Kan Yapımı

(HEMATOPOEZ)
Yrd. Doç. Dr. ELVAN OK
ZKÜ Tıp Fak. Histoloji ve
Embriyoloji AD
 İntrauterin hematopoez

• Primordial (mezoblastik) faz

2. hafta
Vitellus kesesi mezodermi(erit.)
• Hepatosplenotimik faz
– Karaciğer 6. hafta
– Dalak8. hafta
– Timus 8. hafta
• Medullolenfatik faz 3–5. ay
 Prenatal Hematopoez
• Mezoblastik faz: 2 haftalık embriyoda
vitellus kesesi mezoderminde
mezenşimal hücreler bir araya
gelerek kan adacıklarını oluşturur. Bu
adacıkların periferal hücreleri
eritroblastları ve ardından çekirdekli
eritrositleri oluşturur.
• Hepatik faz: 6. haftadan itibaren
görülür. Çekirdekli eritrositler ve
lökositler görülür.
• Eritrositik, granülositik ve trombositik
seri üretilir.
• Splenik faz: Eritrositik,
granülositik, trombositik seri;
doğuma yakın lenfositik seri
üretilir.
• Timusta kan yapımı ise 2.ayda
başlar. Az miktarda eritrosit,
granülosit daha çok lenfosit üretir.
• Myeloid faz: 2.trimesterda başlar.
Kemik iliğinde kan yapımı hakim
olmaya başlar.
• İlk olarak 2.ayda os claviculada başlar. Gebeliğin 4-
5 ayında önce lökosit ve trombositler; 7.ay
sırasında eritrositler üretilir. Tüm seriler burada
üretilir. Doğumda lenf nodları aktif hale geçer.
Doğum öncesi lenf nodlarında eritropoietik aktivite
de görülebilir.
• Karaciğer ve dalak; postnatal dönemde kan
yapımında rol almaz ancak gerekirse
yeniden bu görevlerine dönebilirler.
 Postnatal Hemopoiesis
• Kemik iliğinde gerçekleşir.
• Büyüme faktörlerinin
kontrolündedir.
 Postnatal hematopoez

–Kemik iliği
–Lenfoid organlar

• Hastalık halinde
Ekstrameduller hematopoez
(Karaciğer + Dalak + Lenf nodları)
• Kırmızı kemik iliğinde tüm seriler üretilir.
T-lenfositler;
Kemik iliğinde T-lenfosit olma yönünde
oluşan hücreler timusa gider.
• Orada T-lenfosite farklılaşarak sekonder
lenfatik organlara göç ederler.
• Bu nedenle kırmızı kemik iliği ve timus
primer lenfatik organlar olarak adlandırılır.
 Hematopoezin gerçekleşmesi
için;
• Uygun Mikroçevre: Hematopoetik organ
stromasındaki hücreler ve matriks
• Hemopoietik Büyüme Faktörleri (Growth
Faktör), Koloni oluşmasını sağlayan faktör
(CSF), hemapoietin):
• Fonksiyonları ; progenitör ve öncül
hücrelerde çoğalmayı uyarmak,
farklılaşmayı sağlamak ve olgunlaşmış
hücrelerin fonksiyonlarını artırmaktır.
 Büyüme Faktörleri

• 1-Granülosit-CSF
• 2-Granülosit+Makrofaj-CSF
• 3-Makrofaj-CSF
• 4-İnterlökin-3
• 5-Eritropoietin (% 90-95’ i böbreklerde
Goormagtigh hücrelerde yapılır)
 Büyüme Faktörlerinin Klinik
Kullanımı
• 1-Kan hücrelerinin sayısını arttırmak
• 2-Ekilmiş kemik iliğinin etkinliğini artırmak
• 3-Hastalıklarda savunma mekanizmasını
artırmak
• 4-Kemik iliği haraplananlarda
• 5-Böbrek hastalarında bu hormon
yetersizliği varsa kullanılır.
• KÖKEN HÜCRE

• HEMOSİTOBLAST
 HEMOSİTOBLAST
• Çap: 12-15 mikron
Yuvarlak
• Sitop: Mavi(bazofil
karakter)
Bol küçük mitok, serbest
rib vardır.
GER yoktur
• Çek: Yuvarlak, iri,
ökromatik, soluk mor
• 1-3 adet çekirdekçik
• Birincil hemositoblast: Multipotent
• İkinci hemositoblast(progenitör hücreler):
Unipotent
Poietinler denen maddelerin etkisi ile
bölünüp çoğalarak olgunlaşmaya başlarlar.
Örn.eritropoietin
• Tüm kan hücreleri kırmızı Kİ deki
progenitör h.den farkl.(T lenf dışında)
• T lenf.ni oluşturacak progenitör h.ler Kİ ni
terkederek timusa yerleşir ve orada
timopoetinlerle uyarılarak ve bölünip
çoğalarak inaktif T lenflerine farklılaşır.
 Kemik İliği
• Uzun kemiklerin medullar boşluğunda ve
spongioz kemiklerde trabekülalar arası
boşlukta bulunur.
• Kemikten endosteum ile ayrılırlar.
• Vücut ağırlığının yaklaşık %5’idir.
• Kan hücrelerinin yapımından (hemopoez)
sorumludur.
Bu işlevini prenatal 5. aydan ölüme dek sürdürür.
• Ayrıca immun sistem hücrelerinin olgunlaştığı
bir ortamdır.
• Erişkinde 1,7 lt kemik iliğinde 108
hematopoietik hücre bulunduğu bildirilmiştir.
 KEMİK İLİĞİ
• En büyük organlardandır.
• Kan yapımının oluştuğu yerdir.
• Normal hızda üretim varken gerektiğinde birkaç kat
hızlı kan hücresi üretimi gerçekleşir.
• Yeni doğanda tüm ilikler kırmızı kemik iliğidir.
• Erişkinde ise kafatası, kosta ve vertebraların iç
boşluklarında bulunur.
• Kırmızı ve sarı kemik iliği olmak üzere 2 tiptir.
• Kan yapımını üstlenen ilik, kırmızı kemik iliğidir.
Sarı kemik iliği, ağır kanama ve hipokside tekrar aktif
hematojen kemik iliğine dönüşür.
• Aşırı kan kaybı ile karaciğer ve dalakta
hemopoietik aktivite artar. Bu,
ekstramedullar hemopoez olarak bilinir.
• Kemik iliği, hemopoietik aktivitesi yanı sıra
dalak ve karaciğer ile birlikte sabit
makrofajlara sahiptir. Bu makrofajlar yaşlı
ve defektli eritrositleri fagositozla
dolaşımdan uzaklaştırır.
 Kemik İliği
• Yeni doğanda eritrositlerin
fazlalığı nedeni ile kırmızı kemik
iliği olarak adlandırılır.
• 20 yaşından sonra yağ hücreleri
uzun kemik medullaları
içerisindeki kemik iliğinde artar
ve bu yüzden “sarı kemik iliği”
olarak adlandırılır.
 Kemik iliğinin
yapısal elemanları

• Stroma
– Hücreler

– Lifler

– Vasküler
kompartman

• Parenkim
– Hemopoetik
kompartman
 Kemik İliği
• Vasküler Kısım: Venleri, arterleri ve
sinüzoidleri içerir
• Hemopoietik Kısım: Vasküler kısımlar
arasında yer alır. Hemopoietik hücre
adacıklarıdır. Olgunlaşmakta olan kan
hücrelerini ve makrofajları içerirler.
• Sinüzoidler; yassı endotel hücreleri,
etraflarındaki retiküler fibriller ve
adventisyal retiküler hücrelerle
çevrilmiştir.
 Section of active bone marrow (red bone marrow)
showing some of its components. Five blood sinusoid
capillaries containing many erythrocytes are indicated
by arrowheads. Note the thinness of the blood capillary
wall. Giemsa stain. Medium magnification.
 Kemik İliği Stroması
• Yağ hücreleri, fibroblastlar,
damar endotel hücreleri, stromal
hücreler, makrofajlar ve kan
damar ağından oluşmuştur.
• Endotel hücreleri, stromal
hücreler ve fibroblastlar;
hematopoietik büyüme
faktörlerini ve sitokinleri
sentezlerler.
• Endotel hücreleri; olgunlaşmamış
hematopoietik hücrelerin kemik iliğinden
ayrılmasını engelleyen ve olgun
hematopoietik hücrelerin kana geçişini
sağlayan bir bariyer görevi görür.
• Kemik iliği sinüzoidleri; fagositoz yapabilen
ve hematopoietik hücrelerin gelişme ve
farklılaşmasını uyaran birçok büyüme
hormonu salgılayabilen özelleşmiş endotel
hücreleri içerir.
• Yağ hücreleri; lokal olarak enerji
kaynağı olarak da rol oynarlar.
• Makrofajlar; apopitotik hücreleri,
ortokromatik eritroblastlardan
ayrılan artık çekirdekleri, kemik
iliğindeki partikülleri
uzaklaştırır.
 Kemik iliğinin tipleri

Fötal, yeni
• Kırmızı kemik iliği
doğan, genç
(Aktif / Hematojen) kemiklerde
bulunur.
5–6 yaşında dönüşüm
• Sarı kemik iliği başlar.
Erginde uzun kemik-
(İnaktif) lerin diafizleri
sarı ilik içerir.
 Kırmızı iliğin
bulunduğu yerler
• Vertebra korpusları
• Kostalar
• Sternum
• Kafatası diplöe aralığı
• Pelvis kemikleri
• Uzun kemiklerin
epifizi
 Stroma
• Lenfoid dokuya
benzer.
• Retiküler fibriller
(kollajen tip III)
• Adventisyal retiküler
hücreler
• Yağ hücreleri
• Makrofaj
 Vasküler komponent

Kemik iliği
Nutrient
kavitesine
arter
girerek dallanır

Sinüzoidlere
dökülür
Nutrient
Santral
ven
longitudinal
ven
 Sinüzoidler

• Geniş çaplı
• Endotel kesintili
• Bazal lamina ince ve kesintili
• Endotel hücreleri arasında makrofajlar
bulunur
• Retiküler lifler ve adventisyal retiküler
hücrelerle desteklenmiştir.
Hemopoetik komponent
 Aktif kemik iliğinin
fonksiyonları
• Kan hücrelerinin yapımı
• Eritrositlerin yıkımı
• Yıkım sonucu açığa çıkan demirin
depolanması
• İndifferensiye T ve B lenfosit yapımı
 Sarı kemik iliği
• Çok sayıda yağ hücresi, makrofaj,
indifferensiye mezenşimal hücreler ve
retiküler hücreleri içerir.
• Retiküler lifler çatıyı oluşturur.
• Depo organıdır, yağdan zengindir.
• Yedek hemopoetik dokudur.
 Kan hücreleri
• Myeloid elemanlar
– Eritrosit
– Granülositler
– Monosit
– Trombosit
• Lenfoid elemanlar
– Lenfositler
 Kemik İliği Hücreleri
• Pluripotent Kök Hücresi: Hemositoblast olarak
da adlandırılan bu hücre, kemik iliğindeki
hücrelerin % 0.01’ ini oluşturur. Undifferensiye
hücrelerdir. Pluripotent kök hücre 2 yönde
farklılaşarak lenfoid ve myeloid multipotent
hücreleri oluşturur.
• Lenfoid Multipotent Hücre: Kemik iliğinden
gelişimin erken döneminde ayrılır. Dalak,
tonsiller, timus ve lenf düğümü gibi lenfoid
organlara gider.
 Kemik İliği Hücreleri
• Myeloid Multipotent Hücre: Hepsi kemik iliğinde
olgunlaşır.
Multipotent hücreler, kemik iliğindeki hücrelerin %
0.1-0.3’ ünü oluşturur.
• Uni veya Bipotent Progenitör Hücreler:
Lenfositlere benzeyen hücrelerdir.
• Potensleri azalmış ancak mitoz hızlıdır.
• Progenitör hücreler bölünerek, yeni progenitör
hücrelere ve öncül hücrelere; öncül hücreler de
olgun hücrelere farklılanırlar.
• Progenitör Hücre • Öncül Hücreler
• Lenfosit koloni oluşturan • Lenfoblast
hücre (LCFC)
• Eritrosit koloni oluşturan
hücre • Eritroblast
• Megakaryosit koloni
oluşturan hücre • Megakaryoblast
• Granülosit koloni oluşturan
hücre
• Myeloblast
(Eozinofilik-Bazofilik-
Nötrofilik koloni oluşturan
hücre)
 Öncül Hücreler:
• Morfolojik özellikler ortaya çıkar.
• Mitoz bölünme hızlıdır.
• Pluripotent hücrelerden öncül hücrelere
doğru gidildikçe potens azalır.
 Kemik İliği 3 hücre
popülasyonu içerir:

• Kendi kendini yenileyebilme kapasitesine

sahip hematopoietik kök hücre-Pluripotent
kök hücreler (PHSCs)
• Farklı hücre serilerinin farklılaşmasını
sağlayan öncül hücreler (progenitör hücre)-
Myeloid ve lenfoid kök hücreler (MHSCs)
• Progenitör hücrelerden farklılaşan olgunlaşan
hücreler (CFU)
 Kök hücreler

• Pluripotent hemopoetik kök hücre

• Multipotent hemopoetik kök hücre
• Projenitör hücre (Uni/Bipotent)
• Prekürsör (Öncül) hücre (Unipotent)
• Olgunlaşmakta olan hücreler
• Olgun hücre
Kemik iliğinde kök hücreden
matür hücre oluşum evreleri
Pluripotent Hemopoetik Kök
Hücre
• Morfolojik olarak tanımlanamazlar.
• Düşük mitotik aktiviteye sahiptir.
• Kendini yenileme kapasitesine
sahiptir.
• Kemik iliğinde az sayıda bulunurlar.
 Multipotent Kök Hücre

– Myeloid multipotent kök hücre

– Lenfoid multipotent kök hücre
• Morfolojik olarak tanımlanamazlar.
• Düşük mitotik aktiviteye sahiptir.
• Kendini yenileme kapasitesine
sahiptir.
• Kemik iliğinde az sayıda bulunurlar.
 Progenitör hücreler
• Lenfositlere benzerler (morfolojik
ayırımları yoktur).
• Yüksek mitotik aktivite gösterirler.
• Kendini yenileme kapasitesi vardır.
• Mono ya da bipotansiyele sahiptirler.
• Koloni oluştururlar.
 Koloni oluşturan hücreler
• CFU–E (ECFC)
– Eritrosit
• CFU–MG (MGCFC)
– Monosit ve granülosit
• CFU–Eo (EoCFC)
– Eozinofil
CFU–S
• CFU–B (BCFC)
– Bazofil
• CFU–Mg (MgCFC)
– Megakaryosit
• CFU–Ly (LyCFC)
– Lenfosit
CFU: Colony forming units
 Prekürsör hücreler

• Morfolojik faklılaşma başlamıştır.

• Yüksek mitotik aktivite gösterirler.
• Kendini yenileme kapasitesi yoktur.
• Monopotansiyele sahip hücrelerdir.
 Olgun hücreler

• Belirgin morfolojik özelliklere sahiptir.

• Mitotik aktivitesi yoktur.
• İşlevsel aktivite kazanmışlardır.
• Hemopoetik dokularda, kanda ve
diğer bağ dokularında bulunurlar.
 Farklılaşma sırasında kök
hücrelerde görülen değişiklikler

Kök hücre Projenitör hücre Öncül hücre Olgun hücre

POTANS
MORFOLOJİK ÖZELLİKLER
KENDİNİ YENİLEME

MİTOTİK AKTİVİTE

BÜYÜME FAKTÖRLERİNİN ETKİSİ

İŞLEVSEL
AKTİVİTE
 Hematopoietik Büyüme
Faktörleri
(=Hematopoietik
• HematopoezinSitokinler)
proliferasyon ve farklılaşma
safhalarını kontrol ederler.
• Uzun yaşam sürelerine sahiptirler.
• Kemik iliğindeki birçok hücrenin fonksiyonlarını
düzenler.
• Birçok rekombinant formları kan hastalıklarının
tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiştir.
• Endotel hücreleri, stromal hücreler,
fibroblastlar, gelişen lenfosit ve makrofajlar
tarafından kemik iliğinde üretilirler.
• Kemik iliği dışında da üretilirler.
 Hematopoietik Büyüme
Faktörleri
(=Hematopoietik
Sitokinler)
1. Koloni stimüle eden faktörler
2. Eritropoietin ve Trombopoietin
3. İnterlökinler-Başlıca lökositler
(lenfositler) tarafından üretilirler.
Otokrin ve parakrin etkilidirler.
 Büyüme faktörleri

Koloni stimülan faktör / hematopoetinler

• Glikoprotein yapıdadır.
• Kan yoluyla taşınırlar (endokrin etki)
• K.iliği stromal hüc. salgılar (parakrin etki)
• Direkt hücre–hücre teması (yüzeyel sinyal
molekülleri)
 Büyüme faktörleri
– Olgunlaşmamış hücrelerin çoğalmasını
uyararak,
– Hücrelerin olgunlaşma sırasında
farklılaşmalarını sağlayarak,
– Olgunlaşmış hücrelerin fonksiyonlarını
arttırarak etki gösterirler.
 Steel Faktör
Stem cell factor
• Pluripotent, multipotent ve unipotent
•Steel faktör salgılayan stromal hücreler kök
hücrelere etki eder.
olmadan hematopoezin
• Kemik iliği stromal hücreleri tarafından
olmayacağı düşünülmektedir.
yapılıp membranda eksprese edilir.
• Bu stromal hücrelerle temas eden kök
•Bu, postnatal hematopoezin neden
hücreler mitotik bölünmeye başlar.
kemik iliği ile sınırlı olduğunun
kanıtıdır.
Hemopoeze etki eden
büyüme faktörleri
Büyüme faktörleri (devam)
• Kök hücreler toplam
hematopoietik hücrelerin yaklaşık
%0.05 ini oluşturduğundan
tanımlamak veya ayırt etmek
zordur.
• Kemik iliği
transplantasyonlarında %5
oranında normal kök hücreye
ihtiyaç vardır.
 Stem Cells...
• Pluripotential Hemopoietic Stem Cells (PHSCs)
• Multipotential Hemopoietic Stem Cells (MHSCs)
• Colony Forming Units(CFU)

• Kök hücreler morfolojileri ile ayırt edilemezler.

Ancak hücre yüzey belirleyicileri ile
tanınabilirler.
 Myeloid Progenitör
Hücreler
• Eritrosit CFU
• Megakaryosit CFU
• Bazofil CFU
• Eozinofil CFU
• Granülosit ve makrofaj CFU
Differentiation of pluripotential stem
cells during hematopoiesis.
 Prekürsör Hücreler...
• Artık dönüşecekleri hücreleri
tahmin etmemize yarayan
morfolojik özellikleri içerirler.
• Giderek küçülürler,
çekirdekçikleri kaybolur,
kromatin yoğunlaşır ve
sitoplazmaları olgun hücrelerin
özelliklerini kazanır.
 Perkürsör hücreler – Olgun
Hücreler
• Proeritroblast-Bazofilik eritroblast-
Polikromatofilik eritroblast-Ortokromatofilik
eritroblast-Retikülosit-Eritrosit
• Megakaryoblast-Megakaryosit-Trombosit
• Myeloblast-Promyelosit-Myelosit-
Metamyelosit- Eozinofil, Bazofil, Nötrofil
• Promonosit-Monosit
• Lenfoblast- Lenfosit
Stages
in the
development
of
erythrocytes
and
granulocytes.
 Özet olarak;

hematopoez kök hücrelerden gelişen

ve farklılaştıkça dönüşme özellikleri
azalan, eş zamanlı ve devamlı
olarak çeşitli kan hücrelerinin
üretilmesi ve bu hücrelerin
farklılaşması işlemidir.
 Büyüme faktörlerinin
etkileri ?

–Mitotik aktivitenin uyarılması

–Hücre farklılanmasının
uyarılması
–Olgun hücrelerin işlevsel
aktivitelerinin uyarılması
 Kök Hücreler
• Kendini yenileme kapasitesi 
• Çeşitli hücrelere farklılaşabilme kapasitesi

 Hemopoetik kök hücreler

• Tüm kan hücreleri • Karaciğer

• Çizgili kas • Kemik
• Kalp kası • Kıkırdak
• Böbrek • Nöral hücreler
• Epidermis • Pankreas B
• Tip II pnömositler hücreleri
• GIS hücreleri
PLASTİSİTE
TRANSDİFERANSİYASYON
 Doku uygunluğu
• HLA antijenleri
(human leukocyte-associated)
• CD34 (+)
• Lin-Sca-1+Thy-1lowc-kit+
• CD34(-)
 Kemik iliği transplantasyonu
• Kemik iliği yüksek doz kemoterapi ve/veya
radyasyon ile haraplanan kişilere bir
vericiden (donör) alınan hemopoetik kök
hücrelerin nakledilmesi işlemi
– Otolog transplant (hastanın kendi dokusu)
– Singenik transplant (ikiz kardeşinden)
– Allogenik transplant (başka bir kişiden)
 Kök hücre kaynakları
• Kemik iliği
• Periferik kan
• Kordon kanı
– Kriyoprezervasyon
– Aferez (Uzaklaştırma, ayırma)
 Engraftment
• Hastaya damar yolu ile verilen kök
hücrelerin kemik iliğine yerleşip yeni kan
hücrelerini üretmesi
• 2-4 hafta içinde gerçekleşir
• İmmün fonksiyonların düzelmesi 1-2 yıl
alır.
 Kemik iliği naklinin riskleri
• Kısa-dönem yan etkileri
– Bulantı, kusma, baş ağrısı, iştahsızlık, cilt
reaksiyonları, ateş
• Uzun-dönem yan etkileri
– İnfertilite, katarkt, sekonder kanserler,
karaciğer, böbrek, akciğer ve/veya kalp
komplikasyonları
• Graft-versus-host
 Kullanıldığı yerler
• Lösemiler
• Lenfomalar
• Aplastik anemi
• Çeşitli genetik eritrosit anomalileri
• Genetik immün sistem bozuklukları
• Genetik trombosit anomalileri
• Diğer maligniteler
 Lökopoez
• Granülosit ve agranülosit serisine farklılaşma
olayıdır.
• Granülosit serisi miyeloblast, promiyelosit,
miyelosit, metamiyelosit, band formunda hücre
ve olgun formu içerir.
• Granülosit ve makrofaj öncül hücreleri(CFU)
nötrofil ve monositlere farklanır.
• Miyeloid kök hücre eozinofil ve bazofil
öncüllerini verir.
• Agranülositler lenfosit ve monositlerdir.
Granülositik Seri Hücreleri
 MYELOBLAST
(2.5%)

• Sitopl: bazofilik,
granülsüz.
• Çek: Çek/sitop
oranı - 80%
Küçük parçacıklar
halinde kromatin
Belirgin 1-3 nukleolus
• Şekil: yuvarlak
• Promiyelosit:
• Bu evrede ilk kez azürofilik
granüller (primer lizozomlar)
ortaya çıkar.
• Bazofilik sitoplazmalarında
yer alan granüllerinde,
lizozomal enzimler ve
myeloperoksidazları içerir.
 PROMYELOSİT
(2.5%)

• Sitopl: orta dercede

bazofilik,
• Çek: Çek/sitop oranı -
70%
Kromatin: küçük kümeler
Çekidekçik: var

• Şekil: yuvarlak
• Azürofil granüller ilk
olarak bu h.de gör.
 Miyelosit:
• Spesifik granüller ilk kez ortaya çıkar. Her bölünme
sonunda azürofilik granüller azalır, spesifik granül
sayısı artar.
• Heterokromatin giderek yoğunlaşır (Eozinofilik
miyelosit, bazofilik miyelosit ve nötrofilik miyelosit )
• Çek: çek/sitop: 50%

• Promiyelosit ve miyelositler-nötrofil,
eozinofil ve bazofil serilerine ait primer
granüller içerirler.
• Sekonder granüller miyelositlerde görülür.
BASOPHILIC MYELOCYTE
(0.5%)
bone marrow smear, basophilic
myelocyte
NEUTOPHILIC MYELOCYTE
(6.9%)
• Figure 13—12. Neutrophilic
myelocyte from normal human
bone marrow treated with
peroxidase. At this stage, the
cell is smaller than the
promyelocyte, and the
cytoplasm contains 2 types of
granules: large, peroxidase-
positive azurophilic granules
(AG) and smaller specific
granules (SG), which do not
stain for peroxidase. Note that
the peroxidase reaction
product is present only in
azurophilic granules and is not
seen in the rough endoplasmic
reticulum (RER) or Golgi
cisternae (GC), which are
located around the centriole
(C). N, nucleus. x15,000.
(Courtesy of DF Bainton.)
Bone marrow with neutrophilic
(arrowheads) and eosinophilic
myelocytes. Giemsa stain. High
magnification.
EOSINOPHILIC MYELOCYTE
(1.1%)
 Metamiyelosit:
Mitotik aktivite yoktur. Doğrudan doğruya olgun
granülosite farklanırlar.
• Önce nukleusu kıvrılmış çubuğu andıran bant
formlar şekillenir.
• Evrenin sonunda nukleus segmentleşir. Bant
formlar artarsa enfeksiyondan şüphelenir.
• Granülositlerin gelişimleri
sırasında tipik özellikleri
sitoplazmalarında primer
(azürofilik) granüller ve özgün
(sekonder) granüllerin varlığıdır.
Drawing illustrating the sequence of gene expression in
the maturation of granulocytes. Azurophilic granules are
blue; specific granules are pink.
BASOPHILIC METAMYELOCYTE
(0.5%)
NEUTOPHILIC METAMYELOCYTE
(6.9%)
EOSINOPHILIC METAMYELOCYTE
(1.1%)
 METAMYELOSİT
• Sitoplazma: bol granülasyon

• Çek: çek/sitop: 40%

• Çekirdekçik:Yok
• BASOPHILIC
BAND
(0.8%)
Sitoplazma: yoğun
• NEUTOPHILIC granülasyon
BAND Çek: çek/sitop: 30%
(12.3%)
Kromatin: çok
yoğun
Şekil: hilal-S
• EOSINOPHILIC
BAND
(1.9%)
MATURE BASOPHIL
(2.5%)
MATURE NEUTROPHIL
MATURE EOSINOPHIL
(3.5%)
 OLGUN HÜCRELER
• Sitop: bol granülasyon

• Çek: çek/sitop: 20%

• Kromatin: yoğun

• Şekil: 2-5 loblu

• Eozinofilik granüller miyeloperoksidaz,
MBP(Major Basic Protein), ECP(eozinofil
katyonik protein) içerir.
• Bazofilik granüller peroksidaz,
heparin, histamin ve kallikrein içerir.
• Bazı bazofillerin mast hücrelerini de
üretebildiği gösterilmiştir.
• Mast hücreleri bazofillere çok benzerler.
Bazofilden farkı; seratonin ve 5-
hidroksitriptamin içermesidir. Diğer fark;
bazofiller granül içeriklerini internal
boşaltabilirler. Mast hücreleri ise eksternal
de boşaltabilirler.
bone marrow smear, granulocyte
series
bone marrow smear, myeloblasts
• Nötrofili:Dolaşım kanındaki nötrofil
sayısının artmasıdır.
• *Kasların yoğun çalışması ve epinefrin
salınımının artması ile marjinal
kompartmandan dolaşım kompartmanına
nötrofiller geçer.
• Nötrofil sayısı artar ancak yapım artmaz.
• *Depo kompartmanından dolaşım kanına
nötrofillerin geçmesi ile geçici nötrofili
ortaya çıkar.
• *Bakteriyel enfeksiyonlarda yapım artar.
Hücreler depo kompartmanında az bekler.
Bant form, metamiyelosit, miyelositler
periferik kana verilir. Nötrofili uzun sürer.
• Nötrofil gelişimi 10-14 gün sürer.
• Ancak bu süre enfeksiyon varlığında,
granulosit CSF, granülosit makrofaj
CSF tedavisi sonrası değişebilir.
• Miyeloblast, promiyelosit ve miyelosit
mitozla bölünebilir.
• Metamiyelosit ve band formundaki
hücreler bölünemezler.
 LENFOPOEZ
• Lenfoblastlar. 2-3 kez mitoz geçirerek
prolenfositlere dönüşürler.
• Prolenfositlerin henüz yüzey antijenleri
oluşmamıştır. Küçük hücrelerdir.
• Kromatin yoğunlaşmıştır. Nukleolus zor görünür.
Prolenfositler daha sonra lenfositlere dönüşürler.
• Primer lenfatik organlar: Kırmızı kemik iliği ve timus
• Sekonder lenfatik organlar: Dalak, lenf düğümü,
tonsil, appendix, ileumdaki Peyer plakaları, lenf
nodülleri
Antijenik Uyarım
↓
B-lenfositler
↓
a-B-bellek hücreleri
b-Plazma hücreleri – Antikor Salgılar (Sıvısal savunma)

Kemik iliğinden lenfoblastlar timusa gider. Alfa

timozin, timopoietin, timolin, timik humoral faktörler
etkisi ile T-lenfositlere farklanırlar. Buradan
sekonder lenfatik organlara giderler.
 Agranülositler-
Lenfositler
• Köken aldıkları hücreleri,
• Hücre yüzey reseptörleri,
• Lenfoid organ içerisinde tercih
ettikleri yerleşim yerleri,
• Yaşam süreleri değişen bir
hücreler topluluğudur.
• B lenfositler kemik iliğinde olgunlaşır,
sonra diğer lenfoid organlara göç ederler.
• T hücreleri olgunlaşmasını timusta
tamamlar, daha sonra özgün lenfoid
organlara göç eder.
• B ve T lenfositler non fagositik
hücrelerdir. Morfolojileri benzemesine
karşılık fonksiyonları farklılık gösterir.
• Lenfoblast-Prolenfosit-Lenfosit
• Lenfoblastlar(8-12µ): Büyük çekirdekçik
içeren kondanse olmayan çekirdeğe
sahiptir. Sitoplazması çok sayıda
poliribozom ve az sayıda endoplazmik
retikulum sisternaları içerir.
• Lenfositler(10 µ veya daha az) :
Yuvarlak veya hafifçe çentikli kondanse
bir çekirdek içerir. Çekirdekçik ayırt
edilemez. Sitoplazma daha çok
bazofiliktir ve granüllerden yoksundur.
 MONOPOEZ
• Monoblast → Promonosit → mitoz →mitoz –
Monosit-----Makrofaj (Bağ Doku)
• Monoblastlar miyeloblasta benzer.
Promonositler 18 µm çapında hücrelerdir.
• Bazofilik sitoplazmaları vardır.
• İri, böbrek biçimli çekirdeklerinde
heterokromatin azdır.
• Dolaşım kanında monositler 8 saat kalır.
• GER, Golgi kompleksi, primer lizozom
(azürofilik granül) dan zengindir.
• Monositler, bağ dokularına geçince makrofaj
adını alır. Makrofaj bağ dokularında aylarca
kalır.
 Monositler
• Granülosit-makrofaj CFU hücreleri spesifik
CSF ile uyarıldıklarında granülosit ya da
makrofaj farklılaşma yolağına girerler.
• Granülosit-makrofaj CFU-Monoblast-
Promonosit-Monosit
• Hem monoblast hemde promonosit mitoz
gösterebilen aktif hücrelerdir.
• Monoblast (14 µ):Bazofilik sitoplazma-büyük çekirdek-
bir ya da daha çok çekirdekçik
• Promonosit (11-13 µ): Çentikli büyük bir çekirdek-
yoğunlaşmış kromatin-ayırt edilebilen çekirdekçik-
Poliribozomlardan dolayı bazofilik sitoplazma-primer
granüller (peroksidaz, aril sülfataz, asit fosfataz içeren
lizozomlar)
• Monosit(12-20 µ): Sitoplazmanın merkezine yerleşmiş
çentikli çekirdek- granüller(primer lizozomlar)-Küçük
vakuoller. Lizozomlar peroksidazdan yoksundur, diğer
proteaz ve hidrolazları içerirler. Sinyal geldiğinde ya da
hücre yüzeyi uyarıldığında hareketli olabilen
hücrelerdir.
 TROMBOPOEZ

• Kemik iliğinde megakaryoblastlar, 15-50

µm çapında poliploidik (2nx30)
hücrelerdir.
• Endomitozla megakaryositlere
dönüşürler.
• Megakaryositler, kemik iliğinin en büyük
hücreleridir.
• 35-150 µm poliploidik, iri, loplu
çekirdekli hücrelerdir.
• Golgi ve GER’ den granülleri vardır.
• Megakaryositlerin plazma zarından sitoplazma içine
doğru çok sayıda çöküntüler oluşur. Bunlar
nukleusa doğru ilerleyerek dallanarak demarkasyon
membranlarını oluştururlar.

• Küçük küçük parçalar halinde trombositler oluşur.

• Dejenere megakaryosit veya çekirdeği akciğerde

yıkımlanır. Bazen akciğer damarlarında
megakaryosit embolisine yol açarlar.

• Trombositler dolaşımda 10 gün yaşarlar.

 Trombopoiezis
• Megakaryosit CFU-Megakaryoblast-
Promegakaryosit-Megakaryosit
• Megakaryoblast (15-50 µ): Böbrek şeklinde
çekirdek ve birden çok çekirdekçik içerir.
• Promegakaryosit (20-80 µ): Düzensiz şekilli
çekirdek –azürofilik granülden zengin sitoplazma
• Megakaryosit(35-160 µ): Hücre bölünmesi
olmadan çekirdek bölünmesi olması nedeni ile
oluşan endomitotik nükleer çıkıntılardan dolayı
düzensiz loblu çekirdek (polipoid çekirdek) içerir.
Çekirdekçik seçilmez.
Cells of the
megakaryocyte series
shown in a bone marrow
smear. Note the
formation of platelets at
the lower end of the
megakaryocyte.
 A megakaryocyte in a section of red bone marrow. This cell
has only one nucleus. A small part of the nucleus appears
separated because the irregularly shaped nucleus was cut
into two pieces. Note the characteristic size and granular
cytoplasm of this cell type. Giemsa stain. High magnification.
 Section of bone marrow showing various stages of
megakaryocyte development (1—4), several adipocytes
(*), and blood sinusoids (arrowheads). PT stain.
Medium magnification.
 Electron micrograph of a megakaryocyte showing a
lobulated nucleus (N) and numerous cytoplasmic
granules. The demarcation membranes are visible as
tubular profiles. x4900. (Reproduced, with permission,
from Junqueira LCU, Salles LMM: Ultra-Estrutura e
Função Celular. Edgard Blücher, 1975.)
 Trombopoietin
• Karaciğerde üretilir.
• Megakaryosit CFU ‘den
megakaryosit farklılaşmasını
sağlar.
 ERİTROPOEZ

Kemik iliğinde
günde 25 X 1010 eritrosit üretilerek,
periferik kan dolaşımına verilir.
• Kemik iliğinden kana verilmeleri yaklaşık 7
gün sürer.
• Bu süre içinde 3-5 bölünme geçirirler.
Eritropoez için gerekenler; eritropoietin
(%90-95’ i böbrekten , % 5-10 karaciğer ),
Fe, folik asit, Vit B12
• Eritropoietin:Alyuvar üretimini sitümüle eden esas
faktör dolaşımdaki 40 000 molekül ağırlığında bir
glikoprotein olan eritropoietin adı verilen hormondur.
Eritropoietin bulunmadığı zaman, hipoksinin eritrosit
üretimini stimüle etmede ya hiç etkisi yoktur ya da
çok azdır.
• Eritropoietin yapımını belirgin olarak artırır ve hipoksi
düzelinceye kadar eritrosit üretimini stimüle eder.
• Tüm eritropoietinin % 90-95’i böbrekte yapılır.

• Bir kişinin her iki böbreği de alınırsa ya da

hastalıkla haraplanırsa kişi sürekli olarak
anemik duruma düşer. Çünkü ancak % 5-10
kadar eritropoietin böbrekten başka
karaciğer, belki makrofajda yapılır.
• Düşük oksijen basıncına 24 saat maruz kalınınca
eritropoietin maksimum olur. Fakat yaklaşık 5
gün sonraya kadar yeni eritrositler dolaşıma
çıkmaz.
• Eritropoietin, kemik iliğinde hemapoietik kök
hücrelerden proeritroblastların üretimini sitümüle
ettiği belirlenmiştir.
• Proeritroblastlar oluştuktan sonra eritropoietin, bu
hücrelerin çeşitli eritroblastik evrelerini normalden
daha hızlı geçmelerini sağlayarak yeni hücre
yapımını hızlandırır.
• Oksijen basıncı normale dönünce eritropoietin de
normale iner.
Eritropoetin CFU-S

IL-3
CSF-GM Eritropoetin

BFU-E

CFU-E CFU-E

CFU-E CFU-E
CFU-E
 CFU–E
• Proeritroblast,
• Bazofilik eritroblast,
• Polikromatofilik eritroblast,
• Normoblast,
• Retikülosit,
• Eritrosit
 Eritropoez sırasında
• Hücre hacmi giderek küçülür.
• Nukleolus küçülür, sonunda ışık mikroskobunda
görülemez.
• Çekirdek piknotik görünüm alana kadar kromatin
yoğunlaşır, sonunda hücre dışına atılır.
• Sitoplazmada poliribozom (bazofili) sayısı azalır,
hemoglobin (asidofili) miktarı artar.
• Mitokondri ve diğer organeller giderek azalır.
Hücre hacmi

Nukleus hacmi

Kromatin
 Proeritroblast
• Prekürsör hücrelerin en • http://www.kanbilim.com/dahili
büyüğüdür (14-20 µm). yeatlasi.htm
• Ribozomdan zengin
olduğundan bazofilik boyanır.
• Hemoglobin serbest
ribozomlarda sentezlenir.
• Nukleus büyük (hücre
hacminin % 80'ini kaplar)
sferik ve sentrik yerleşimlidir.
• Ökromatik nukleus 1-2 büyük
nukleolus taşır.
• Proeritroblast birkaç
bölünmeden sonra bazofilik
eritroblasta farklanır.
• Gevşek ve az heterokromatik çekirdek, 1-
3 çekirdekçik ve bazofilik sitoplazmaya
sahip hücrelerdir.
• Bu evrede hemoglobin sentezi başlamıştır
ancak miktar çok az olduğundan ancak
özel tekniklerle gösterilebilir.
 Bazofilik eritroblast
• Proeritroblasttan biraz daha
küçüktür.
• Hücre ve çekirdek yuvarlaktır.
Nukleus hücrenin 3/4'ünü kaplar.
• Kromatin yoğunlaşır
(heterokromatin) ve nukleoluslar
küçülmeye başlar,
• Sitoplazma koyu bazofiliktir (bol
ribozom),
• Hemoglobin yapımı devam eder,
ancak bazofilik sitoplazma içinde
maskelenmiştir.
• Birkaç mitotik bölünmeden sonra
polikromatofilik eritroblasta
farklanır.
Bazofilik eritroblast
 Polikromatofilik eritroblast
• Sitoplazmadaki hemoglobin
boyanabilecek miktara ulaşmıştır.
• Sitoplazma bazofilisine hemoglobin
asidofilisi eklenince sitoplazmanın
rengi grimsi pembeye döner.
• Bazofilik eritroblasttan daha
küçüktür. Çekirdek hücre hacminin
1/2'sini kaplar.
• Kromatin yoğunlaşır ve dama
tahtası görünümü alır.
• Sitoplazmik organeller azalır.
• Mitozla çoğalır.
Polikromotofilik eritrobalst
Ortokromatofilik eritroblast
• Olgun eritrosite yakın miktarda
hemoglobin taşır.
• Sitoplazma asidofiliktir, hala
ribozom bulunduğundan bazofilik
izlere de rastlanır.
• Hücre ve nukleus çapı daha da
küçülür. Çekirdek sitoplazmanın
¼’ünü kaplar, eksentrikleşir.
• Bu dönemde bölünme durur.
Çekirdek piknotik olmaya başlar,
daha sonra da sitoplazmadan
atılır. Atılan çekirdeği kemik iliği
makrofajları fagosite eder.
 Retikülosit
• Çekirdeğini kaybetmiş en genç eritrosittir.
• Sitoplazmasında supravital boyalarla (krezil
mavisi, nötral kırmızı) mavi boyalı ince bir ağ
yapısı görüldüğünden bu adı verilmiştir.
• Poliribozomlar kaybolmuş, ancak az sayıda
serbest ribozom dağınık olarak kalmıştır.
• Olgun eritrosite göre yaklaşık % 20 olan
hemoglobin açığı ribozomlarca kapatılır.
Ancak nukleus kaybolduğundan, yeni
poliribozom yapılamaz, hemoglobin (protein)
sentezi kısa bir süre sonra durur.
• Hücrelerde çekirdek kalıntısı kalabilir. Bu
kalıntılar küçük parçacıklar halinde ise
Howel Jolly cisimcikleri; halka biçiminde
ise Cabot halkaları olarak adlandırılır.
 Seride ilk
hücrenin
tanınmasından
dolaşıma
retikülosit
verilmesine
kadar geçen
Mitoz Ø süre 7 gündür.
 Proeritroblast

Bazofilik
eritroblast
Polikromatofilik
eritroblast

Normoblast

Eritrosit
Retikülosit
• Eritrosit: Ortalama olarak 7 µm çapında
hücrelerdir.
• Proeritroblasttan eritroblastta doğru
gidildikçe volum azalır, kromatin
yoğunlaşır.
• Nukleus ve nukleolus küçülür.
• Poliribozom azalırken hemoglobin artar.
 Eritropoeze etki eden
faktörler
• Glikoprotein bir hormon olan eritropoietin (renal
interstisyel hücrelerden salgılanır) kök hücrelere etki
ederek, eritropoezi başlatır.
• Eritrositlerin normal gelişmeleri birçok faktöre bağlıdır:
• demir,
• B12 vitamini,
• folik asit gibi
 Eritropoez
• Hipoksiye cevap olarak eritrositer
CFU hücreleri stimüle olur ve
kanda eritrositer seri hücreler
artar.
• Kronik böbrek hastalıklarında
eritropoez azalır.
• Eritropoietin tedavisinin etkisi
kanda artmış retikülosit sayısı ile
takip edilebilir.
• Polikromatofilik eritroblast
eritropoietinden bağımsızdır.
Mitotik olarak aktiftir. Özellikle
hemoglobin sentezi yapar.
• Farklılaşan ortokromatik
eritroblast, retikülosit ve
eritrosit mitoz göstermezler.
 Electron micrograph of red bone marrow. Four
erythroblasts in successive stages of maturation are
seen (E1, E2, E3, and E4). As the cell matures, its
chromatin becomes gradually condensed, the
accumulation of hemoglobin increases the electron
density of the cytoplasm, and the mitochondria (M)
decrease in number. x11,000.
 Anemi
• Dolaşımdaki kırmızı kan hücre
kitlesindeki azalmadır.
• Periferik kan analizleri ile tanısı konur
(Düşük hemoglobin, azalmış eitrosit
sayısı, düşük hematokrit).
• Hemoglobinin oksijen bağlama
kapasitesinde azalma-kardiyak çıkışta
artış-kırmızı kan hücreleri üretiminde
artış ile telafi edilmeye çalışılır.
• En yaygın nedeni demir eksikliği
anemisidir. Demirin az alımı, kronik
kan yetmezliği, gebelik ya da
laktasyon süresince ihtiyacın artması
soncu çıkar.
 Makrositer Anemi
• B12 ve folik asit eksikliğinde oluşur. Büyük
eritrosit prekürsörlerinin (megaloblast)
anormal gelişimi ile ilişkilidir.
• B12 vitamini; gastrik pariyetal hücrelerden
salgılanan intrensek faktöre bağlandıktan
sonra ince barsakta emilir.
• İntrensek faktör eksikliğinde (otoimmun
atrofik gastrit nedeni ile gastrektomi
uygulamasından sonra) pernisiyöz anemi ile
sonuçlanır.
 Kök Hücre Faktör (c-kit
bağlayıcı)
• Tirozin kinaz reseptörüne bağlanan kemik iliğinin stromal
hücreleri ile fötal doku tarafından üretilen bir ligand
proteindir. Hücre kolonisinin oluşmasını kendi kendine
etkileyemez.
• Kök hücre faktörü reseptörü-ligand kompleksinin genetik
olarak eksikliğinde anemi gelişir.
• Deride melanosit gelişimini; gelişmekte olan ovaryum ve
testiste primordial germinal hücrelerin proliferasyonunu ve
yaşam sürelerini etkiler.
• Genetik hastalıkların tedavisinde, kemik iliği
transplantasyonlarında görülen hematopoez
yetersizliklerinde de başarılırdır.
• Yokluğunda mast hücre granüllerinde histamin ve heparinin
depolanması ve salınımı da etkilenir.
 KAYNAKLAR
• http://lifesci.rutgers.edu/~babiarz/Bloodtx.htm
• tip.cumhuriyet.edu.tr/cutf/Donem2/II.Komite
(DolasimKomitesi)/Histoloji/EmelKOPTAGEL/
KanYapimi.doc -