P. 1
ımmun

ımmun

|Views: 156|Likes:
Yayınlayan: api-3721217

More info:

Published by: api-3721217 on Nov 26, 2009
Telif Hakkı:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PPT, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

04/17/2015

pdf

text

original

IMMUN SİSTEM, IMMUNGLOGULİNLER, KOMPLEMAN SİSTEMİ, AKUT FAZ REAKTANLARI

Dr. Şerefden AÇIKGÖZ Biyokimya Anabilim Dalı

Tüm omurgalılarda bir immün sistem vardır. Moleküler düzeyde kendinden olmayanı ayıran bir sistemdir. İmmün sistem bakteri, virus, diğer patojenleri ortadan kaldırılır. İmmün sistemin istilacıya olan cevabı birçok sınıf molekül, protein ve hücre tipinin koordineli reaksiyonları ile verilir.

Temel hücreler makrofaj hücreler ve lenfositlerdir. Kan dolaşımını terk ederek dokuları denetlerler. Kemik iliğinde undiferansiye kök hücrelerinden kaynaklanırlar. Immün cevapta iki sistem vardır. Humoral IS ve hücresel IS.

Humoral immün sistem;  -bakterilere  -ekstrasellüler viruslara,  -vücuda giren yabancı proteinlere,  -vücut sıvıları içinde bulunan patojenlere saldırır.  Humoral cevabın temel hücreleri B lenfositleridir ve antikor adı verilen Ig leri sentezlerler, Ig ler kan proteinlerinin % 20 sini oluştururlar bakteri, virüs ve büyük yabancı moleküllere bağlanırlar.

     

Hücresel immün sistem, -virüsler tarafından tutulmuş hücreleri, -bakteri, -parazit, -yabancı dokuları ortadan kaldırır. Hücresel cevabın temel hücreleri T lenfositleridir. Timusta gelişirler. Sitotoksik veya killer T (Tc) hücreleri yüzeylerindeki reseptörler ile enfekte olmuş hücrelerin veya parazitlerin oluşturduğu proteinleri algılar. Helper T (Th) hücreleri, makrofajlar ve B hücreleri ilişkiye girerler sitokin adı verilen sinyal protein üretirler .

Bir molekül veya patojen immün cevap yaratabiliyorsa buna antijen denir. İmmün sistem hücre metabolizmasının ara ürünleri ile etkileşmez. MA 5000 D dan küçük olan moleküller antijenik özelliğe sahip değildir ancak küçük moleküller büyük moleküllere bağlanarak immün cevap yaratabilirler. Bunlara hapten adı verilir.

İmmün sistem normal proteinleri ve hücreleri tanımalı ve tahrip etmemelidir.  Konakçıdaki proteinleri tanıma major histocompatibility complex (MHC) proteinleri tarafından yapılır.  İki tip MHC proteini vardır. Class1 ve Class2

Class1 MHC lerin β zincirleri sabit, α zincirleri değişkendir ve 6 tip α zinciri insanlarda görülebilir ve doku farklılıklarını meydana getirir. Tüm memeli hücrelerinin yüzeyinde bulunur. Hücre içine girmiş patojen ajanlar ve bunların protein yapısından ortaya çıkan çıkan peptidler Class1 MHC proteinleri tarafından tanınmaktadır.

 

Class 2 MHC proteinlerinin α ve β zincirlerinin her ikisi de amino uçlarında değişkendir. Makrofaj ve B lenfositlerinin yüzeyinde bulunur. İnsanlarda 12 tipi vardır. Eksternal patojenlere karşı çalışır.

 

Tc hücresinde Class1 MHC proteini için özel bir reseptör bulunur. (Doku hücreleri içine giren patojenlerden gelen peptidlerle Class I MHC in oluşturduğu kompleksi algılar.) Ayrıca Tc hücreleri ve MHC proteinlerinin bağlanmasını hızlandıran CD8 reseptörleri vardır. Tc hücrelerinin normal hücreleri ortadan kaldırmasının önüne geçmek için bunları timusta denetleyen sıkı bir mekanizma vardır. %95’i timustaki bu mekanizmadan geçerek kendi proteinlerini tanır, parazit, bakteri, virusla enfekte hücre, transplantasyon dokularını ise yabancı olarak algılayarak rejekte eder.

Tc hücreleri enfekte hücreyi öldürürken perforin adı verilen protein salgılarlar bu hücre membranında delikler açar ve hücre iç ortamı kontrolden çıkar. Apopitozis ve hücre ölümü yaratırlar  Tc hücreleri çok sayıda virüs enfeksiyonlu hücre ile karşılaşırsa çok hızlı proliferasyona uğraması gerekir. Th hücrelerin salgıladıkları interlökin adı verilen özel proteinler bu proliferasyonu sağlar

Lyse olmuş hücrelerden virüsler serbestleştiği zaman makrofajlar ve B lenfositler üzerindeki ClassII MHC proteinleri tarafından tanınır. Bu viruslar B hücreleri tarafından sentezlenen Ig’ler tarafından nötralize edilir ve makrofajların Ig Fc reseptörleri Ig’i Fc kısmından yakalar. Th hücreler, makrofajlar ve B lenfositler üzerindeki class II MHC proteinlerine bağlanır. Th hücreleri ile MHC nin bağlanmasını kolaylaştıran CD4 reseptörleri vardır. Th hücreler interlökin 2 ve interlökin 4 salgılar, üzerlerinde interlökin reseptörü bulunduran Tc ve B hücrelerinin proliferasyonunu sağlarlar.

Antikorlar kompleman sistemini devreye sokarlar. Kompleman proteinleri birçok virusun dış tabakasını parçalar, bakteri hücre duvarlarında delikler açar ve bu şekilde bu hücrelerin şişmesine ve osmotik şokla ölmelerine neden olur.

Antijen miktarı düştükçe immün hücre ihtiyacı azalır, immün hücre apoptozise gider, ancak bu hücrelerin bazıları memory cells olarak kalır. Antijenle tekrar karşılaşırsa öncekinden daha hızlı ve etkili bir cevap oluşur. Omurgalılarda bu olay tekrarlayan enfeksiyonlarda doğal immünitenin temelini oluşturur.

İmmunglobulinler
B hücrelerinin ürünleri olan ımmunglobulinler immun yanıtın humoral kolunu oluşturmaktadır.  Spesifik bir Ig sentezi antijen tarafından uyarılır. Kan ve doku sıvıları ve konak hücrelerin mikroplara karşı savunulmasında görev alır.

Ig lerin her molekülünün temel yapısında disülfit köprüleri ile birbirine bağlanan 2 hafif L zinciri ve 2 ağır H zinciri içerir.  Ig lerin yapısı hakkında en fazla bilgi IgG çalışmalarından elde edilmiştir. Bir IgG molekülünde 440aa içeren iki 2H zinciri, bunun yarısı kadar aa içeren 2L zinciri bulunur.

L zincirinin karboksi terminale doğru olan yarı kısmı sabit bölge ( C L ) , amino terminale doğru olan yarı kısmı değişken bölgedir ( V L ) .  H zincirinin karboksi terminale doğru olan 3/4 lük olan kısım sabit bölge ( CH1, CH2, CH3 ), Amino terminale doğru olan 1/4 lük kısım değişken ( V H ) bölgedir.

L ve H zincirlerinin amino terminal tarafındaki değişken bölgeleri ( V L ve VH ) immunglobulin molekülünün spesifik antijen bağlayan kısımlarıdır. Karboksil ucundaki C bölgelerinde aa dizilimleri her tip Ig için sabittir. Ig molekülünün işlevini yerine getirmesi için gereken ana iskeleti oluşturur. Bir Ig molekülü CH1 ve CH2 bölgeleri arasına Y şeklini alacak şekilde bükülmüştür. Bu bölgeye menteşe bölgesi adı verilmektedir.

Papain enzimi ile bir immunglobulinin sindirimi sonucunda Ig menteşe bölgesinden Fab ve Fc fragmanlarına ayrılır. Fab fragmanı antijen bağlayıcı bölgedir. Fc fragmanı ise olup kompleman bağlayabilme, plasentayı aşabilme, makrofajın Fc reseptörlerine bağlanabilme gibi özelliklerden sorumludur.

 

Hafif zincirin sabit bölgesi olan C L bölgesindeki yapısal değişikliklere göre 2 tip hafif zincir ayırd edilir. Bu zincirler kappa ve lambdadır. Her Ig molekülünde her zaman 2 kappa veya 2 lambda zinciri bulunur.

Ağır zincirin sabit CH bölgesindeki yapısal değişikliklere göre 5 tip ağır zincir ayırd edilir. Bunlar bir ımmunglobulinin hangi sınıfa ait olduğunu belirler. H zincirlerinin 5 sınıfı Gamma, Alfa, Mü, Delta, Epsilon olarak isimlendirilir. Bu zincirlerin belirlediği 5 adet Ig sınıfı IgG, IgA, IgM, IgD, IgE dir.  Ig lerdeki CH bölgeleri antikor sınıfını, V bölgeleri antikor molekülünün antijen spesifitesini tayin eder.

    

IgG : Plazmadaki ımmunglobulinlerin %75’idir. Ekstravasküler sıvı ve doku aralıklarındaki antijenleri nötralize eder. IgG1 plasentayı geçer. Yaşamın 3-6 ayları arasında yeni doğanın korunmasında pasif immüniteyi sağlar. İkincil immün cevapta önemlidir, bellek hücreleri tarafından indüklenir. IgG3 kompleman sistemindeki C1 molekülüne kolaylıkla bağlanabilmektedir. IgG1 ve IgG3 fagositik hücrelerdeki Fc reseptörlerine bağlanarak antijenlerin fagositozunu kolaylaştırır. Ig G sentezi 2 yaş civarında erişkin düzeyine ulaşır.

IgA : Serumda bulunan Ig lerin %10-15ini oluşturur. Vücut salgılarında (ter, gözyaşı, tükrük, kolostrum, solunum yolları ve GİS salgıları) bulunur vücut yüzeylerini korur. IgA oluşumu genel enfeksiyonlardan çok lokal enfeksiyon ile uyarılmaktadır. IgA kompleman sisteminin alternatif yolunu aktive eder.

IgM: Serum total Ig miktarınınn % 5-10’unu oluşturur. Humoral yanıtın erken safhasında salgılanır. B lenfositler antijene ilk primer yanıt olarak bu antikoru sagılamaktadır. B lenfositlerin yüzeyinde bulunur. Plasentayı geçemez. IgM fetal yaşamda karşılaşılan enfeksiyonlara karşı fetal hayatta 7,5. aydan itibaren sentezlemeye başlar. Yeni doğanda yüksekliği intrauterin enfeksiyonu gösterir. Kompleman sisteminin klasik yolunun güçlü aktivatörüdür.

IgD: Serumda Ig miktarının %1’ini oluşturur. B lenfositlerinin yüzeyinde IgM ile birlikte bulunur.  IgE: Serumda iz miktarda (% 0,03mg) bulunur. Yapısındaki epsilon ağır zincirin Fc kısmı ile mast hücrelerine ve bazofil hücrelere sıkıca bağlanır mast hücrelerinden histamin salınmasına neden olarak erken aşırı duyarlık reaksiyonlarında rol oynar.

Doğuma yakın bir süre içinde bağışıklık sistemi olgunlaşır.  Bağışıklık sistemi olgunlaştıktan sonra T hücrelerinin kendi dokusunu tanıma özelliği herhangibir nedenle ortadan kalkarsa organizmaya ait bir protein dolaşımdaki T lenfositleri tarafından yabancı kabul edilerek ortadan kaldırılmaya çalışılır. Bu tür bağışık yanıta otoimmünite adı verilir.

Dolaşımda otoantikorların bulunması Alyuvara karşı-----Otoimmün hemolitik anemi Trombositlere karşı----- İTP İntrensek faktöre karşı----- Pernisiyöz anemi Tiroid bezine karşı-----Hashimato hst. Böbrek glomerul memb.kar-----Goodpasture sendromu Kas hücresi asetilkolin reseptörüne karşı----Myastenia gravis. Myeline karsı-----Multiple skleroz DNA’ya karşı-----SLE

Ig eksiklikleri

Enfeksiyonlara yatkınlık görülür. Azalma protein EF de γ globulin fraksiyonunda ortaya çıkar. Kesin tanı için her bir Ig ayrı ayrı tayin edilir. Kalıtsal nedenlerle ortaya çıkabilir. (Agammaglobulinemi, hipogamaglobulinemi, izole Ig noksanlıkları, selektif alt grup noksanlıkları) DM, nefrotik sendrom, protein kaybettiren enteropatilerde sekonder olarak ortaya çıkabilir.

Ig artışı
Poliklonal artış:  İki veya daha fazla Ig sınıfının artışıdır. Kronik bakteriyel enf.,viral hepatit, sarkoidoz, skleroderma, RA, amiloidoz, Down send. da görülür.  Otoimmün yanıtlarda IgG, lokal enfeksiyonlarda IgA, primer viral enfeksiyonlarda IgM artışı daha belirgindir.

Ig artışı
 

 

Monoklonal artış (Paraproteinemiler) Sadece bir Ig sınıfında artış vardır. B hücrelerinin sadece bir klonunun kontrolsüz olarak çoğalması ve bu klonun aşırı Ig sentezlemesi ile meydana gelir. Aşırı üretilen Ig elektroforezde dar ve dik bir pik şeklinde görülür. Monoklonal artış hafif veya ağır zincirlerin fazla sentezini kapsayabilir.

Ig artışı

Monoklonal artış (Paraproteinemiler)

Multiple myelom plazma hücrelerinin neoplazmıdır. Bence Jones adı verilen paraproteinler hafif zincirlerin fazla sentezi ile meydana gelirler. Serumda IgG veya IgA yüksektir. Waldenström makroglobulinemisinde Serum IgM yüksektir. α ağır zincir hastalığı, ağır zincir sentez artışına neden olan paraproteinemidir. Ağır zincirler barsaklara infiltre olarak malabsorbsiyona neden olur.

Bazı Ig artışlarında Krioglobulin proteini meydana gelir. Poliklonal olarak Ig komplekslerinin veya monoklonal olarak Ig M nin sentez artışı ile meydana gelir.  Krioglobulin proteini vücut sıcaklığı normalin altına düştüğünde çökelir.

Aşırı duyarlılık
Polen, böcek veya yılan zehiri, penisilin veya diğer ilaçlara karşı allerjik yanıt, antijen ve IgE antikorunun etkileşimi ile ortaya çıkar.  Antijen ve IgE bağlanır.Bu bağlanma patolojik yanıtı önlemez, aksine patolojik yanıtı açığa çıkarır.

Kompleman, antijen -IgE kompleksini güçlendirir.  Ig E Fc kısmı ile mast hücrelerine bağlanır ve histamin ekzositoz yolu ile salıverilir.  Bunun sonucu deride ürtiker ve anaflaktik şok adı verilen bir dizi olay açığa çıkar.  Trombositlerde allerjik yanıta katılır. Bölgesel ürtiker ve anaflaktik şokun meydana gelişinde trombositlerden salınan serotoninin de katkısı vardır.

KOMPLEMAN SİSTEMİ

Kompleman adı verilen bir grup plazma proteini vardır. Karaciğerden sentezlenirler Bu proteinler normalde inaktiftir.  Kompleman komponentleri bulunma sıralarına göre sıralanmış olup C1qrs, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9, Faktör B, Faktör D, ve properdin gibi adlandırılırlar.

Kompleman iki yolla aktive olur C1 den C5’e kadar olan klasik yol kompleman aktivasyonu antijen antikor kompleksi ile aktive edilir.Tepkimeye ilk giren C1q parçasıdır. C1q, IgG ve IgM nin Fc bölgesi için reseptöre sahiptir.  C1q, prolin ve lizin aa’lerinden zengindir. Bu aa lerin çoğu OH lenmiştir. C vitamininin eksikliği bağışıklık sistemini etkiler.

C3 ten C5’e kadar olan alternatif yol, mikroorganizma polisakkaritleri, allerjenler ve endotoksinler tarafından uyarılır.  C5-C9 aktivasyonu membran atağı ve lizis ile sonlanır.  Kompleman proteinleri virusun dış tabakasını parçalar, bakteri hücre duvarında delikler açar, bu hücrelerin şişmesini ve osmotik şokla ölmelerini sağlarlar.

Otoimmün hastalıklarda kompleman sistemi aktive olarak immünkompleksler halinde dokularda birikirler. Serumda C3 düzeyleri azalır.  C3 ve C4 SLE, RA gibi hastalıkların aktivasyonlarının izlenmesinde kullanılır.

Akut Faz Reaktanları

Akut ve kronik enflamatuvar olaylara ve bazı doku hasarlarına sekonder olarak bazı proteinlerin plazma düzeyleri değişir. Bunlara akut faz reaktanları/proteinleri adı verilir.  Düzeylerinde artış görülenler + akut faz, azalma görülenler – akut faz proteinleridir.

Hasar bölgesindeki mononükleer fagositik hücreler, epitel hücreler ve fibroblastlardan IL 1, IL 6, IL 11, TNF α, interferon γ, TGF β gibi sitokinler sentezlenir.  Sitokinler hepatositlerden AFP’lerinin sentezini uyarır. Bazılarının sentezini ise baskılar.  Enflamasyona yanıt olarak hipotalamohipofizer-adrenal korteks hattının uyarılması ile salgılanan kortikosteroidler sitokinlerin salınımını uyarmaktadır.

   

AFP’nin görevleri: Lokal doku hasarını azaltmak Enflamatuvar ajanları yok etmek Doku tamir ve rejenerasyonuna katkıda bulunmak Kompleman sisteminin aktivasyonunu düzenlemek Fagositik hücre ve proteolitik enzim aktivasyonu sonrası açığa çıkan artık ürünleri temizlemek, enzim inhibisyonu yapmak

 

CRP, ilk yükselen akut faz reaktanıdır. CRP klasik kompleman yolunun uyarıcısıdır ve fagositozu indükler. Alfa 1 antitripsin, fagositoz sırasında salınan proteolitik enzimlerin etkisini sınırlar. Alfa 1 asit glikoprotein immün cevabın baskılanması, nötrofillerin fagositozunun baskılanması, trombosit kümelenmesinin inhibisyonu gibi etkilere sahiptir. Haptoglobulin, Hb bağlar. Hp-Hb kompleksi hepatik kupfer hc’lerine alınır ve parçalanır ; açığa çıkan aa ve demir yeniden kullanılır. Fe i hemopoetik havuza geri kazandırır, bakterilerin Fe’ i kullanmasını önler. Seruloplazmin antioksidan etkilidir.

 

Albumin, prealbumin ve transferrin – AFP’dir. Özellikle karaciğeri tutan hastalıklarda albumin sentezi bozulur. İnfeksiyonda vaskuler permeabilite artar bu nedenle ekstra vasküler alana albumin kaybı olur TNFα , IL1 ve 6 tarafından albumin sentezi inhibe edilir. Prealbumin kısa ömürlü bir proteindir ve malnutrisyondan hemen etkilenir. Kompleman düzeyleri otoimmün hastalıklarda düşer. AFP’nin katabolizması: Yapılarındaki sialik asit kalıntıları azaldığı zaman hepatositlerdeki asialoglikoprotein reseptörleri tarafından alınırlar.

Akut faz olaylarında dokularda amiloid adı verilen nişastaya benzeyen, jelöz, kongo kırmızısı ile boyanan şekilsiz bir protein ortaya çıkar. Doku hasarlarının olduğu bölgede kolesterolü toplayan HDL’yi karaciğer yerine makrofajlara yönlendirir ve kolesterolün fazlasının uzaklaştırılmasını sağlar. Ancak uzun süren olaylarda amiloid lifsel proteinler haline dönüşerek organlarda birikir ve organ yetmezliklerine neden olur.

You're Reading a Free Preview

İndirme
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->