ANDROGEN, ANTIANDROGEN dan METABOLIK STEROID

1. ANDOGEN
1.1 Kimia dan Biosintesis
Androgen ialah hormon steroid yang rumus kimianya berciri 19 atom C dengan inti steroid.
Androgen dan proandrogen disintesis oleh testis, ovarium dan korteks adrenal laki laki dan
perempuan. Pada laki laki, testis terutama mensekresi testosteron, sedangkan lebih dari
2/ proandrogen yang ada di seluruh tubuh disekresi oleh korteks adrenal. !onversi
proandrogen men"adi men"adi testosteron ber"alan lambat sehingga secara #ungsional
androgen yang dihasilkan korteks adrenal kecil artinya.
!adar testosteron dalam plasma relati# tinggi pada masa kehidupan laki laki $ pada masa
embrio se%aktu sedang ter"adi di#erensiasi #enotip, pada masa neonatus dan pada masa
de%asa. Pada saat pubertas oleh sebab yang belum diketahui, gonadotropin yang disintesis
hipo#isis diproduksi dalam "umlah yang cukup besar sehingga ter"adi perangsangan produksi
testosteron dalam testis. !adar plasma testosteron memperlihatkan irama harian dengan
kadar tertinggi di pagi hari, maupun irama bulanan. &teroidogenesis dalam testis ter"adi
dalam sel leydig atas pengaruh luteini'ing hormone ()*+ yang "uga disebut hormon ,C&*
(interstitial cell stimulating hormone+, suatu hormon gonadotropin yang disekresi oleh
hipo#isis anterior. Akti#itas steroidogenik )* diperntarai oleh perangsangan siklik A-P dan
sintesis kalmodulin. *ormon pemacu #olicel (.&* #ollicle stimulating hormone+ yang "uga
diproduksi oleh hipos#is anterior, ber#ungsi merangsang spermatogenesis.
!adar tinggi testosteron plasma menghambat sekresi )* dan sedikit menghambat .&*.
/stradiol, yang diproduksi terstis maupun yang merupakan hasil konversi androgen di
"aringan peri#er, merupakan penghambat sekresi )* dan .&* dengan potensi yang lebih
kuat dibadiing testosteron. &edangkan inhibin, suatu peptida yang dihasilkan oleh sel &ertoli
dalam tubulus semini#erus "uga ber#ungsi menghambat sekresi .&*. Androgen sintetik yang
tidak mengalami aromatisasi men"adi estrogen misalnya oksandrolon dan mesterolon,
kurang menghambat sekresi gonadotropin dibandingkan dengan testosteron yang
mengalami aromatisasi.
Pada perempuan normal, ovarium dan korteks adrenal mensekresi testosteron dalam "umlah
relati# kecil. &ebaliknya sekresi utamanya ialah proandrogen yang di"aringan peri#er akan
diubah men"adi testosteron. &ekresi androgen oleh korteks adrenal berada diba%ah
rangsangan AC0*, sedangkan sekresi oleh ovarium dipengaruhi oleh )*. !adar androgen
dalam plasma meninggi pada pertengahan sklus, sedangkan kadar androstenedion yang
merupakan produk adrenal ber#luktuasi sesuai dengan kadar kortisol yaitu irama sirkadian
(circcadian rhythm+.
1eberapa modi#ikasi kimia%i telah dapat dilakukan terhadap molekul androgen dengan
tu"uan antara lain memperlambat proses katabolisme dan memperkuat potensi adrogenik.
1.2 FAAL dan FARMAKODINAMIK
Pada masa embrional (12213 minggu+ #ungsinya ialah pembentukan #enotip laki laki4 pada
masa neonatus (2bulan+ diduga #ungsinya ialah organisasi dan penandaan susunan sara#
pusat dalam hal tingkah laku(behavior+ dan #ungsi seksual laki laki4 pada pubertas
#ungsinya ialah mengubah anak laki laki men"adi de%asa, baik dalam pertumbuhan dan
perkembangan tulang rangka dan otot maupun karakter seksnya.
Pada masa prapubertas, androgen dalam "umlah kecil yang disekresi oleh testis dan korteks
adrenal cukup untuk mencegah sekresi gonadotropin melalui mekanisme loloh balik. Pada
saat pubertas ter"adi penurunan sensiti#itas terhadap mekanisme loloh balik sehingga
gonadotropin disekresi dalam "umlah yang cukup dan ter"adi pembesaran testis. &egera
setelah itu penis dan skrotum tumbuh, begitu pula rambut rambut pubis sebagai ciri seks
sekunder laki laki. 1ersamaan itu #ungsi anabolik androgen merangsang pertumbuhan
badan4 kulit4 rambut diketiak, tubuh, dan ekstremitas4 pertumbuhan laring dan pita4 pada
akhirnya pertumbuhan langitudinal tubuh berakhir dengan penutupan epi#isis tulang
pan"ang.
Pada laki laki androgen diperlukan untuk memperrtahankan #ungsi testis, vesikula
seminalis, prostat, epididimis, dan mempertahankan ciri kelamin sekunder serta kemampuan
seksual. Androgen "uga dibutuhkan untuk spermatogenesis serta pematangan sperma
dalam epididimis.
Pada perempuan androgen ber#ungsi merangsang pertumbuhan rambut pubis dan mungkin
menimbulkan libido. Pada masa menopause aandrogen merupakan sumber estrogen
terbesar. Androgen "uga merupakan #aktor eritropoetik le%at perangsangan pembentukan
eritropoetin di dalam gin"al.
/#ek #armakodinamik androgen mirip e#ek #isiologisnya. 0erhadap testis androgen bere#ek
langsung. Pemberian androgen mengakibatkan respons yang bi#asik. 5osis rendah
mengakibatkan atro#i testis dan penuruna #ungsi terstis karena menghambat sekresi
gonadotropin, sehingga tidak diproduksi testosteron endogen. 5osis besar tidak
menyebabkan atro#i maupun penurunan #ungsi testis, karena kadar testosteron eksogen
cukup besar untuk menun"ang kebutuhan testis meskipun sekresi gonadotropin dan
androgen endogen dihambat. Anabolik steroid "uga dapat menyebabkan penurunan
spermatogenesis.
/#ek anabolik pada pemberian androgen terlhat lebih "elas pada hipogonadisme, pada
perempuan dan anak laki laki sebelum pubertas.
Pemberian androgen yang melebihi kebutuhan #isiologis tidak akan menambah
pertumbuhan otot melebihi pertumbuhan yang disebabkan oleh kadar normal androgen
pada laki laki.
Pemberian androgen pada masa anak dan rema"a merangsang penutupan epi#ise tulang
secara prematur sehingga individu men"adi pendek.
Pemberian androgen pada perempuan yang #ungsi hormonnya normal akan menimbulkan
perubahan seperti yang terlihat pada anak laki laki masa pubertas. Perubahan ini disebut
e#ek maskulinisasi (virilisasi+.
!arena testosteron dalam sirkulasi dapat diubah menda"i 6272dihidrotestosteron dan
estradiol, maka e#ek akhir androgen merupakan gabungan e#ek testosteron,
dihidrotestosteron dan estradiol.
1.3 MEKANISME KERJA
0estosteron bebas dari plasma masuk ke sel target dengan cara di#usi. 5i prostat dan
vesikula seminalis, 989 testosteron diubah oleh en'im 6 72reduktase men"adi
dihidrotestosteron (5*0+ yang lebih akti# dan ber#ungsi sebagai mediator intrasel hormon
tersebut. 5e#isiensi en'ym reduktase tersebut dapat mengakibatkan
pseudoherma#roditisme, karena testosteron yang disekresi dalam "umlah normal tidak
diubah men"adi 5*0 sehingga genitalia eksterna laki laki tidak berkembang.
0idak semua "aringan target memerlukan perubahan testosteron men"adi 5*0. 0estosteron
dan 5*0 berperan sebagai androgen akti# intrasel tergantung "aringan targetnya, misalnya
pada perangsangan pertumbuhan #olikel rambut, 5*0 lebih berperan daripada testosteron.
0estosteron dan 5*0 berikatan dengan reseptor di sitoplasma, kemudian kompleks steroid
reseptor ini mengalami modi#ikasi dan translokasi ke dalam nukleus da berikatan dengan
tempat ikatan spesi#ik (spesi#ik binding sites+ pada kromosom. *al ini menyebabkan aktivitas
:;A polimerase meningkat diikiuti peningkatan sintesis :;A spesi#ik dan selan"utnya
peningkatan sintesis protein.
1. FARMAKOKINETIK
0estosteron dalam pelarut minyak yang disuntikkan, diabsorbsi sangat cepat, segera
dimetabolisme dihepar dan di eksresi sehingga e#eknya lemah.
0estosteron dalam bentuk ester bersi#at kurang polar dibandingkan bentuk bebasnya,
sehingga dalam pelarut minyak suntikan intramuskular akan diabsorbsi lebih lambat dan
masa ker"anya akan lebih pan"ang.
0estosteron dalam plasma 939 terikat protein, yaitu testosteron2estradiol binding globulin
(0/1<+ atau se= hormone binding globulin (&*<1+ dan albumin. 0estosteron menurunkan
sintesis 0/1<, sementara estrogen meningkatkannya, sehingga kadar globulin tersebut
pada perempuan dua kali lebiih tinggi dibanding laki laki.
0estosteron diinaktivasi terutama dihepar men"adi androstenedion, androsteron dan
etiokolanolon.
0estosteron melalui proses aromatisasi dapat men"adi estradiol di "aringan di luar kelen"ar
yaitu "aringan lemak, otak, otot, paru dan gin"al.
/ksresi 989 melaui urin, >9 melalui tin"a dalam bentuk asal, metabolit dan konyugat. *anya
89 dan 1?2ketosteroid yang dieksresi melalui urin, antara lain androsteron dan
etiokolanolon, berasal dari metabolisme steroid testis, sebagian besar berasal dari
metabolisme steroid adrenal. 5engan demikian kadar 1?2ketosteroid urin tidak
menggambarkan "umlah sekresi androgen oleh testis tetapi terutama oleh korteks aderenal.
Androgen sintetik "uga mengakami metabolisme tetapi lebih lambat sehingga %aktu
paruhnya lebih pa"ang. /ksresi androgen sintetik dapat berupa bentuk asal atau
metabolitnya.
1.! SEDIAAN DAN INDIKASI
Te"a#i s$%tit$si
,ndikasi utama androgen ialah sebagai terapi pengganti pada de#isiensi androgen yaitu pada
hipogonadisme dan hipopituitarisme. *asil subtitusi yang paling baik didapat dengan
pemberian sediaan suntikan ,-. 5osis yang diperlukan perhari paling sedikit 18 mg
testosteron, ini bisa didapat dengan pemberian testosteron propionat 26 mg tiga kali
seminggu. 1entuk ester ker"a pan"ang dapat diberikan tiap 22 minggu sebesar 288 mg.
0erapi "angka pan"ang dengan dosis diatas biasanya dapat mencapai e#ek maskulinisasi
penuh bila diberikan cukup dini kasusnya, dian"urkan pemberian terapi "angka pan"ang
dengan menggunakan ester testosteron misalnya sipionat atau enantat ,- selama > bulan
1 tahun setengah dosis penun"ang dan dilan"utkan dengan dosis penun"ang sekitar 288 mg
tiap dua minggu. 1iasanya perkembangan seksualnya sepenuhnya tercapai dalam 22
tahun.
5erivat 1?72alkil tidak dipakai untuk terapi subtitusi karena menyebabkan insidens kelainan
hepar yang sangat tinggi.
Pemberian androgen pada hipogonadisme men"elang masa pubertas, menimbulkan
pubertas normal. 1ila disertai de#isiensi hormon pertumbuhan (<*+, maka harus disertai
pemberian <*. Pada gagal testis pascapubertas terapi subtitusi yang adekuat
mengembalikan akti#itas normal. /#ek utama androgen pada keadaan ini ialah terhadap
libido, volume e"akulat, tanda seks sekunder, hemoglobin, retensi nitrogen dan pertumbuhan
tulang.
E&e' ana%o(i'
Pada hipogonadisme pemberian testosteron menyebabkan imbangan nitrogen positi#,
retensi natrium, kalium, klorida dan penambahan berat badan. Pemberian androgen pada
hipogonadisme menyebabkan pembesaran otot dan penambahan berat badan. &emua
hormon anabolik dapat dipakai untuk terapi subtitusi androgen dan semua dapat
menimbulkan maskulinisasi bila dosis dan lama pengobatan cukup
Anemia "e&"a'te"
0estosteron merangsang pembentukan eritropoetin, si#at ini "uga dimiliki oleh sediaan
androgen lainnya, karena itu androgen dipakai untuk pengobatan re#rakter.
)dem an*ione$"oti' +e"edite"
&teroid 1?72alkil e#ek untuk pengobatan udem angioneurolitik herediter. &teroid 1?72alkil
menyebabkan peningkatan kadar plasma glikoprotein yang disintesis dihepar, termasuk
beberapa #aktor pembekuan dan inhibitor komplemen,
Ka"sinoma mama
Androgen digunakan untuk terapi paliati# karsinoma mama metastasis pada perempuan,
kemungkinan ker"anya melalui si#at antiestrogen.
Osteo#o"osis
Androgen hanya berman#aat untuk osteoporosis yang disebabkan oleh de#isiensi androgen.
In&e"ti(itas
Pada in#ertilitas akibat hipogonadisme sekunder diperlukan gonadotropin untuk merangsang
dan mempertahankan spermatogenesis.
Ke(ainan *ene'o(o*is
Androgen dahulu digunakan untuk kelainan genekologis misalnya perdarahan uterus,
dismenore dan menopause, tetapi saat ini pilihan "atuh pada estrogen, dan atau progetis
1., EFEK SAM-ING DAN INTERAKSI OBAT
Mas'$(inasi
Pada perempuan, semua sediaan androgen bere#ek maskulinisasi. <e"alanya ialah
pertmbuhan kumis, akne, merendahnya nada suara.
Feminisasi
/#ek samping ginekomastia cenderung ter"adi pada laki laki, terutama yang ada gangguan
hepar. *al ini mungkin berhubungan dengan aromatisasi androgen men"adi estrogen, sebab
pemberian ester testosteron meningkatkan kadar estrogen plasma pada laki laki.
-en*+am%atan s#e"mato*enesis
Androgen diperlukan untuk spermatogenesis, tetapi penggunaan androgen dosis rendah
"angka pan"ang "ustru dapat menghambat spermatogenesis.
.i#e"#(asia #"ostat
Pada laki laki usia lan"ut, androgen dapat merangsang pembesaran prostat karena
hiperplasia4 hal ini menyebabkan obstruksi.
Gan**$an #e"t$m%$+an
Androgen mempercepat penutupan epi#isis sehingga mungkin anak tidak akan mencapai
tinggi badan yang seharusnya.
)dem
Pemberian androgen dosis besar pada pengobatan neoplasma menimbulkan udem yang
disebabkan oleh retensi air dan elektrolit.
I'te"$s
-etiltestosteron merupakan androgen yang pertama diketahui dapat menimbukan hepatitis
kolestatik. ,kterus "arang ter"adi dan reversibel bila obat dihentikan. 1ila timbul ikterus hal itu
disebabkan statis empedu dalam kapiler biliar tanpa kerusakan sel.
.i#e"'a(semia
*iperkalsemia dapat timbul pada perempuan penderita karsinoma payudara yang di obati
dengan androgen
Inte"a'si o%at
1?272alkil androgen meningkatkan e#ek antikoagulan oral (kumarin dan indandion+ sehingga
perlu penurunan dosis antikoagulan untuk mencegah ter"adinya perdarahan,
2. ANTIANDROGEN
Anti androgen ialah 'at yang menghambat sintesis, sekresi atau ker"a androgen. 0u"uannya
untuk pengobatan karsinoma prostat atau keadaan lain yang berhubungan dengan kadar
testosteron yang berlebihan baik pada laki laki maupun perempuan dan anak anak.
Est"o*en
-erupakan antiandrogen alami. /#ek estrogen oada "aringan target berla%anan dengan e#ek
androgen, selain itu estrogen "uga merupaka penghambat kuat sekresi gonadotropin
sehingga menghambat sekresi testosteron.
-"o*este"on
-erupakan antiandrogen lemah. 1eberapa derivat progesteron dengan gugus 1,2272
metilene misalnya sproteron asetat merupan antiandrogen yang paling kuat.
K(o"madinon asetat
Analog siproteron digunakan pada karsnoma prostat dengan dosis 188 mg/hari
F($tamid
,alah suatu anti androgen yang bukan steroid sehingga tidak memperlihatkan aktivitas
hormon. !er"anya mungkin melalui perubahan in vivo men"adi 22hidroksi#lutamid dan
mengakibatkan regresi organ organ yang dipengaruhi testosteron misalnya prostat dan
vesikula seminalis.
A/aste"oid
,alahsediaan penghambat kompetiti# en'im 6272reduktase yang akti# secara oral. @bat ini
menurunkan kadar 5*0 plasma dan prostat tanpa peningkatan )* atau testosteron dan
sedang dicoba penggunaannya pada hiperplasia prostat "inak.
1eberapa obat misalnya spironolakton dan simetidin "uga memperlihatkan #ek anti androgen
sebagai e#ek sampingnya.
3. KONTRASE-SI -RIA
/#ek androgen didasarkan atas hambatan sekresi .&* dan )* yang diikuti hambatan
spermatogenesis dan produksi testosteron endogen.
Progesteron atau estrogen, %alaupun menghambat spermatogenesis dan produksi
testosteron, selalu menimbulkan penurunan libido, sehingga sebagai obat tunggal tidak
mungkin digunakan untuk kontrasepsi laki laki
!ombinasi testosteron dengan progesteron atau kombinasi testosteron dengan estrogen
mungkin dapat diterima dan digunakan sebagi kontrasepsi hormonal laki laki. 5alam hal ini
progesteron atau estrogen ber#ungsi sebagai penghambat sekresi .&* dan )*, sedangkan
testosteron ber#ungsi mempertahankan libido dan ciri seks sekunder serta #ungsi organ
kelamin laki laki.
5isamping hormon steroid tersebut diatas agonis maupun antagonis gonadotropin relesing
hormon (<n:*+ "uga sedang diteliti kegunaannya sebagai kontrasepsi laki laki, baik
sehingga sediaan tunggal maupun dalam kombinasi dengan testosteron.