Boala Wilson la copii

01.07.2006,
Dr. Steluta Constanta Boroghina, doctorand, Clinica de Pediatrie, U.M.F. "Carol
Daila", !nstitutul Clinic Fundeni, Bucuresti.
Dr. !on Dorin Bleahu, "edic #ri"ar #ediatrie, se$ de lucrari, Clinica de Pediatrie,
U.M.F. "Carol Daila", !nstitutul Clinic Fundeni, Bucuresti.
Dr. %le&andrina Constantinescu, "edic s#ecialist gastroenterolog, !nstitutul Clinic
Fundeni.
Boala 'ilson este o a$ectiune ereditara, deter"inata de tul(urarile surenite in
"eta(olis"ul cu#rului. Mani$estarile clinice sunt $oarte ariate si constau #ntr)o
asociere de a$ectari he#atice si neuro#sihiatrice. *estele u"orale re$eritoare la
"eta(olis"ul cu#rului sunt "odi+cate ,cu#re"ia- cu#ruria- cerulo#las"ina.. !nelele
/aiser)Fleischer, desi s#eci+ce (olii 'ilson, nu sunt #re0ente la co#ii in "od constant.
1ste necesara e$ectuarea screeningului $a"ilial #entru identi+carea #acientilor
inruditi intr)un stadiu inci#ient al (olii. *rata"entul utili0ea0a chelatori ,#enicila"ina
si saruri de 0inc. si este cu atat "ai e+cient, cu cat este introdus "ai #recoce.
Boala 'ilson ,B'. re#re0inta o (oala ereditara, #rogresia, cu #rognostic gra,
deter"inata de tul(urari ale "eta(olis"ului cu#rului, in sensul di"inuarii e&cretiei
he#atice de cu#ru, #roocata de de+citul de cerulo#las"ina, si are ca re0ultat
acu"ularea to&ica de "etal in +cat, creier, cornee si alte organe.
Maladia are o #realenta relati constanta in #o#ulatia generala 1230 000.
PATOGENEZA
Boala are trans"itere autoso"al recesia, gena anor"ala +ind situata #e (ratul lung
al cro"o0o"ului 13 ,415)21.- aceasta gena %*P7B codi+ca o #roteina trans#ortoare a
cu#rului, care $unctionea0a ca o #o"#a, $olosind ca sursa de energie %*P. S)au
desco#erit circa 60 de "utatii la nielul acestei gene. Mutatiile "asie care #roduc o
distructie co"#leta a genei, conduc la $or"e seere de (oala, cu a#aritia #recoce a
si"#to"atologiei, la arsta de 2)3 ani. Se"ni+cati este $a#tul ca la (olnaii din
cadrul aceleiasi $a"ilii e&ista aceleassi "utatii. Boala a#are in ca0ul ho"o0igotilor
,cca 17 din #o#ulatie., hetero0igotii #utand #re0enta alori sca0ute ale
cerulo#las"inei serice, dar nu de0olta (oala si nu necesita trata"ent. 8egatura
a#ro#iata dintre locusul genei s#eci+ce (olii 'ilson si alti indicatori cunoscuti #e
acest cro"o0o" ,13. $ace #osi(ila identi+carea starii de #urtator, #er"itand
diagnosticul #renatal,2. si in $unctie de co"#le&itatea "utatiilor desco#erite,
#utandu)se sta(ili "o"entul o#ti" #entru initierea trata"entului si eentual tera#ia
genica.
De$ectul "eta(olic in (oala 'ilson consta in i"#osi(ilitatea "entinerii unei (alante
a#ro#iate de 0ero a cu#rului in organis". 1&cesul de cu#ru, care in cantitati "ici este
esential #entru iata, se acu"ulea0a din cau0a li0o0o"ilor he#atici, care (lochea0a
"ecanis"ul de e&cretie al cu#rului in (ila, cliat cata(olic de cerulo#las"ina. %ceasta
#oate cau0a de+cienta cerulo#las"inei, in itro constatandu)se $a#tul ca e&cesul de
cu#ru inhi(a $or"area cerulo#las"inei din a#ocerulo#las"ina si cu#ru. Ca#acitatea
he#atocitelor de a stoca cu#ru este de#asita si ast$el acesta este eli(erat in sange,
a#arand de#o0itarea e&trahe#atica. Fi0iologic, tot cu#rul din tesuturi si #las"a este
ele"ent #rotetic, intrand in constitutia #roteinelor cu cu#ru2 citocro"o&ida0a,
tiro0ina0a, su#ero&id dis"uta0a, cerulo#las"ina. !n (oala 'ilson, e&ista "ai "ult
cu#ru decat #oate + legat de #roteinele s#eci+ce, el +ind la $el de to&ic ca si +er sau
0inc nelegat de #roteine.
Consecintele #atologice ale acu"ularii de cu#ru a#ar initial in +cat, #recoce. 8a
"icrosco#ul electronic se o(sera incarcarea grasa si de#o0ite de glicogen, largirea
celulelor /u#$er si (aloni0area he#atocitelor, ca si ano"alii "itocondriale ,acuole
"ari, care contin "aterial granular.,3..
%nato"o#atologic, nu e&ista le0iuni #atogno"onice, dar e&istenta steato0ei si a
cor#ilor Mallor9, a nucleilor glicogenati si clusterelor de he#atocite eo0ino+le ridica
sus#iciunea diagnostica. De#o0itele de cu#ru ,:hoda"ina #o0itie. sau cu#ru)
#roteina ,orceina #o0itia sau al(astru ;ictoria #o0itie. sunt $recent ireleante.
Diagnostice sunt "odi+carile ultrastructurale, care constau in #leo"or+s"
"itocondrial, cu#ru largirea s#atiilor intercrista.
Decesul se #oate #roduce din cau0a de#unerilor de cu#ru de la nielul S<C,
#roocand necro0a neuronilor cu#ru caitatie, eentual #recedata de a#arita celulelor
=#alschi si %lt0hei"er ti# !! ,nes#eci+ce B'.. !n rinichi, de#unerile de cu#ru #roduc
#utine "odi+cari structurale si nu alterea0a in general $unctia renala.
<ou)nascutii au nieluri sca0ute de cerulo#las"ina in #las"a si concentratii he#atice
crescute de cu#ru. Fi0iologic, in ti"#ul #ri"ului an de iata aceste alori tind sa se
nor"ali0e0e, in ti"# ce la (olnaii cu B' concentratia de cu#ru he#atic ra"ane
ridicata. Mani$estarile clinice ale e&cesului de cu#ru sunt totusi rare, inaintea arstei
de >)6 ani, iar circa ?u"atate dintre #acienti ra"an asi"#to"atici #ana la
adolescenta.
Tablou clinic:
Mani$estarile la de(ut #ot + he#atice ,"ai $recente in co#ilarie., neurologice ,de(ut
"ai $recent du#a 20 ani. si "ai rar a"(ele.
Mani$estarile clinice ale B' sunt $oarte ariate, dar au tendinta de a res#ecta un
#attern $a"ilial. !n #rinci#iu, cu cat (olnaul este "ai tanar la de(ut, cu atat e&ista o
$recenta "ai "are #entru a$ectarea he#atica, care #oate +2 he#ato"egalie insotita
sau nu de s#leno"egalie- he#atita acuta, he#atita $ul"inanta, he#atita cronica
agresia sau ciro0a. @e#atita acuta este $recent autoli"itata, "ani$estandu)se in
#rinci#al #rin #re0enta sindro"ului he#ato#ri. @e#atita $ul"inanta se caracteri0ea0a
#rin icter #rogresi, ascita, hi#oal(u"ine"ie si cresterea en0i"elor he#atice in
#las"a. 1a #oate + insotita de ane"ie he"olitica, re0ultata in ur"a eli(erarii cu#rului
din he#atocitele necro0ate. %ne"ia he"olitica este $recent autoli"itata, s#eci+ce
+ind #re0enta s$erocitelor si testul Coo"(s negati, dar asocierea ei cu he#atita
acuta $ul"inanta conduce la un #rognostic in$aust. Boala #arenchi"ului he#atic
#oate #ersista du#a he#atita acuta sau se #oate de0olta insidios, $ara o (oala acuta
anterioara, intr)un ta(lou clinic si histologic care nu #oate + distins de he#atita
agresia cronica si este aco"#aniat de ciro0a ,5. ,cu @*P, ascita, ede"e, sangerari
din arice eso$agiene..
8a cca 507 din #acienti, de(utul #oate + #rin "ani$estari e&trahe#atice. *ul(urarile
neurologice si #sihiatrice sunt #ri"ele care a#ar, in cadrul de(utului tardi al (olii
,du#a adolescenta. si sunt intotdeauna aco"#aniate de inelele /aiser)Fleischer ,!/F..
%cest de#o0it auriu de cu#ru in "e"(rana Desce"et a corneei nu a$ectea0a
ederea. :ar, !/F #ot + aco"#aniate de cataracta ,Ain Boarea soareluiA.. %(senta !/F
,la e&a"enul cu la"#a cu $anta. la un #acient cu "ani$estari neurologice sau
#sihiatrice e&clude diagnosticul de B'.
Pri"ele "ani$estari neurologice sunt tul(urarile de "otricitate, $recent de ti#
e&tra#ira"idal, iar in eolutie sunt notate tre"ur intentional, s#asticitate, coree,
dis$agie si di0artrie. Modi+carile sen0oriale sunt a(sente.
*ul(urarile #sihiatrice sunt $oarte $recente si se "ani$esta #rin #aranoia, deliruri si
co"#orta"ente de ti# schi0oid, care nu #ot + distinse de schi0o$renie, #siho0e
"aniaco C de#resie- aceste tul(urari, cand a#ar la co#ii, nu dein "ani$este decat la
#u(ertate.
8a cca 107 din #acienti, de(utul clinic nu se "ani$esta nici #rin tul(urari he#atice,
nici #rin a$ectare S<C- (oala se #oate "ani$esta, in aceste ca0uri, #rin a$ectare
neuroendocrinologica, si anu"e2 gineco"astie, #u(ertate intar0iata, a"enoree
#ri"ara sau secundara.
%$ectarea renala se "ani$esta #rin he"aturie, #roteinurie, sindro"ul Fanconi si
acido0a tu(ulara renala, dar a#ar "ai $recent la #acientii netratati si nu #roduc
(oala clinica "ani$esta renala. %lte conditii asociate B' #ot cu#rinde #ancreatita,
cardio"io#atie, osteo#oro0a sau osteo"alacia.
DIAGNOSTIC
%#aritia B' #oate + eocata in #re0enta "ani$estarilor neurologice "entionate
anterior, cu eolutie #rogresia, asociate sau nu cu he#atita acuta sau cronica
agresia, cresteri #ersistente si ine&#lica(ile ale %S*, cu ane"ie he"olitica, cu ciro0a
Acri#togenicaD sau la orice #acient care are antecedente $a"iliale de B'.
Diagnosticul este con+r"at de o scadere a concentratiei serice de cerulo#las"ina
su( 20 "gEdl si inele /aiser ) Fleischer, sau o concentratie serica de cerulo#las"ina
su( 20 "gEdl F o concentratie de cu#ru ,la (io#sia he#atica. #este de 2>0 "gE gra"
de greutate uscata.
Ma?oritatea #acientilor si"#to"atici au o crestere a e&cretiei urinare de cu#ru ,"ai
"are de 100 "gE0i. si #re0inta ano"alii s#eci+ce la (io#sia +catului.
8a circa >7 din #acienti #oate e&ista o concentratie serica de cerulo#las"ina #este
20 "gEdl, asociata cu nielul crescut al cu#rului he#atic in alte (oli he#atice, in
s#ecial in ciro0a (iliara #ri"itia. !n aceste ca0uri, se #oate $ace un test diagnostic,
ad"inistrandu)se oral 1 g de D)#enicila"ina la #acientii cu B', e&cretia de cu#ru
+ind de 1 200 C 2 000 "gE0i.
Se "ai ealuea0a he"oleucogra"a cu $rotiu ,#entru tro"(ocito#enie si eentual
identi+carea s$erocitelor., teste de coagulare #riind $unctia he#atica ,P* si %P**.,
teste he#atice ,cresterea (iliru(inei indirecte. si "ai ales cresterea (iliru(inei totale
in insu+cienta he#atica $ul"inanta. = "entiune s#eciala tre(uie $acuta #entru acesti
(olnai, la care se inregistrea0a o scadere "arcata a $os$ata0ei alcaline si cresterea
(iliru(inei totale, ast$el incat ra#ortul $os$ata0a alcalinaE(iliru(ina totala este "ai "ic
de 2 ,caracteristic B', s#re deose(ire de orice alta cau0a de insu+cienta he#atica
$ul"inanta, in care acest ra#ort e "ai "are de 5. ,>, 6.. %cesti (olnai au
intotdeauna eolutie $oarte graa si necesita de urgenta trans#lant he#atic.
TRATAMENT
*rata"entul consta in inde#artarea si deto&i+erea de#o0itelor de cu#ru si tre(uie
instituit odata cu diagnosticarea #acientului, chiar daca este asi"#to"atic.
!"#ortanta #entru acesti (olnai este dieta, care tre(uie "entinuta #e tot #arcursul
ietii si care li"itea0a a#ortul de cu#ru la su( 1 "gE0i. %li"ente care tre(uie e&cluse2
organe, $ructele de "are, nucile, ciocolata- este necesara de"inerali0area a#ei.
*rata"entul "edica"entos consta in #rinci#al din chelatori de cu#ru, care leaga
cu#rul si cresc e&cretia lui.
Penicila"ina ,6. se ad"inistrea0a oral, intr)o do0a initiala de 1 gE0i la adulti si 0,7>
gE0i la co#ii, su( 10 ani, cu 30 "in inainte de "ese si inainte de culcare. Deoarece
are e$ect anti#irido&inic, se asocia0a ita"ina B6 2> "gE0i. 1+cacitatea tera#iei se
instalea0a, ca si in ca0ul oricarei tera#ii #entru B', du#a catea sa#ta"ani sau luni.
Du#a ce tera#ia cu #enicila"ina se doedeste e+cienta, #acientul tre(uie "onitori0at
1)3 luni #rin ealuare neurologica si e&a"inare o$tal"ologica cu la"#a cu $anta,
dis#aritia inelelor /aiser ) Fleischer si a"eliorarea "ani$estarilor neuro#sihiatrice +ind
cei "ai (uni indicatori ai e+cacitatii trata"entului. Deter"inarile seriate #entru
trasa"ina0a serica, al(u"ina si (iliru(ina, ca si $os$ata0a alcalina, sunt utile #entru
ur"arirea $unctiei he#atice.
Gradul de recu#erare este direct #ro#ortional cu gradul a$ectarii- du#a trata"entul #e
#erioade lungi, nielul cu#rului urinar ar tre(ui sa +e su( 1 "gE0i, iar cu#rul li(er din
ser, la un #acient tratat adecat, este su( 13 "gEdl. 8a re"iterea co"#leta a
si"#to"atologiei, la #acientii cu (oala re0iduala "ini"a si la care nu e&ista
dis$unctie he#atica, do0a de #enicila"ina se #oate reduce la 2E3 din do0a u0uala, dar
nu se intreru#e.
!nitial, e&cretia urinara de cu#ru creste de #este > ori, $ata de nielul anterior.
Monitori0area he"oleucogra"ei este necesara, ca si anali0a urinei si a te"#eraturii
cor#ului, in #ri"a luna de tera#ie, cand #oate sa a#ara o sensi(ilitate la #enicila"ina,
"ani$estata #rin eru#tie, $e(ra, leuco#enie, tro"(ocito#enie, li"$adeno#atie sau
#roteinurie, necesitand intreru#erea trata"entului.
!ntreru#erea (rusca a trata"entului #oate #reci#ita instalarea insu+cientei he#atice
$ul"inante- la unii #acienti, cu si"#to"e neurologice, initierea trata"entului cu
#enicila"ina #oate #rooca o e&acer(are te"#orara a si"#to"atologiei, inainte de
a"eliorare. Se #oate incerca reintroducerea #enicila"inei in do0e "ici, crescute
gradat, eentual asociate cu 20 "g #rednisonE0i, in #ri"ele 2 sa#ta"ani, dar ) atunci
cand #enicila"ina este reinstituita du#a intreru#erea tera#iei ) reactiile de
sensi(ilitate #ot sa rea#ara. Dintre e$ectele aderse #e ter"en indelungat ale
#enicila"inei tre(uie "entionate granulocito#enia, tro"(ocito#enia, sindro"ul
ne$rotic, sindro"ul Good Pasture, lu#usul erite"atos siste"ic, artralgia seera si, cel
"ai i"#ortant, "iastenia grais ,reersi(ila.. Desi intoleranta ireersi(ila la
#enicila"ina este rar intalnita, to&icitatea #oate conduce la intreru#erea ad"inistrarii
"edica"entului si inlocuirea lui cu alte "i?loace tera#eutice.
*rientina este "edica"entul care #oate inlocui #enicila"ina ,7.- se ad"inistrea0a in
general 0,> ) 2 gE0i in 2)5 #ri0e, inainte de "asa. Singurul e$ect aders cunoscut este
ane"ia sidero(lastica.
B%8 ,di"erca#rol. se ad"inistrea0a la (olnaii la care #enicila"ina sau trientina nu
au aut re0ultate se"ni+catie ,sau au #re0entat reactii aderse i"#ortante.. 8a
#acientii cu cu#ru seric su( 20 "gEdl, trata"entul cu B%8 #oate aea re0ultate
s#ectaculoase asu#ra a$ectarii neurologice. Se ad"inistrea0a 300 "g intra"uscular,
de > ori #e sa#ta"ana, ti"# de 5 sa#ta"ani, cu o #au0a de cca 2 sa#ta"ani intre
cure. Pentru re0ultate (une au $ost necesare cca 6 cure.
Sarurile de Hn ,6. ,sul$at, acetat, gluconat. se ad"inistrea0a in do0e "ari ,100)1>0
"g Hn ele"entalE0i., in ca0ul intolerantei sau reactiilor aderse la toate celelalte
"i?loace tera#eutice. %ctual"ente, se considera ca sche"a "edica"entoasa cea "ai
e+cienta de trata"ent la co#ii cu B' cu a$ectare he#atica seera consta in asocierea
#enicila"inei cu saruri de 0inc ,cu "entiunea ca nu se ad"inistrea0a conco"itent,
#enicila"ina #utand chela 0incul..
*rans#lantul he#atic ra"ane singura "etoda salatoare in ca0ul asocierii he#atitei
$ul"inante cu ane"ia he"olitica cu test Coo"(s negati, ca si in ca0ul #acientilor cu
intoleranta la #enicila"ina sau in ca0ul celor care intreru# (rusc trata"entul.
*rans#lantul he#atic este o alternatia ia(ila si in ca0ul ciro0ei he#atice
deco"#ensate sau in ca0ul #rogresiunii a$ectarii neurologice su( trata"ent.
1;=8U*!1 S! P:=G<=S*!C
Pacientii cu B' netratata "or, din cau0a co"#licatiilor he#atice, neurologice, renale,
he"atologice.
Pentru (olnaii tratati, eolutia de#inde de "ani$estarile clinice de la de(utul (olii, de
"o"entul initierii tera#iei si "ai ales de co"#lianta (olnaului la trata"ent. !n
general, eolutia este satis$acatoare la (olnaii de#istati la ti"# si la care s)a initiat
#recoce trata"ent dietetic si cu #enicila"ina.
Pentru (olnaii asi"#to"atici, dar la care se con+r"a diagnosticul, o(ligatoriu se
initia0a trata"entul #ro+lactic ,I., con+r"andu)se #rin trialuri clinice $a#tul ca
tera#ia continua cu D)#enicila"ina #oate #reeni #e durata intregii ieti a#aritia
"ani$estarilor (olii.
8a "e"(rii $a"iliilor #acientilor cu arsta de #este 3 ani, se #ractica o(ligatoriu
e&a"en +0ic, o$tal"ologic si "onitori0area $unctiei he#atice, ca si do0area
cerulo#las"inei serice, iar daca e #osi(il si anali0a genetica ,daca este #osi(il. #entru
deter"inarea ho"o0igotilor care or de0olta (oala in ederea initierii cat "ai
#recoce a trata"entului.