Tinjauan Pustaka

Penatalaksanaan Extended Spectrum -lactamases (ESBL)

I Gd Gupita Dharma, Dewi Dian Sukmawati, AAA. Yuli Gayatri, I Ketut Agus Somia,
Made Susila Utama, Tuti arwati Merati
Di!isi enyakit Tropik dan enyakit In"eksi
#a$%SM& Ilmu enyakit Dalam &K Unud%'SU Sanglah Denpasar
Cephalosporin generasi ketiga seperti (e"tria)one dan (e"ota)ime digunakan
se*ara luas se+ak awal tahun ,-./ dan dikem$angkan karena makin meningkatnya
pre!alensi 01lactamase yang mampu menghidrolisis Ampi*illin pada $akteri
2ntero$a*teria*eae, $asil gram negati" yang tidak mem"ermentasi glukosa, dan
$e$erapa patogen saluran perna"asan seperti Haemophilus influenzae dan Moraxella
catarrhalis. Tahun ,-.3, ditemukan 01lactamase yang mampu menghidrolisis
extended cephalosporin oleh $akteri Klebsiella pneumoniae di 4erman. Terdapat +uga
laporan serupa dari $er$agai tempat di 2ropa dan Amerika Serikat. Karena
akti!itasnya yang mampu melawan oxyminocephalosporin, en5im ini lalu dikenal
se$agai Extended Spectrum -lactamases 62S7#s8.
,
DEFINISI
Anti$iotik golongan $eta lactam merupakan agen antimikro$a yang terdiri dari
empat kelompok utama yaitu eni*illin, Cephalosporin, Mono$a*tam, dan
(ar$apenem 6ta$el ,8. Keempat kelompok ini memiliki *in*in 01lactam, yang dapat
dihidrolisis oleh en5im -lactamase.
9

Ta$el ,. Kelompok dan *ontoh antimikro$a golongan $eta lactam.
9
Kelompok $eta lactam (ontoh antimikro$a
enicillin
eni*illin G
eni*illinase1resisten peni*illin: Methi*illin,
;a"*illin, <)a*illin, (lo)a*illin
Aminopeni*illin: Ampi*illin, Amo)i*illin
(ar$o)ypeni*illin: (ar$eni*illin, Ti*ar*illin
Ureidopeni*illin: Me5lo*illin, ipera*illin
Cephalosporin ,
st
generation: (e"a5olin, (ephalothin, (ephale)in,
(e"adro)yl
9
nd
generation: (e"uro)ime, (e"a*lor, (e"amandole,
,
Cephamycins 6(e"otetan, (e"o)itin8
3
rd
generation: (e"ota)ime, (e"tria)one,
(e"podo)ime, (e"ti5o)ime, (e"opera5one,
(e"ta5idime
=
th
generation: (e"epime, (e"pirome
Mono$a*tams A5treonam
(ar$apenem Meropenem, 2rtapenem, Imipenem
Extended Spectrum -lactamase 62S7#8 dide"inisikan se$agai -lactamase
yang mampu menghidrolisis antimikro$a kelompok enicillin, se$agian $esar
cephalosporin 6namun tidak generasi kedua Cephalosporin golongan (e"amy*ins8,
dan mono$a*tam 6A5treonam8, namun dapat diham$at oleh -lactamase inhibitor
6asam kla!ulanat, sul$a*tam, dan ta5o$a*tam8.
3
7e$erapa organisme yang dapat
menghasilkan 2S7# antara lain Escherichia coli, Klebsiella spp., roteus mirabilis,
Salmonella spp., Shi!ella spp., Enterobacter spp, Serratia spp., Citrobacter freundii,
Mor!anella mor!anii, ro"idencia spp, serta Hafnia al"ei.
=
2S7# merupakan en5im
yang dikode oleh plasmid.

Karakteristik "enotip ini mem$edakan 2S7# dengan -
lactamases tipe Amp(, kelompok lain yang sering diisolasi dari $akteri Gram negati"
yang resisten extended-spectrum cephalosporin. -lactamases tipe Amp( ini tidak
mampu diham$at oleh -lactamases inhibitor atau Cephamycin dan umumnya dikode
oleh kromosom, walaupun dilaporkan dapat pula dikode oleh plasmid.
,
PREVALENSI
2ntero$a*teria*eae, terutama Klebsiella spp. yang memproduksi 2S7# telah
dikenal se$agai penye$a$ utama in"eksi yang didapat di 'S se+ak tahun ,-./. ;amun,
se+ak tahun ,--/, $e$erapa patogen yang didapat di komunitas yang umumnya
menye$a$kan in"eksi saluran ken*ing dan diare ditemukan +uga mampu memproduksi
en5im 2S7# ini. atogen ini meliputi Escherichia coli, Salmonella sp., Shi!ella sp.,
dan #ibrio cholera.
3
re!alensi organisme penghasil 2S7# $er!ariasi di tiap negara di dunia
6Gam$ar ,8,
>
re!alensi 2S7# di Indonesia sendiri $er!ariasi di $er$agai tempat,
dengan data yang tidak lengkap.
9

Gam$ar ,. &rekuensi isolat Escherichia coli dan Klebsiella pneumoniae dari
sur!ei T2ST 69//=19//?8 di $er$agai area.
>

Data $ulan 4uli hingga Desem$er 9/,3 di 'S Sanglah didapatkan $ahwa
Klebsiella pneumoniae merupakan $akteri yang menduduki ranking pertama pada
peringkat 2S7# dengan presentasi 2S7# positi" se$esar =.@, disusul oleh Klebsiella
oxytoca se$esar =/@, Escherichia coli se$esar 39@, Citrobacter sp se$esar 3,@,
Enterobacter sp se$esar 9-@, dan Serratia sp se$esar 9=@. Se*ara umum, $akteri
Gram negati" dengan 2S7# positi" di 'S Sanglah se$esar A 3>@.
?

SIGNIFIKANSI KLINIS
Diantara $akteri Gram negati", kelompok 2ntero$a*teria*eae merupakan
penye$a$ tersering in"eksi yang didapat di rumah sakit, yang meliputi in"eksi saluran
ken*ing, pneumonia, in"eksi intra a$domen, dan sepsis.
B

7e$erapa "aktor risiko mendapat 2ntero$a*teria*eae dengan 2S7# positi"
ter*antum pada ta$el 9. Se$agian $esar wa$ah ter+adi pada pasien di 'S, terutama
pasien yang dirawat di I(U. Klebsiella pneumoniae dan Escherichia coli merupakan
spesies yang paling sering ditemukan, namun terdapat +uga laporan aki$at
Enterobacter sp., seudomonas sp., Citrobacter sp., Salmonella sp., Serratia sp., dan
Mor!anella sp.
,

3
Ta$el 9. &aktor risiko mendapat 2ntero$a*teria*eae yang memproduksi 2S7#.
,
&aktor risiko mendapat Enterobacteriaceae yang memproduksi 2S7#
Tingkat keparahan penyakit
#ama rawat di 'S
#ama rawat di I(U
rosedur in!asi"
Alat medis intra!as*ular
em$erian nutrisi parenteral total
Alat $antu na"as mekanik
enggunaan kateter urine
Gastrotomi, +e+unostomi, atau penggunaan ;GT
Usia
Cemodialisis
Ulkus deku$itus
Status nutrisi yang $uruk
77 lahir rendah
enggunaan anti$iotik yang tidak rasional
Cephalosporin generasi ketiga
A5treonam
&luororoDuinolones
(otrimo)a5ole 6trimethoprim%sul"ametho)a5ole8
Aminoglikosida
Metronida5ole
METODE DETEKSI
Terdapat $e$erapa metode deteksi 2S7# yaitu the combination dis$ test 6(DT8,
the double-dis$ syner!y test 6DDST8, the E-test ES%&, dan the broth microdilutional
test.
9,=
Manu"aktur u+i kepekaan otomatis seperti Eite) +uga telah mengimplikasikan
tes deteksi $erdasarkan pengham$atan en5im 2S7# oleh asam kla!ulanat.
=
Di 'S
Sanglah sendiri, metode yang digunakan adalah the double-dis$ syner!y test dan
Eite).
=
Gam$ar 9. 'he double-dis$ syner!y test untuk mendeteksi organisme penghasil
2S7#.
9
TERAPI
7e$erapa "aktor yang menentukan pemilihan anti$iotika dan mana+emen lain
aki$at in"eksi oleh organisme penghasil 2S7# antara lain: lokasi in"eksi, $eratnya
in"eksi, ke$eradaan alat $antu $uatan 6prosthetic de"ice atau implant8, parameter
meta$olik 6"ungsi gin+al dan hepar8, serta "aktor terkait pasien 6umur, kehamilan,
laktasi8.
3,.
2n5im 2S7# mem$erikan $akteri terse$ut kemampuan untuk resisten
terhadap se$agian $esar anti$iotika golongan $eta laktam, ke*uali (ephamy*ins dan
(ar$apenem. Selain itu, plasmid yang mengandung gen yang mengkode en5im 2S7#
sering pula mengandung gen yang mengkode resistensi terhadap agen antimikro$a
lainnya, seperti aminoglikosida, trimethoprim, sulphonamides, tetra*y*lines, dan
kloramphenikol.
3
Cal inilah yang menye$a$kan pilihan terapi untuk organisme
penghasil 2S7# men+adi sangat ter$atas dan akan mengaki$atkan hasil akhir yang
$uruk +ika diterapi dengan anti$iotika yang tidak tepat.
,
Cephalosporin tidak direkomendasikan se$agai terapi 2S7# walaupun sensiti"
se*ara in "itro. Ke$erhasilan terapi ditentukan oleh +umlah organisme penghasil 2S7#
6inoculum8. 7anyak laporan mengenai organisme penghasil 2S7# yang masih peka
terhadap Cephamycin se*ara in "itro. Cephamycin 6(e"o)itin, (e"otetan8 memiliki
struktur kimia yang $er$eda di$anding Cephalosporin lain sehingga tidak terpengaruh
oleh hidrolisis 2S7#. ;amun, hanya sedikit laporan mengenai penggunaan
Cephamycin untuk terapi in"eksi serius oleh organisme penghasil 2S7#. Kegagalan
terapi se*ara klinis ter+adi karena mutasi $akteri penghasil 2S7# sehingga +umlah
porin yang dimiliki organisme terse$ut $erkurang dan Cephamycin tidak $isa
>
menem$us dinding sel luar $akteri. Selain itu, organisme penghasil 2S7# +uga
memiliki kemampuan untuk mengekspresikan $anyak -lactamase termasuk en5im
tipe Amp( yang memerantarai resistensi terhadap Cephamycin.
,,3
enggunaan
(e"epime, generasi keempat Cephalosporin masih kontro!ersi. Falaupun u+i in "itro
menun+ukkan kepekaan, namun terdapat laporan mengenai kegagalan terapi dengan
penggunaan antimikro$a ini. Kepekaan (e"epime menurun apa$ila +umlah organisme
yang diu+i 6incoculum8 meningkat. Cal inilah yang mem$uat (e"epime tidak
direkomendasikan se$agai terapi lini pertama.
,

Falaupun akti!itas 2S7# ini diham$at oleh asam kla!ulanat, kom$inasi 01
lactam%-lactamase inhibitor ini tidak dipertim$angkan se$agai terapi optimal untuk
in"eksi serius oleh organisme penghasil 2S7# karena e"ekti!itasnya se*ara klinis
masih kontro!ersial. Mayoritas organisme penghasil 2S7# memproduksi le$ih dari
satu +enis -lactamase dalam +umlah yang $er$eda1$eda, termasuk -lactamase tipe
Amp(. Ciperproduksi -lactamase yang $ukan 2S7# ini atau kom$inasi antara
produksi -lactamase dengan gangguan porin +uga dapat mengurangi akti!itas -
lactamase inhibitor. Selain itu, kom$inasi -la$tam(-lactamase inhibitor +uga
menun+ukkan peningkatan MI( ketika +umlah organisme 6inoculum8 ditingkatkan.
Aki$atnya, in"eksi dengan tingkat organisme yang $anyak 6a$ses intra a$domen,
sepsis8 dapat $erhu$ungan dengan peningkatan produksi -lactamase yang *ukup
untuk melawan e"ek -lactamase inhibitor. ;amun, kom$inasi 01la*tam(-lactamase
inhibitor ini dapat $erguna untuk in"eksi yang le$ih ringan, seperti in"eksi saluran
ken*ing tipe simpleks dan tidak disertai $akterimia karena tipe in"eksi yang
terlokalisir serta anti$iotika yang terekskresi dalam +umlah $anyak di urine.
Kelompok ini +uga men+adi pilihan yang $agus untuk terapi in"eksi simpleks pada
pasien rawat +alan karena adanya $entuk sediaan oral.
,,3,-,,/

Falaupun 2S7# tidak memiliki e"ek intrinsik terhadap akti!itas
aminoglikosida, namun resistensi terhadap anti$iotika ini sering ter+adi melalui
pertukaran plasmid yang mengandung gen penghasil 2S7#. Cu$ungan antara
ekspresi 2S7# dan multi dru! resistant sangat kompleks dan dipengaruhi oleh lokasi
gen resisten pada integron yang mengandung promoter pengatur ekspresi resistance
cassettes. Cal ini yang menye$a$kan aminoglikosida sering kurang tepat untuk terapi
in"eksi serius oleh organisme penghasil 2S7#.
,

Terdapat peningkatan laporan mengenai penurunan kepekaan organisme
penghasil 2S7# terhadap anti$iotika &luoroDuinolone yang diperantarai plasmid,
?
yang sering $erkaitan erat dengan resistensi anti$iotika Cephalosporin yang
diperantarai plasmid. &luoroDuinolone dapat digunakan untuk terapi in"eksi saluran
ken*ing simpleks +ika hasil pemeriksaan kepekaan menun+ukkan organisme terse$ut
masih peka terhadap Duinolone, walaupun peningkatan +umlah organisme penghasil
2S7# yang resisten terhadap Duinolone se*ara in "itro akan mem$atasi penggunaan
o$at ini di masa mendatang. 7anyak penelitian menemukan $ahwa (ar$apenem le$ih
superior di$anding &luroroDuinolone untuk terapi in"eksi serius aki$at organisme
penghasil 2S7#.
,,3
(ar$apenem 6Meropenem, Imipenem, 2rtapenem8 merupakan agen terapi
pilihan utama untuk in"eksi serius aki$at organisme penghasil 2S7#. Cal ini terutama
karena kelompok ini tidak mampu diinakti!asi oleh en5im 2S7# se*ara in "itro, dan
menun+ukkan e"ekti!itas yang $aik untuk terapi penyakit in"eksi $erat aki$at $akteri
Gram negati" di $er$agai organ tu$uh.
,,
Meningitis dan a$ses otak memerlukan terapi
dengan agen yang memiliki penetrasi #(S yang $aik seperti Meropenem 6Imipenem
walaupun man+ur namun le$ih $aik dihindari karena $ersi"at le$ih epileptogenik8.
.
Terdapat kekhawatiran $ahwa penyalahgunaan (ar$apenem pada kasus simpleks akan
$eraki$at pada resistensi terhadap (ar$apenem. eningkatan penggunaan
(ar$apenem se$agai terapi terhadap organisme yang memproduksi 2S7# +uga
$erhu$ungan dengan peningkatan organisme yang resisten (ar$apenem, seperti
)cinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia, atau seudomonas spp.
,
&os"omy*in +uga menun+ukkan akti!itas antimikro$a yang $aik terhadap
Enterobacteriaceae sp yang memproduksi 2S7#, terutama pada in"eksi saluran
ken*ing. Falaupun terdapat kekhawatiran $ahwa peningkatan penggunaan agen ini
dapat menim$ulkan perkem$angan resistensi, namun $anyak laporan yang
menye$utkan $ahwa rasio resistensi pada isolate urine tetap rendah. Agen ini sama
e"ekti"nya dengan ;itro"urantoin untuk in"eksi saluran ken*ing yang dise$a$kan oleh
organisme penghasil 2S7#.
,,,,9
4adi, pilihan terapi untuk in"eksi serius karena organisme penghasil 2S7#
ter$atas pada penggunaan (ar$apenem, (olistin, olymy)in, Termo*illin, dan
Tige*y*line, dimana (ar$apenem merupakan pilihan terapi utama. ;amun, in"eksi
sederhana seperti in"eksi saluran ken*ing tanpa $akterimia dapat ditanggulangi
dengan $er$agai pilihan anti$iotika seperti Trimethoprim oral, ;itro"urantoin oral,
&os"omy*in oral, (o1amo)i*la! oral, Me*illinam oral, kelompok aminoglikosida
intra!ena 6Gentami*in, Amika*in8, dan kom$inasi terapi, tergantung pada hasil u+i
B
kepekaan. Tige*y*line, Termo*ilin, (olistin, dan olymy)in disimpan untuk
organisme yang resisten terhadap anti$iotika lain, termasuk (ar$apenem.
3
Data di 'S Sanglah $ulan 4uli1Desem$er 9/,3 untuk Klebsiella pneumoniae
menun+ukkan sensiti!itas G ./@ hanya untuk kelompok (ar$apenem 6Meropenem
--@, Imipenem .B@, 2rtapenem .,@8, &os"omy*in 6.3@8, dan Tige*y*line 6./@8,
sedangkan untuk Escherichia coli sensiti"itas G ./@ hanya untuk kelompok
(ar$apenem 6Meropenem -B@, Imipenem -9@, 2rtapenem -9@8, &os"omy*in
6-=@8, dan ;itro"urantoin 6..@8.
?
engetahuan mengenai si"at dan kepekaan
organisme penghasil 2S7# ini terhadap anti$iotika, yang disesuaikan dengan pola
kuman lokal akan dapat mem$antu memilih terapi yang tepat untuk pasien.
PENGENDALIAN INFEKSI
enekanan pada kontrol in"eksi merupakan hal yang penting untuk men*egah
penye$aran $akteri penghasil 2S7#. *eser"oir untuk $akteri ini terdapat pada saluran
pen*ernaan pasien. *eser"oir alternati" terdapat pada oro"aring, luka yang
terkolonisasi, dan urine. Tangan dan stetoskop petugas kesehatan yang terkontaminasi
merupakan "aktor penting penye$aran in"eksi antar pasien. engendalian in"eksi
seharusnya meliputi menghindari penggunaan alat in!asi" yang tidak perlu seperti
kateter urine permanen atau IE line, teknik *u*i tangan oleh petugas kesehatan,
peningkatan tindakan contact precautions, dan isolasi pasien terkolonisasi atau
terin"eksi oleh organisme penghasil 2S7#.
3
ada tingkat institusional, pengendalian penye$aran organisme ini dapat
dilakukan dengan sur!ei klinis dan $akteriologi terhadap pasien yang dirawat di I(U
dan penggunaan anti$iotika terkait, serta penggunaan anti$iotika terutama agen
anti$iotik spektrum luas seperti Cephalosporin generasi ketiga dan keempat serta
&luroroDuinolone se*ara rasional dan $i+ak.
3

KESIMPULAN
Kemampuan untuk menangani in"eksi dengan sukses dalam kondisi dimana
makin meningkatnya organisme yang resisten memerlukan pendekatan multi"a*torial.
Cal ini terdiri dari penelitian dan pengem$angan anti$iotik $aru, penggunaan
anti$iotik spektrum luas se*ara $i+aksana, serta peningkatan e"ekti"itas kendali
terhadap penye$aran penyakit in"eksi.
,

.
DAFTAR PUSTAKA
,. 'upp M2, &ey D. 2)tended Spe*trum 01#a*tamase 62S7#81rodu*ing
2ntero$a*teria*eae (onsiderations "or Diagnosis, re!ention and Drug
Treatment. Drugs 9//3H ?3: 3>31?>.
9. Samaha1K"oury 4;, Ara+ G&. 'e*ent de!elopments in 01la*tamases and e)tended
spe*trum 01la*tamases. 7M4 9//3H 39B: ,9/-1,3.
3. 'awat D, ;air D. 2)tended1spe*trum 01la*tamases in Gram ;egati!e 7a*teria. 4
Glo$ In"e*t Dis 9/,/H 9: 9?31B=.
=. 2uropean So*iety o" (lini*al Mi*ro$iology and In"e*tious Disease. 2U(AST
guidelines "or dete*tion o" resistan*e me*hanisms and spe*i"i* resistan*es o"
*lini*al and%or epidemiologi*al importan*e. 9/,3: ,13-.
>. 7o*hi**hio GE, 7aDuero &, Csueh ', aterson D#, 'ossi &, Snyder TA, et al. In
!itro sus*epti$ilities o" 2s*heri*hia *oli isolated "rom patients with intra1
a$dominal in"e*tions worldwide in 9//919//=: results "rom SMA'T 6Study "or
Monitoring Antimi*ro$ial 'esistan*e Trends8. Surg In"e*t 6#ar*hmt8 9//?H B:
>3B1=>.
?. 7agian%SM& Mikro$iologi Klinik &K Unud%'SU Sanglah. ola 7akteri dan
Kepekaan 7akteri Terhadap Anti$iotika di 'SU Sanglah eriode 4uli1Desem$er
9/,3. 9/,=: >.1?,.
B. Saharman Y', #estari D(. henotype (hara*teri5ation o" 7eta1#a*tamase
rodu*ing Enterobacteriaceae in the Intensi!e (are Unit 6I(U8 o" (ipto
Mangunkusumo Cospital in 9/,,. A*ta Med Indones1Indones 4 Intern Med 9/,3H
=>: ,1,?.
.. 7hatta*harya S. 2s$l1 "rom petri dish to the patient. Indian 4ournal o" Medi*al
Mi*ro$iology 9//?H 9=: 9/1=.
-. 'odrIgue517an
J
o 4, ;a!arro MD, 'etamar , i*o
K
n 2, as*ual A, and the
2)tended1Spe*trum 7eta1#a*tamasesL'ed 2span
J
ola de In!estiga*io
K
n en
atologIa In"e**iosa%Grupo de 2studio de In"e**io
K
n Cospitalaria Groups. $1
#a*tam%$1#a*tam Inhi$itor (om$inations "or the Treatment o" 7a*teremia Due to
2)tended1Spe*trum $1#a*tamaseLrodu*ing 2s*heri*hia *oli A ost Co*
Analysis o" rospe*ti!e (ohorts. (ID 9/,9H >=: ,?B1B=.
,/. 2s*o$ar M. ;on1(ar$apenem Therapy "or 7a*teremia (aused $y 2)tended1
Spe*trum 01#a*tamase1rodu*ing Enterobacteriaceae Fhen (an Fe A""ord to
7en*h the 7ig Three. 9/,3: ,1,?.
,,. &alagas M2, Karageorgopoulos D2. 2)tended1spe*trum $1la*tamase1produ*ing
organisms. 4ournal o" Cospital In"e*tion 9//-H B3: 3=>1>=.
,9. ulluk*u C, Tas$akan ;, Sipahi <', Yama5han T, Aydemir S, Ulusoy S.
&os"omy*in in the treatment o" e)tended spe*trum $eta1la*tamase1produ*ing
Escherichia coli-related lower urinary tra*t in"e*tions. International 4ournal o"
Antimi*ro$ial Agents 9//BH 9-: ?91>.
-