanlan kimyasal ajanlarn hzl biimde tespit edilmelerine olanak salyorlar.
Bu alanda kullanlan ipler sonular bakmndan, tamamen biyoloji ve mikroelektroniin ortakl gibi grnmekte.
Son dnemde heyecan verici gelimelere sahne olan biyoip teknolojisi grme
ve iitme duyusunu yitirmi insanlara

BLM ve TEKNK 18 Temmuz 2002

Mikrofon
mplant

Kohlea

Duyma
Siniri

Konuma
lemcisi
Kablosu

Clarion kohlea implant emas

bu kayp yetilerini tekrar kazanmalar iin parlak

bir umut vaadediyor. Ancak benzer ekilde
implante edilmesi olas kimlik biyoipleri baz
evrelerde zgrlklerin kstlanmas ve insan
haklarna saldr olarak nitelendirilmekte... Kimlik ipleri u anda ABDde yaklak on bin ev
hayvannda kullanlmakta. ipler bir pirinten
daha kk olup bir rnga ile deri altna enjekte edilmiler ve yalnzca birka metre uzaklktaki bir radyo dalgas sinyaline cevap vererek kimlik verilerinin alglanmasn salamaktalar. Floridada bir cerrah olan Daniel Man, implante edi-

Clarion kohlear ipinin devre mimarisi

len bir biyoip araclyla uydu takibi yapabilen

bir sistem gelitirmi ve birka firma u anda bu
projeyle ilgilenmekte.
Sivil kurulularn biyoiplerin kullanmnn
etik ynleriyle bu derece ilgili olmalar, bu sistemlerin tbbi olarak yararl uygulamalarnn ou zaman gz ard edilmesine yol ayor. rnein S4MS irketinin tasarlamakta olduu ip,
deri altna enjekte edilerek eker hastalarnn
kandaki glukoz dzeyini rahata lmelerini
salayacak. u anda varolan test sistemleri pratik olsalar da kan alnmasn gerektirdiklerinden baz hastalar bunlar gerekli sklkta uygulayamyor ve bu durumda, ileride birok olumsuz durumla karlayorlar. S4MS ipi deri altndan srekli olarak glukoz seviyesini lmekte ve sonular radyo frekans araclyla devaml olarak darya iletebilmekte. ip bir LED
(Light Emitting Device) ve floresan bir kimyasaldan oluuyor ve LEDin yayd k, floresan maddeden daha uzun dalga boyuna evrilerek yanstlyor. Glukoz bu salan uzun
dalga boylu nlarn miktarn drecek ve
kanda glukoz miktar arttka fotodiyot tarafndan tespit edilecek uzun dalga boylu
k miktar da azalacaktr. Ayn sistem,
oksijen miktarn da saptayacak hale getirilebilir.
Miktar tayini ve lm nemlidir, ancak daha da nemlisi, organlar bir dmeye basar gibi harekete geirip durdurabilir miyiz sorusu. Kalbi harekete geiren
elektrook cihazlar, kaba yaklam
temsil ediyor. Ancak Medtronic tarafndan gelitirilen Activa implant beyini
hedef alyor. Arzu edilen, Parkinson gibi hastalklarda kontrol edilemeyen hareketlere yol aan beyin sinyallerini

elektrik uyarmlaryla etkisiz hale getirmek.

Parkinson hastalnn ilala tedavisi, hcre lmne bal olarak azalan dopamin miktarnn
normal dzeye getirilmesini amalar. Ancak geleneksel dopamin tedavisinde, verilen dopaminin etkisi geer gemez belirtiler tekrar ortaya
kar. Cerrahi yaklam olan talamotomi, yani
beynin talamus blmnn kartlmasna alternatif olarak sunulan Activa implant, talamus
blgesine implante edilen bir biyoipten ibarettir ve verdii elektrik uyarlaryla talamus blgesini geri dnml biimde devre d brakr.
Sistem, Austos 1997den beri resmen kullanma sunulmu durumda.
Activa implant beyin ilevlerini dzenlerken, idealist biyomhendisler, tamamen kaybedilmi ilevleri beyine geri kazandrmak, karanlk ve sessizliin yerini grnt ve sesin almasn salamaya almaktalar. Bu alandaki baar
hikayesi kohlea (kulamzn salyangoz olarak
adlandrlan ksm) implantna ait. u anda kullanlan iitme yardmclar, alglanan sesin dzeyini ykselten mini ampfilikatrler olarak ilev
yaparlar; fakat kohlear implant, ses dalgalarn
alglayan hcrelerini kaybetmi ya da bunlara
hi sahip olmayan hastalar iindir. Bu kiiler
iin hibir ykseltici yeterli deildir.
Kohlea implant, elektrik uyarlarn dorudan kohleaya iletme grevini stlenmitir. Spiral biimli kohlea, ses dalgalarn sinirsel uyarlara evirme gibi nemli bir ileve sahiptir. Normal iitme duyusuna sahip bireylerde ses dalgalar kohlea duvarlarnda titreim yaratrlar. Bu
titreimler hcrelerce alglanr.
Yksek frekansl sesler kohleann tabann uyarrken, dk
frekansl sesler spiral yapnn
tepesini uyarrlar. mplant, kohlea iindeki ses alglayan hcrelerin ilevlerini taklit etmeye ynelik
bir cihazdr. Dardan gelen frekanslar sekiz kanala blerek kohleann gerekli blgesini uyarr.
En baarl iki implant, UCLA ve Advanced Bionics Corp. tarafndan gelitirilen,
Clarion ve Melbourne niversitesi - Cochlear
irketi ortak yapm olan Nucleus. Yaplmas
planlanan deiiklikler, daha ok hastann beline takl olarak tanan konuma alglama ilemcilerini gelitirmek zerine. Teorik olarak
frekans kanallarn ve elektrod saysn artrmak, ses algsn ve ses aydedilme dzeyini artrr. Ancak kohleada konuma alglanmasyla ilgili blgenin sadece 14 mm uzunluunda oluu
ve elektrodlarn birbirine ok yakn yerletirilme
zorunluluu, sinyallerin karmasna yol ayor.

Ortaya kan sonu bir boyac frasyla yaplan empresyonist bir tabloyu dndrse de
baarldr. Baz hastalar yeni ses dnyalarnn
rdek sesleri ve birbirine vurulan tenekelerden
olutuunu belirtseler de, implantn yerletirildii hastalarn te ikisi dudak okumaya gerek
kalmadan konumalar anlayabildiklerini sylemiler. Bu durum, cihazn tasarmclarnn da
dahil olduu pek ok aratrmacnn beklediinden bile ok daha olumlu bir sonu.
Aratrmaclarn ilgisini eken bir dier blgeyse gz. eitli gruplar gzn arka ksmnda
yer alan ve alglayan fotoreseptr hcrelerini rnek alan biyoipler zerinde almalar yrtmekteler. Genetik bir hastalk
olan retinitis pigmentosa ve yaa baml dejenerasyon sonucu fotoreseptr hcrelerinin kayb, gnmz dnyasnn en nde gelen krlk nedenlerinden biri.
Massachusetts Teknoloji Enstitsnden John Wyatt ve Gz
ve Kulak Kliniinden Joseph
Rizzo yirmi elektrodluk,
1 milimetre apnda bir
ip imal etmiler ve deney hayvan olarak kullandklar tavanlarn gzlerinin arka tarafna yerletirmiler. Bir sa teli
kalnlnda olan orijinal ip gzde rahatszlk
yaratt iin, gelitirilen yeni model on kat daha inceltilmi. Son olarak gzlk biiminde ta-

Retinal implant iin tasarlanan ilk biyoip

Polietilen glikol biyoip yzeyine

immobilize edilmi nron

Motorola biyoip kartular

sarlanan bir kamera vastasyla cihaz kullanlr

hale getirilmi. Kamerann tespit ettii grntler kodlanarak lazer sinyali olarak biyoipe aktarlr. Lazer ayn zamanda ipin enerji ihtiyacn da karlar ve ip zerine konulmas planlanan fotodiyodlar yeterli miktarda enerjiyi rahata retebilir. Ancak imdilik ilk tasarlanan modelde enerji ihtiyac dorudan gzn iine giren
klcal bir kablo araclyla karlanmakta. Yaplan deneylerde beyine grsel bilginin aktarld
kesinlemi, fakat nasl bir grnt elde edildii henz anlalamam durumda.
Johns Hopkins niversitesinden Eugene De
Juan bu sorunun cevabn insan denekler kullanarak renmeye alyor. De Juann elektrodlar, dorudan gzn iine yerletirilmi ve nceki rnee gre ksmen byktr. Ancak elde
ettii sonular artc. Tamamen kr olan hastalar, De Juann elektrod pozisyonlarn ve
akm gcn deitirmesi esnasnda eitli klar grdklerini belirtmiler. De Juann son deneylerinde oklu elektrot kulland hastalar
kendilerine gsterilen basit ekilleri tanmlayabilmiler.
Gz implantlaryla ilgili aratrmalar en ok
destekleyen lkelerden biri de Almanya. Hkmet son dnemde iki aratrmaya 10 milyon dolar destekte bulunmu. Projelerden biri retina
yzeyine ip yerletirilmesiyle ilgiliyken, dieri
retinann arkasna, yani sub-retinal olarak fotoreseptrlerin bulunmas gereken yere yerletirilmesi planlanan iplerle ilgili. Ancak bu sistem daha da arkadaki sinir hcrelerinin, besin
ve oksijen almlarn kstladndan, henz uygulanabilir deil. Bu yaklam, kayp fotoreseptrlerin almasn daha yakn olarak taklit
edebilir. Yerletirilen ip, retinal hcre tabakalaryla ilikiye girmeden tam kaynak noktasnda
sinir hcrelerine mesaj iletir. Mesajn hesaplanmas iin gerekli olan ilemci kapasitesi, ip
zerindeki donanmda mevcuttur.
Aratrmaclar u anda tam olarak normal
grme salayan cihazlarn retiminden daha
yllarca uzak olduklarn dnyorlar. Ancak
dnn bilim kurgusu bugnn bilimine ve gereine dnrken, salan umut prltlarn
en iyi grenler, belki de grme duyusunu yitirmi insanlar...
Prof. Dr. Meneme Gmdereliolu
H, Kimya Mhendislii Blm

Alper K. Doan
Hacettepe niversitesi, Biyoloji Blm
Molekler Biyoloji Ana Bilim Dal.

Biyoip ve bakteriler
Temmuz 2002 19 BLM ve TEKNK

NANOTIP ve NA

Nanoteknoloji gndeme ilk geldiinde, biyoloji ve tp alanlarnda bizi nerelere gtrebilecei hakknda pek ok fantastik fikir vard. te bu
fikirler bugn bize nanotp ve nanorobot
teknolojilerinin kaplarn ayor. Nano kelime
olarak ok kk anlamna geliyor. Bylelikle
nanotp, hastalklarn ve yaralanmalarn ok
kk bir lekte tedavisi ve aratrlmas olarak
tanmlanyor.
Robert Freitasa gre nanotp, insan vcudundaki biyolojik sistemlerin molekler dzeyde
nanoyaplar ve nanocihazlar kullanlarak gzlenmesi, kontrol ve tedavi edilmesi olarak tanmlanmakta. Hcrelerden oluan vcudumuzda tm
hastalklar, fiziksel bozukluklar ve hatta yalanmamz bile molekler dzeyde gerekleiyor. u
anda tpta kullanlan tekniklerin molekler dzeye inmesi sz konusu deil. Problemlerin kkten
zm iin nanotp parlak bir alternatif olarak grlmekte.
Gnmzde tpta kullanlan tedavi yntemleri, cerrahi mdahale ve ila tedavisi. Cerrahi mdahaleler, dorudan vcuda yaplan mdahaleler
ve uzman doktor ne kadar iyi yetimi olursa olsun, anestezi, enfeksiyon kapma riski, organ
reddi ya da kanserli hcrelerin tamamen temizlenememesi gibi olaslklar bunlar tehlikeli klar. la tedavisiyse insan vcudunu molekler
dzeyde etkileyen bir tedavi yntemi. Dolam
sistemiyle vcut ierisinde tanan ila moleklleri, hedeflenmeyen blgelerde istenmeyen yan
etkilere neden olabilir. Buna karn nanorobot-

BLM ve TEKNK 20 Temmuz 2002

lar, hastalkl hcreleri tanmakta hi zorluk ekmezler ve nerede olursa olsun bu hcreleri bulup yok edebilirler. lacn doru hedefe ulamas, zellikle kanser hastalnda kanserli hcrelerin tmnn yok edilmesi ve bu arada salkl
hcrelerin zarar grmemesi asndan nem tamakta. te bu nedenlerle tp bilimi, allagelmi tedavi yntemlerini bir kenara atacak nanoteknolojik tbbi gelimeleri drt gzle beklemekte. Nanotp, nanokrelerle ila salmndan, doku
yaplanmasn gerekletirecek nanoteknolojik
tasarma dayal doku iskelelerine, hatta tehis ve
tedavi amal nanorobotlara kadar ok eitli uygulamalar kapsyor.
Nanokreler: la salan sistemlerdeki en byk problemlerden biri, ilacn vcudun istenilen
blgesine ulaamamas. Nottingham niversitesinden Bob Davis, nanokreler ierisine hapsedilen ilalar, klasik ila kullanm yntemleriyle ulalamayacak blgelere yollamay baard. Nano-

kreler, damara enjekte edildiklerinde genellikle

karacier veya dalakta paralanrlar. Deri altna
enjekte edildiklerindeyse, makrofajlar (virs ve
bakteri gibi vcuda giren yabanc maddeleri yoketmekle grevli hcreler) tarafndan paralanarak grevlerini yerine getiremezler. Davisin gelitirdii yntemde, bu ila ykl nanokreler biyouyumlu bir polimer, rnein polietilen glikol
(PEG) ile kaplanarak baklk sistemi hcrelerinden, yani makrofajlardan korunuyorlar. la
ieren bu kreler, gnderilmek istendikleri blgeye bal olarak 20-100 nanometre boyutunda.
Her bir kredeki ila miktar, krenin arlka
%5i gibi dk bir deerde. Fakat enjeksiyon
yoluyla ok sayda kreyi vcuda yollamak mmkn olacandan, ila miktar asndan bir problem yok. Bu sistemlerde biyolojik dokularla kaplama malzemesi arasndaki etkileimi anlamak
ok nemli. Biyolojik deneyler ve bilgisayar modelleriyle, ilac istenilen hedefe yollayabilecek ekilde aratrmalar srdrlmekte.
Doku yenilenmesi: Nanoteknolojinin vcudun yeniden yaplanmasndaki rolne gelince...
Glasgow niversitesinden bir aratrma grubu,
yara iyilemesinde kullanlmak zere akll bandajn klinik aratrmalarn yapmakta. Bir teknoloji uzman, bir hcre biyolou ve bir cerrahtan oluan bu kiilik ekip, hcrelerin remesini etkileyecek malzemelerin nasl hazrlanacan aratryor. Biyolojik ortamda bozunan bir
polimerden hazrlanan bandaj, zerinde ok kk oluklar iermekte. Bu bandaj, yaral tendonlarn tedavisinde byk baar salam. Hasarl
doku yeniden yaplanrken, tendonu evreleyen
ve serbeste hareketini salayan klf, tendona
yapr ve bylece tendonun hareketi engellenir.
Oysa bu oluklu bandaj hasarl dokuya sarldnda bu yapma engelleniyor, tendon iyileiyor ve
klf da yeniden oluuyor. yileme mekanizmas
ok net olarak anlalabilmi deil; ancak, aratrmaclar tendonun, evresindeki dokulara yapmasna neden olan makrofajlarn oluklara girdiini ve bylece tendonun yapmasnn engellendiini sylyorlar. Oluklar litografik yntemle alyor. Genilikleri yaklak 10 mikron, yani
hcrelerin ap kadar. Oluklarn ekli de hcrelerin oluk boyunca remesine izin veriyor. Bu
almann devamnda aratrmaclar, litografik
yntemle polimerik malzeme zerinde desen
oluturarak hcre remesini ynlendirmeye alacaklar.

ANOROBOTLAR

Yeni organ geliimi: Yeni organ gelitirme

konusundaki almalarn imdiye kadar ksmen
baarl olan kulakla ilgili olanlar. Bir doku iskelesi zerinde reyen doku, geliigzel ynlerde byr. Oysa vcut ierisindeki hcreler, organn amacna uygun bir desen zerinde geliirler. Bu sistem temelinde gelitirilen bir doku iskelesinde, polimer malzeme zerinde hcre yapmasn, dolaysyla remesini engelleyen kk polimerik noktalar oluturulur. Bu noktalarn yerini deitirerek hcrelerin reme desenini, istenilen organ ilevini salayacak ekilde
ayarlamak mmkn.
Nanorobotlar: Nanorobotlar 0,5 ila 3 mikron arasnda deien ok kk boyutlarda olan
ve insan vcudunu patojenlere (hastalk yapclar) kar etkin biimde savunmak amacyla tasarlanan cihazlar. Nanorobot yaps, i ve d olmak zere iki blm halinde tasarlanr. D yap, vcudumuzda bulunan ok eitli kimyasal
svlarla temas edebilecek kadar dayanklyken,
i yap tamamen kapal ve gerekmedike sv geiine izin vermeyen bir vakum ortam. Nanorobotlar, akustik sinyaller araclyla mesaj ileterek uzman doktorla haberleebilir ve verilen komutlar yerine getirir. Grevi tamamlandnda,
herhangi bir yan etkiye neden olmadan ya da
bozulmadan vcut darsna atlr.
Nanorobota olas bir rnek olarak Robert
Freitas isimli bilim adam tarafndan tasarlanan
ve yapay bir krmz kan hcresi olan respirosit
verilebilir. Respirosit, vcutta dolam bozuklu-

u olumas durumunda, oksijen salanmas

iin gerekli fazladan metabolik destei salar.
Baklk sistemince reddedilmemesi ve vcuttaki basnca dayanmas iin, nanorobotun d
yzeyi elmas olarak tasarlanm. Elmas d yzeyin kusursuz bir ekilde przsz olmas gerekiyor. D yzeyin kimyasal tepkimeye girmeyecek ekilde ve dk biyoaktiviteye sahip olmas, yzeydeki beyaz kan hcresi etkinliini
engeller. Kresel yapdaki respirosit, mekanik
yollar kullanlarak oksijenle doldurulur. Yaklak 1000 atmosfer gibi yksek bir basnta doldurulan oksijen, nanokresel yapdan sabit bir
hzla salnacaktr. Bir respirosit, doal bir krmz kan hcresine oranla 236 kat daha fazla
oksijen tar.
Nanorobotlarn dier olas kullanm alanlar
ierisinde kozmetik rnler saylabilir. Nanorobot ieren kozmetik kremler, ciltteki tm l
hcreleri temizleyebilir, fazla yalar alabilir ve
hatta cildin beslenmesi iin gerekli olan maddelere takviye yapabilir. Nanorobotlar, az ve di
temizliinde kullandmz antiseptik svlara da
eklenebilir; azda bulunan hastalk yapc bakterileri ortadan kaldrabilir ve ayn ekilde plak ve
tartarlar saptayarak oluumlarn engelleyebilir.
Kullanm mrleri ksa olan bu nanocihazlar, biyolojik ortamlarda paralanabilecek ekilde tasarlanan yaplar sayesinde, zararl yan rnler
oluturmadan, bozunarak vcuttan atlabilir.
Teknolojideki gelimeler sayesinde, nanorobot uygulamalarnn hayata geirilmesine bir
adm daha yaklam bulunuyoruz. rnein, gelitirilen AFM (Atomic Force Microscope - Atomik Kuvvet Mikroskopu) sayesinde bir malzemenin yzey zellikleri, milyar kez bytlerek
incelenebiliyor. Mikroskopik tekniklerdeki bu
gelimeler, nanorobotlarn molekler yaplarnn uygun olup olmadn saptamak ve ilevlerini denetlemek asndan son derece nemli bir
gelime. Bunun yansra Cornell niversitesinde yaplan almalarda nanorobotlarn hareketini salayan biyonik motorlar gelitirilmi
bulunuyor.

1985
ylnda Rice
niversitesinden Richard Smalley, karbon atomlarnn 60l
gruplar halinde birbirine balanarak buckyball
olarak isimlendirilen kresel molekller oluturduunu buldu. Bu kresel molekl ktlesine birka kobalt ya da nikel atomu eklendiinde, 60l
gruplar halinde bulunan karbon moleklleri (fulleren) ekil deitirerek, kimyasal olarak kararl
ve duvar kalnl bir atom kadar olan tp ekline dnr. Oluan bu yap, elikten 100 kat
daha salamdr ve molekler dzeyde ila hapsetmek ve tamak amacyla nanotank olarak
kullanlabilir. Nanorobotlar, bu nanotanklar vcutta istenen blgeye ulaana dek i yaplarnda
tutarlar.
Be yl kadar nce bilim adamlar, iki nkleotidi bir kpryle birbirine balayarak nanorobotik kollarn yaplmas iin ilk adm attlar. Nanorobotlara bu kollarla virsleri, antijenleri ya
da analiz iin gerekli elementleri tutma yetenei
kazandrlmas tasarlanyor.
Nanorobotlar, teorik olarak 20. yzyl hastalklarnn tmn ortadan kaldrabilir. Glasgow
ve Wales niversitelerinin ortak almasnda,
anormal hcrelerin ve virslerin hzl bir ekilde
belirlenmesini gerekletirebilecek bir nanoelektrod gelitirilmi. Bylece kanda HIV saptanabilmi. Bir dier almadaysa, su kaynaklarnda ok tehlikeli bir mikroorganizma olan
cryptosporidium bakterisini belirleyecek bir nanoelektrod gelitirilmi.
Bakteri ve virsler 10-250 nanometre boyutunda ve elektriksel zellikleri iyi bilinen biyolojik paracklar. Bir elektriksel alan uygulandnda, bu paracklarn herbiri, alann iddetine
ve salnm (osilasyon) frekansna bal olarak
kendine zg bir yolda ilerler. Dr. Morgan tarafndan gelitirilen elektrodlarla, ar-duyarl bir
elektriksel alan yaratlm ve bylece hcre, virs ve proteinlerin hareketi ve birbirinden ayrlmas saland. Getiimiz yzyln en korkulu
ryalarndan biri olan HIV enfeksiyonu, bu yntemle, klasik yntemlerden 2-3 ay nceden saptanabilmekte. nk, klasik virs belirleme
ynteminde antikorlar aranr. Fakat HIV virs,
antikorlar retilmeden 6 ay nce kanda bulunmakta.
Artk kanmzda dolaan nanoekranlar sayesinde hastalklarmza kendi kendimize tan koyabileceimiz ve cerrahi mdahalenin nanorobotlar tarafndan yapld bir gelecek dnebiliriz. Grld gibi nanorobot konusundaki
aratrmalar henz balang aamasnda olmalarna karn, bu teknolojinin vaadettii gelimeler sonsuz.
Prof. Dr. Meneme Gmdereliolu
Ar. Gr. Aye Gnen Karakeili
Hacettepe niversitesi, Kimya
Mhendislii Blm
Temmuz 2002 21 BLM ve TEKNK

Doku YENLENMES
Doku/organ kayb ve ilevsel bozukluklarn tedavisinde doku rejenerasyonu yaklam, gnmzn en heyecan
verici aratrmalarnn temelini oluturuyor ve gelecek iin byk umutlar vaadediyor.
Doku rejenerasyonu, yani dokunun
yeniden yaplanmas iin eitli biyomalzemeler kullanlyor. Doku iskelesi grevini stlenen bu malzemeler, 3boyutlu fabrik ya da sngerimsi jel olabiliyor. Hastadan izole edilen salkl
hcreler doku iskelesine yaparak burada oalyor, farkllayor ve salkl
bir doku oluturacak ekilde organize
olurlarken doku iskelesi de paralanyor. Doku iskelesi yapay bir hcre-d
matris (extracellular = ECM) olarak
dnlebilir. ECM, hcreler iin fiziksel destek salamasnn yansra, hcre
gelimesi, farkllamas ve ilevleri asndan nemli role sahiptir. Yeni doku
gelitikten ve hcreler ECM oluturabilecek kapasiteye ulatktan sonra iskeleye ihtiya duyulmaz. Bu nedenle iskelenin biyobozunur bir malzemeden yaplmas ve gerek doku mikroevresine
benzer olarak 3-boyutlu yapda ina
edilmesi gerekiyor.
Bu yntem ok sayda doku benzeri
yapnn oluturulmasnda kullanlyor.
Bunlar arasnda deri, kkrdak, kemik,
karacier, sinir ve kan damarlar saylabilir. 1990 ylnda yank tedavisi amacyla yapay deri retildi ve ilk ticari rn
olarak piyasaya srld.
Doku iskelesi yapmnda biyomalzeme olarak, biyobozunur polimerler ve
biyoseramikler tercih ediliyor. rnein,
hastadan alnan kemik hcreleri, hidroksiapatit (biyoseramik) doku iskelesi
zerinde kltr edilerek (oaltlarak)
kemik dokusu yenilenebiliyor. Bu iskele deniz mercanndan hazrlanyor. Mikroyaps, doal kemiin hcre-d mat-

Hcreler

boyutlu kollajen doku iskelesi

Gzenekli hidroksiapatit doku iskelesi

risine (ECM) ok benziyor. Gzenek

aplar 250 mikron, yani sa telimizin
kat kadar. Bir dier rnek, kalp
ameliyatlar iin kan damar oluturulmas. Bu uygulamada tp eklindeki
kollajen doku iskeleleri kullanlyor ve
dz kas hcreleriyle endotel hcreler
bu iskele zerinde oaltlyor.
Doku iskeleleri ile ilgili zmlenmesi gereken baz sorunlar var. Bunlar,
iskele zerinde hcre dalmnn dzgn olmamas, byk doku retimi iin
kan damar oluumunun salanmas
gereklilii ve hcresel ilevlerin dzenlenmesi iin eitli byme faktrlerinin, (dier bir deyile biyosinyallerin)
doku iskelesine yeterli miktarda ve uy-

gun yntemle yklenmesi gerekliliidir

(immobilizasyon).
Yukarda sz edilen olumsuzluklar,
hzl prototipleme (rapid prototyping=RP) olarak adlandrlan fabrikasyon yntemleriyle giderilmeye allyor. RP ya da kat serbest ekil fabrikasyonu (solid freeform fabrication=SFF) teknii, gelimi bilgisayar
teknolojisine dayanyor. En nemli
avantaj, bilgisayar modelinden hzl
olmas ve karmak rnlerin dorudan
retilebilmesi. Bu yntemde ncelikle
malzemenin 3-boyutlu CAD (computer
aided design=bilgisayar destekli dizayn)
modeli hazrlanr ve bu model, herbiri
0,1-0,5 milimetre kalnlktaki ince kesit
tabakalarna dilimlenir. Daha sonra, her
bir tabaka istenilen fiziksel ekli oluturmak zere seilerek bir nceki tabaka zerine eklenir. Bu amala eitli
SSF ilemleri gelitirilmi. Bunlar arasnda SLS (Selective Laser Sintering=Seimli Lazer Sinterleme) ve 3DP
(Three-Dimensional Printing=-Boyutlu Basklama) teknikleri saylabilir.

Doku iskelesi fabrikasyonu (SFF yntemi)

BLM ve TEKNK 22 Temmuz 2002

Byme Faktrleri

Gelecek

Biyomalzemelerde gelecek iin hedefleri vermeden nce gemie ve bugne bir gz atalm. Gemite, bir doku hasar grd veya ilevini yitirdiinde zm, bu dokunun uzaklatrlmasyd. Ancak getiimiz yzylda yeni antiseptiklerin, penisilin ve dier antibiyotiklerin kefi, hijyenin salanmas ve alamalara bal olarak, gelimi
lkelerde insan yaam sresi 80in
zerine kt. Bu durumda, zellikle
getiimiz 40 ylda, yaam kalitesinin
de azalmamas iin hasarl dokunun
yerine salamnn yerletirilmesi nem
kazand. Bu da iki ekilde mmkn oldu. Transplantasyon (nakil) ve implantasyon (yerletirme). Transplantasyonda, hastann kendi dokusu, baka bir
insandan ya da hayvandan alnan
dokularn kullanm sz konusu. mplantasyondaysa biyomalzemeler kullanlyor.
Ancak tm implantlarn
mrleri snrl. Son gelimelerle ortopedik, kalp-damar ve
di implantlarnn kullanm mr 15
yln zerine kt. zellikle implantlarn dokulara biyoaktif olarak sabitlenmesi, ortopedik protezlerin mrnn uzamasnda ok etkili
oldu.

Gelecek iinse yle bir mesaj var:

Biyomalzeme konusundaki aratrmalar, vcudun kendini yenileme kapasitesini kullanacak veya artracak yne
kaymal. Bylelikle doal dokularn
yeniden yaplanmasn salayacak biyomalzemelerin kullanlabilecek pro-

tezlerin kullanm sresi artrlabilecek. Doku yenilenmesi, son derece

kapsaml bir olay. Doku yapsnn yeniden inasn, doku ilevinin, metabolik ve biyokimyasal davranlarn ve
biyomekanik performansn yeniden
kazanlmasn ieriyor. Bu nedenle,
doku yenilenmesi, biyoloji, genetik
mhendislii, hcre ve doku mhendislii, grntleme teknikleri ve tehis, mikro-optik ve mikro-mekanik cerrahideki ilerlemelerin nda gerekleecek.
Gzenekli, inorganik-organik hibrid malzemelerden, kontrol edilebilir
hzlarda bozunabilen, kontrol edilebilir yzey zelliklerine sahip doku iskeleleri hazrlanarak doku yenilenmesi
salanabilir. norganik ve organik blmlerin miktar deitirilerek, malzeme zerindeki hcre remesi ve farkllamas kontrol edilebilir.
Biyoaktif cam jeller, kalsiyum oksitfosfor pentaoksit-silisyum dioksit bileimine sahip inorganik malzemelerdir.
Hayvan deneyleri, bu malzemenin kemik dokusunun yenilenmesinde baarl olduunu gstermi. u anda doku yenilenmesi iin byk bir gelecek
vaadediyor. Bileiminde yaplacak deiimler, istenilen -boyutlu mimariye ulaacak ekilde ilenmesini salayacak fabrikasyon tekniklerindeki gelimelerle, bu malzemenin, yumuak
ba dokusu ve kalp-damar dokularnn reyenilenmesinde de kullanm hedefleniyor.
Biyomalzemelerin doku yenilenmesinden farkl yndeki gelecei ise nanoteknolojiye dayal uygulamalar. Bu teknolojinin rn olarak gelitirilecek
nanorobotlarn bakteri ve virs enfeksiyonlarn tedavi etmesi, kanser hcrelerini
saptayp yok etmesi, dolam sistemindeki zararl maddeleri temizlemesi, hasarl dokulara oksijen salamas ve eitli hastalklarn izlenmesi ve tehisinde
kullanm amalanyor.
Temmuz 2002 23 BLM ve TEKNK