Antibiotik untuk Pengobatan Leptospirosis: Systematic Review

dan Meta-analisis Uji ekontrol

Jaykaran Charan, Deepak Saxena1, Summaiya Mulla2, Preeti Yadav
Abstrak
Leptspirsis adalah penyakit !nsis la!im terutama dalam ne"ara
berkemban" dan berhubun"an den"an kasus kematian yan" tin""i# antibitik terutama
penisilin adalah andalan pen"batan untuk di$uri"ai atau men"kn%irmasi kasus
leptspirsis namun peran Penisilin belum dievaluasi se$ara sistematis dalam teran" bukti
saat ini# Masa kini tin&auan sistematis dan meta'analisis dilakukan untuk men"evaluasi
peran antibitik dalam pen"batan leptspirsis# (elmpk Paralel klinis per$baan yan"
melibatkan pen""unaan penisilin dalam pen"batan leptspirsis adalah di$ari dari
semua sumber yan" tersedia# Sepuluh u&i klinis ditemukan $$k seba"ai per kriteria
inklusi meletakkan memenuhi syarat untuk hadir sistematis )lasan dan lima u&i klinis
dimasukkan dalam meta'analisis# klinis per$baan termasuk untuk meta'analisis
dibandin"kan atas dasar kematian, hari demam, &umlah pasien den"an li"uria,
dan &umlah pasien yan" men&alani berdasarkan kebutuhan dialisis# analisis dilakukan
den"an meta'analisis yan" kmprehensi% s%t*are 2 (ualitati% hasil dirin"kas seba"ai
dds rati dan hasil kuantitati% dirin"kas seba"ai standar perbedaan rata'rata den"an
keyakinan +,- interval# Mdel a$ak dan tetap di"unakan untuk analisis# ada
ada perbedaan yan" si"ni%ikan antara kelmpk penisilin dan dikendalikan
kelmpk untuk mrtalitas ./dds rati 1#,+ .+,- C0 1,,+'2,2+3, P 4
1#5,3, hari demam .std perbedaan rata'rata 4 '1,225 .+,- C0 1#5+2' 1#++,3, P 4 1,5,63,
&umlah pasien den"an li"uria .7asi /dds 1,8+, .+,- C0 1,52,'+,+2+3, P 4 1,,123, dan
nmr pasien yan" men&alani dialisis perlu berbasis .rasi /dds 1#,68 .+,- C0 1,+1+'
2,8513, P 4 1,1+63# )lasan ini menyimpulkan bah*a peran berba"ai antibitik dalam
pen"batan leptspirsis tidak pasti, dan dapat dikaitkan den"an nnavailability u&i klinis
yan" memadai# Peran penisilin dalam pen"batan leptspirsis dapat diperdebatkan#
(ata kun$i9 Antibitik, dxy$y$line, leptspirsis, penisilin, *eils penyakit
1
P!"#A$ULUA"
Leptspirsis adalah penyakit !nsis la!im terutama di ne"ara'ne"ara
berkemban", disebabkan leh in%eksi pat"en spir$hetes dari "enus Leptspira# Penyakit
ini dipertahankan di alam leh in%eksi "in&al krnis pemba*a mamalia,yan"
men"ekskresikan r"anisme di mereka urin# Manusia mendapatkan in%eksi ketika mereka
datan" ke kntak den"an lin"kun"an ter$emar dan r"anisme menembus melalui kulit
yan" rusak atau muksa# 0ni mun"kin ditemui den"an menin"katnya minat *isata
petualan"an, atau liburan yan" melibatkan lahra"a air, atau hikin"# Menin"katkan
perda"an"an ekstis pet lebih menin"katkan kemun"kinan penularan# Leptspira masuk
dalam darah melalui le$et dan luka di kulit dan &u"a melalui rute ral# :1; <anda dan
"e&ala ter"antun" pada tahap penyakit dan &enis servar# 0nsiden leptspirsis berkisar
dari 1,1 sampai 11 per 111#111 penduduk tetapi bisa &auh tin""i di daerah endemik
.sampai ,1 per 111111 penduduk3 :2; kematian Case# Dalam kasus leptspirsis berat
dapat terletak dalam ,'21-# :5;
Antibitik, terutama dari kelmpk penisilin dian""ap seba"ai terapi lini pertama
untuk pen"batan leptspirsis# =%ek antibitik lain seperti se%alsprin, klram%enikl,
dksisiklin, dan a!ithrmy$ine &u"a telah &u"a dieksplrasi dalam beberapa u&i klinis# :2'
15; Masih ada $ukup bukti yan" menun&ukkan peran antibitik dalam pen"batan
leptspirsis karena nnavailability dari $ukup u&i klinis# :12; Dalam revie* yan"
dipublikasikan pada tahun 2111 itu disimpulkan bah*a tidak ada $ukup bukti
merekmendasikan pen""unaan rutin antibitik di leptspirsis# )lasan ini didasarkan
pada ti"a u&i klinis dan dua dari u&i klinis yan" dilaprkan memiliki kualitas metdl"is
miskin# :1,;
Se&ak itu tidak ada ulasan telah diterbitkan, menun&ukkan kebutuhan mendesak
melakukan sistematis )lasan berdasarkan bukti saat ini diterbitkan# ini tin&auan sistematis
dan meta'analisis ini diran$an" untuk menilai literatur yan" diterbitkan saat ini peran
berba"ai antibitik dalam pen"batan leptspirsis#
M!%#!
strate"i u&i klinis
<in&auan sistematis >adir dilakukan sesuai ke ?C$hrane Systemati$ @uku
Pedman )lasan 0ntervensi ?# :1A; )&i klinis yan" men$ari di PubMed, u&i klinis
2
C$hrane menda%tar, B"le sar&ana, dan B"le# abstrak tersedia di situs'situs beberapa
masyarakat berurusan den"an penyakit in%eksi .masyarakat Amerika
kedkteran trpis dan kebersihan, masyarakat 0nternasinal kedkteran *isata, Penyakit
menular masyarakat Amerika3 &u"a dipindai# berba"ai MeS> istilah yan" terkait den"an
leptspirsis dan antibitik di"unakan untuk men$ari# :Lampiran 1; 7e%erensi disebutkan
dalam artikel yan" dipublikasikan &u"a dipindai untuk per$baan diterbitkan lainnya#
Pen$arian dilakukan den"an penulis pertama# 0nklusi dan eksklusi dari per$baan adalah
dilakukan leh kedua dan keti"a penulis den"an knsensus# Selama ada perbedaan antara
kedua dan keti"a penulis yan" berkaitan den"an inklusi atau pen"e$ualian dari per$baan,
keputusan penulis pertama dian""ap %inal# penuh teks PDC dari semua per$baan yan"
did*nlad sebelum memutuskan inklusi dan eksklusi# inklusi dan eksklusi memutuskan
atas dasar pradesain pr%rma# )&i klinis yan" diterbitkan dari tahun 1+AA yan" diambil
dalam pertimban"an untuk pen$arian PubMed#
&nklusi dan eksklusi kriteria uji klinis
)&i kelmpk paralel terkntrl a$ak men&ela&ahi pen"aruh berba"ai antibitik
pada berba"ai parameter leptspirsis diambil men&adi pertimban"an# )&i klinis yan"
diterbitkan hanya dalam bahasa 0n""ris dimasukkan dalam revie*# )&i klinis tanpa
kntrl dan sebelum dan sesudah penelitian tersebut tidak termasuk dalam revie*
sistematis ini# Prses seleksi u&i klinis di&elaskan dalam %rmat "ra%ik menurut ?yan"
dipilih Pelapran Prduk untuk Systemati$ 7evie* dan
Meta'analisis .P70SMA3 ?pedman# :18;
'asil
>asil Prede%ined adalah kematian, ra*at inap, hari tanda'tanda dan "e&ala,
demam hari, e%ek sampin", dan berba"ai kmplikasi seperti "a"al "in&al, masalah hati,
li"uria, &umlah dialisis, &umlah pasien yan" membutuhkan dialisis, dll
@erdasarkan ketersediaan data dalam penelitian termasuk, hasil yan" dapat
dibandin"kan adalah kematian, hari demam, &umlah pasien den"an li"uria dan &umlah
pasien men"alami perlu berbasis dialisis# (ematian, &umlah pasien menya&ikan den"an
li"uria dan &umlah pasien dikenakan membutuhkan dialisis berbasis kualitati% variabel,
sedan"kan Ddemam hari adalah kuantitati% variabel# Eilai data yan" dimasukkan dalam
(mprehensi% s%t*are meta'analisis 2, yan" dapat tmatis men"hitun" e%ek ukuran
3
maka ukuran e%ek tidak dihitun" se$ara manual, namun, petun&uke%ek ukuran dihitun"
leh peran"kat lunak divalidasi terhadap e%ek ukuran dihitun" se$ara manual#
Statistik
Analisis dilakukan den"an kmprehensi% meta'analisis peran"kat lunak 2 .CMA
23 .@istat, 12 )tara Dean Street, =n"le*d, EJ 18A51, )SA3# Eilai'nilai kualitati%
.kematian, &umlah pasien men&adi li"uri, dan &umlah pasien yan" membutuhkan
dialisis3 dikumpulkan dalam bentuk rasi aneh dan Selan" keper$ayaan +,- .C03 sekitar
rasi dds# Fariabel kuantitati% .hari demam3 yan" dikumpulkan seba"ai standar
perbedaan rata'rata dan +,- C0 sekitar itu# (edua mdel a$ak dan tetap di"unakan untuk
analisis# Plt hutan menun&ukkan mdel yan" tetap# >eter"enitas diukur den"an G
statistik
$AS&L
Sebanyak 11 u&i klinis yan" termasuk dalam revie* sistematis ini# Dari
disertakan per$baan, penisilin dibandin"kan den"an plaseb atau ada pen"batan dalam
lima u&i klinis# lima ini u&i klinis dimasukkan dalam meta'analisis# (arakteristik dan
biasin" dalam u&i $ba tersebut adalah disebutkan dalam <abel 1 dan 2#
Dalam sebuah studi leh Cairburn dan Semple .1+,A3, pasien leptspirsis diba"i
men&adi ti"a kelmpk# (elmpk pertama dian""ap seba"ai kntrl dan tidak diberi
antibitik .n 4 513, kelmpk kedua diberikan penisilin intravena A11#111 )nit
setiap A &am .n 4 213, dan kelmpk keti"a diberi klram%enikl 1,, " setiap A &am .n 4
513# semua Pasien diikuti selama setidaknya , hari setelah memulai pen"batan# @erarti
menindaklan&uti hari untuk penisilin dan kelmpk klram%enikl adalah A dan A#2 hari#
7ata'rata *aktu .dalam hari3 dari a*al "e&ala sampai hari bebas "e&ala tidak berbeda
nyata antara ti"a kelmpk .Cntrl .C3 4 +,2 hari, penisilin .P3 4 6,2, klram%enikl
.Ch3 4 6#+3# Den"an $ara yan" sama, rata'rata *aktu .dalam hari3 dari mulai dari tanda
untuk menandatan"ani hari bebas .C 4 +#+ hari, P 4 +,, hari, &umlah "e&ala Ch 4 11 hari3
dan hari "ratis, dan tanda .C 4 11,6, P 4 +,8, Ch 4 11,,3 tidak berbeda se$ara si"ni%ikan
antara ti"a kelmpk :<abel 1;# <idak ada yan" si"ni%ikan perbedaan kmplikasi "in&al
dan hati di ti"a kelmpk#
4
Dalam studi lain .7ss 7ussel, 1+,63 peran xytetra$y$line dieksplrasi di
leptspirsis# Pasien leptspirsis diba"i men&adi dua kelmpk# Dalam kelmpk
perlakuan .<3 xytetra$y$line lisan diberikan dalam dsis a*alnya 1,, " dan kemudian
1,, " setiap A &am .n 4 283 dan kelmpk plaseb .P3 diberi asam askrbat lisan ,1 m"
ti"a kali sehari# (edua kelmpk ditindaklan&uti selama , hari# 0ni diamati bah*a durasi
rata'rata demam setelah pera*atan .dalam hari3 .< 4 2,,, P 4 A#23, Durasi rata'rata "e&ala
setelah memulai dari pen"batan .dalam hari3 .< 4 2, P 4 A#+3 dan rata'rata ttal durasi
demam .sebelum pen"batan dan setelah pen"batan3 .< 4 A#2, P 4 +,2 hari3 berkuran" di
(elmpk xytetra$y$line# <idak ada statistik perbedaan yan" si"ni%ikan antara kedua
kelmpk untuk kmplikasi hati dan "in&al :<abel 1;#
Dalam sebuah studi leh M$Clain et al# .1+623, e%ek dxy$ly$line pada berba"ai
parameter yan" terkait den"an Leptspirsis dievaluasi# Pasien leptspirsis
diba"i men&adi dua kelmpk, dksisiklin kelmpk .n 4 123 dan kelmpk plaseb .n 4
1,3# Dxy$y$line diberikan se$ara lisan dalam dsis 111 m" dua kali sehari selama 8 hari#
Pasien ditindaklan&uti selama 2'5 min""u# Dalam penelitian ini, diamati bah*a
dxy$y$line men"uran"i hari sakit .,#A vs 8#83, demam .5,8 vs ,#23, hari demam .8#2 vs
+#53, dan lainnya parameter .demam, myal"ia, malaise, B0 "e&ala, su%%usin kn&un"tiva3
se$ara si"ni%ikan :<abel 1;#
Penisilin dibandin"kan den"an $e%triaxne di per$baan .<hana$hai Panaphut et
al#, 21153 di mana satu kelmpk .P3 .n 4 6A3 diberikan intravena penisilin B 1,, &uta unit
H A &am dan kedua kelmpk .C3 .n 4 683 diberikan intravena $e%triaxne 1 " sehari
selama 8 hari# Setelah 8 hari di sana ada perbedaan yan" si"ni%ikan antara penisilin dan
$e%triaxne untuk durasi median demam di hari .P 4 5, C 4 53 dan kematian .P 4 ,, C 4
,3# insiden "a"al "in&al, sakit kunin", dan trmbsitpenia adalah serupa pada kedua
kelmpk :<abel 1;#
Dalam u&i $ba leh Suputtamn"kl et al# .21123 e%ek dari ti"a antibitik
.penisilin, se%taksim, dan dxy$y$line3 dari berba"ai parameter leptspirsis dievaluasi#
Pasien leptspirsis diba"i men&adi ti"a kelmpk# dalam penisilin kelmpk .P3 .n 4 683
1,, &uta dsis satuan adalah diberikan setiap A &am melalui &alur intravena#
Dalam kelmpk $e%taxime .C3 .n 4 663 1 " dsis adalah diberikan setiap A &am melalui
&alur intravena# Dalam kelmpk dxy$y$line .D3 .n 4 613 a*alnya 211 m"
dxy$y$line diberikan intravena dalam 51 menit, yan" diikuti leh 111 m" intravena
5
in%us 12 &am# <erapi parenteral diberikan sampai kndisi pasien membaik .demam3 dan
maka terapi ral dimulai# Dalam penisilin dan (elmpk se%taksim amksisilin .2 " H
hari3 diberikan dan dxy$y$line kelmpk dksisiklin 211 m" per hari diberikan se$ara
ral# Pasien dipantau selama 8 hari# Setelah 8 hari, tidak ada yan" si"ni%ikan
perbedaan antara ti"a kelmpk kematian .P 4 2, C 4 1, D 4 23, rata'rata *aktu untuk
de%%erves$en$e dalam &am .P 4 82, C 4 A1, D 4 823 dan median durasi ra*at inap .P 4 A,
C 4 ,,,, D 4 ,3 :<abel 1;#
6
Dxy$y$line dibandin"kan den"an a!ithrmy$ine dalam u&i $ba yan" dilakukan
leh (rian"sak Phimda et al# .21183# Dalam kelmpk dxy$y$line .D3 .n 4 523
dxy$y$line adalah diberikan dalam dsis 111 m" dua kali sehari den"an ral selama 8
hari sedan"kan pada kelmpk a!ithrmy$ine .A3 .n 4 5,3 a!ithrmy$ine diberi 1 "
a*alnya diikuti leh ,11 m" sekali sehari selama 2 hari leh ral# pasien ditindaklan&uti
selama 8 hari# Setelah masa studi tidak ada perbedaan yan" si"ni%ikan antara kedua
kelmpk untuk titik akhir .Jumlah menun&ukkan pasien de%%erves$en$e dalam *aktu ,
hari .D 4 ,, A 4 23 dan rata'rata *aktu untuk de%%ereves$en$e dalam &am .D 4 2,, A 4
213 :<abel 1;#
Lima u&i klinis yan" berhubun"an den"an perbandin"an penisilin den"an plaseb
atau tanpa pen"batan .Cairburn dan sampel dalam .1+,A3, Iatt B et al# .1+663, Daher et
al# .21113, Csta et al# .21153,dan =d*ard CE et al# .1++633# :<abel 1; Maskapai
u&i klinis dimasukkan dalam meta'analisis# Dari berba"ai endpint yan" telah ditetapkan
kita bisa membandin"kannya u&i klinis atas dasar hanya empat titik akhir .kematian, hari
7
demam, li"uria, dan &umlah pasien yan" membutuhkan dialisis3 dari dasar
data yan" tersedia#
<i"a u&i $ba berurusan den"an kematian di setiap kelmpk seba"ai titik akhir
.=d*ard CE et al# .1++63, Daher et al# .21113, dan Csta et al# .211533# <tal A
dari 18+ pasien yan" terda%tar dalam kelmpk penisilin dan 166 di kelmpk kntrl#
Peristi*a kematian yan" 18 .8,6-3 pada kelmpk penisilin dan 11 .,,6-3 di
kelmpk kntrl# Setelah men"umpulkan data dari per$baan ini diamati bah*a
penisilin tidak menun&ukkan perlindun"an dibandin"kan den"an kntrl :Mdel A$ak 4
8
/dds rasi 1#,+ .+,- C0 1,,+'2,2+3 J 4 1#+5, P 4 1#5,3# >asil yan" sama diperleh leh
tetap Mdel :peluan" rasi 1#81 .+,- C0 1,8,'5,623 J 4 1#2+, P 4 1#1+# :Bambar 1;#
>ari demam endpint diukur dalam ti"a per$baan :Iatt B et al# .1+663, =d*ard
CE et al# .1++63, Daher et al# .21113;# Ada Sebanyak 88 pasien dalam kelmpk penisilin
dan 8+ pada kelmpk kntrl# Pada analisis data dari ini per$baan diamati bah*a tidak
ada yan" si"ni%ikan perbedaan antara penisilin dan kntrl :A$ak Mdel ' Perbedaan std
dalam mean 4 '1,225 .+,- C0 1,5+2'1,++,3, J 4 '1,+16, P 4 1,5,6;# hasil yan" sama
diperleh den"an mdel %ixed :perbedaan std di berarti 4 '1,1,1 .+,- C0 1,2A+'1,1813, J
4 '1,+16, P 4 1,5,6; :Bambar 2;#
Dalam dua u&i $ba &umlah pasien yan" memiliki li"uria setelah selesai masa
studi dibandin"kan :Cairburn dan Semple .1+,A3 dan Daher et al# .21113;# Ada 58 pasien
dalam kelmpk penisilin dan ,1 pada kelmpk kntrl# Emr pasien men&adi li"uri
dalam kelmpk penisilin adalah 2 .11,6-3 dan kelmpk kntrl 5 .A-3#
<idak ada perbedaan yan" si"ni%ikan pada kedua kelmpk untuk parameter ini mdel
A$ak :/dds rasi 1,8+, .+,- C0 1,52,'+,+2+3, J 4 1#A8,,
P 4 1,,12; serta mdel %ixed :/dds rasi 1,8+, .+,- C0 1,52,'+,+2+3, J 4 1#A8,,
P 4 1,,12; :Bambar 5;#
Jumlah pasien yan" membutuhkan dialisis diukur dalam dua u&i klinis :Daher et al#
.21113 dan Csta et al# .21153;# Ada 121 pasien di kelmpk penisilin dan dari 121 ini,
dialisis diperlukan dalam 25 .51,2-3 pasien# Sebanyak 128 pasien terda%tar dalam
kelmpk kntrl dan dari 128, dialisis diperlukan di 55 .22,2-3 pasien# ada
ada perbedaan yan" si"ni%ikan antara kedua kelmpk untuk &umlah pasien yan"
membutuhkan dialisis leh kedua a$ak rasi :/dds 1#,68 .+,- C0 1,+1+'2,8513,
J 4 1,A,8, P 4 1,1+6; serta mdel %ixed :/dds 7asi 1#,68 .+,- C0 1,+1+'2,8513, J 4
1,A,8, P 4 1,1+6; :Bambar 2;#
Parameter heter"enitas dalam studi ini adalah ditun&ukkan pada <abel 5 Saluran plt
untuk menilai sastra tidak diplt karena &umlah kuran" dari klinis u&i $ba#
P!M(A$ASA"
<in&auan sistematis hadir dan meta'analisis men"amati ada bukti knklusi% untuk
menun&ukkan keun""ulan satu antibitik tun""al atas ran" lain dalam pen"batan
9
leptspirsis karena ketersediaan san"at sedikit u&i klinis yan" dapat membantu untuk
men$apai kesimpulan den"an pasti# Dalam meta'analisis dari lima u&i klinis
membandin"kan penisilin den"an plaseb atau tanpa pen"batan diamati penisilin yan"
tidak memiliki respn yan" men"untun"kan si"ni%ikan dalam pasien leptspirsis
dibandin"kan den"an plaseb atau tanpa pen"batan# Dari keempat endpint diukur
dalam meta'analisis hanya pada satu titik akhir .demam hari3 rin"kasan statistik yan"
ber"erak menu&u kelmpk penisilin meskipun tidak si"ni%ikan dalam semua endpint
lain .mrtalitas, &umlah pasien men&adi li"uri, &umlah pasien yan" memerlukan dialisis3
rin"kasan statistik .rasi dds3 yan" mendukun" kntrl dibandin"kan den"an penisilin
meskipun itu &u"a tidak si"ni%ikan# Pada %ase ikterik leptspirsis, sulit untuk men"islasi
r"anisme melalui kultur darah atau melalui $airan tulan" belakan"
tetapi "e&ala dan tanda'tanda yan" diamati den"an &elas# <he "e&ala dan tanda pada %ase
ini leptspirsis mun"kin karena pelepasan beberapa virulen %aktr'%aktr seperti
lipplysa$harides, hemlysins, luar prtein an""ta, dll :16; Caktr'%aktr virulen
mun"kin kema&uan penyakit terhadap kmplikasi seperti "a"al "in&al# :16; Ada
kemun"kinan hiptetis demam yan" mun"kin karena keterlibatan lan"sun"
dari leptspira karenanya, se$ara si"ni%ikan menurun di penisilin kelmpk dibandin"kan
den"an e%ek pada lainnya endpint, yan" tidak terpen"aruh leh penisilin# <emuan dari
ka&ian ini perdebatan peran penisilin dalam pen"batan leptspirsis# banyak
pedmanmen"utip penisilin lebih e%ekti% pada a*al penyakit dibandin"kan den"an bila
di"unakan pada penyakit terlambat, Eamun, tidak ada bukti yan" meyakinkan
mendukun" pandan"an ini dapat dihasilkan di masa sistematis ulasan# (e$uali dalam satu
per$baan klinis di mana demam hari dibandin"kan ketika pen"batan dimulai dalam
*aktu 2 hari atau setelah 2 hari dan ditemukan bah*a tidak ada perbedaan yan"
si"ni%ikan antara kedua kelmpk untuk endpint ini .hari demam3# :2;
10
11
(ita tidak bisa melihat bias publikasi melalui menyalurkan plt seba"ai
&umlah u&i klinis yan" ke$il# (ita tidak bisa membandin"kan e%ek sampin" karena
ada berada di ba*ah pelapran peristi*a ini di klinik u&i $ba# (e$uali penisilin,
data yan" tidak dapat dikumpulkan untuk antibitik lain seperti dxy$y$lines# Dll,
san"at sedikit u&i klinis yan" tersediaK apala"i u&i klinis memiliki kasus yan" sama
dan kntrl dilebih dari satu per$baan yan" tidak tersedia# mayritas u&i klinis
yan" berkualitas rendah dan mderat dan karenanya kesimpulan berdasarkan
per$baan ini harus dinilai hati'hati# >adir ulasan menekankan kebutuhan
mendesak diran$an" den"an baik u&i klinis untuk men"eksplrasi pen""unaan
berba"ai antibitik dalam pen"batan leptspirsis untuk men$apai kesimpulan
tertentu dan membantu dalam perumusan kebi&akan khusus daerah untuk
pen"batan leptspirsis#
)!S&MPULA"
@erdasarkan revie* sistematis ini, peran antibitik terutama penisilin
masih bisa diperdebatkan di pen"batan leptspirsis# )&i klinis lebih lan&ut
den"an metdl"i yan" lebih baik diperlukan untuk men"eksplrasi peran
antibitik pada leptspirsis#
P!"*A)UA"
Penulis in"in men"akui <am"hna @is*as, 0ntern, Medi$al Clle"e
(lkata, (lkata .0ndia3 untuk membantu dalam revisi bahasa naskah ini# Penulis
in"in men"akui tidak diketahui pen"ulas untuk membantu mereka dalam
penin"katan ini naskah den"an memberikan saran knstrukti%#
12