Teknologi Insight: neuroengineering dan epilepsi-merancang perangkat

untuk kontrol kejang

William C Stacey
*
dan Brian Litt
*
Korespondensi Departemen Neurologi dan Bioengineering, Rumah Sakit Universitas
Pennsylvania, 3400 Spruce Street, 3 Barat Gates, Philadelphia, PA 19104, Email: USA
william.stacey@uphs.upenn.edu
Versi terakhir diedit penerbit dari artikel ini tersedia di Nat Clin Pract Neurol
Lihat artikel lain di PMC yang mengutip artikel yang diterbitkan.
Bagian lain
RINGKASAN
Meskipun inovasi substansial dalam terapi obat antiepilepsi selama 15 tahun terakhir,
proporsi pasien dengan epilepsi yang tidak terkontrol tidak berubah, menyoroti kebutuhan
untuk pengobatan baru. Perangkat antiepilepsi baru implan, yang sedang dalam
pengembangan dan dalam uji klinis penting, menjanjikan besar untuk meningkatkan
kualitas hidup jutaan orang dengan serangan epilepsi di seluruh dunia. Berbagai luas
strategi saat ini sedang diselidiki, dengan menggunakan berbagai modus kontrol dan
intervensi dalam upaya untuk menghentikan kejang. Keberhasilan perangkat ini bersandar
pada kolaborasi antara neuroengineers, dokter dan industri untuk mengadaptasi teknologi
baru untuk penggunaan klinis. Hasil awal yang menarik, tapi pembangunan yang cukup
besar dan uji klinis terkontrol akan diperlukan sebelum perawatan ini mendapat tempat
dalam standar kami dari perawatan klinis.
Kata kunci: perangkat loop tertutup, epilepsi, neuroengineering, loop terbuka perangkat,
kontrol kejang
Bagian lain
PENDAHULUAN
Epilepsi mempengaruhi lebih dari 50 juta orang di seluruh dunia, dan untuk seperempat
dari mereka yang terkena, tidak ada kombinasi dari terapi standar-terutama obat dan
operasi-dapat mengontrol kejang mereka. Seperti mencari obat yang lebih baik dan
pendekatan bedah berlanjut, jalan lain pengobatan epilepsi sekarang mendapatkan
momentum, yaitu perangkat implan yang dirancang untuk memprediksi, mendeteksi,
mencegah, dan kejang batalkan.
Bidang yang relatif muda neuroengineering menggunakan teknologi rekayasa untuk
menyelidiki dan mengobati penyakit saraf. Epilepsi adalah salah satu target utama,
bersama dengan gangguan gerak, stroke, gangguan afektif, trauma kepala dan
kelumpuhan. Menggunakan sifat-sifat elektrokimia dari neuron sebagai
dasar,
1 , 2
neuroengineers berusaha untuk memantau dan mengatur fungsi otak yang
abnormal menggunakan novel-dan beberapa sering nonpharmacological-metode.
Ada dua pendekatan utama untuk penelitian neuroengineering pada epilepsi: pertama,
pemantauan dan menafsirkan aktivitas otak epilepsi dan berpotensi epilepsi pada berbagai
skala dalam jaringan otak untuk memahami bagaimana kejang dan epilepsi yang dihasilkan
dari waktu ke waktu, dan kedua, menggunakan array kreatif pendekatan untuk model dan
memanipulasi sifat intrinsik dari jaringan otak untuk memodulasi generasi kejang dan
mencegah peristiwa klinis. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menggabungkan
pendekatan ini ke dalam perangkat 'loop tertutup' yang memberi makan kembali sinyal
otak untuk mengontrol intervensi yang menghentikan kejang.
Tinjauan ini membahas mutakhir strategi untuk perangkat kontrol epilepsi, dan menyoroti
daerah yang menjanjikan yang sedang diselidiki aktif. Pertama, kita akan membahas
tonggak yang telah dicapai dan beberapa penelitian saat ini dalam perangkat kontrol
kejang. Kami kemudian akan fokus pada strategi untuk prediksi kejang, bidang yang kurang
berkembang dengan baik dan dipahami. Akhirnya, kita akan membahas pertanyaan utama
beberapa tantangan yang masih di lapangan.
Bagian lain
LATAR BELAKANG
Prinsip neuroengineering
Penelitian neuroscience dasar menunjukkan bahwa fungsi saraf dapat direkam,
dimanipulasi dan dapat dimodelkan secara matemastis, oleh karena itu peneliti
menerapkan teknologi baru untuk pengobatan penyakit saraf. Penelitian ini
mengikuti keberhasilan klinis kardiologi dengan pendekatan yang serupa, yang
menganalogikan secara sederhana respon fisiologi secara dramatis untuk intervensi
intravaskular, jalur aliran listrik dan stimulasi loop tertutup yang melibatkan alat
pacu jantung, implant otomatis defibrillator jantung, dan perangkat yang difokuskan
mengikis aritmia. Untuk banyak alasan, meliputi sirkuit neural yang kompleks dan tidak
dapat diaksesnya daerah disfungsional relatif (biasanya memerlukan prosedur invasif
kraniotomi atau serupa), implementasi klinis perangkat otak implan terus tertinggal dari
aplikasi yang diterapkan dalam ilmu cardiologi. Namun demikian, sebagai daya komputasi,
kemampuan teknik dan pengetahuan tentang neurofisiologi terus berkembang, demikian
pula peluang untuk mengembangkan perangkat neurofisiologis klinis yang dapat
memanfaatkan pemahaman baru.
Bidang neuroengineering merupakan nama baru, meskipun akarnya dimulai sejak awal
abad kedua puluh. Bidang ini meliputi proyek-proyek seperti otak-komputer
antarmuka untuk mengendalikan robot atau perangkat komputer lainnya yang
ditujukan untuk membantu penderita cedera lumpuh, stimulasi listrik dari kaki
lumpuh, dan prostesis visual yang menerjemahkan gambar digital dari kamera
menjadi sinyal yang dapat diinterpretasikan oleh otak. Sebagian besar penelitian ini
menggunakan ilmu saraf komputasi, yang melibatkan kedua pengukuran dan
mengekstraksi fitur kuantitatif dari data neurofisiologis untuk melokalisasi,
mengkode dan memprediksi perilaku dari suatu sistem. Menggunakan model
matematika dari fungsi saraf, peneliti dapat menguji teknologi diagnostik dan terapi
dengan pasti sebelum diimplementasikan pada manusia. Model komputer tersebut
sangat kuat karena mereka dapat mensimulasikan fungsi neurologis pada berbagai skala
secara bersamaan, mulai dari saluran ion individu dan fungsi sel tunggal melalui jaringan
lokal neuron hingga menyelesaikan sistem
Menerapkan neuroengineering untuk epilepsi
Andalan terapi epilepsi adalah pengobatan profilaksis dengan obat antiepilepsi
(AED) untuk mencegah timbulnya kejang. Obat-obat ini bekerja melalui berbagai
mekanisme, yaitu dengan menekan saluran ion tunggal maupun berkelompok. Meskipun
AED telah dipasarkan selama 10 tahun terakhir, namun kontribusi utamanya
mereka adalah untuk menekan efek samping pengobatan bukan untuk membuat
penderita bebas kejang. Proporsi penderita epilepsi di seluruh dunia dengan keluhan
kejang tidak dapat dikontrol maupu berkurang dengan terapi medis. Karena itulah para
peneliti meningkatkan investasi waktu dan usaha untuk mengembangkan pendekatan
metode pengobatan, seperti terapi gen, 'nano partikel' dengan target intraseluler spesifik
dan perangkat antiepilepsi.
Masalah klinis utama epilepsi adalah bahwa jaringan neuron di otak dapat menjadi
abnormal tiba-tiba dan tersinkronisasi. Pencatatan pasif dalam
electroencephalography (EEG) digunakan untuk memantau dan melokalisir debit-
resultan listrik yang menjadi tanda fisiologis terjadinya kejang. Selama lebih dari 50
tahun, EEG hanya dapat digunakan untuk memantau aktivitas fungsional
otak. Selama 20 tahun terakhir, teknik pencitraan baru untuk mengukur fungsi otak
telah tersedia, termasuk MRI fungsional, PET scan, single-photon emission CT, dan
magnetoencephalography (MEG), namun EEG tetap menjadi pilihan utama untuk
memantau jaringan fungsional yang menyebabkan epilepsi. EEG menggunakan
elektroda kulit kepala untuk merekam aktivitas dari jaringan kortikal superficial terluas
meliputi nagian spasial dan frekuensi tinggi untuk menembus tulang tengkorak, kulit
kepala, cairan serebrospinal dan dura. Akibatnya, elektroda intrakranial harus dipetakan
ketika melacak periode kejang dan jaringan yang menyebabkan epilepsi.
Sejak 1970-an, sekelompok peneliti neurologi muncul, bedah saraf dan ilmu saraf
difokuskan pada input aktif modulasi saraf dan output untuk mengendalikan sistem
dan perilaku jaringan. Upaya awal terdiri dari terapi ablative yang terfokus pada
reseksi atau lesi pada otak untuk mengobati gangguan gerak seperti distonia dan
tremor, serta penyakit kejiwaan. Beberapa tahun kemudian, berbekal pengetahuan
tentang sirkuit lokal di tremor dan penyakit Parkinson pada manusia dan primata,
peneliti menemukan bahwa stimulasi otak fokal dapat membuat lebih tahan lama,
efek klinis handal tanpa merusak jaringan. Lebih dari 100.000 pasien telah menerima
stimulator yang ditanam untuk mengobati gangguan gerak selama beberapa tahun
terakhir, teknologi inilah yang sekarang sedang diterapkan untuk berbagai kondisi
SSP, seperti depresi, gangguan makan, perilaku adiktif dan epilepsi, dalam upaya
untuk memodulasi dan menyesuaikan perilaku jaringan yang abnormal. Prinsip
yang sama yang menyerupai neurodevices implan baru yang lebih-cerdas sistem
antiepilepsi yang saat ini dalam pengembangan.
OPEN-LOOP PERANGKAT UNTUK MENGOBATI SERANGAN
Kemampuan medan listrik diterapkan untuk mempengaruhi rangsangan neuron telah
dikenal selama lebih dari 40 tahun,
21
dan diakui sebagai pengobatan yang potensial untuk
epilepsi selama lebih dari 20 tahun.
22
stimulasi listrik serebelar digunakan pada pasien
pada awal tahun 1970,
23 - 25
dengan keberhasilan variabel. Kemudian uji coba difokuskan
pada merangsang daerah-daerah tertentu di thalamus, khususnya centromedian dan inti
thalamic anterior.
26
Meskipun terbatas dalam kekuatan statistik mereka, studi ini
mendukung gagasan bahwa stimulasi otak fokal dapat efektif untuk mengendalikan kejang
pada beberapa pasien, dan menunjukkan bahwa jenis intervensi relatif
aman.
27
Kesimpulan ini harus dimasukkan ke dalam perspektif, namun. Banyak uji coba awal
dari stimulasi otak yang empiris dan tidak terkendali, dan beberapa percobaan klinis awal
yang dilakukan menghasilkan temuan yang tidak kuat dan sering kontroversial.
25 , 28 -
31
Ada banyak alasan untuk ini hasil yang bertentangan, tidak sedikit yang adalah
kurangnya standar kontrol kualitas, kinerja dan manufaktur untuk perangkat, yang
tertinggal jauh di belakang pengawasan pemerintah yang sama dan regulasi untuk
obat. Untuk alasan ini, laporan keberhasilan perangkat harus diperlakukan sebagai sugestif
namun tidak meyakinkan. Studi-studi di atas adalah penting, namun, karena mereka membantu
merintis bidang stimulasi listrik untuk epilepsi, dan menunjukkan kebutuhan untuk pedoman
penelitian yang ketat dan buta, uji coba terkontrol untuk menguji intervensi. Dalam beberapa
tahun berikutnya, badan pemerintah seperti FDA AS dan mitra internasional telah
menjelaskan standar untuk menunjukkan keamanan dan kemanjuran klinis dan proses
untuk mendapatkan persetujuan klinis untuk perangkat.
32
Standar-standar ini adalah
terobosan untuk perawatan pasien dan keselamatan. Studi-studi klinis baru-baru yang
melibatkan perangkat stimulasi telah hati-hati dikendalikan dan dirancang, dengan
keselamatan pasien dan hasil yang terukur sebagai tujuan utama,
33
dan era percobaan
terkontrol dalam perangkat epilepsi sekarang berlangsung sungguh-sungguh.
34

Vagus rangsangan saraf
Perangsang saraf vagus (VNS, Cyberonics, Inc, Houston, TX, USA) adalah perangkat yang
disetujui FDA pertama untuk mengobati epilepsi. Disetujui oleh FDA AS pada tahun 1997
untuk terapi tambahan pada epilepsi parsial pharmacoresistant, para VNS mengurangi
jumlah kejang dengan rata-rata 30-40%, meskipun 10% atau lebih sedikit pasien
diberikan bebas kejang.
35 , 36
Fungsi VNS melalui periodik listrik stimulasi saraf vagus kiri
dengan kontak melilit batang saraf di leher ( Gambar 1 ). Syaraf vagus kanan umumnya
dihindari karena stimulasi pada sisi ini memiliki potensi untuk menyebabkan bradiaritmia
melalui stimulasi dari simpul atrioventrikular jantung. Tidak jelas dengan tepat
bagaimana stimulasi saraf vagus memodulasi kejang, tetapi dapat mempromosikan
profilaksis terhadap terjadinya kejang, dan beberapa pasien melaporkan bahwa hal itu
bisa membatalkan kejang ketika dipicu secara manual dalam menanggapi aura epilepsi.
37


Gambar 1
Perangsang saraf vagus yang diproduksi oleh Cyberonics, Inc
generator pulsa implan ditanam di bawah klavikula kiri (A), dan
memimpin stimulasi melilit saraf vagus di leher kiri (B). Gambar
milik Cyberonics, Inc, (more ...)
Para VNS adalah perangkat antiepilepsi sebuah 'loop terbuka', yang berarti bahwa tidak
ada umpan balik langsung untuk memodulasi terapi. Untuk memberikan terapi, perangkat
ini merangsang SSP melalui saraf kranial dalam 'siklus' yang berulang (misalnya selama
30 detik, lalu off untuk 5 menit).Parameter stimulasi saat ini direncanakan oleh dokter
untuk menentukan tegangan stimulasi, tepat waktu, lebar pulsa, on-off durasi siklus, dan
respon stereotip bila perangkat dipicu secara manual. Meskipun relatif sederhana dari
desain ini, yang mirip dengan model awal alat pacu jantung, perangkat ini telah ditemukan
cukup efektif pada beberapa pasien.
Tempat stimulasi saraf vagus di armamentarium terapi antiepilepsi masih dalam perdebatan. Its
'response rate', yang berarti proporsi pasien dengan 50% atau penurunan lebih besar pada kejang,
sebanding dengan mencoba AED baru pada pasien yang telah terbukti tahan terhadap lebih dari
dua obat. Efek samping profil perangkat menguntungkan dibandingkan dengan AED
banyak saat ini di pasar, yang meningkatkan kemungkinan menggunakan terapi ini sebelumnya
dalam perjalanan penyakit pada individu dengan kejang.Mengingat biaya dimuka lebih besar
perangkat dan invasi lebih besar dibandingkan dengan obat, namun, pengobatan lini
pertama atau lini kedua dengan VNS belum dicoba dalam uji klinis yang luas sampai saat
ini. Isu-isu ini menyoroti kebutuhan yang tak terucapkan bahwa terapi invasif harus memiliki
tingkat respons yang lebih baik, efek samping profil, atau keduanya, dari perlakuan yang
kurang invasif atau kurang mahal jika penetrasi pasar dan penerimaan adalah menjadi
tinggi. Persepsi ini sangat disayangkan karena dapat mencegah jalan tertentu dari penelitian, dan
peneliti perlu berhati-hati untuk tidak mengabaikan ide-ide baru dengan prestasi ilmiah yang
benar hanya karena pengaruh pasar yang dirasakan.
Klinis percobaan: stimulasi otak dalam
Sebuah perangkat loop terbuka menjanjikan, saat ini dalam uji coba multi-pusat penting
klinis (Stimulasi dari Inti dari anterior thalamus di Epilepsi [Sante] percobaan, Medtronic,
Inc Minneapolis, MN, USA) untuk mengobati parsial onset epilepsi, merangsang inti
anterior (AN) dari thalamus ( Gambar 2). Dalam Sante, pada dasarnya stimulasi otak yang
sama dalam (DBS) perangkat yang digunakan untuk penyakit Parkinson (generasi pertama
yang dimulai sebagai stimulator saraf tulang belakang untuk sakit kronis)
18
ditempatkan
stereotaxically di kiri dan kanan AN. Perangkat merangsang AN dengan sebuah protokol
yang sedikit berbeda dari yang digunakan untuk mengobati penyakit Parkinson dan
tremor, menggunakan intermiten daripada stimulasi terus-menerus.
34 , 38
Awalnya
membutuhkan dua generator pulsa terpisah implan (IPGs), satu di bawah klavikula setiap
perangkat yang diuji di Sante sekarang berisi dua IPGs dalam satu unit perangkat, ditanamkan
hanya pada satu sisi dada. Pemilihan AN sebagai target terapi untuk sidang ini dibuat
berdasarkan studi pada hewan model epilepsi, dan uji coba percontohan dua pada
manusia yang mendukung kemanjuran AN stimulasi untuk kejang akut dan kronis.
38 -
40
Penelitian ini adalah diizinkan untuk melanjutkan masa lalu review setengah poin demi
komite pengarah unblinded, dan hasil uji coba diharapkan pada akhir 2008 (Graves N,
komunikasi pribadi).
41 , 42


Gambar 2
Para Medtronic Kinetra perangkat. Perangkat ini digunakan dalam
Stimulasi Inti dari anterior thalamus di Epilepsi (Sante) percobaan
dari loop terbuka stimulasi otak untuk epilepsi. (A) Sebuah
perangkat yang berisi dua pulsa generator-satu untuk setiap
elektroda-adalah (more ...)
Baru-baru ini, sebuah studi pilot menunjukkan bahwa kontrol kejang mungkin dicapai jika
Medtronic DBS adalah sistem yang digunakan untuk merangsang
hippocampus.
43 , 44
Similar loop terbuka strategi juga telah digunakan dalam inti
subthalamic
45 , 46
atau inti centromedian pada manusia ,
47
dan selama 20 tahun terakhir target
lainnya telah dirangsang.
48 , 49
Penelitian mengenai target ini stimulasi tambahan masih dalam
tahap awal pengembangan dan belum berkembang ke skala besar percobaan.
Metode lain dalam pengembangan
Dokter dan peneliti sedang mengembangkan berbagai teknologi antiepilepsi
terapeutik. Medan listrik dapat mencegah timbulnya kejang di berbagai lokasi bila
diterapkan pada bagian-bagian dari jaringan epilepsi.
50 - 52
pendinginan Focal mengambil
keuntungan dari saluran dinamika, memperlambat aktivitas mereka untuk membuat sel kurang
bersemangat, dan sedang diimplementasikan pada model binatang epilepsi dan kejang
menggunakan perangkat seperti perangkat Peltier, yang dengan cepat dapat mendinginkan
daerah otak fokus.
53 - 55
stimulasi magnetik Transcranial juga telah digunakan untuk
mengobati epilepsi. Teknik ini memiliki manfaat yang memungkinkan non-invasif,
pengobatan fokal, dan diusulkan menjadi aman dan langsung.Sampai saat ini, namun hanya
uji klinis awal dan laporan kasus yang tersedia,
56 - 59
beberapa di antaranya memberikan
hasil yang mengecewakan.
58
Cara lain yang menarik adalah penggunaan perangkat
ditanamkan untuk mengelusi obat antiepilepsi focally. Metode ini telah berhasil secara
eksperimental, tetapi belum diuji secara klinis.
60 - 64
Bagi banyak dari metode ini, tahap
selanjutnya adalah menentukan tidak hanya bagaimana dan di mana untuk memberikan
pengobatan, tetapi juga kapan. Ini adalah pertanyaan terakhir yang mengarah ke perbatasan
berikutnya dalam teknologi epilepsi, yaitu pengembangan loop tertutup anti-kejang perangkat.
CLOSED-LOOP PERANGKAT untuk mendeteksi dan mengobati SERANGAN
Uji klinis: yang neurostimulator Responsif
Sebuah perkembangan baru yang menarik dalam terapi epilepsi adalah desain dan
implementasi responsif, loop tertutup perangkat untuk mengobati kejang.Analog dengan
kontrol umpan balik otomatis di defibrillator jantung implan, perangkat ini aktif merekam
sinyal biologis (dalam hal ini EEG), memproses sinyal secara real time untuk mendeteksi
bukti onset kejang akan segera terjadi, dan kemudian memicu intervensi. Banyak perangkat
yang menggunakan berbagai strategi saat ini dalam pengembangan, tetapi hanya satu,
neurostimulator Responsif (RNS, Neuropace Inc; Gambar 3 ), adalah dalam uji klinis
penting. RNS adalah generasi pertama loop tertutup perangkat-mengandung elektroda
yang merekam EEG intrakranial sebagai input untuk algoritma yang menentukan kapan
kejang dimulai atau sudah dekat, dan itu memicu stimulasi listrik fokus untuk mencegah
atau menahan kejang klinis.
65
Sebuah fitur baru yang penting dari teknologi ini adalah
penggunaan 'periode pelatihan' individu, di mana perangkat individu sesuai untuk pasien
setelah kejang rekaman. Pada akhir 2007, penelitian ini masih dalam tahap perekrutan,
tapi hasil awal yang menjanjikan.
66


Gambar 3
Para neurostimulator responsif NeuroPace. Sebuah skema (A) dan
tengkorak sinar-X (B) dari neurostimulator responsif NeuroPace
setelah implantasi. Perangkat implan catatan, proses dan
mengirimkan sinyal elektroensefalografik, selain
menghasilkan (more ...)
Sekarang penelitian: kejang prediksi dan generasi kedua loop tertutup perangkat
Perlu menunjukkan bahwa meskipun ada antusiasme yang besar untuk loop tertutup perangkat
antara beberapa peneliti dan industri, mungkin didorong oleh keberhasilan perangkat jantung
juga dirancang, tidak ada penelitian yang belum menunjukkan keberhasilan yang lebih besar dari
generasi pertama, kejang-mendeteksi tertutup sistem loop dibandingkan dengan loop terbuka
sistem. Tahap berikutnya dalam sistem loop tertutup-mendeteksi kelainan kejang sebelum
dimulai (prediksi kejang)-telah menjadi bidang penelitian aktif selama lebih dari satu dekade.
Untuk memahami arti dan janji potensi loop tertutup teknologi, penting untuk memeriksa sejarah
perkembangan mereka selama 10-15 tahun terakhir, dan mempertimbangkan hubungan mereka
dengan bidang deteksi kejang dan prediksi. Munculnya rekaman EEG digital membuka
kemungkinan baru untuk acara deteksi otomatis untuk pasien dengan epilepsi. Memiliki sinyal
digital memungkinkan analisis matematis yang kompleks, dan prosesor komputer yang tersedia
saat ini dengan cepat dapat menganalisis aliran data yang besar yang dihasilkan oleh rekaman
EEG intrakranial. Meskipun telah ada perbaikan dalam kemampuan untuk mendeteksi paku dan
kejang yang terjadi,
67 - 70
algoritma deteksi kejang masih dalam pengembangan, dan akurasi pasti
metode ini telah menjadi hambatan potensial untuk perangkat antiepilepsi responsif. Ketika itu
akurat, deteksi kejang tampaknya merupakan mekanisme umpan balik yang efektif untuk loop
tertutup perangkat, baik untuk memperpendek atau membatalkan kejang klinis, tetapi ada
kekhawatiran bahwa perangkat loop tertutup efektif mungkin memerlukan peringatan
sebelumnya. Salah satu kekhawatiran tentang generasi pertama sistem adalah bahwa intervensi
mungkin terlambat sekali kejang telah dimulai. Solusi untuk masalah ini bisa berbaring di
prediksi kejang menggunakan algoritma yang dapat mendeteksi prekursor kejang jauh lebih awal
dari yang ada sekarang mungkin.
65 , 71

Ahli saraf telah mengetahui sejak lama bahwa beberapa pasien dapat memprediksi kejang
mereka sendiri baik di muka, dan bukti terbaru menunjukkan bahwa subset tertentu dari pasien
dapat melakukan ini cukup andal.
72 , 73
ini prediksi awal tidak selalu terkait dengan perubahan
discernable pada kulit kepala EEG atau bahkan intrakranial EEG. Studi yang dilakukan awal
dekade ini menunjukkan bahwa 'preictal' perubahan tidak terdeteksi baik karena mereka terdiri
dari relatif kecil, perubahan intermiten dalam sinyal EEG, atau karena mereka terjadi di luar
frekuensi atau resolusi spasial dari sistem EEG saat ini digunakan dalam praktek klinis. EEG
intrakranial dengan sampling pada tingkat yang lebih cepat, perubahan EEG tujuan telah
dilaporkan jauh sebelum kejang terjadi pada beberapa pasien.
74

Meskipun prediksi kejang calon belum ditunjukan dengan meyakinkan, terobosan terbaru dalam
statistik dari prediksi kejang, dan dalam pemahaman kita tentang sifat probabilistik peristiwa ini,
menunjukkan bahwa bukti definitif prediksi kejang signifikan secara statistik sudah dekat.
75 -
78
Manfaat teoritis dari teknologi yang berkaitan dengan perangkat antiepilepsi adalah
bahwa jika generasi kejang dapat diidentifikasi jauh sebelum dimanifestasikan secara
klinis, kemungkinan bahwa proses ini lebih spasial terbatas, dan mungkin akan lebih bisa
menerima terapi gagal, daripada saat melibatkan banyak neuron lebih pada saat onset
klinis terbuka. Selain itu, jika kejang dapat diidentifikasi menit atau lebih sebelum onset
klinis mereka, mungkin ada lebih banyak kesempatan untuk menghentikan perkembangan
mereka menggunakan berbagai strategi yang gagal dan terapeutik.
Selama 10 tahun terakhir, banyak strategi untuk menganalisis dan memprediksi kejang telah
dievaluasi, termasuk pengukuran nonlinier dan kekacauan banyak, dekomposisi wavelet,
pembelajaran mesin, dan metode lainnya.
69 , 75 , 76 , 79
Hasilnya sangat agak tidak konsisten, dan
untuk saat ini tidak ada metode telah berhasil diuji secara prospektif. Banyak metode baru
sedang dalam pembangunan, baik di industri swasta dan melalui hibah publik.Mungkin
terobosan paling penting adalah pembentukan metode statistik untuk menilai keberhasilan setiap
metode tertentu.
75 , 76
bidang telah berkembang dari demonstrasi, empiris retrospektif prinsip,
dan sekarang berkembang menjadi berdasarkan probabilitas, percobaan prospektif. Kita yang
baru pemahaman bahwa 'prekursor' kejang cenderung berfluktuasi, dengan probabilitas variabel
memicu suatu peristiwa epilepsi, dikombinasikan dengan pemahaman statistik baru dari apa yang
merupakan prediksi kejang sukses dan bagaimana mengukurnya, yang salah satu perkembangan
yang paling penting dalam bidang ini selama Selama 5 tahun.
Sebagai kejang teknologi prediksi membaik, demikian juga kemampuan kita untuk memberikan
lebih hemat loop tertutup intervensi. Manfaat dari loop tertutup perangkat ada dua:
pertama, umpan balik memungkinkan real-time koreksi jika intervensi tidak cukup, dan
kedua, ada kemungkinan akan pengurangan dosis pengobatan secara keseluruhan,
sehingga mengurangi efek samping dan memakai sistem. Manfaat teoritis ketiga yang unik
untuk epilepsi adalah bahwa intervensi awal (yaitu dalam horison prediksi daripada
selama awal kejang klinis) mungkin mencegah kejang klinis dari yang pernah terjadi,
daripada mencoba untuk membatalkan kejang de facto.
Salah satu dilema dalam prediksi kejang adalah cara mengatur ambang batas untuk
positif palsu. Sekarang pendapat menyatakan bahwa memiliki sensitivitas yang tinggi adalah
lebih baik untuk memastikan bahwa tidak ada kejang yang tidak terjawab, bahkan jika
rangsangan yang dipicu untuk positif palsu. Alasan di balik pendekatan ini adalah bahwa
rangsangan responsif dipilih tidak berbahaya, yaitu, di bawah ambang batas untuk mendorong
cedera jaringan,
47 , 80
dan bahwa dosis pengobatan total diberikan lebih rendah dari untuk loop
terbuka perangkat. Oleh karena itu, inti dari perangkat loop tertutup adalah untuk
memberikan lebih jarang-tetapi mudah-mudahan lebih-efektif-intervensi. Beberapa
perangkat saat ini dalam pengembangan, dengan menggunakan strategi pengobatan
seperti stimulasi listrik,
81
perangkat pendinginan,
53
yang VNS,
82
pengiriman obat dan
lokal.
60

PROSPEK MASA DEPAN
Penelitian terhadap metode memprediksi dan mengobati kejang telah mendapatkan banyak
manfaat dari perbaikan teknologi baru. Sebagai bidang ini bergerak maju, ada beberapa isu
penting yang perlu ditangani.
Meningkatkan prediksi kejang
Sekarang kerangka statistik yang tersedia untuk menilai kemanjuran prediksi, adalah mungkin
untuk membandingkan metode prediksi, dan kemudian menguji utilitas mereka dalam anti-
kejang perangkat. Salah satu metode populer saat ini berfokus pada ekstraksi fitur kuantitatif
beberapa dari sinyal EEG. Dalam pendekatan ini, metode rekayasa berbagai dipinjam dari
industri (misalnya algoritma mengendalikan mesin pencari web, kredit deteksi penipuan kartu,
atau pengenalan pola di lini perakitan) dapat digunakan untuk menganalisis EEG dalam mode
otomatis. Sistem ini umumnya menggunakan 'classifier', seperti struktur komputasi (misalnya
knearest-tetangga atau fuzzy clustering), jaringan saraf, atau algoritma pembelajaran mesin yang
dapat mencoba untuk memaksimalkan prediktabilitas dengan membandingkan array dari
tindakan yang mungkin dan kombinasi tertimbang fitur yang berbeda.Dengan cara ini, classifier
menghilangkan visualisasi manusia dan integrasi dari proses pelatihan algoritma, dan 'aturan'
pengganti klasifikasi yang mengoptimalkan beberapa aspek kinerja untuk menemukan solusi
optimal untuk deteksi atau masalah prediksi. Metode lain adalah dengan menggunakan wavelet
untuk mengidentifikasi dan mendeteksi pasien khusus bentuk gelombang yang ditemukan
menjadi penting untuk generasi kejang.
83
Mengingat heterogenitas penyebab epilepsi, banyak
peneliti merasa bahwa ada kemungkinan bahwa kejang deteksi dan prediksi metode akan
membaik jika mereka yang sesuai untuk setiap pasien. Hal ini juga kemungkinan bahwa
dinamika jaringan dan frekuensi tinggi data juga dimengerti, metode baru prediksi kejang akan
ditemukan.
Electroencephalogram basis data
Selain kekakuan statistik yang diperlukan untuk pengujian prediksi, satu rintangan utama
untuk membuat perangkat antiepilepsi lebih baik dan lebih efektif adalah akses ke
database terdokumentasi dengan baik, EEG intrakranial terorganisir, khususnya yang
mencakup data EEG broadband (contoh setidaknya 0,1-2 kHz sampling rate). Pada akhir NIH
disponsori Lokakarya kejang Prediksi di Bethesda, MD, Amerika Serikat (April 2006) dan
Freiburg, Jerman (Oktober 2007), sesi yang didedikasikan untuk penciptaan seperti database,
terus dari diskusi serupa di Workshop Kolaborasi Pertama Internasional Prediksi
kejang.
79
Kebutuhan untuk database EEG telah muncul karena algoritma untuk mendeteksi dan
memprediksi kejang harus dikembangkan dan diuji pada data klinis yang nyata, yang mahal
untuk mendapatkan. Selain itu, adalah sangat penting untuk membuat data klinis standar yang
dapat digunakan untuk klinis penelitian ini membutuhkan pengkondisian hati-hati data untuk
menghapus artefak, tanda-tanda yang salah dan mislabeling saluran. Hal ini diperlukan untuk
memiliki penyimpanan digital mudah diakses untuk terabyte data bandwidth meningkat, di
fasilitas yang aman yang melindungi privasi pasien. Upaya ini juga harus menyertakan satu set
terpisah 'EEG pengujian' buta yang dapat digunakan untuk memverifikasi metode dengan cara
kuasi-prospektif.
Mendefinisikan dan memahami kejang melalui penelitian dasar
Apakah kejang? Ini adalah dasar-namun-pertanyaan penting untuk deteksi kejang dan penelitian
prediksi, jawaban yang berada di luar lingkup Review ini.Meskipun tampak sederhana di
permukaan, berusaha untuk sampai pada definisi klinis, electrographic (yaitu EEG) atau
mekanistik dari fenomena ini telah sulit dipahami. Ini tetap menjadi area, penting aktif penelitian
untuk peneliti mempelajari berbagai luas epilepsi dan topik terkait.
Meskipun EEG telah digunakan untuk mendeteksi kejang selama lebih dari 50 tahun,
sedikit yang diketahui tentang proses seluler dan jaringan yang benar-benar menghasilkan
kejang spontan. Sedikit lebih yang diketahui tentang epilepsi refleks yang ditimbulkan oleh
rangsangan tertentu, seperti membaca, menghitung, stimulasi fotik atau tidak terduga
somatik sensasi. Sebaliknya, peristiwa yang memulai lebih umum kejang parsial kompleks
yang kurang dipahami, kecuali pada tingkat faktor risiko seperti kurang tidur, alkohol
atau obat lain. Penelitian selama 40 tahun terakhir telah difokuskan terutama pada
saluran ion dan elektrofisiologi di kedua sel individu dan irisan otak. Baru-baru ini,
banyak penelitian genetik telah menghubungkan mutasi saluran ion untuk beberapa
sindrom epilepsi tertentu.
84
begitu banyak yang diketahui, bagaimanapun, tentang epilepsi
pada jaringan skala-dimensi spasial ketiga yang dieliminasi dalam persiapan irisan otak. Masih
banyak perdebatan tentang bahkan model yang digunakan untuk mensimulasikan
epilepsi.
85
Teknologi sekarang tersedia untuk mengevaluasi epilepsi in vivo: array dari elektroda
yang digunakan untuk memetakan aktivitas kejang spasial,
86
microwire rekaman elektroda dapat
mendeteksi aktivitas dari neuron tunggal (unit) pada pasien dengan epilepsi (Worrell G,
komunikasi pribadi), dan pewarna voltagesensitive dapat memantau aktivitas kejang kortikal dari
jutaan sel secara bersamaan, memberikan wawasan ke dalam jaringan fungsional.
87
Ini dan
penelitian lain yang menunjukkan karakteristik kejang yang berada di luar resolusi EEG
intrakranial standar grid dan kedalaman elektroda.
Selain teknik baru untuk mempelajari kejang spasial, banyak informasi baru telah diperoleh dari
sampling aktivitas elektrofisiologi pada frekuensi yang lebih tinggi.
74
ini teknologi rekaman
baru berpotensi memungkinkan topologi spasial dan temporal kejang akan ditandai, meskipun
pengambilan sampel spasial terbatas pada manusia oleh masalah keamanan dan kebutuhan
klinis. Hal ini penting untuk menetapkan apakah bandwidth yang merekam akan diperlukan dan
cukup untuk deteksi kejang akurat dan prediksi, dan pada apa yang skala spasial yang lebih
efektif, generasi kedua perangkat implantable perlu untuk beroperasi.
Penyidik sekarang mendekati epilepsi pada berbagai tingkatan, dari gen dan protein
hingga jaringan utuh, dan dari penyelidikan klinis menggunakan potensi bidang yang luas
sampai ke analisis jaringan fungsional. Sinergi dari upaya paralel baru sekarang menjadi jelas,
dan ini dipertimbangkan bahwa pendekatan 'Bottom-up' dan 'top down' akan bertemu di suatu
tempat di tengah, di bidang sistem ilmu saraf.
Apa intervensi dapat mencegah kejang?
Keberhasilan defibrillator jantung, memanfaatkan fisiologi jantung untuk menghilangkan
aritmia yang mematikan, sangat mengagumkan. Adalah suatu metode dihitung mungkin pada
epilepsi? Fisiologi jaringan jelas jauh lebih kompleks, dan sedikit yang diketahui dari
waktu jaringan dan topologi yang menghasilkan kejang. Selain itu, otak tidak bisa
menerima skala besar pulsa 'defibrilasi' yang digunakan di dalam hati. Namun demikian,
contoh-contoh yang jelas tentang stimulasi antiepilepsi yang efektif untuk kejang penangkapan
menjadi lebih mudah untuk menemukan, sebagai uji klinis loop tertutup stimulasi terus.
65 , 66

Salah satu strategi yang digunakan oleh defibrilator jantung adalah bahwa intervensi
berjenjang, di mana kejutan listrik semakin kuat diberikan sebagai irama jantung menjadi
lebih patologis, atau sebagai kelainan bertahan dalam waktu. Strategi tersebut akan
meminjamkan sendiri baik untuk kontrol epilepsi, namun sampai saat ini belum
dilaksanakan dalam salah satu perangkat dalam penyelidikan. Hal ini dimungkinkan
untuk membayangkan sebuah skenario di mana ledakan kecil seizurelike asimtomatik
pada EEG mungkin memicu intervensi lokal ringan, seperti stimulus listrik. Sebagai
aktivitas abnormal menjadi lebih luas atau berkepanjangan, intervensi bisa menjadi jauh lebih
luas spasial atau lebih lama, atau amplitudo dapat ditingkatkan. Langkah tambahan mungkin bisa
lain intervensi, seperti banjir wilayah yang terkena dampak dengan infus AED, sebagai
kegagalan stimulasi untuk membatalkan penyitaan menjadi jelas.
Ada beberapa kekurangan potensi untuk intervensi berjenjang. Salah satu isu utama
adalah bahwa lebih-agresif intervensi cenderung menghasilkan lebih banyak efek
samping. Sebuah tantangan penelitian ini adalah untuk mengevaluasi batas setiap
intervensi terapi, dan ambang untuk menghasilkan efek samping. Kesulitan lain dengan
intervensi berjenjang, karena dengan semua strategi intervensi kejang, adalah bagaimana
menilai efektivitas keseluruhan. Apakah akan cukup hanya untuk menghitung jumlah
kejang dan aura dengan dan tanpa intervensi, seperti praktek klinis umum untuk obat?Sangat
mungkin bahwa peristiwa subklinis banyak akan dicatat oleh perangkat implan, dan hal ini
berpotensi mengacaukan statistik untuk keberhasilan klinis jika peristiwa ini tidak
bergejala. Penelitian lebih lanjut akan diperlukan untuk membangun hubungan antara data
kejang subklinis dan kontrol kejang klinis.
Strategi saat ini diusulkan untuk intervensi dalam perangkat antiepilepsi implan adalah stimulasi
listrik, stimulasi magnetik,
44
pemberian obat lokal,
51
dan pendinginan fokus.
71
stimulasi listrik
dibagi lagi menjadi paradigma yang terus menerus, responsif dan pengendali. Semua tiga dari
perangkat listrik yang sedang digunakan atau dalam uji klinis menggunakan kereta pulsa
periodik: yang VNS dan Sante-sidang Medtronic perangkat keduanya loop terbuka terus menerus
perangkat, sedangkan RNS responsif dan mengelola serangkaian hingga lima kereta api pulsa,
berdasarkan interpretasi otomatis nya aktivitas EEG intrakranial. Kereta pulsa yang sederhana
untuk melaksanakan, dan telah sangat sukses dalam perangkat DBS digunakan untuk mengobati
penyakit Parkinson, tetapi mereka belum tentu metode stimulasi terbaik. Penyelidikan saat ini
sedang berlangsung, oleh kelompok kami dan orang lain, pada paradigma kontrol terus menerus
di mana terapi dicampuradukkan dengan tindakan atau kegiatan preictal iktal pada EEG, dan
terapi secara terus menerus disesuaikan dalam menanggapi sinyal kesalahan antara sinyal
disuntikkan dan dicatat. Jenis pendekatan kontrol terus menerus, yang mirip dengan yang
digunakan dalam pilot otomatis pesawat dan sistem otomatis lainnya, menjanjikan teoritis yang
cukup besar, meskipun itu terlalu dini untuk menilai efektivitas mereka untuk mencegah kejang
klinis.
Strategi baru tidak akan diragukan lagi dikembangkan seperti yang kita memperluas pengetahuan
kita tentang interaksi kompleks dari eksitasi, inhibisi dan kopling. Memahami interaksi ini akan
membantu menentukan ujung tombak terapi antiepilepsi baru, di luar pemberian obat
standar. Tinjauan ini hanya menunjukan perkembangan yang menarik dan cepat yang sedang
dilakukan dalam penelitian epilepsi.
Personalized kontrol
Salah satu rintangan utama yang memisahkan perangkat kontrol kejang dari defibrilator
jantung adalah heterogenitas manifestasi patologi dan klinis pada epilepsi. Sejumlah
mengejutkan patologi yang berbeda dapat menghasilkan epilepsi intractable, termasuk
penyebab genetik, trauma, infeksi, kelainan otak (seperti displasia kortikal), dan obat-
obatan. Akibatnya, tidak ada, standar otak setara diidentifikasi dari aritmia jantung dasar
seperti takikardia ventrikular atau fibrilasi atrium. Sebaliknya, kejang berkaitan dengan
berbagai pilihan pola EEG. Penelitian saat ini dengan frekuensi tinggi rekaman sekarang
menemukan bahwa banyak pola onset yang berbeda juga terlihat pada periode preseizure
(Worrell G, komunikasi pribadi). Akibatnya, baik deteksi kejang dan prediksi, sebagaimana
didefinisikan dalam pasien individu, sulit untuk menggeneralisasi kepada semua
pasien. Seperti disebutkan di atas, solusinya mungkin untuk menyempurnakan, atau 'kereta',
sebuah perangkat anti kejang untuk pasien tertentu.
88
Perangkat mampu belajar 'pola dari
individu, seperti yang didasarkan pada pembelajaran mesin atau teknik kecerdasan buatan
mungkin juga memegang janji. Sampai saat ini, tidak ada perangkat klinis telah memasukkan
baik pelatihan individu pasien atau mesin belajar dalam bentuk yang otomatis, di luar algoritma
yang digunakan dalam perangkat RNS NeuroPace, yang dilatih untuk pola manual pasien
individu dan diperbaharui sesuai kebutuhan pada kunjungan dokter berikutnya. Salah satu
keterbatasan serius untuk penggunaan klinis telah menjadi kecepatan memori dan pemrosesan
yang tersedia pada saat ini platform perangkat implan. Kemajuan teknologi membuat strategi ini
lebih layak. Perangkat penyimpanan data modern dan prosesor semakin mampu menangani data
dari rekaman EEG.Teknologi nirkabel juga mampu peluang baru, seperti halnya potensi untuk
men-download data dari perangkat implan dan mengirimkan melalui Internet untuk pengolahan
remote dan pelatihan algoritma. Salah satu solusi yang mungkin adalah untuk koneksi wireless
berkemampuan perangkat ditanamkan yang dapat mengirimkan stream berkepanjangan data
untuk diproses offline dan penyimpanan data.
KESIMPULAN
Pertama-perangkat generasi antiepilepsi saat ini dalam uji klinis penting, dan menunjukkan janji
yang cukup besar. Termotivasi oleh keberhasilan juga dikandung perangkat jantung terapi,
lapangan siap untuk menghasilkan lebih canggih generasi kedua perangkat yang dapat
melacak generasi kejang epilepsi dalam jaringan, dengan tujuan menangkap atau
mencegah peristiwa klinis. Banyak kemajuan ini telah didorong oleh kemajuan teknologi
terbaru di berbagai tingkat temporal dan spasial, dari proses molekuler, melalui sel
tunggal, untuk jaringan saraf fungsional atau disfungsional dan sistem saraf yang lebih
luas.
Evolusi teknologi rekayasa yang diterapkan pada epilepsi menyajikan janji baru untuk
berpotensi mengidentifikasi periode waktu kemungkinan timbulnya kejang meningkat,
dan untuk memberikan terapi responsif untuk mencegah kejadian epilepsi dari
terjadi. Untuk obat-tahan epilepsi, perangkat seperti yang dibahas di atas menyajikan
sebuah jalan baru yang menarik untuk membantu pasien dalam era ketika AED baru
belum nyata mengurangi beban kejang secara signifikan, walaupun memiliki dampak
positif pada kualitas hidup pasien. Melalui multidisiplin, penelitian multiskala dan
kolaborasi, perangkat implantable terus menjanjikan, kemungkinan menarik untuk
diagnosis, pemetaan jaringan epilepsi, dan secara dramatis meningkatkan terapi
epilepsi.Selain itu, penemuan sepanjang janji cara untuk lebih meningkatkan pengetahuan
kita tentang mekanisme yang mendasari generasi kejang.
Poin Kunci
Sampai dengan 25% dari 50 juta orang di seluruh dunia dengan epilepsi tidak
dapat mengontrol kejang mereka dengan obat saat ini tersedia
Perangkat implantable sedang dikembangkan untuk membantu kontrol kejang
pada pasien dengan epilepsi refrakter medis
Loop terbuka perangkat stimulasi listrik, yang tidak memiliki kontrol umpan balik
intrinsik, saat ini sedang digunakan untuk mengobati epilepsi refrakter medis
Sebuah perangkat loop tertutup dengan real-time permukaan dan pemantauan
electroencephalograhic kedalaman sedang dalam uji klinis; generasi kedua loop
tertutup perangkat akan menggunakan spidol kejang sebelumnya sebagai umpan
balik
Anti-kejang perangkat saat ini dalam pengembangan teknik penggunaan seperti
pengiriman obat, pendinginan fokus dan stimulasi magnetik
Penelitian di masa depan harus menjawab pertanyaan-pertanyaan tentang
bagaimana untuk menentukan kejang, apa yang menyebabkan kejang, dan
bagaimana kejang dapat dihentikan
Tinjauan kriteria PubMed dan Google digeledah secara online pada tanggal 21 Januari 2007
dengan menggunakan istilah "epilepsi perangkat" dan "epilepsi perangkat kontrol". Para abstrak
dan konten web diambil ditinjau dan diprioritaskan. Artikel penuh diperoleh dan referensi
tambahan terakhir bila perlu. Selain itu, komunikasi pribadi dari dan pengetahuan dari beberapa
kelompok di seluruh dunia digunakan untuk pencarian diarahkan PubMed.
Biografi
WC Stacey adalah Anggota Postdoctoral dan B Litt adalah Associate Professor di
Departemen Epilepsi dan Bioengineering, Universitas Pennsylvania, Philadelphia, PA,
USA.
Catatan kaki
Bersaing kepentingan B Litt telah menyatakan asosiasi dengan perusahaan berikut: NeuroPace,
Neuro Vista. Lihat artikel online untuk lebih jelasnya hubungan. WC Stacey dinyatakan tidak
kepentingan bersaing.
Bagian lain
Referensi
.. 1 Penfield W, Jasper H. Epilepsi dan anatomi fungsional dari otak manusia Little Brown dan
Co; Jakarta: 1954.
2. AL Hodgkin, Huxley AF. Sebuah deskripsi kuantitatif saat ini membran dan aplikasi untuk
konduksi dan eksitasi dalam saraf J Physiol 1952;.. 117 :500-544[. PMC artikel bebas ]
[ PubMed ]
3. Hamill OP, dkk. Peningkatan patch-klem teknik untuk resolusi tinggi rekaman arus dari sel
dan sel-bebas patch membran Pflugers Arch 1981;... 391 :85-100 [ PubMed ]
4. Pfurtscheller G, et al. 15 tahun BCI penelitian di Graz University of Technology:... Proyek
saat ini IEEE Trans Syaraf Syst Rehabil Eng 2006; 14 :205-210 [ PubMed ]
5. Isaacs RE, dkk. Bekerja menuju real-time kontrol dari prothesa saraf kortikal IEEE Trans
Rehabil Eng 2000;... 8 :196-198 [ PubMed ]
6. Donoghue JP, dkk. Bantu teknologi dan kontrol robot menggunakan motor korteks ansambel
sistem berbasis antarmuka saraf pada manusia dengan tetraplegia J Physiol 2007;.. 579 :603-
611[. PMC gratis artikel ] [ PubMed ]
7. Peckham PH, Knutson JS. Fungsional stimulasi listrik untuk aplikasi neuromuskuler Annu Rev
Biomed Eng 2005;.. 7 :327-360 [. PubMed ]
8. Brelen ME, dkk. Intraorbital implantasi elektroda merangsang saraf untuk prostesis optik
visual.Kasus laporan J Neurosurg 2006;.. 104 :593-597 [. PubMed ]
9. Normann RA. Teknologi wawasan:... Masa depan neuroprosthetic terapi untuk gangguan dari
sistem saraf Nat Clin Pract Neurol 2007; 3 :444-452 [ PubMed ]
10. Contreras DA, et al. Intraselular dan komputasi karakterisasi kontrol penghambatan
intracortical input thalamic disinkronkan dalam vivo J Neurophysiol 1997;.. 78 :335-
350[. PubMed ]
.. Traub 11 RD, Bibbig A. Sebuah model frekuensi tinggi riak di hippocampus berdasarkan
kopling sinaptik ditambah akson-akson kesenjangan persimpangan antara neuron piramidal J
Neurosci 2000;.. :2086-2093 20 [ PubMed ]
12. Dyhrfjeld-Johnsen J, et al. Penentu topologi epileptogenesis dalam skala besar model
struktural dan fungsional dari dentate gyrus berasal dari data eksperimen J Neurophysiol
2007;...:1566-1587 97 [ PubMed ]
13. Netoff TI, dkk. Sinkronisasi dalam jaringan saraf hibrida pembentukan hippocampus J
Neurophysiol 2005;.. :1197-1208 93 [. PubMed ]
14. Traub RD, dkk. Dikombinasikan eksperimen / simulasi studi mekanisme seluler dan jaringan
epileptogenesis in vitro dan in vivo J Clin Neurophysiol 2005;... :330-22 342 [ PubMed ]
15. Traub RD, dkk. Satu-kolom model jaringan talamokortikal menunjukkan osilasi gamma,
tidur spindle, dan semburan epileptogenik J Neurophysiol 2005;.. :2194-2232 93 [. PubMed ]
16. Ebersole JS, Pedley TA Praktek kini Elektroensefalografi Klinis 3rd Ed Lippincott, Williams
dan Wilkins; Philadelphia:.. Tahun 2003.
17 Benbadis S.. Invasif EEG. In: Luders HO, Noachtar S, editor Dalam Kejang epilepsi:
Patofisiologi dan semiologi Klinis Churchill Livingstone Jakarta:.. 2000. hlm 32-53.
18 Benabid AL., Dkk. Otak dalam stimulasi inti subthalamic untuk penyakit Parkinson: aspek
metodelogi dan kriteria klinis Neurology 2000; 55 (12 Suppl 6):... S40-S44 [ PubMed ]
19. Uc EY, Follet KA. Stimulasi otak dalam pada gangguan gerakan Semin Neurol
2007;.. 27:170-182 [. PubMed ]
20. Wichmann T, DeLong MR. Otak dalam stimulasi untuk gangguan neurologis dan
neuropsikiatrik Neuron 2006;.. 52 :197-204 [. PubMed ]
21. Creutzfeldt OD, dkk. Pengaruh arus dc transcortical pada aktivitas neuron kortikal Neurol
Exp 1962;.. 5 :436-452 [. PubMed ]
. D. 22 Durand stimulasi listrik dapat menghambat aktivitas neuronal disinkronkan Res Otak
1986;.. 382 :139-144 [. PubMed ]
23. Cooper IS, dkk. Kronis cerebellar stimulasi pada epilepsi. Studi klinis dan anatomi Arch
Neurol 1976;... 33 :559-570 [ PubMed ]
24. Grabow JD, et al. Cerebellar stimulasi untuk kontrol kejang Mayo Clin Proc 1974;.. :759-
49774 [. PubMed ]
25 Levy LF, Auchterlonie WC.. Kronis cerebellar stimulasi dalam pengobatan epilepsi Epilepsia
1979;.. :235-20 245 [. PubMed ]
26. Krauss GL, Fisher RS. Cerebellar dan thalamic stimulasi untuk epilepsi Adv Neurol
1993;..:231-63 245 [. PubMed ]
27 Velasco AL., Dkk. Subakut dan kronis listrik stimulasi dari hippocampus pada terselesaikan
kejang lobus temporal: laporan awal Arch Med Res 2000; 31 :316-328 [... PubMed ]
. Kellinghaus 28 C, Loddenkemper T. Double-blind, studi terkontrol secara acak rangsangan
cerebellar bilateral Epilepsia 2006; 47:... [1247 PubMed ]
29. Van Buren JM, et al. Awal evaluasi stimulasi cerebellum dengan double-blind stimulasi dan
kriteria biologis dalam pengobatan epilepsi J Neurosurg 1978;.. :407-48 416 [. PubMed ]
30. Wright GD, dkk. Sebuah uji double blind rangsangan cerebellar kronis pada dua belas pasien
dengan epilepsi yang parah J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984;.. :769-47 774[. PMC gratis
artikel ] [ PubMed ]
31. Velasco F, et al. Double-blind, acak pilot studi terkontrol rangsangan cerebellar bilateral
untuk pengobatan kejang motorik terselesaikan Epilepsia 2005;... :1071-1081 46 [ PubMed ]
... Litt 32 B. Mengevaluasi perangkat untuk mengobati epilepsi Epilepsia 2003; 44 (Suppl 7) :30-
37 [. PubMed ]
33. Oommen J, et al. Eksperimental terapi stimulasi listrik untuk epilepsi Neurol Treat Curr
Pilihan 2005;... 7 :261-271 [ PubMed ]
34. Graves NM, Fisher RS. Neurostimulation untuk epilepsi, termasuk pilot studi stimulasi inti
anterior Clin Neurosurg 2005;.. 52 :127-134 [. PubMed ]
35. Cyberonics Dokter Manual, VNS Terapi Model Pulse Generator 102. Vol. Juni. Cyberonics,
Inc; Houston, Texas: 2002.
36. RS Fisher, et al. Penilaian stimulasi saraf vagus untuk epilepsi: laporan Therapeutics dan
Teknologi Sub-komite Penilaian dari American Academy of
Neurology Neurology 1997; 49 :293-297 [... PubMed ]
37. Cyberonics VNS Terapi-Mekanisme
Aksi. [http://www.vnstherapy.com/epilepsy/hcp/vnstherapy/mechanismofaction.aspx ]
38. Kerrigan JF, et al. Listrik stimulasi inti anterior thalamus untuk pengobatan epilepsi
intractable Epilepsia 2004;... 45 :346-354 [ PubMed ]
39. Hodaie M, dkk. Kronis stimulasi talamus anterior untuk epilepsi intractable Epilepsia
2002;..43 :603-608 [. PubMed ]
40. Mirski MA, dkk. Talamus substantia nigra dan anterior:... Dua struktur yang berbeda
mediasi kejang umum eksperimental Res Otak 1986; 397 :377-380 [ PubMed ]
41 NIH Clinical Trials.gov Sante-Stimulasi Inti dari anterior thalamus
untuk Epilepsi.. [http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00101933 ]
42. Medtronic Intercept Epilepsi Kontrol Klinis Sistem
Trial. [ http://www.epilepsycontrol.com ]
43. Vonck K, dkk. Jangka panjang amygdalohippocampal stimulasi untuk epilepsi lobus
temporal yang tahan api Ann Neurol 2002;.. 52 :556-565 [. PubMed ]
44 Tellez-Zenteno JF, et al.. Hippocampal listrik stimulasi pada epilepsi lobus temporalis
mesialNeurology 2006;... :1490-1494 66 [ PubMed ]
45. Makan malam DS, et al. . EEG dan membangkitkan rekaman potensial dari inti subthalamic
untuk stimulasi otak dalam epilepsi intractable Clin Neurophysiol 2002;. 113 :1391-
1402[. PubMed ]
46 Benabid AL., Dkk. Antiepilepsi efek frekuensi tinggi stimulasi inti subthalamic (corpus luysi)
dalam kasus epilepsi intractable secara medis disebabkan oleh displasia fokus: a 30-bulan tindak
lanjut: Bedah Saraf laporan kasus teknis 2002; 50 :1385-1391 [... PubMed ]
47. RS Fisher, et al. Terkontrol plasebo percontohan studi centromedian thalamic stimulasi
dalam pengobatan kejang terselesaikan Epilepsia 1992;.. :841-33 851 [. PubMed ]
48. Pollo C, Villemure JG. Dasar Pemikiran, mekanisme keberhasilan, target anatomi dan
prospek masa depan stimulasi otak listrik yang mendalam untuk epilepsi Acta Neurochir Suppl
2007;... 97:311-320 [ PubMed ]
49. Theodore WH, Fisher RS. Stimulasi otak untuk epilepsi Lancet Neurol 2004;.. 3 :111-
118[. PubMed ]
50. Franaszczuk PJ, dkk. Rangsang rangsangan eksternal dapat mengakhiri meledak dalam
model jaringan saraf Res Epilepsi 2003;.. 53 :65-80 [. PubMed ]
51. Lian J, et al. Lokal penekanan aktivitas epileptiform oleh stimulasi listrik dalam
hippocampus tikus secara in vitro J Physiol 2003;.. 547 :427-434 [. PMC gratis artikel ]
[ PubMed ]
52. Richardson KA, dkk. In vivo modulasi aktivitas epileptiform hippocampal dengan medan
listrik radial Epilepsia 2003;.. 44 :768-777 [. PubMed ]
53. Rothman SM, et al. Focal pendingin untuk epilepsi: terapi alternatif yang benar-benar bisa
bekerja Epilepsi prilaku 2005; 7 :214-221 [... PubMed ]
54. Yang XF, dkk. Kejang neokorteks terminasi dengan pendinginan fokal: ketergantungan suhu
dan deteksi kejang otomatis Epilepsia 2002; 43 :240-245 [... PubMed ]
55. Imoto H, et al. Penggunaan chip Peltier dengan sistem lokal yang baru dibuat otak-pendingin
untuk kejang neokorteks dalam tikus. Teknis catatan J Neurosurg 2006;... 104 :150-
156[ PubMed ]
56 Fregni F., Dkk. Sebuah uji klinis acak dari stimulasi magnetik berulang transkranial pada
pasien dengan epilepsi refrakter Ann Neurol 2006;.. :447-60 455 [. PubMed ]
57. Joo EY, dkk. Antiepilepsi efek frekuensi rendah stimulasi magnetik berulang transkranial
dengan jangka waktu stimulasi yang berbeda dan lokasi Clin Neurophysiol 2007;.. 118 :702-
708[. PubMed ]
58. Theodore WH, dkk. Transkranial stimulasi magnetik untuk pengobatan kejang:
a Neurologyterkontrol 2002; 59 :560-562 [... PubMed ]
59 Bae EH., Dkk. Keamanan dan tolerabilitas stimulasi magnetik berulang transkranial pada
pasien dengan epilepsi:... Kajian literatur Epilepsi prilaku 2007; 10 :521-528 [ PubMed ]
60. Fisher RS, Chen DK. Baru rute untuk pengiriman anti-epilepsi obat Acta Neurol Taiwan
2006;.. :225-15 231 [. PubMed ]
61. Lohman RJ, et al. Validasi metode untuk injeksi lokal obat ke subregional thalamic pada
tikus untuk studi farmakologi epilepsi J Neurosci Metode 2005;.. 146 :191-197 [. PubMed ]
62. Tamargo RJ, et al. Pemerintahan intraserebral dari fenitoin menggunakan terkontrol-release
polimer mengurangi kejang eksperimental pada tikus Res Epilepsi 2002;... 48 :145-
155[ PubMed ]
63. Stein AG, dkk. Sebuah sistem pengiriman otomatis obat untuk epilepsi fokal Res Epilepsi
2000;.. 39 :103-114 [. PubMed ]
64. Ludvig N, et al. Pengiriman pentobarbital epidural dapat mencegah secara lokal yang
disebabkan kejang neokorteks pada tikus:... Prospek farmakoterapi transmeningeal untuk epilepsi
fokal terselesaikan Epilepsia 2006; 47 :1792-1802 [ PubMed ]
65 Kossoff EH, dkk.. Pengaruh dari neurostimulator responsif eksternal pada kejang dan
pembuangan electrographic selama pemantauan elektroda subdural Epilepsia 2004;... 45 :1560-
1567 [ PubMed ]
66. Barkley GL, dkk. Keamanan dan kemanjuran awal dari neurostimulator RNS Responsif
untuk pengobatan epilepsi intractable pada orang dewasa [abstrak # A.12]. Disampaikan pada
Pertemuan Tahunan American Epilepsi Masyarakat; San Diego, CA, Amerika Serikat. 2006
December.2006. hal 1-5.
67. Firpi H, et al. Kejang epilepsi deteksi menggunakan fitur buatan genetik diprogram IEEE
Trans Biomed Eng 2007;.. :212-54 224 [. PubMed ]
. Saab 68 ME, Gotman J. Sebuah sistem untuk mendeteksi terjadinya serangan epilepsi pada
kulit kepala EEG Clin Neurophysiol 2005;.. 116 :427-442 [. PubMed ]
69. Gardner AB, dkk. Manusia dan otomatis mendeteksi osilasi frekuensi tinggi di klinis
rekaman EEG intrakranial Clin Neurophysiol 2007;... 118 :1134-1143 [ PMC artikel bebas ]
[ PubMed ]
70. Lee HC, dkk. Perbandingan algoritma deteksi kejang pada pasien anak terus dipantau J Clin
Neurophysiol 2007;.. 24 :137-146 [. PubMed ]
.. Litt 71 B, Echauz J. Prediksi serangan epilepsi Lancet Neurol 2002;.. 1 :22-30 [ PubMed ]
72. Haut SR, dkk. Dapat memprediksi pasien dengan epilepsi kejang mereka Neurology
2007;.?68 :262-266 [. PubMed ]
.. Litt 73 B, Krieger A. Dari prediksi kejang, statistik, dan anjing: ekor
peringatan Neurology 2007;68 :250-251 [.. PubMed ]
74 B Litt., Dkk. Serangan epilepsi mungkin mulai jam sebelum onset klinis: laporan dari lima
pasien Neuron 2001; 30 :51-64 [... PubMed ]
75. Wong S, et al. Sebuah kerangka stokastik untuk mengevaluasi algoritma prediksi kejang
menggunakan model Markov tersembunyi J Neurophysiol 2007;... :2525-2532 97[ PMC gratis
artikel ] [ PubMed ]
76. Mormann F, et al. . Prediksi kejang:.. Jalan panjang dan berliku Otak 2007; 130 :314-
333[ PubMed ]
77. Lehnertz K, dkk. . State-of-the-art prediksi kejang J Clin Neurophysiol 2007;.. 24 :147-
153[ PubMed ]
78 Schelter B., Dkk. Kejang prediksi: dampak cakrawala prediksi panjang Res
Epilepsi 2007; 73:213-217 [... PubMed ]
79 Lehnertz K, Litt B. Lokakarya Pertama Kolaborasi Internasional tentang
Prediksi kejang:....Ringkasan dan deskripsi data Clin Neurophysiol 2005; 116 :493-
505 [ PubMed ]
80. Worrell G, et al. Keselamatan dan bukti untuk kemanjuran neurostimulator Responsif implan
(RNS) untuk pengobatan epilepsi onset medis terselesaikan parsial pada orang dewasa [abstrak #
2,397] Epilepsia 2005; 46 (Suppl 8):. 226.
81 Osorio I, et al.. Otomatis pengurangan kejang pada manusia menggunakan stimulasi
listrikAnn Neurol 2005;.. :258-57 268 [. PubMed ]
82 Trafton A. Epilepsi terobosan di
cakrawala. 2006.. [http://web.mit.edu/newsoffice/2006/epilepsy.html ]
83. Shoeb A, et al. Pasien-spesifik kejang onset deteksi Epilepsi prilaku 2004;.. 5 :483-
498[. PubMed ]
84. Hirose S, et al. Genetika epilepsi idiopatik Epilepsia 2005;... 46 (Suppl 1) :38-43 [ PubMed ]
85. Stables JP, dkk. Model untuk epilepsi dan epileptogenesis:... Laporan dari lokakarya NIH, di
Bethesda, Maryland Epilepsia 2002; 43 :1410-1420 [ PubMed ]
86. Akiyama T, et al. Topografi film iktal osilasi frekuensi tinggi pada permukaan otak
menggunakan EEG Epilepsia subdural pada epilepsi neokorteks 2006;... 47 :1953-
1957[ PubMed ]
87. Ang CW, et al. Besar dan spesifik disregulasi dari masukan kortikal langsung ke hipokampus
pada epilepsi lobus temporal J Neurosci 2006;.. :11850-26 11856[. PMC gratis artikel ]
[ PubMed ]
88. D'Alessandro M, dkk. Sebuah multi-fitur dan multi-channel univariat proses seleksi untuk
prediksi kejang Clin Neurophysiol 2005;.. 116 :506-516 [. PubMed ]