CHOROBY GENETYCZNE-KOO

MUTACJE CHROMOSOMOWE LICZBOWE (aneupleoidie)

powstawanie:
aneuploidie to wynik nieprawidowego rozdzielenia si pary chromosomw lub chromatyd (nondysjunkcji) podczas
anafazy pierwszego, lub drugiego podziau mejotycznego, a take podczas mitozy - powstaje kariotyp mozaikowy.
Mechanizm powstawania, nie jest dokadnie poznany, lecz ma zwizek ze starzeniem sie komrki i jej
niewydolnoci enzymatyczn. Aberracje strukturalne maj z kolei zwizek z naraeniem na szkodliwe czynniki
rodowiskowe.

Zesp DOWNA

aberracja 21 pary:
-trisomia (95%) 47,XX +21 lub 47,XY +21; nondysjunkcja na poziomie pierwszego podziau mejotycznego u matek, -
translokacja niezrwnowaona (4%) na przykad: 46,XX,der(21;21)(q10;q10), +21 lub mski; dodatkowa kopia chr.
21 od jednego z rodzicw lub de novo chromosom pary 21 moe ulec translokacji na chr. grupy D lub G
-kariotyp mozaikowy (1%) 46,XX/47XX+21 lub mski

. Prawdopodobiestwo urodzenia dziecka z z. Downa ronie wraz z wiekiem matki czsto - 1:700 urodze, dla
kobiety w wieku 45 lat wynosi 1:22

Cechy fenotypowe (do charakterystyczne, wg czstoci wystpowania): skone ustawienie szpar powiekowych,
obnione napicie miniowe, opuszczone kciki ust, szeroka przestrze midzy I i II palcem stopy, otwarte usta,
zapadnity grzbiet nosa, krtkogowie, wskie podniebienie, krtka szyja, zmarszczka naktna, krtkie donie, bruzda
poprzeczna doni mapia, nisko osadzone i znieksztacone krtki palec V rki, duy pobrudony jzyk, wystajcy
jzyk, plamki Brushfielda na tczwce, wrodzone wady serca.
Prcz tego upoledzenie umysowe (IQ = 30-50) wzrost ok. 150cm, obserwuje si wysok zapadalno na ch.
Alzheimera i ostr biaaczk. Dugo ycia 35-40 lat.


Zesp TURNERA

aberracja chromosomu X:
-monosomia(60%) 45,X (chr. X gwnie od matki)
-kariotyp mozaikowy(20%) 45,X/46,XX
-izochromosom ramienia dugiego(5-13%) 46,X,i(Xq)
-aberracje strukturalne chr. X

czsto- 1:3000 urodzonych dziewczynek powst. w wyniku bdu w spermatogenezie. Wyrniamy 5 podstawowych
grup objaww:
1. zaburzenia wzrastania - niski wzrost, brak wyranego skoku pokwitaniowego, pniej zakoczone wzrastanie
koca; u kobiet przyczyn jest monosomia segmentw terminalnych Xp
2. Specyficzny fenotyp morfologiczny - obrzki limfatyczne rk i stp po urodzeniu; cechy dymorficzne twarzy:
szerokie i wysokie czoo, szerokie szpary powiekowe, hiperteloryzm oczny, zmarszczka naktna, krtka szyja,
parzysty fad skry od wyrostka sutkowatego do wyrostka kruczego opatki. Fenotyp dojrzaej kobiety: niski wzrost,
krpa budowa ciaa, brak talii i zaokrglenia bioder, kolawo okci, klatka piersiowa szeroka uwypuklona na boki,
brak rozwoju piersi, brodawki sutkowe mae i blade, zewntrzne narzdy pciowe eskie niedorozwinite, skpe
owosienie pachowe i onowe, wczesne wystpowanie zmarszczek.
3. rne wady narzdw wewntrznych - zwenie uku aorty, ubytki w przegrodzie midzykomorowej, zmiany w
obrazie radiologicznym koca (objaw Archibalda), wczesna osteoporoza, wady zgryzu, hipoplastyczne siekacze,
gotyckie podniebienie, szeroka uchwa, wrodzone wady nerek,
4. pierwotna niewydolno jajnikw - zaburzenia dojrzewania pciowego, maa spaszczona macica, biaawe pasma
cznotkankowe tworzce dysgeniczne (nieprawidowa budowa i czynno) gonady- jajniki, brak miesiczki,
bezpodno.
5. Specyficzny fenotyp rozwoju i zachowania - trudnoci uczenia si, dysleksja, trudnoci z zakresu matematyki,
iloraz inteligencji w granicach normy

W kariotypie mozaikowym (45,X/46XX; 45,X/46,XX/47,XXX; 45,X/47,XXX) - mniej nasilone objawy, wzrost niski,
zaznacza sie talii i zaokrglone biodra, u niektrych pacjentek w okresie dojrzewania wystpowa rozwj piersi i
miesiczki

Zesp KLINEFELTERA

aberracja chromosomu X
-dodatkowy X u (82%) 47,XXY
-mozaikowy(15%) 46,XY/47,XXY
-dodatkowe X (bardzo rzadko) 48,XXXY . 49,XXXXY

czsto- 1:1000 urodzonych chopcw dodatkowy X pochodzi albo od ojca albo od matki.

cechy fenotypowe- wysoki wzrost, chopicy wygld, sylwetka ciaa typu kobiecego, skpe owosienia pachowe i
onowe, ginekomastia, brak zbw smych, wyduone koczyny dolne, nieznaczne upoledzenie umysowe,
obnione IQ; cechy zewn. i wewn. narzdw pciowych: prcie od maych rozmiarw do normalnego, sabo
rozwinita moszna, jdra bardzo mae, zmiany degeneracyjne w obrbie kanalikw nasiennych, bezpodno, zanik
potencji; cechy w obrazie radiologicznym czaszki: powikszone zatoki czoowe, spaszczenie skroni, zarastanie
szww wiecowych, mae siodeko tureckie,

kariotyp mozaikowy - mniej nasilone objawy, zarost na twarzy, mski typ ysienia, wzrost nie odbiega od normy,
dochodzi jednak do zmian zanikowych jder i bezpodnoci

48,XXXY lub 49,XXXXY - zwiksza si stopie niedorozwoju umysowego, wady narzdw wewntrznych

CHOROBY GENETYCZNE WYWOANE MUTACJAMI CHROMOSOMOWYMI
STRUKTURALNYMI:

Zesp CRI-DU-CHAT (miauczcego kota)
-czsto wystpowania 1:50000-1:100000
- kariotyp: 46,XX,del(5)(p15) lub 46,XY,del(5)(p15)
- zaburzenia (cechy dysmorficzne twarzy zmieniaj si z wiekiem)
Niemowl: maogowie, okrga twarz (ksiyc w peni), hiperteloryzm oczny, zez zbieny, maowiny uszne mae i
nisko osadzone,
Starsze dzieci: powikszenie uchwy, wyduenie twarzoczaszki,
Brak mowy - niedorozwj krtani, zaburzenia w budowie i funkcji,
na cakowity brak zdolnoci mwienia moe mie wpyw rwnie uszkodzenie mzgowego obszaru mowy, zwaszcza
orodka Broca
Opniony rozwj psychoruchowy, wady serca

3. ZESP FILADELFIA CHROMOSOM PHILADELPHIA (Ph
1
)
Anomalia bdca wynikiem translokacji pomidzy pomidzy fragmentami dugich ramion chromosomu 9 i 22:
46XX/XY, trans(9q3422q11)
Na chromosomie 9 znajduje si gen ABL, jest to protoonkogen kodujcy kinaz cytoplazmatyczn i jdrow. Jego
ekspresja jest cile kontrolowana i regulowana
Podczas mutacji fragment ramienia dugiego chr. 9 wraz z genem ABL zostaje przeniesiony na chromosom 22 tak, e
czy si z genem BCR (miejsce czstych pkni) 22 chromosomu.
Po poczeniu z BCR kontrola ABL nie jest moliwa (chimera ABL/BCR), biako jest cay czas produkowane. ABL
staje si onkogenem.
Biako kodowane przez ABL przyczynia si do wzrostu czstotliwoci podziaw komrkowych, blokuje napraw
DNA co sprzyja gromadzeniu si mutacji w kom. a take uniemoliwia apoptoz co prowadzi do rozrostu nowotworu.
Chromosom Philadelphia odpowiedzialny jest za 95% przewlekych biaaczek szpikowych (wystpuje u 90% chorych
na PBS) i rzadko za ostre biaaczki limfoblastyczne (25- 30% u dorosych i mniej ni 10% u dzieci) i ostre biaaczki
szpikowe.
MUTACJE GENOWE: AUTOSOMALNE DOMINUJCE

ACHONDROPLAZJA
- genetycznie uwarunkowane zaburzenia rozwoju szkieletu, polegajce na upoledzeniu kostnienia rdchrzstnego
- chorob spowodowan mutacj pojedynczego genu (FGFR3) ley na ramieniu krtkim chromosomu 4 (4p16.3),
kodujcego biako bdce receptorem czynnika wzrostu fibroblastw. Mutacja ta polega na tranzycji G => A lub
transwersji G => C. Nastpuje zamiana glicyny (G) na arginin (R) acuchu biaka (G380R). Biako to
zlokalizowane jest w bonie komrkowej. Mutacje dotycz nukleotydu w domenie rdbonowej (lipofilowej) biaka
FGFR3.
- obnienie wzrostu . Skrcenie dugoci koczyn w stosunku do dugoci tuowia powoduje zaburzenie proporcji ciaa,
przy czym typowe jest wiksze ud i przedramion. Mae rce mikromelia. Chorzy maj nieproporcjonalnie du
gow z wysokim czoem i zapadnit nasad nosa. W chorobie tej mog rwnie wystpi zaburzenia osi koczyn
(szpotawo kolan), przykurcze w stawach, nadmierna lordoza w odcinku ldwiowym oraz zwizane z patologi
kanau krgowego i otworu wielkiego czaszki objawy neurologiczne.
- Rozwj intelektualny chorych jest z reguy prawidowy. Choroba jest w wikszoci wynikiem powstaniem mutacji de
Novo lub dziedziczeniem patologicznego genu od rodzicw; czsto mutacji de Novo ronie wraz z wiekiem ojca.
miertelno osb z a. wzrasta od urodzenia do 4. roku ycia i pniej w 4-5 dekadzie, homozygoty najczciej nie
przeywaj pierwszego r.
- obraz radiologiczny: mae trzony krgw, nadmierna lordoza ldwiowa i obecna kifoza krzyowo-ldwiowa, wski
kana krgowy, trjzbne rce
ZESP MARFANA (arachnodaktylia)
-mutacja dotyczy genu fibryliny FBN1, ktry ley na ramieniu dugim chromosomu 15 (15q21.1) kodujcego
fibrylin - biako, ktre jest gwnym skadnikiem zewntrzkomrkowych mikrofibrylli. Gen cechuje si wysokim
stopniem penetracji i zmienn ekspresj. W 25% to nowe mutacje. Skutkiem mutacji genu FBN1 jest defekt tk.
mezenchymalnej, powodujcy zmiany w ukadzie kostno-stawowym, w ukadzie krenia i w gakach ocznych.
Przyczyn zespou jest uwarunkowane genetycznie uszkodzenie wkien sprystych i zaburzenie w tworzeniu
acuchw alfa kolagenu oraz substancji podstawowej tk. cznej (przykadem luna okostna -> zmiany szkieletowe)

-wczesne objawy kliniczne ujawniaj si w pierwszych latach ycia; do podstawowych objaww kostno-stawowych
zespou Marfana naley:

-wyduenie palcw (arachnodaktylia), koci dugich, smuka sylwetka, wysoki wzrost
-wyduenie czaszki
-znieksztacenie klatki piersiowej ksztat kurzy lub lejkowaty
-boczne skrzywienie krgosupa
-oraz wiotko staww, nadmiernie elastyczna skra

Biorc pod uwag odchylenia w ukadzie krenia, naley wymieni:
-poszerzenie aorty wstpujcej, prowadzce do powstania ttniaka aorty, pknicia podczas ciy czy wysiku,
uszkodzenie minia sercowego i mier w wyniku niewydolnoci zastoinowej serca
-wypadanie patkw zastawki mitralnej
-komorowe zaburzenia rytmu serca

Ze strony narzdu wzroku stwierdza si m.in:
-krtkowzroczno
-podwichnicie soczewki
-odwarstwienie siatkwki
bonus: mutacja drugiego genu fibryliny (chr. 5) -> wrodzona arachnodaktylia przykurczowa

Plsawica Huntingtona (choroba Huntingtona, HD)

Przyczyn jest zwikszenie iloci powtrze nukleotydw CAG na kocu 5 w genie HD (4p16.3).
Przyjmuje si, e u osb chorych ilo powtrze CAG 36. Liczba powtrze jest odwrotnie proporcjonalna do
wieku wystpienia pierwszych objaww (penetracji genu). Produktem ekspresji jest biako huntingtyna zawierajce
zbyt dugi acuch glutamin w bezporednim ssiedztwie - staje si ono toksyczne dla neuronw uszkodzone
czsteczki agreguj w formy, ktrych komrki nerwowe nie mog rozbi, a obecno grudek biakowych upoledza i
niszczy komrk.
Czsteczki huntingtyny s cite przez enzymy kapsazy uruchamiane podczas apoptozy. Zmodyfikowane biako
moe uruchamia w neuronach program samobjczej mierci. Zmiany neuropatyczne prowadz do zaniku
maych neuronw w jdrze ogoniastym i skorupie oraz duych neuronw gaki bladej i kory mzgowej zmiany
wykrywane np. w MRI.
Objawy: zaburzenia emocji i procesw poznawczych (np. utrata pamici), wystpowaniem niekontrolowanych
ruchw koczyn, przypominajcych taniec, drgawek, nieprawidowoci napicia miniowego oraz upoledzenia
mimiki. Chory systematycznie traci na wadze, co prowadzi do osabienia organizmu.
W wikszoci (90%) przypadkw objawy pojawiaj si wieku dojrzaym (30-50 lat), cho istnieje take odmiana
modziecza, charakteryzujca si gwatowniejszym przebiegiem.
Wykazuje antycypacj, tj. wystpuje w coraz modszym wieku i z coraz ciszym przebiegiem w kolejnych
pokoleniach. Antycypacja jest mocniej wyraona, jeli zmutowany gen jest przekazywany przez ojca.

Choroba Alzheimera (AD, zesp Alzheimera)

Czsto jej wystpowania ronie w miar starzenia si

Gwn przyczyn s silne zaburzenia przemian biakowych, przez co neurony OUN zamiecane s ich toksycznymi
fragmentami. Na 21q21.3 (locus AD1) znajduje si gen app kodujcy -APP. W wyniku jego ekspresji powstaje
biako -APP produkowane przez wiele komrek. Najprawdopodobniej spenia ono funkcje regulatorowe ze wzgldu
na obecno obszaru regulujcego dziaanie proteaz. Tkwi ono w bonie komrkowej tak, e jego koce znajduj si
po obu stronach bony. Peptyd wycinany jest z biaka bonowego na dwa sposoby:

1. przez dziaanie -sekretazy tncej -APP na wikszy fragment rozpuszczalny i mniejszy zakotwiczony w bonie
(czyli rozcina rwnie -amyloid). Proteoliza fragmentu zakotwiczonego (CTF83) z udziaem -sekretazy prowadzi
do uwolnienia fragmentu p3, efekt jest nieszkodliwy,
2. przez dziaanie -sekretazy rozcinajcej biako na -APP-C99 (pozostaje w bonie) i inny fragment; 99-nukl.
fragment rozcinany przez -sekretaz na peptyd i -amyloid. Wikszo acuchw -amyloidu liczy 40 (28
zewntrzbonowo, 12 wewntrzbonowo) aminokwasw, odkada si w postaci blaszek amyloidowych w neuronach.
Wwczas nastpuje zaburzenie mechanizmu regulacji poziomu wapnia oraz uszkodzenia mitochondriw, co
powoduje powstanie wolnych rodnikw tlenowych uszkadzajcych czsteczki biaek i kwasw nukleinowych. Moe
to powodowa uwolnienie skadnikw komrkowych na zewntrz, co wywouje proces zapalny.

W etiopatogenezie AD o wczesnym pocztku bierze si rwnie pod uwag presenilin 1 (17q24.3 locus AD3) i
presenilin 2 (1q31-42 locus AD4) s to due biaka kodujce sekretarzy, zwiksza si rwnie liczba ci
dokonywanych przez -sekretazy wczesny rozwj choroby.

Posta pnoobjawowa AD jest zwizana z apolipoprotein E (ApoE). Za udziaem jej allelu przemawia fakt, e to
biako wie si z -amyloidem odkadanym w mzgu chorych. Gen kodujcy ApoE znajduje si na 19q13.2 (locus
AD2) i wystepuje w postaci 3 alleli APOE-2, APOE-3 i APOE-4 (allele wielokrotne) Rni si one czstoci
wystpowania, u pacjentw z rodzin dotknitych AD czciej ni w caej populacji wystpuje APOE-4 i w ukadzie
homozygotycznym zwiksza omiokrotnie ryzyko zachorowania na AD; moe ono wystpi we wczeniejszym
wieku. ApoE jest obecna w osoczu, gdzie peni wan role w transporcie cholesterolu i patogenezie miadycy.
ApoE kodowane przez allel APOE-4 utrudnia usuwanie amyloidowego biaka lub zwiksza jego odkadanie.
APOE-4 predestynuje do r-ju postaci pnoobjawowej.

Na zmiany mikroskopowe w mzgu w AD skadaj si: amyloidowe blaszki, pytki starcze i neurony z cechami
zwyrodnienia nerwowo-wkienkowego. Ma miejsce ubytek tkanki nerwowej gwnie w hipokampie,
(odpowiedzialnym z pami), korze (rozumienie, pami, mowa, wane procesy mylowe), jdrach migdaowatych
i innych orodkach mzgu. Dugo ycia po diagnozie rednio 5 lat. Zmiany powoduj wystpowanie
nastpujcych objaww:

1) postpujce otpienie umysowe
2) zaburzenia pamici i orientacji
3) depresja
4) wypenianie rnymi treciami aktualnej luki pamiciowej
5) u chorych na zesp Downa obserwuje si wczesne zmiany otpienne typu Alzheimera

bonus: Biako (tau): locus na chr. 17, mutacje powoduj magazynowanie biaka ,
ktre zmienia ksztat i funkcjonowanie mikrotubul upoledzenie funkcji cytoszkieletu
komrki zaburzenia neurofibrylarne (nerwowo-wkienkowate). Mutacja + Ca
2+
=
patologiczne dziaanie biaka

CHOROBY DZIEDZICZONE AUTOSOMALNIE RECESYWNIE
s najczciej wynikiem mutacji genw strukturalnych, kontrolujcych syntez biaek enzymatycznych, co prowadzi do
zaburze metabolicznych ustroju.
Genetycznie zdeterminowane zaburzenie jakiegokolwiek ogniwa metabolizmu to blok metaboliczny.

FENYLOKETONURIA

przy fenyloketonurii dochodzi do uszkodzenia genu PAH, lecego na 12 chromosomie, ramieniu dugim (12q24.1),
kodujcego enzym hydroksylaz fenyloalaninow (PAH) biorc udzia w metabolizmie fenyloalaniny.
Molekularny mechanizm polega na delecjach czciowych genu i mutacjach punktowych,
choroba jest wywoana niedoborem lub brakiem hydroksylazy fenyloalaninowej
w wyniku tego zaburzenia fenyloalanina ulega dezaminacji do kwasu fenylopirogronowego, a w konsekwencji do
kwasu o-hydroksy-fenylooctowego.
Wtrnie dochodzi do zaburze przemiany tyrozyny i tryptofanu. Obnia si synteza melanin
objawy: (przy wczesnym zastosowaniu diety bezfenyloalaninowej moliwy rozwj dziecka na niemal normalnym
poziomie psychicznym)
- opnienie rozwoju psychoruchowego ju w okresie niemowlcym, maogowie. Tryptofan jest konwertowany i
wydalany z moczem przyczyna upoledzenia umysowego
- uporczywe wymioty, wzrost napicia miniowego, brak chodu, mowy
- charakterystyczny mysi zapach moczu spowodowany obecnoci kwasu fenylooctowego
- napady drgawek, padaczki
-chore dzieci s jasnowose, jasnookie, o jasnej skrze
maj obniony iloraz inteligencji
rozpoznanie:
- u noworodkw bada si mocz na obecno fenylopirogronianu lub fenyloalaniny. Do moczu dodaje si FeCl3, co u
chorego dziecka spowoduje zabarwienie moczu na kolor zielono-oliwkowy
- zwikszone stenie fenyloalaniny we krwi bada si testem Guthriego. Z pity noworodka pobiera si kropl krwi i
nakada si na pytk z posianymi bakteriami Bacillus subtilis, ktre do wzrostu wymagaj wanie fenyloalaniny.
Szeroko strefy wzrostu bakterii jest miar stenia fenyloalaniny we krwi.
nieleczona fenyloketonuria u kobiet w ciy niesie ryzyko maogowia i upoledzenia umysowego podu, ktry
uszkadzany jest przez nadmiar fenyloalaniny i jej toksycznych metabolitw.

ALBINIZM
schorzenie spowodowane mutacj w genie strukturalnym, kontrolujcym syntez monooksygenazy fenolowej i
oksydazy katecholowej - ogem tyrozynazy (11q)
enzymy s odpowiedzialne za przemian tyrozyny w melanin. jego brak hamuje syntez melaniny w melanocytach
naskrka, cebulek wosowych, w tczwce i na siatkwce.
objawy:
- dziecko z albinizmem rodzi si z rowaw skr, co jest spowodowane przewitywaniem naczy krwiononych
- wosy s biae, bladote,
- tczwka oka jest niebieska lub rowa z czerwonym poyskiem, ostro wzroku upoledzona w wyniku wadliwej
budowy wkien nerwu wzrokowego, wiatowstrt
- osoby chore atwo ulegaj oparzeniom promieniami UV

ALKAPTONURIA
-spowodowana rnymi mutacjami w genie pooonym na 3q2, kodujcym enzym oksydaz kwasu
homogentyzynowego HGD Odpowiada ona za rozkad produktu ubocznego przemian tyrozyny- kwasu
homogentyzynowego
-przy alkaptonurii kw.homogentyzynowy nie rozkada si do fumaranu i acetooctanu, tak jak normalnie, lecz w postaci
niezmienionej jest wydalany z moczem
-mocz z kwasem po zetkniciu z powietrzem ciemnieje, (choroba niebieskich pieluch),
-u dzieci bezobjawowo, jeli odczyn moczu jest kwany i nie obserwuje si ciemnego zabarwienia, objawy ujawniaj
si w 3. i 4. dekadzie
-u dorosych (zazwyczaj po 40. roku ycia) rozwija si stopniowo artretyzm. Jego przyczyn jest dugotrwae
nagromadzenie kwasu homogentyzynowego w kociach i chrzstkach stawowych i innych.
-Ochronoza ciemna (kolor ochry) pigmentacja chrzstek, cigien, wizade, twardwek oczu; odkadanie si
polimerw kwasu homogentyzynowego

MUKOWISCYDOZA (torbielowate zwknienie trzustki) najczstsza choroba letalna wieku dziecicego,

Jest to gen CFTR ,delecja (7q31-q32). Jego produkt biako- bezporednio lub porednio wpywa na przepyw
jonw Cl-, dlatego nazwano je: bonowym regulatorem przewodnictwa specyficznym dla mukowiscydozy
CFTR .
delecja z genu 3 nukleotydw (CTT) w domenie NBD1,w wyniku czego w produkcie biakowym brakuje jednego
aminokwasu fenyloalaniny.
CFTR tworzy kana przepuszczalny dla jonw Cl- (regulowany przez cAMP aktywujcy kinaz fosforyzujc CFTR)
w zewntrznej bonie komrek nabonkowych drg oddechowych i narzdw wydzielania zewntrznego; dodatkowo
zaangaowany jest w transport Na+.
Skada si ono z tzw. domen: centralnie pooonej domeny regulacyjnej, obok nich lecych domen wicych
nukleotydy (NBD1 i NBD2) i domen rdbonkowych (TM1-TM12), ktre zakotwiczaj biako w strukturze bony.
NBD1, NBD2 i d. reg. odpowiadaj za otwieranie i zamykanie kanau chlorkowego. Przechodzenie jonw jest
moliwe wwczas, gdy obie domeny wice nukleotyd przyczaj i hydrolizuj ATP, a Ser w domenie R ulega
fosforylacji. Fosforylacja CFTR otwiera, defosforylacja zamyka. Mutacja powoduje powstanie nieprawidowego
biaka -> brak fosforylacji -> zamknite kanay.

Bezporedni konsekwencj zaburzenia jest produkcja nadmiernie lepkiego, gstego luzu wskutek zaburzenia
poziomu soli i pozbawienia wody, ktry wywouje dalsze objawy:
- zatykanie oraz infekcje drg oddechowych -> upoledzenie oddychania. Napadowe, przewleke ataki kaszlu; zapalenia
drg oddechowych. Nawracajce zakaenia np. Staphylococcus aureus s bezporedni przyczyn wikszoci zgonw
- zatykanie kanalikw ciowych w wtrobie -> zaburzenia trawienia
- zatykanie przewodw wyprowadzajcych z trzustki, uniemoliwiajce dostarczenie niezbdnych enzymw
trawiennych niedoywienie i pancreatitis
- niedrono przewodu pokarmowego z powodu gstego kau
- agenezja lub niedrono nasieniowodw powoduje niepodno u 95% mczyzn
- u noworodkw w pierwszych dniach ycia charakt. jest tzw. niedrono smkowa wymioty, powikszenie
brzucha, niedrono jelit, brak smki, smkowe zapalenie otrzewnej,
- pot zawiera nadmiar soli. Pomiar zawartoci jonw Cl- w pocie jest podstaw rozpoznania choroby


HEMOGLOBINOPATIE - choroby spowodowane nieprawidow budow hemoglobiny

Hemoglobinopatie M

- zastpienie proksymalnej lub dystalnej histydyny tyrozyn prowadzi do powstania hemoglobiny M, ktra
wystpuje w formie elazowej (Met) i nie jest zdolna do wizania tlenu (stopie utlenienia Fe ronie z +II do +III)
- mutacja moe wystapi w acuchach alfa lub beta
- choroba wystpuje tylko u heterozygot, poniewa stan homozygotyczny jest zespoem letalnym
- objawy: sinica, czsto traktowana jako objaw choroby serca; umiarkowana niedokrwisto hemolityczna
- methemoglobinemia po rodkach redukujcych elazo (? prdzej utleniajcych - Kuba) i po sulfonamidach,
paracetamolu,

Hemoglobiny niestabilne
s one wynikiem substytucji osabiajcych dziaanie si van der Waalsa niezbdnych do utrzymania tetrameru
hemoglobiny w caoci,
po utracie kontaktu midzy poszczeglnymi aocuchami globiny formuj si dimery
1

1
, ktre rozpadaj si na
monomery i . Monomeru te wytrcaj si w erytrocytach jako tzw. ciaka Heinza. Erytrocyty zawierajce ciaka
Heinza atwo ulegaj hemolizie,
objawy: skrcenie czasu ycia erytrocytw, sinica, niedokrwistod hemolityczna, powikszenie ledziony
locus -globiny 16p
locus -globiny 11p

Talasemie
- genetyczne zaburzenia syntezy hemoglobiny, przyczyn jest niedostateczna szybko syntezy jednego z acuchw
hemoglobiny; rozrnia si talasemie alfa i beta
- choroba wystpuje gwnie u osb pochodzcych z rejonw Morza rdziemnego
- u homozygot choroba ma przebieg ostry, a u heterozygot agodny
- molekularne podoe: delecja genu, niestabilno i niedobr DNA, defekty translacji,
- objawy: wystpowanie erytroblastw i krwinek tarczowatych we krwi; niedokrwisto, powikszenie ledziony

Anemia sierpowata,
niedokrwisto sierpowata - rodzaj wrodzonej anemii (niedokrwistoci) polegajcej na wadzie budowy hemoglobiny.,
charakterystycznym ksztacie erytrocytw. Hemoglobina A (HbA) = 2 acuchy alfa-globiny i 2 beta-globiny.
Mutacja punktowa w genie acucha (gen HBB locus 11p15.5) hemoglobiny powoduje zmian pojedynczego
aminokwasu w sekwencji biaka (z kwasu glutaminowego na walin).
Hemoglobin z tak zmienion, nieprawidow struktur I-rzdow okrela si jako hemoglobin S (HbS.
Hemoglobina S charakteryzuje si zmienionymi w porwnaniu z hemoglobin A adunkiem elektrycznym, co
powoduje zmniejszon rozpuszczalno HbS w warunkach niskiego cinienia parcjalnego tlenu. Krwinki sierpowate
ulegaj atwiej hemolizie, podwyszona lepko krwi, zaczopowanie naczy wosowatych uszkodzenie organw.
-objawy: hipoksja, znaczny wysiek, lot samolotem, przebywanie na duych wysokociach mog okaza si
niebezpieczne dla ycia.
-Heterozygoty s rwnie w duym stopniu odporne na malari. Zjawisko takie nazywa si uprzywilejowaniem
heterozygot lub naddominacj. Naddominacja powoduje, e na terenach wystpowania malarii mutacja powodujca
anemi sierpowat utrzymuje si w populacji.

CHOROBY UWARUNKOWANE GENAMI DOMINUJCYMI SPRZONYMI
Z CHROMOSOMEM X

1. Krzywica hipofosfatemiczna oporna na Wit. D

- klinicznie nie rni si od krzywicy z niedoboru
- zaburzenie czynnoci cewek nerkowych w zakresie transportu i zakwaszania
- przyczyn niewraliwoci na leczenie jest brak lub niska aktywno hydroksylaz przeksztacajcych w wtrobie i w
nerkach witamin D
3
do aktywnych form hydroksylowych; naley wic stosowa posta dwuhydroksykalcyferolu
- objawy ujawniaj si najczciej midzy 6 a 18 mies. ycia. Rozmikanie koci z krzywiczymi zmianami ukadu
kostnego, znieksztacenie czaszki,i krgosupa, niski wzrost; chory wydala du ilo fosforanw hiposfatemia

CHOROBY UWARUNKOWANE GENAMI RECESYWNYMI SPRZONYMI
Z CHROMOSOMEM X

Oglne cechy dziedziczenia recesywnego sprzonego z chromosomem X:
- choroba wystpuje znacznie czciej u mczyzn ni u kobiet
- kobiety choruj tylko w ukadzie homozygotycznym
- nosicielstwo kobiet, 50% szans na przekazanie dziecku obojtnie jakiej pci
- wszystkie crki chorego mczyzny to nosicielki wadliwego genu, synom nie przekazuje

1. Hemofilia A
- czsto wystpowania 1:10 000 - 1:20 000 urodze
- gen recesywny determinujcy hemofili A jest sprzony z locus q28 w chromosomie X; najczciej delecja oraz
mutacje punktowe, gwnie powstae w trakcie spermatogenezy,
- niedobr lub brak VIII czynnika krzepnicia krwi (globulina antyhemofilowa tj. AHG), potrzebnego do produkcji
tromboplastyny osoczowej i trombiny. W hemofilii A czynnik VIII ma zmienion budow, mniej ni 1%
aktywnoci w postaci ostrej,
- cikie krwawienia, samoistne wylewy dostawowe -> inwalidztwo(artropatia hemofilowa). W lejszych postaciach
wylewy rzadkie, a krwawienia tylko po urazach. Zmniejszone nasilenie objaww rwnie w postaci agodnej.
Znacznie wyduony czas krzepnicia krwi.
- pierwsze objawy we wczesnym dziecistwie, zale od stopnia niedoboru czynnika VIII
- rwnie wylewy do mini, wewntrzczaszkowe, tkanki podskrnej, w czasie wyrzynania zbw mlecznych,

2. Hemofilia B (choroba Christmasa)

- czsto u chopcw 1:30 000
- mutacja punktowa genu (locus genu na chromosomie X q27.1-q27.2)
- niedobr czynnika IX krzepnicia krwi (tzw. czynnik Christmasa)
- klinicznie hemofilia B nie rnie si od A, wynik cakowitej lub czciowej delecji i mutacji punktowych,
nieprawidowa obrbka mRNA
- u nosicielek zmutowanego genu poziom czynnika IX wynosi 25-50% normy mog wystpowa objawy skazy
krwotocznej
- doylne podawanie IX czynnika niemal normalna dugo ycia chorych

3. Dystrofia miniowa Duchennea (DMD)

-letalna posta zanikw miniowych
-czsto u chopcw 1:3500, wynik po czci nowych, sporadycznych mutacji (delecji, duplikacji i mutacji
punktowych zaburzenia w strukturze i funkcji dystrofiny)
-DMD i BMD dotycz mutacji w tym samym genie genie dystrofiny na ramieniu krtkim chromosomu X (Xp21.2).
Bardzo duy gen zwiekszona czsto mutacji (najwikszy u czowieka), ponad 1% chromosomu X, wikszo
niekodujca. Wiele promotorw rne formy dystrofiny w rnych komrkach, np. forma M w miniach, forma C
w mzgowiu, forma w komrkach Purkinjego. Dystrofina to biako strukturalne w membranach wkien
miniowych, stabilizuje bony komrek miniowych w cyklu skurczowo-rozkurczowym. W sarkolemmie wystpuje
pod postaci cienkiej, nieprzerwanej warstwy. W dystrofiach stwierdza si niedobr dystrofiny w miniach
szkieletowych, w BMD dystrofina wystpuje w postaci poprzerywanej warstwy, w DMD dystrofiny brak.
Pozbawione funkcjonalnej dystrofiny komrki powoli obumieraj w wyniku obcie wywoanych skurczami mini.
-objawy choroby zauwaalne w wieku 3-5 lat
-symetryczne zaniki mini obrczy miednicy, potem barkowej, kardiomiopatia rozstrzeniowa, kaczkowaty chd u
dzieci, trudnoci z wstawaniem, z wchodzeniem po schodach, przerost ydek w wyniku naciekania mini tkank
czn i tuszczow
-parametr diagnostyczny: zwikszona ilo fosfokinazy keratynowej (parametr diagnostyczny) w moczu i surowicy;
ponadto aldolazy i dehydrogenazy mleczanowej
-leczone czowiek doywa 20-30 lat, kiedy 10

5. lepota na barwy (daltonizm)

-od 5 do 9% mczyzn z zaburzeniami w prawidowym rozpoznawaniu barw; widzenie zaley od iloci barwnikw
wzrokowych obecnych w siatkwce i od zakresu promieniowania, ktre mog wykry.
-lepota na barw czerwon (protanopia), zielenie i czerwienie postrzegane jako ty
-lepota na barw zielon (deuteranopia), zielenie i czerwienie postrzegane jako ty
-lepota na barw niebiesk (tritanopia), zielenie i czerwienie prawidowo, niebieski = zielony
-najczstsze prot-, deuter-, tritanomalie tj. niedowidzenie barwy czerw., ziel., nieb.
-u czowieka trzy rodzaje czopkw (receptorw od widzenia barwnego) z rnymi barwnikami wzrokowymi-
substancje wzrokowe w czopkach zbudowane z opsyny i retinalu (pochodna Wit. A). Ta choroba to zaburzenie
funkcjonalne w obrbie substancji wiatoczuej. Jest wynikiem wadliwego lub cakowitego braku funkcjonowania
czopkw.
-gen odpowiedzialny za widzenie barwy niebieskiej na 7 chromosomie to samo prawdopodobiestwo wystpowania
zaburze u i
-geny odpowiedzialne za rozpoznawanie zieleni i czerwieni na ramieniu dugim chromosomu X(q27-q28)

7. Fawizm

- niedobr dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Do wystpienia objaww chorobowych dochodzi u osb
posiadajcych mutacj w genie G6PD (Xq28) po naraeniu na rne czynniki rodowiskowe, z ktrych
najwaniejszymi s leki (sulfonamidy, aspiryna), ale rwnie spoycie bobu i innych rolin strczkowych klasyczny
przykad choroby wieloczynnikowej, poniewa niezalenie od zmniejszonej aktywnoci enzymu objawy nie wystpi
do czasu kontaktu z czynnikiem r.
- Wyrnia si 5 klas aktywnoci G6PD, cakowity brak G6PD jest letalny
- Niedobr lub ograniczona aktywno enzymu uwidacznia si gwnie w erytrocytach, dochodzi do zahamowania
cyklu pentozowego w erytrocytach inhibicja syntezy NADPH; mniejsza ilo zredukowanego glutationu
(dziaajcego jako bufor sulfhydrylowy), potrzebnego do utrzymania prawidowej struktury erytrocytw; szybsza
hemoliza krwinek,
- choruj tylko chopcy, heterozygot. kobiety nie wykazuj objaww
- inne objawy to: dreszcze, bl brzucha, taczka,
- niedobr G6PD chroni przed malari
- niedowady spastyczne, niedorozwj umysowy, dzieci uderzaj piciami w gow, gryz palce i wargi