Warfarin dan Aspirin Pada Pasien Gagal Jantung dengan Ritme Sinus

Homma S, Thompson JLP, Pullicino PM, Levin B, Freudenberger RS, Teerlink JR, et all.
The New England Journal of Medicine. 366; 20. 2012.
Dibacakan oleh Gupita Dharma

Pendahuluan
Belum terdapat data mengenai penggunaan warfarin atau aspirin yang lebih superior sebagai
terapi pasien gagal jantung dengan ritme sinus.

Metode
Penelitian ini dilakukan untuk menentukan warfarin (target INR (International Normalized
Ratio) sebesar 2,0 3,5) atau aspirin (dosis 325 mg/hari) yang lebih baik untuk mengobati
penderita penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) dengan ritme sinus. Peneliti mengamati
2305 pasien selama 6 tahun (rata-rata 3,5 1,8 tahun). Hasil akhir primer ialah waktu yang
diperlukan untuk terjadinya kejadian gabungan antara stroke iskemia, perdarahan intraserebral,
atau kematian karena penyebab apapun.

Hasil
Rasio hasil akhir primer adalah 7,47 kejadian per 100 pasien pada kelompok warfarin dan 7,93
pada kelompok aspirin (rasio hazard pada warfarin sebesar 0,93 (0,79-1,10); interval
kepercayaan sebesar 95%; P=0,40). Jadi, tidak terdapat perbedaan yang signifikan diantara kedua
kelompok terapi. Berdasarkan analisa waktu, rasio hazard berubah seiring waktu, setelah 4 tahun
warfarin sedikit lebih unggul dibanding aspirin, namun perbedaan ini hanya sedikit signifikan
(P=0,046). Warfarin, dibandingkan dengan aspirin, mengurangi rasio terjadinya stroke iskemia
yang signifikan selama periode pengamatan (0,72 kejadian per 100 pasien dibandingkan 1,36 per
100 pasien; rasio hazard 0,52; interval kepercayaan 95%; P = 0,005). Rasio terjadinya
perdarahan mayor adalah 1,78 kejadian per 100 pasien pada kelompok warfarin dibandingkan
0,87 pada kelompok aspirin (P < 0,001). Rasio perdarahan intraserebral dan intrakranial tidak
berbeda signifikan antara kedua kelompok tersebut (0,27 kejadian per 100 pasien pada warfarin
dibandingkan 0,22 pada aspirin, P = 0,82).

Kesimpulan
Pada pasien penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) dengan ritme sinus, secara umum
tidak terdapat perbedaan hasil primer yang signifikan antara kelompok warfarin dengan
kelompok aspirin. Berkurangnya risiko stroke iskemia pada kelompok warfarin diimbangi oleh
peningkatan risiko yang ditimbulkannya akibat perdarahan mayor. Pilihan penggunaan warfarin
dan aspirin sebaiknya disesuaikan dengan kebutuhan tiap individu. (Penelitian ini didanai oleh
National Institute of Neurological Disorders and Stroke; WARCEF ClinicalTrial.gov number,
NCT00041938).


Gagal jantung kronis merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas.
Gagal jantung berhubungan dengan keadaan hiperkoagulasi, pembentukan thrombus ventrikel
kiri, dan emboli serebral. Ini juga berhubungan dengan kematian mendadak dan kematian akibat
penyakit gagal jantung yang makin memberat karena adanya aterotrombosis yang tidak dikenali.
Hal ini yang membuat penggunaan anti koagulan merupakan hal yang rasional untuk pengobatan
pasien gagal jantung kronis dengan ritme sinus. Namun, belum terdapat penelitian yang jelas
mengenai penggunaan obat anti koagulan dibandingkan dengan aspirin pada pasien gagal
jantung kronis. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa obat anti koagulan menurunkan rasio
kejadian emboli dan kematian, namun banyak pasien pada percobaan ini yang memiliki fibrilasi
atrium dan penyakit katup jantung yang signifikan yang membuat interpretasi hasil penelitian ini
menjadi sulit. Analisa retrospektif data penelitian besar yang melibatkan pasien dengan
penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) menunjukkan hasil yang bertentangan. Namun,
hasil ini pun hanya dapat digunakan secara terbatas karena obat anti koagulan pada penelitian ini
tidak diberikan secara acak atau terkontrol, data didapatkan secara retrospektif, tujuan akhir tidak
distandarisasi, dan pasien dengan fibrilasi atrium dimasukkan dalam penelitian ini.
Beberapa penelitian prospektif lain mengenai perbandingan penggunaan obat anti
koagulan dengan aspirin terlalu kecil untuk dapat menghasilkan bukti mengenai superioritas
antara kedua agen ini. Pada penelitian Heart Failure Long-Term Antithrombotic Study (HELAS),
197 pasien diberikan warfarin, aspirin, atau placebo secara acak dan tidak terdapat perbedaan
yang signifikan terhadap kejadian emboli. Pada penelitian Warfarin/Aspirin Study in Heart
Failure (WASH), 279 pasien diberikan warfarin, aspirin, atau placebo secara acak yang
menghasilkan perbedaan yang tidak signifikan antara ketiga grup mengenai angka kejadian
kematian, stroke, atau infark miokardium, walaupun didapatkan rasio rawat inap rumah sakit
paling tinggi pada pengguna aspirin. Penelitian Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic
Heart Failure Trial (WATCH) merupakan penelitian terbaru dan terbesar menggunakan 1587
pasien yang diberikan warfarin, apirin, atau clopidogrel secara acak dan diikuti rata-rata selama
1,9 tahun. Hasil penelitian yang dihentikan lebih cepat akibat kesulitan mencari sampel ini
menunjukkan bahwa terdapat pengurangan rasio stroke iskemia dengan penggunaan warfarin
dibandingkan aspirin dan peningkatan rawat inap rumah sakit akibat gagal jantung pada
kelompok aspirin. Penelitian Warfarin versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction
(WARCEF) dirancang untuk membandingkan efisasi dan keamanan penggunaan warfarin
dibandingkan aspirin menggunakan pasien yang lebih banyak secara acak dan tertutup ganda.

Metode
Desain penelitian
Penelitian ini dilakukan pada 168 tempat di 11 negara secara tertutup ganda, didanai oleh
National Institutes of Health (NIH) secara mandiri. Warfarin dan placebo warfarin disediakan
oleh Taro Pharmaceuticals U.S.A., dan aspirin dan placebo aspirin oleh Bayer HealthCare. Tidak
satu pun perusahaan ini yang ikut campur dalam desain studi, data koleksi atau analisis,
penulisan hasil penelitian, serta publikasi. Target International Normalized Ratio (INR) sebesar
2,75, dengan rentang normal sebesar 2,0 3,5. Pengukuran kadar INR darah subjek dilakukan
pada laboratorium tertentu untuk meminimalisasi variasi proses darah. Dua orang petugas dari
laboratorium ekokardiografi di St Louis dan New York yang tidak mengetahui proses terapi
bertugas mengkonfirmasi ketepatan pengukuran fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF). Persetujuan
tindakan medis tertulis ditandatangani oleh tiap pasien. Pemanggilan subjek dilakukan mulai
Oktober 2002 dan berakhir Januari 2010. Waktu pengukuran maksimal selama 6 tahun, dan
minimal 1 tahun.

Desain Pasien
Pasien yang memenuhi syarat adalah berusia minimal 18 tahun dengan ritme sinus
normal, tidak memiliki kontraindikasi terhadap terapi warfarin, dan fraksi ejeksi ventrikel kiri
35% yang dinilai dengan menggunakan ekokardiografi kuantitatif (atau indeks wall-motion
sebesar 1,2) atau ventrikulografi radionuklida atau kontras selama 3 bulan sebelum pemberian
terapi secara acak. Pasien yang memiliki indikasi klinis jelas terhadap warfarin atau aspirin tidak
memenuhi syarat penelitian ini. Pasien dengan kelas fungsional New York Heart Association
(NYHA) apapun memenuhi syarat, namun pasien dengan NYHA kelas I jumlahnya tidak boleh
lebih dari 20% dari total pasien yang mengikuti penelitian ini. Kriteria lain yang boleh mengikuti
penelitian ini adalah pasien yang memiliki skor Rankin yang dimodifikasi sejumlah 4 (skala 0-
6, skor yang lebih tinggi berarti disabilitas yang lebih berat), dan dalam terapi dengan
penghambat reseptor beta, penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI), penghambat
reseptor angiotensin (ARB), atau hydralazine dan nitrat. Pasien tidak memenuhi syarat jika
memiliki kondisi yang meningkatkan risiko terjadinya emboli jantung, seperti fibrilasi atrium,
katup jantung mekanik, endokarditis, atau thrombus intracardium atau bertangkai.

Desain Terapi
Pada penelitian tertutup ganda ini, pasien yang dirancang mendapat warfarin aktif akan
menerima warfarin dan placebo aspirin, sedangkan pasien yang dirancang akan mendapat aspirin
aktif menerima aspirin dan placebo warfarin. Tempat analisa statistik akan mengarang nilai INR
yang masuk akal secara klinis untuk pasien dalam kelompok aspirin dan menempatkannya dalam
tempat yang sama dengan pasien pada grup warfarin, sehingga semua pasien diperlakukan
seolah-olah juga mendapat warfarin aktif.

Desain pengamatan
Pengamatan dilakukan tiap bulan melalui telepon atau perorangan saat darah diambil
untuk mengukur INR dan dilakukan penilaian ketaatan berobat dan pengaturan nilai INR.
Penilaian pengamatan perorangan juga dilakukan tiap 3 bulan untuk mengevaluasi keadaan klinis
dan tiap tahun untuk pemeriksaan secara detail. Semua data dimasukkan dalam alat penghubung
website yang dikembangkan dan diatur oleh tempat analisa statistic khusus.

Penilaian hasil akhir dan kejadian mayor lain
Hasil akhir primer adalah waktu terjadinya kejadian pertama yang merupakan hasil
gabungan peristiwa stroke iskemia, perdarahan intraserebral, atau kematian oleh sebab apapun.
Stroke didefinisikan sebagai lesi baru yang terdeteksi pada computed tomography (CT) atau
magnetic resonance imaging (MRI) yang berkaitan secara klinis, atau jika tidak terdapat lesi
baru terdapat penemuan klinis yang konsisten dengan terjadinya gejala stroke secara klinis, yang
bertahan selama lebih dari 24 jam. Hasil akhir sekunder merupakan kejadian pertama yang
merupakan gabungan dari hasil akhir primer, infark miokard, atau perawatan rumah sakit karena
gagal jantung. Yang tergolong perdarahan mayor antara lain perdarahan intraserebral, epidural,
subdural, subarachnoid, intramedula tulang belakang atau retina; perdarahan lain yang
menyebabkan penurunan level hemoglobin > 2 g/dL dalam waktu 48 jam; atau perdarahan yang
memerlukan transfusi 2 unit darah, rawat inap di rumah sakit, atau intervensi bedah.
Perdarahan minor didefinisikan sebagai segala perdarahan yang tidak tergolong perdarahan
mayor.

Analisa Statistik
Hipotesa awal primernya ialah waktu kejadian pertama yang merupakan gabungan hasil
akhir primer (stroke iskemia, perdarahan intraserebral, atau kematian karena penyebab apapun)
tidak akan berbeda secara signifikan antara kelompok yang menerima warfarin maupun aspirin.
Hipotesa awal sekundernya ialah waktu terjadinya kejadian pertama pada hasil akhir primer,
infark miokard, atau rawat inap rumah sakit akibat gagal jantung tidak akan berbeda secara
signifikan antara kedua kelompok terapi.
Target awalnya ialah 2860 pasien, menyediakan power 89% untuk menguji hipotesis
primer awal pada populasi intention-to-treat menggunakan test log-rank dan probabilitas dua sisi
dengan kesalahan tipe I sebesar 5%, perkiraan pengurangan rasio hazard sebesar 17,82% pada
salah satu kelompok pembanding, setelah penyesuaian penggunaan atau tidak digunakannya
penyekat reseptor beta dan adanya penghentian terapi, drop out, atau reaksi silang. Tahun 2009
karena proses seleksi subjek yang lamban, proses seleksi direncanakan berhenti tahun 2010
dengan waktu pengamatan yang diperpanjang dari 5 tahun menjadi 6 tahun, menghasilkan
perubahan jumlah subjek menjadi 2303 dan perkiraan power sebesar 65%. Akhirnya, jumlah
subjek menjadi sebanyak 2305 orang dengan power sebesar 69% untuk menguji hipotesis awal
primer dan 83% untuk hipotesis awal sekunder. Untuk menilai keseluruhan risiko dan
keuntungan, peneliti melakukan analisis keamanan post hoc dan menambahkan perdarahan
intrakranial pada komponen hasil akhir primer.

Hasil
Desain pasien
Sejak Oktober 2002 hingga Januari 2010, 2305 pasien telah mengikuti penelitian ini
(1119 di Amerika Serikat dan Kanada serta 1186 di Eropa dan Argentina). Rerata ( SD) waktu
pengamatan ialah 3,5 1,8 tahun. Karakteristik klinis dan demografi pasien ditampilkan pada
tabel 1. Sebanyak 97% pasien tetap bertahan mengikuti penelitian ini, dengan 34 pasien (1,5%)
membatalkan perjanjian tertulis dan 35 orang (1,5%) menghilang saat masa pengamatan (lost to
follow up).
Tabel 1. Karakteristik dasar peserta penelitian berdasarkan kelompok terapi
Karakteristik Warfarin (N=1142) Aspirin (N=1163)
Umur tahun 6111,6 6111,1
Lokasi - %
Amerika Utara
Eropa
Argentina

573 (50,2)
527 (46,1)
42 (3,7)

546 (46,9)
567 (48,8)
50 (4,3)
Peserta laki-laki nomor/total nomor (%) 904/1140 (79,3) 936/1160 (80,7)
Ras atau grup etnis nomor/total nomor (%)
Non-Hispanic white
Non-Hispanic black
Hispanic
Other

857/1140 (75,2)
166/1140 (14,6)
85/1140 (7,5)
32/1140 (2,8)

876/1159 (75,6)
166/1159 (14,3)
81/1159 (7,0)
36, 1159 (3,1)
Tingi badan cm 1729,3 1729,2
Berat badan kg 8619,6 8719,3
Indeks Massa Tubuh (IMT)
Rerata
Distribusi nomor/total nomor (%)
< 25
25-30
> 30

295,9

294/1135 (25,9)
426/1135 (37,5)
415/1135 (36,6)

296

265/1149 (23,1)
456/1149 (39,7)
428/1149 (37,2)
Tekanan darah mmHg
Sistolik
Diastolik

12419,3
7411,6

12418,4
7411,3
Denyut nadi denyut/menit 7211,4 7212,5
Hipertensi nomor/total nomor (%) 671/1104 (60,8) 696/1128 (61,7)
Diabetes mellitus nomor/total nomor (%) 371/1138 (32,6) 351/1156 (30,4)
Fibrilasi atrium - nomor/total nomor (%) 44/1139 (3,9) 42/1156 (3,6)
Infark miokardium - nomor/total nomor (%) 549/1138 (48,2) 563/1156 (48,7)
Kardiomiopati iskemia - nomor/total nomor (%) 488/1138 (42,9) 503/1155 (43,5)
Emboli paru atau lainnya - nomor/total nomor
(%)
28/1139 (42,9) 24/1155 (2,1)
Merokok - nomor/total nomor (%)
Saat ini perokok
Perokok dulu
Tidak pernah merokok

213/1138 (18,7)
581/1138 (51,1)
344/1138 (30,2)

195/1158 (16,8)
599/1158 (51,7)
364/1158 (31,4)
Konsumsi alcohol - nomor/total nomor (%)
Saat ini konsumsi, > 2 oz/hari
Sebelumnya konsumsi, > 2 oz/hari
Tidak pernah


279/1140 (24,5)
250/1140 (21,9)
611/1140 (53,6)


293/1158 (25,3)
256/1158 (22,1)
609/1158 (52,6)
Tingkat pendidikan - nomor/total nomor (%)
< SMA
Tamat SMA atau pernah kuliah
Tamat kuliah atau lebih


490/1140 (43,0)
487/1140 (42,7)
163/1140 (14,3)


502/1155 (43,5)
460/1155 (39,8)
193/1155 (16,7)
Klasifikasi NYHA - nomor/total nomor (%)
I
II
III
IV

150/1137 (13,2)
621/1137 (54,6)
351/1137 (30,9)
15/1137 (1,3)

165/1153 (14,3)
646/1153 (56,0)
329/1153 (28,5)
13/1153 (1,1)
Fraksi ejeksi - % 257,5 257,5
Jarak yang mampu ditempuh dengan berjalan
selama 6 menit - meter
346147,3 356152,5
Riwayat stroke atau TIA nomor/total nomor
(%)
155/1138 (13,6) 139/1157 (12,0)
Skor skala Rankin yang termodifikasi
nomor/total nomor (%)
Seluruh pasien
0
1



463/1133 (40,9)
353/1133 (31,2)



489/1157 (42,3)
359/1157 (31,0)
2
3
4
Pasien dengan riwayat stroke atau TIA
0
1
2
3
4
262/1133 (23,1)
46/1133 (4,1)
9/1133 (0,8)

40/154 (26,0)
50/154 (32,5)
48/154 (31,2)
12/154 (7,8)
4/154 (2,6)
266/1157 (22,0)
40/1157 (3,5)
3/1157 (0,3)

38/139 (27,3)
43/139 (30,9)
48/139 (34,5)
9/139 (6,5)
1/139 (0,7)
Pengobatan nomor/total nomor (%)
Aspirin sebelumnya
Anti platelet lain sebelumnya
Warfarin atau anti koagulan oral lain
sebelumnya
Penghambat ACE atau ARB
Penghambat reseptor beta
Penghambat reseptor aldosteron
Nitrate
Penghambat reseptor calcium
Diuretik
Statin

611/1047 (58,4)
32/428 (7,5)
90/1142(7,9)

1118/1136 (98,4)
1026/1136 (90,3)
406/666 (61,0)
284/1135 (25,0)
100/1135 (8,8)
925/1136 (81,4)
690/827 (83,4)

632/1071 (59,0)
40/461 (8,7)
89/1163 (7,7)

1139/1157 (98,4)
1036/1158 (89,5)
407/679 (59,9)
259/1158 (22,4)
103/1156 (8,9)
930/1158 (80,3)
704/851 (82,7)
Penggunaan alat nomor/total nomor (%)
Pacemaker
Implantable cardioverter-defibrillator

141/1139 (12,4)
212/1139 (18,6)

144/1156 (12,5)
206/1156 (17,8)


Pengujian laboratorium
Rerata fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) untuk seluruh populasi penelitian ini sebesar
24,77,5%, tanpa perbedaan yang signifikan antara kelompok warfarin maupun aspirin. Studi
ekokardiografi pada 1854 dari 2305 pasien penelitian (80,4%) dianalisis pada laboratorium
ekokardiografi pusat; 1746 (94,2%) dari pasien ini memiliki fraksi ejeksi ventrikel kiri sebesar
35% atau index wall-motion sebesar 1,2. Pemeriksaan dasar angiografi kontras, pemindai
radionuklida, atau MRI mengkonfirmasi kelayakan 239 (10,4%) dari 2305 pasien, dan 212
pasien mengikuti penelitian dengan pemeriksaan ekokardiografi local, tanpa pemeriksaan
konfirmasi ulang di laboratorium pusat.
Setelah masa penyesuaian dosis selama 6 minggu, pasien pada kelompok warfarin
memiliki INR dalam batas terapeutik (2,0 3,5), dalam 62,6% waktu pengamatan, dihitung
menggunakan metode Rosendaal yang telah dimodifikasi. Nilai INR dibawah 2,0 selama 27,1%
waktu terapeutik total dan diatas 3,5 selama 10,3% waktu terapeutik total. Pada kelompok
warfarin, rerata INR selama terapi sebesar 2,5 0,95.

Hasil penelitian
Secara umum, 622 (27,0%) dari 2305 pasien mengalami hasil akhir primer (531 orang
meninggal [85,4%], 84 orang mengalami stroke iskemia [13,5%], dan 7 orang mengalami
perdarahan intraserebral [1,1%] (Tabel 2). Rasio hasil akhir primer adalah 7,47 kejadian per 100
pasien pada kelompok warfarin, dan 7,93 per 100 pasien pada kelompok aspirin, tanpa perbedaan
yang signifikan antara kedua kelompok terapi (rasio hazard pada warfarin sebesar 0,93; interval
kepercayaan 95%, P = 0,40)(Gambar 1). Analisa variasi waktu menggunakan model Cox
menunjukkan warfarin yang sedikit lebih unggul dibanding aspirin. Rasio hazard menurun
sebesar 0,89 per tahun (0,80 0,998 dengan interval kepercayaan 95%; P=0,046) dan menjadi
sedikit signifikan pada tahun keempat (rasio hazard pada warfarin sebesar 0,76; P =
0,04)(Gambar 2).
Pada keseluruhan populasi, terdapat keuntungan yang tetap dan signifikan pada
kelompok warfarin dibanding aspirin terhadap kejadian stroke iskemia (rasio hazard sebesar
0,52; 0,33-0,82; interval kepercayaan 95%; P=0,005)(Tabel 2). Kedua kelompok terapi tidak
berbeda signifikan terhadap kejadian perdarahan serebral. Memperhatikan hasil utama sekunder
(kejadian pertama timbulnya kematian, stroke iskemia, perdarahan intraserebral, infark
miokardium, atau rawat inap rumah sakit karena gagal jantung), ternyata tidak didapat perbedaan
yang signifikan antara kedua kelompok terapi (rasio hazard pada warfarin 1,07; interval
kepercayaan 95%, sebesar 0,93-1,23; P=0,33). Rasio infark miokardium dan rawat inap rumah
sakit karena gagal jantung tidak berbeda signifikan antara kedua kelompok terapi, walaupun
terdapat kecenderungan peningkatan episode rawat inap akibat gagal jantung pada kelompok
warfarin. (P=0,053)(Tabel 2).
Rasio timbulnya perdarahan mayor lebih besar secara signifikan pada kelompok warfarin
dibanding aspirin (1,78 kejadian per 100 pasien pada warfarin dibandingkan 0,87 per 100 pasien
pada kelompok aspirin; adjusted rate ratio 2,05; interval kepercayaan 95% sebesar 1,36-3,12;
P<0,001)(Tabel 3). Namun rasio gabungan timbulnya perdarahan intraserebral dan intrakranial
tidak berbeda signifikan pada kedua kelompok terapi (0,27 kejadian per 100 pasien pada
kelompok warfarin dibandingkan 0,22 kejadian per 100 pasien pada kelompok aspirin, P=0,82).
Perdarahan gastrointestinal mayor terjadi lebih sering pada kelompok warfarin (0,94 kejadian per
100 pasien pada kelompok warfarin dibandingkan 0,45 per 100 pasien pada kelompok aspirin,
P=0,01).


Tabel 2. Hasil akhir primer, hasil akhir tingkat keamanan, hasil akhir sekunder
Hasil akhir
Warfarin Aspirin
Rasio
Hazard
Nilai P
Jumlah
pasien
(%)
Unadjusted
rate of
events/100
patients-
years
Jumlah
pasien
(%)
Unadjusted
rate of
events/100
patients-
years
Hasil akhir primer:
kematian, stroke iskemia, perdarahan intraserebral
Gabungan 302
(26,4)
7,47
320
(27,5)
7,93
0,93 (0,79-
1,10)
0,40
Tiap komponen
Kematian 268
(23,5)
6,63
263
(22,6)
6,52
1,01 (0,85-
1,20)
0,91
Stroke iskemia
29 (2,5) 0,72
55
(4,7)
1,36
0,52 (0,33-
0,82)
0,005
Perdarahan
intraserebral
5 (0,4) 0,12 2 (0,2) 0,05
2,22 (0,43-
11,66)
0,35
Hasil akhir tingkat
keamanan (safety
outcome):
kematian, stroke
iskemia, perdarahan
intraserebral
307
(26,9)
7,61
323
(27,8)
8,02
0,94 (0,80-
1,10)
0,44
Hasil akhir sekunder:
kematian, stroke iskemia, perdarahan intraserebral, infark miokardium, atau rawat inap karena
gagal jantung
Gabungan 447
(39,1)
12,70
435
(37,4)
12,15
1,07 (0,93-
1,23)
0,33
Tiap komponen
Kematian 156
(13,7)
4,43
158
(13,6)
4,41
1,03 (0,81-
1,30)
0,83
Stroke iskemia
20 (1,8) 0,57
41
(3,5)
1,14
0,55 (0,32-
0,96)
0,03
Perdarahan
intraserebral
4 (0,4) 0,11 2 (0,2) 0,06
1,77 (0,32-
9,88)
0,51
Infark miokardium
28 (2,5) 0,80
31
(2,7)
0,87
0,98 (0,58-
1,64)
0,93
Rawat inap karena
gagal jantung
239
(20,9)
6,79
203
(17,5)
5,67
1,21
(0,998-
1,47)
0,053

Gambar 1. Insiden Kumulatif Hasil Akhir Primer. Hasil akhir primer merupakan kejadian
pertama gabungan dari stroke iskemia, perdarahan intraserebral, atau kematian karena sebab
apapun.



Gambar 2. Rasio Hazard Hasil Akhir Primer Pengguna Warfarin. Berdasarkan Lamanya Waktu
Pengamatan.


Tabel 3. Rasio Kejadian Perdarahan dan Kematian, Berdasarkan Kelompok Terapi
Kejadian
Warfarin
(N=1142)
Aspirin
(N=1163)
Odds ratio atau Rate
ratio (interval
kepercayaan 95%)
Nilai P
Kematian sebagai bagian dari hasil
akhir primer jumlah pasien (%)
Karena sebab apapun
Berhubungan dengan
perdarahan


268 (23,5)
7 (0,6)


263 (22,6)
4 (0,3)


1,05 (0,86-1,27)
1,84 (0,546,32)


0,66
0,38
Kematian setelah hasil akhir
primer - jumlah pasien (%)
Setelah stroke iskemia
Setelah perdarahan
intraserebral


5 (0,4)
2 (0,2)


7 (0,6)
2 (0,2)


0,71 (0,222,40)
0,98 (0,119,10)


0,77
1,00
Perdarahan mayor - jumlah pasien
(%)
Intraserebral
Intracranial
Pencernaan
Lainnya
66 (5,8)

5 (0,4)
5 (0,4)
37 (3,2)
21 (1,8)
31 (2,7)

2 (0,2)
7 (0,6)
16 (1,4)
7 (0,6)
2,21 (1,23,47)

2,52 (0,5217,9)
0,72 (0,222,43)
2,35 (1,304,38)
3,06 (1,267,57)
<0,001

0,29
0,77
0,005
0,008
Perdarahan minor - jumlah pasien
(%)
280 (24,5) 189 (16,3) 1,65 (1,342,05) <0,001
Semua perdarahan
Jumlah seluruh pasien
Perdarahan mayor
jumlah/100 pasien
Intraserebral
Intrakranial
Pencernaan
Lainnya
Perdarahan minor

4044,7
72 (1,78)

5 (0,12)
6 (0,15)
38 (0,94)
23 (0,57)
468 (11,6)

4032,8
35 (0,87)

2 (0,05)
7 (0,17)
18 (0,45)
8 (0,2)
296 (7,34)


2,05 (1,363,12)

2,48 (0,5117,6)
0,86 (0,292,85)
2,10 (1,193,70)
2,88 (1,306,94)
1,56 (1,341,81)


<0,001

0,45
1,00
0,010
0.01
<0,001
jumlah/100 pasien

Diskusi
Percobaan WARCEF dilakukan untuk menentukan warfarin atau aspirin yang lebih baik
untuk pasien penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri dengan ritme sinus. Penelitian lain
sebelumnya bersifat retrospektif atau kurang power untuk dapat menjawab permasalahan ini
dengan baik. Hal ini mengakibatkan belum terdapat bukti yang cukup kuat untuk mendukung
rekomendasi terapi tertentu mengenai penggunaan warfarin atau aspirin pada kelompok pasien
ini. Penelitian ini memiliki desain tertutup ganda dengan INR asli dan rekaan, sama seperti yang
digunakan di Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study (WARSS, NCT00027066) dan
penggunaan satu tempat perhitungan INR sehingga kualitas data INR tergolong tinggi.
Hasil penelitian ini menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok
terapi warfarin maupun aspirin untuk mencegah hasil akhir primer. Walaupun terdapat
keuntungan yang lebih pada kelompok warfarin pada pasien yang diikuti selama 4 tahun atau
lebih, hal ini hanya sedikit signifikan dan tidak jelas kelebihannya secara klinis. Terdapat
keuntungan yang signifikan dan menetap pada kelompok terapi warfarin dibanding aspirin untuk
mencegah stroke iskemia selama masa pengamatan (follow up). Keuntungan ini ditemukan pada
percobaan WATCH dan saat ini telah terkonfirmasi pada percobaan WARCEF yang meliputi
pasien yang lebih banyak dan waktu pengamatan yang lebih panjang. Namun keuntungan ini
diimbangi oleh peningkatan kejadian perdarahan mayor. Pengurangan risiko relatif kejadian
stroke iskemia dengan warfarin pada pasien gagal jantung di penelitian ini sama hasilnya dengan
yang terjadi pada pasien fibrilasi atrium. Namun risiko absolut kejadian stroke iskemia pada
pasien fraksi ejeksi ventrikel kiri rendah dengan ritme sinus ternyata lebih rendah secara
signifikan dibandingkan pasien dengan fibrilasi atrium.
Mempertimbangkan hasil akhir sekunder yang meliputi infark miokard dan rawat inap
rumah sakit karena gagal jantung, disamping hasil akhir primer, didapat tidak ada perbedaan
yang signifikan antara kelompok warfarin maupun aspirin. Terdapat kecenderungan peningkatan
rasio rawat inap rumah sakit karena gagal jantung pada kelompok warfarin, sebuah penemuan
yang berlawanan dengan penelitian WASH dan WATCH, yang mendapatkan hasil peningkatan
rasio rawat inap rumah sakit akibat gagal jantung pada kelompok aspirin. Terdapat spekulasi
mengenai aspirin yang mengganggu sintesis prostaglandin, sehingga dapat mengurangi
efektivitas penghambat enzim perubah angiotensin (ACE). Pada penelitian ini, tidak terdapat
peningkatan rasio rawat inap rumah sakit karena gagal jantung pada kelompok aspirin
dibandingkan kelompok warfarin, walaupun banyak pasien pada kelompok aspirin juga diterapi
dengan penghambat enzim perubah angiotensin (ACE inhibitor).
Pada kelompok warfarin, INR mencapat target terapi sebesar 2,0 3,5 dalam 63% total
waktu terapi. Peneliti menargetkan INR yang lebih tinggi dibandingkan pada percobaan lain
yang melibatkan pasien dengan fibrilasi atrium, karena pada percobaan-percobaan lain yang
melibatkan pasien dengan infark miokardium, pasien dengan nilai target INR yang lebih tinggi
menunjukkan superioritas warfarin dibanding aspirin, sedangkan pasien dengan target INR lebih
rendah tidak berhasil menunjukkan hasil tersebut. Pada penelitian ini, pasien menerima warfarin
atau aspirin dan tidak menerima keduanya. Profil efek samping pada pengguna aspirin maupun
warfarin dapat diterima dengan baik dan menunjukkan risiko rendah kejadian perdarahan
intraserebral.
Keterbatasan dalam penelitian ini meliputi jumlah pasien yang mengikuti lebih sedikit
dari yang diantisipasi, dan waktu pengamatan yang bervariasi sehingga jumlah pasien yang
diamati hingga tahun kelima dan enam sedikit. Waktu terapi antara kelompok warfarin masih
rendah yaitu sekitar 63%.
Kesimpulan penelitian ini adalah ditunjukkannya perbedaan yang tidak signifikan antara
warfarin dan aspirin dalam hal hasil akhir primer berupa kematian, stroke iskemia, atau
perdarahan intraserebral. Namun, diantara pasien yang diikuti selama 4 tahun, terdapat
keuntungan yang sedikit lebih besar pada penggunaan warfarin, walaupun signifikansinya secara
klinis belum jelas. Warfarin berhubungan dengan pengurangan risiko stroke iskemia selama
periode pengamatan. Hasil penelitian ini menunjukkan warfarin ternyata tidak memberikan
keuntungan yang lebih besar secara signifikan dan berhubungan dengan peningkatan risiko
perdarahan, tidak ada indikasi mutlak penggunaan warfarin dibandingkan aspirin pada pasien
penurunan fungsi ejeksi ventrikel kiri dengan sinus ritme.