Tratado general de Biofarmacia

y Farmacocintica
Volumen I
LADME. Anlisis farmacocintico.
Biodisponibilidad y bioequivalencia.

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Tratado general de Biofarmacia

y Farmacocintica
Volumen I
LADME. Anlisis farmacocintico.
Biodisponibilidad y bioequivalencia.
Jos Domnech Berrozpe
Jos Martnez Lanao
Concepcin Peraire Guitart (eds.)
Profesor Titular de Universidad
Departamento de Arquitectura de computadores y automtica
Facultad de Ciencias Fsicas. Universidad Complutense

 Jos Domnech Berrozpe

Jos Martnez Lanao
Concepcin Peraire Guitart (eds.)
EDITORIAL SNTESIS, S. A.
Vallehermoso, 34. 28015 Madrid
Telfono: 91 593 20 98
http://www.sintesis.com
Depsito legal: M. 12.128-2013
ISBN: 978-84-995895-2-7
ISBN obra completa: 978-84-995895-4-1
Impreso en Espaa - Printed in Spain
Reservados todos los derechos. Est prohibido, bajo las sanciones
penales y el resarcimiento civil previstos en las leyes, reproducir,
registrar o transmitir esta publicacin, ntegra o parcialmente, por
cualquier sistema de recuperacin y por cualquier medio, sea mecnico,
electrnico, magntico, electroptico, por fotocopia
o cualquier otro, sin la autorizacin previa por escrito
de Editorial Sntesis, S. A.

ndice

RELACIN DE AUTORES ........................................................................................

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PRLOGO ...................................................................................................................

21

DEFINICIONES Y SIMBOLOGA ............................................................................

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PARTE I
ASPECTOS FISIOLGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA
Y A LA FARMACOCINTICA
1. FUNDAMENTOS DE LA BIOFARMACIA Y LA FARMACOCINTICA .......
1.1. Introduccin ................................................................................................
1.2. Conceptos bsicos en biofarmacia ..............................................................
1.3. Conceptos bsicos en farmacocintica .......................................................
1.4. Conclusiones ...............................................................................................
Cuestiones y problemas ........................................................................................

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49

2. ABSORCIN DE FRMACOS ..........................................................................

2.1. Introduccin ................................................................................................
2.2. Vas de administracin y acceso de los frmacos a la circulacin
sistmica ......................................................................................................
2.2.1. Estructura y composicin de las membranas absorbentes ...............
2.2.2. Circulacin y procesos de reabsorcin de frmacos ........................
2.2.3. Procesos de prdida durante la absorcin ........................................
2.3. Mecanismos de absorcin y secrecin de los frmacos ..............................
2.3.1. Difusin por membrana lipoidea y por poros acuosos ....................

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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

2.3.2. Mecanismos especializados de transporte .......................................

2.3.3. Secrecin activa mediada por la glicoprotena P .............................
2.3.4. Otros mecanismos de absorcin ......................................................
2.4. Prediccin de la absorcin en el desarrollo de frmacos ............................
2.4.1. Teora del pH-reparto y su cuantificacin .........................................
2.4.2. Teoras compartimentales y modelos biofsicos de absorcin
gastrointestinal ..................................................................................
Cuestiones y problemas ........................................................................................

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3. DISTRIBUCIN DE FRMACOS EN EL ORGANISMO ................................

3.1. Introduccin ................................................................................................
3.2. Definicin y conceptos fisiolgicos relacionados ......................................
3.2.1. Fluidos y espacios acuosos corporales ............................................
3.2.2. Volumen de distribucin aparente ....................................................
3.3. Velocidad y grado de distribucin tisular: factores condicionantes ............
3.3.1. Factores tistulares .............................................................................
3.3.2. Grado de vascularizacin del tejido .................................................
3.3.3. Afinidad por estructuras tisulares: coeficiente de reparto ...............
3.3.4. Permeabilidad de las membranas .....................................................
3.4. Unin a protenas plasmticas ....................................................................
3.4.1. Tipos de protenas plasmticas .........................................................
3.4.2. Cintica de la unin a protenas .......................................................
3.4.3. Mtodos de cuantificacin del grado de unin ................................
3.5. Espacios corporales especiales desde el punto de vista de distribucin .....
3.5.1. Sistema Nervioso Central (SNC) .....................................................
3.5.2. Barrera placentaria ...........................................................................
3.6. Factores fisiopatolgicos que modifican la distribucin ............................
3.6.1. Factores fisiolgicos ........................................................................
3.6.2. Factores patolgicos .........................................................................
Cuestiones y problemas ........................................................................................

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4. METABOLISMO DE FRMACOS ....................................................................

4.1. Introduccin ................................................................................................
4.2. Concepto y caractersticas generales ..........................................................
4.2.1. Importancia farmacocintica y farmacodinmica ............................
4.2.2. Tipos de metabolitos ........................................................................
4.2.3. Metabolismo de capacidad limitada .................................................
4.3. Metabolismo heptico .................................................................................
4.3.1. Fisiologa del hgado ........................................................................
4.3.2. Tipos de reacciones metablicas ......................................................
4.3.3. Sistema CYP-450 .............................................................................
4.3.4. Reacciones de conjugacin ..............................................................
4.4. Metabolismo extraheptico .........................................................................

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75

NDICE

4.5. Metabolismo presistmico ..........................................................................

4.5.1. Concepto y tipos ..............................................................................
4.5.2. Significacin clnica del efecto de primer paso ...............................
4.6. Factores que afectan al metabolismo ..........................................................
4.6.1. Factores genticos ............................................................................
4.6.2. Factores fisiolgicos o endgenos ...................................................
4.6.3. Factores ambientales o externos .......................................................
4.6.4. Induccin del metabolismo ..............................................................
4.6.5. Inhibicin del metabolismo .............................................................
4.7. Mtodos de estudio .....................................................................................
4.7.1. Estudios in vitro ...............................................................................
4.7.2. Estudios in vivo ................................................................................
4.7.3. Sustratos para evaluar la actividad in vivo .......................................
Cuestiones y problemas ........................................................................................

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5. EXCRECIN DE FRMACOS ...........................................................................

5.1. Introduccin ................................................................................................
5.2. Excrecin renal ...........................................................................................
5.2.1. Anatomofisiologa del rin ............................................................
5.2.2. Mecanismos de excrecin renal .......................................................
5.2.3. Influencia de los mecanismos de excrecin en el aclaramiento
renal .................................................................................................
5.2.4. Factores fisiopatolgicos que modifican la excrecin renal ............
5.3. Excrecin biliar ............................................................................................
5.3.1. Anatomofisiologa del hgado ..........................................................
5.3.2. Mecanismos de excrecin biliar .......................................................
5.3.3. Factores que influyen en la excrecin biliar .....................................
5.3.4. Ciclo enteroheptico ........................................................................
5.4. Excrecin salival .........................................................................................
5.5. Excrecin pulmonar ....................................................................................
5.6. Excrecin lctea o mamaria ........................................................................
5.7. Otras vas secundarias de excrecin ...........................................................
5.8. Implicaciones teraputicas de los procesos de excrecin ...........................
5.8.1. Farmacolgicas ................................................................................
5.8.2. Toxicolgicas ...................................................................................
5.8.3. Farmacocinticas ..............................................................................
Cuestiones y problemas ........................................................................................

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6. ACLARAMIENTO ...............................................................................................
6.1. Introduccin ................................................................................................
6.2. Concepto .....................................................................................................
6.3. Tipos de aclaramiento .................................................................................

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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

6.3.1. Aclaramiento heptico .....................................................................

6.3.2. Aclaramiento renal ...........................................................................
6.3.3. Aclaramiento pulmonar ...................................................................
6.4. Estimacin del aclaramiento .......................................................................
6.4.1. Aclaramiento total ............................................................................
6.4.2. Aclaramientos parciales ...................................................................
6.5. Aclaramiento como parmetro farmacocintico .........................................
Cuestiones y problemas ........................................................................................

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210

PARTE II
ANLISIS FARMACOCINTICO. DOSIS NICAS
7. ADMINISTRACIN DE BOLUS INTRAVENOSO: MODELO INDEPENDIENTE...
7.1. Introduccin .................................................................................................
7.1.1. Inconvenientes del tratamiento cintico compartimental................
7.1.2. Filosofa del tratamiento farmacocintico no compartimental .......
7.2. Administracin de bolus intravenoso...........................................................
7.2.1. Clculo de la pendiente de la fase monoexponencial terminal
de la curva de niveles plasmticos ..................................................
7.2.2. Semivida biolgica..........................................................................
7.2.3. rea bajo la curva de niveles plasmticos ......................................
7.2.4. Concepto de tiempo medio de residencia (MRT)............................
7.2.5. Los momentos estadsticos aplicados a la farmacocintica ............
7.2.6. Clculo del tiempo medio de residencia ........................................
7.2.7. Volumen de distribucin y aclaramiento plasmtico ......................
7.2.8. Clculo del volumen de distribucin en estado de equilibrio
estacionario .....................................................................................
7.2.9. Relacin entre el tiempo medio de residencia y los parmetros
farmacocinticos compartimentales ...............................................
7.2.10. Diferencias conceptuales entre semivida de eliminacin (t1/2)
y tiempo medio de residencia (MRT) .............................................
Cuestiones y problemas ........................................................................................

8. ADMINISTRACIN EXTRAVASAL: MODELO INDEPENDIENTE ..............

8.1. Constante de velocidad de eliminacin y semivida biolgica ....................
8.2. rea bajo la curva de niveles plasmticos ..................................................
8.3. Volumen de distribucin y aclaramiento plasmtico ..................................
8.4. Valores de Cmax y tmax ..................................................................................
8.5. Tiempo medio de residencia extravasal (MRTe.v. ) .......................................
8.6. Relacin entre el tiempo medio de residencia y los parmetros
farmacocinticos compartimentales ............................................................

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245

NDICE

8.7. Diferencias conceptuales entre el tiempo medio de residencia en el lugar

de absorcin (MAT) y Cmax y tmax ................................................................ 246
Cuestiones y problemas ........................................................................................ 246

9. ADMINISTRACIN POR INFUSIN INTRAVENOSA CONTINUA:

MODELO INDEPENDIENTE .............................................................................
9.1. Introduccin ................................................................................................
9.2. Curva de nivel plasmtico ...........................................................................
9.2.1. Fase de infusin ...............................................................................
9.2.2. Fase post-infusin: cada de niveles plasmticos .............................
9.3. Clculo de parmetros farmacocinticos ....................................................
9.3.1. Aclaramiento plasmtico ..................................................................
9.3.2. Semivida de eliminacin ..................................................................
9.3.3. Tiempo medio de residencia ............................................................
9.3.4. Volumen de distribucin ..................................................................
9.4. Obtencin de la concentracin en estado de equilibrio estacionario ..........
Cuestiones y problemas ........................................................................................

10. ANLISIS FARMACOCINTICO COMPARTIMENTAL.

ADMINISTRACIN POR BOLUS INTRAVENOSO ........................................
10.1. Introduccin .................................................................................................
10.2. Modelo monocompartimental......................................................................
10.2.1. Esquema, expresin matemtica y representacin grfica .............
10.2.2. Constante de velocidad de eliminacin (ke ) ...................................
10.2.3. Semivida biolgica de eliminacin (t1/2 ) ........................................
10.2.4. Volumen de distribucin (Vd ) .........................................................
10.2.5. rea bajo la curva de niveles plasmticos frente al tiempo (AUC).....
10.2.6. Aclaramiento plasmtico (CLp )......................................................
10.2.7. Relaciones entre aclaramiento plasmtico, rea bajo la curva
de niveles plasmticos y volumen de distribucin..........................
10.2.8. Influencia de la dosis, de la semivida biolgica, del volumen
de distribucin y del aclaramiento plasmtico en el perfil de
las curvas de niveles plasmticos frente al tiempo ........................
10.3. Modelo bicompartimental............................................................................
10.3.1. Esquema, expresin matemtica y representacin grfica .............
10.3.2. Estimacin de las constantes de velocidad de disposicin
por el mtodo de los residuales.......................................................
10.3.3. Clculo de las microconstantes.......................................................
10.3.4. rea bajo la curva de niveles plasmticos frente al tiempo (AUC ) ...
10.3.5. Semivida biolgica de eliminacin .................................................
10.3.6. Volmenes de distribucin..............................................................
10.3.7. Aclaramiento plasmtico ................................................................

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10

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

10.3.8. Cantidad de frmaco en organismo................................................. 293

10.3.9. Parametrizacin del modelo bicompartimental con parmetros
fisiolgicos ..................................................................................... 294
Cuestiones y problemas ........................................................................................ 295

11. ADMINISTRACIN EXTRAVASAL:

APROXIMACIN COMPARTIMENTAL ...........................................................
11.1. Introduccin ................................................................................................
11.2. Modelo monocompartimental .....................................................................
11.2.1. Modelo monocompartimental. Morfologa y significacin
de las curvas de niveles plasmticos ............................................
11.2.2. Perodo de latencia .......................................................................
11.2.3. rea bajo la curva de niveles plasmticos ...................................
11.2.4. Clculo de las reas bajo la curva de niveles plasmticos
en funcin del tiempo ..................................................................
11.2.5. Clculo de Cmax y tmax ..................................................................
11.2.6. Estimacin de la constante de velocidad de absorcin ................
11.2.7. Funcin de Bateman ....................................................................
11.2.8. Consideraciones acerca del proceso de absorcin .......................
11.2.9. Fenmeno flip-flop .......................................................................
11.2.10. Estimacin de las cantidades de frmaco en organismo ..............
11.2.11. Efecto de los cambios en los parmetros de absorcin, volumen
de distribucin, aclaramiento plasmtico y biodisponibilidad .....
11.3. Modelo bicompartimental ...........................................................................
11.3.1. Morfologa de las curvas de niveles plasmticos .........................
11.3.2. Clculo de Cmax y tmax ..................................................................
11.3.3. Perodo de latencia .......................................................................
11.3.4. rea bajo la curva de niveles plasmticos ...................................
11.3.5. Estimacin de la constante de velocidad de absorcin
por el mtodo de los residuales.....................................................
11.3.6. Clculo de la constante de velocidad de absorcin conocidos
los parmetros farmacocinticos estimados por va intravenosa
(mtodo de Loo y Riegelman) .....................................................
11.3.7. Clculo del perodo de latencia ....................................................
11.3.8. Curvas de cantidad de frmaco en organismo
y en los lugares de absorcin .......................................................
Cuestiones y problemas ........................................................................................

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12. ADMINISTRACIN POR INFUSIN INTRAVENOSA CONTINUA:

APROXIMACIN COMPARTIMENTAL ........................................................... 367
12.1. Introduccin ................................................................................................ 367
12.2. Modelo monocompartimental ..................................................................... 367

NDICE

11

Fase de infusin .............................................................................

Fase post-infusin ..........................................................................
Clculo de parmetros farmacocinticos .......................................
Obtencin de la concentracin en estado
de equilibrio estacionario ...............................................................
12.3. Modelo bicompartimental ...........................................................................
12.3.1. Fase de infusin .............................................................................
12.3.2. Fase post-infusin ..........................................................................
12.3.3. Clculo de parmetros farmacocinticos .......................................
12.3.4. Obtencin de la concentracin en estado de equilibrio estacionario ...
Cuestiones y problemas ........................................................................................

368
369
372

13. ANLISIS FARMACOCINTICO DE LOS METABOLITOS ..........................

13.1. Introduccin .................................................................................................
13.1.1. Convenciones y smbolos utilizados ..............................................
13.2. Modelos farmacocinticos ms comunes .....................................................
13.2.1. Cadena metablica .........................................................................
13.2.2. Efecto de primer paso ....................................................................
13.2.3. Ciclo enteroheptico ......................................................................
13.3. Conceptos generales .....................................................................................
13.3.1. Compartimiento .............................................................................
13.3.2. Momentos estadsticos ...................................................................
13.3.3. Tiempo medio de trnsito y tiempo medio de residencia ...............
13.3.4. Matriz de tiempos medios de residencia y sistemas
en estado estacionario ....................................................................
13.3.5. Tiempos medios no corregidos ......................................................
13.4. Cadenas metablicas ...................................................................................
13.4.1. Semividas biolgicas medias .........................................................
13.4.2. Fracciones metabolizadas ..............................................................
13.4.3. Fracciones excretadas por la orina .................................................
13.4.4. Interpretacin de las curvas de niveles plasmticos-tiempo ..........
13.4.5. Anlisis grfico de las curvas de niveles plasmticos-tiempo .......
13.5. Efecto de primer paso heptico ...................................................................
13.5.1. Administracin intravenosa (i.v.) tipo bolus ..................................
13.5.2. Administracin oral ........................................................................
13.5.3. Tasa de extraccin heptica ............................................................
13.5.4. Anlisis de los momentos ..............................................................
13.5.5. Aclaramiento plasmtico y tasa de extraccin ...............................
13.5.6. Tiempos medios de residencia en el sistema y estado estacionario ...
13.5.7. Anlisis de las curvas de niveles plasmticos-tiempo ....................
13.6. Conclusin ..................................................................................................
13.7. Consideraciones matemticas .....................................................................
13.7.1. Conceptos bsicos de lgebra lineal ..............................................

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12.2.1.
12.2.2.
12.2.3.
12.2.4.

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422
423
423

12

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

13.7.2. Resolucin de un modelo farmacocintico con lgebra

computacional ................................................................................. 424
Cuestiones y problemas ........................................................................................ 426
14. CINTICA DE LA EXCRECIN URINARIA DE FRMACOS ......................
14.1. Introduccin: mecanismos de excrecin renal ............................................
14.2. Curvas de excrecin urinaria distributivas o directas .................................
14.2.1. Velocidad de excrecin ..................................................................
14.2.2. Construccin de las curvas distributivas ........................................
14.2.3. Significacin farmacocintica .......................................................
14.2.4. Ecuaciones y su representacin grfica .........................................
14.3. Curvas acumulativas de excrecin urinaria .................................................
14.3.1. Construccin de curvas acumulativas ............................................
14.3.2. Ecuaciones y su representacin grfica .........................................
14.3.3. Clculo de los valores asintticos U .............................................
14.4. Alcance y limitaciones de las curvas de excrecin urinaria .......................
Cuestiones y problemas ........................................................................................

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448

PARTE III
ANLISIS FARMACOCINTICO. DOSIS MLTIPLES
15. CINTICA DE LAS DOSIS MLTIPLES ..........................................................
15.1. Introduccin ................................................................................................
15.2. Modelo monocompartimental .....................................................................
15.2.1. Administracin intravenosa (i.v.) tipo bolus ..................................
15.2.2. Perfusin intravenosa (incorporacin de orden cero) ....................
15.2.3. Administracin extravascular con absorcin de primer orden .......
15.3. Modelo bicompartimental ...........................................................................
15.3.1. Administracin intravenosa (i.v.) tipo bolus ..................................
15.3.2. Perfusin intravenosa (incorporacin de orden cero) ....................
15.3.3. Administracin extravascular con absorcin de primer orden .......
Cuestiones y problemas ........................................................................................

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16. REGMENES DE DOSIFICACIN ....................................................................

16.1. Introduccin ................................................................................................
16.2. Conceptos ....................................................................................................
16.3. Administracin continua: infusin intravenosa ..........................................
16.4. Administracin intermitente .......................................................................
16.4.1. Seleccin del intervalo de dosificacin .........................................
16.4.2. Seleccin de la dosis de mantenimiento ........................................
16.5. Utilizacin de la concentracin media ........................................................
16.6. Clculo de la dosis de choque .....................................................................

477
477
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479
479
481
481
482

NDICE

13

16.7. Formulaciones de liberacin retardada ....................................................... 485

16.8. Administracin de frmacos en regmenes de dosis mltiples
irregulares ................................................................................................... 485
Cuestiones y problemas ........................................................................................ 488

PARTE IV
LIBERACIN DE FRMACOS
17. CRIBADO BIOFARMACUTICO EN EL DESCUBRIMIENTO
DE FRMACOS Y ESTUDIOS DE PREFORMULACIN ...............................
17.1. Introduccin ................................................................................................
17.2. El cribado fisicoqumico y biofarmacutico en la etapa
de descubrimiento de frmacos ...................................................................
17.2.1. Proceso de cribado: justificacin y objetivos ................................
17.2.2. Cribado fisicoqumico, biofarmacutico
y toxicolgico (ADMET) ...............................................................
17.2.3. Integracin de resultados ...............................................................
17.3. Preformulacin .............................................................................................
17.3.1. Objetivos y etapas ..........................................................................
17.3.2. Caracterizacin del frmaco en estado slido ................................
17.3.3. Caracterizacin del frmaco en disolucin ....................................
17.3.4. Estudios de estabilidad ...................................................................
17.3.5. Compatibilidad con excipientes .....................................................
17.3.6. Perfil ADMET ................................................................................
Cuestiones y problemas ........................................................................................

18. CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA DE FRMACOS ............................

18.1. El sistema de clasificacin biofarmacutica ...............................................
18.1.1. Definicin de las magnitudes adimensionales An, Dn y Do ............
18.2. Clases del sistema de clasificacin biofarmacutica (BCS)
e implicaciones farmacuticas ....................................................................
18.3. Clasificacin de permeabilidad: aproximaciones experimentales ..............
18.3.1. Estudios farmacocinticos en el hombre .......................................
18.3.2. Mtodos de permeabilidad intestinal .............................................
18.3.3. Validez de los resultados ................................................................
18.4. Clasificacin de solubilidad, determinacin experimental .........................
18.5. Solicitudes de bioexencin: bioequivalencia in vitro ..................................
18.6. Extensiones y aplicaciones futuras del BCS ...............................................
Cuestiones y problemas ........................................................................................

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491
494
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546

14

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

19. FORMAS FARMACUTICAS DE LIBERACIN RPIDA .............................

19.1. Introduccin ................................................................................................
19.2. Velocidad de disolucin in vitro: objetivos y metodologa .........................
19.3. Cintica de la disolucin: parametrizacin de las curvas ...........................
19.4. Formas farmacuticas de liberacion rpida .................................................
19.4.1. Parmetros puntuales empricos ....................................................
19.4.2. Parmetros funcionales ..................................................................
19.4.3. Parmetros no funcionales: modelo independiente de la cintica
del proceso .....................................................................................
19.4.4. Parmetros modelo independientes para la comparacin
de perfiles de disolucin ................................................................
19.5. Tratamiento de los datos experimentales ....................................................
19.5.1. Estudio de la cintica de velocidad de disolucin
con la que se ha desarrollado el proceso ........................................
19.6. Estudio estadstico comparativo de los datos en los ensayos de disolucin ....
Cuestiones y problemas ...............................................................................................

549
549
553
556
557
559
559

20. FORMAS FARMACUTICAS DE LIBERACIN MODIFICADA ..................

20.1. Introduccin ................................................................................................
20.2. Terminologa ...............................................................................................
20.3. Ventajas e inconvenientes de los sistemas orales de liberacin modificada ...
20.3.1. Ventajas ..........................................................................................
20.3.2. Inconvenientes ...............................................................................
20.4. Consideraciones en el diseo de sistemas orales de liberacin modificada ...
20.5. Estudios de velocidad de liberacin/disolucin de sistemas
de liberacin modificada ............................................................................
20.5.1. Metodologa para el estudio de la velocidad
de liberacin/disolucin .................................................................
20.5.2. Mecanismos de liberacin y modelos de ajustado .........................
20.5.3. Parmetros amodelsticos ...............................................................
20.5.4. Tratamiento de los datos experimentales y estudio estadstico ......
20.6. Concepto y clculo de los coeficientes de difusin early time (DE )
y late time (DL ) ...........................................................................................
20.6.1. Concepto ........................................................................................
20.6.2. Clculo ...........................................................................................
Cuestiones y problemas ........................................................................................

577
577
579
581
581
582
586

21. BIODISPONIBILIDAD ........................................................................................

21.1. Introduccin ................................................................................................
21.2. Concepto y relevancia de los estudios de biodisponibilidad .......................
21.3. Objetivos de los estudios de biodisponibilidad ...........................................
21.4. Principales parmetros farmacocinticos utilizados en los estudios
de biodisponibilidad ....................................................................................

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607
607
607
608
609

NDICE

21.4.1. Parmetros farmacocinticos tras la administracin

de dosis nicas ...............................................................................
21.4.2. Parmetros farmacocinticos tras la administracin
de dosis mltiples ...........................................................................
21.5. Factores que influyen en la biodisponibilidad ............................................
21.6. Determinacin de la biodisponibilidad .......................................................
21.6.1. Determinacin de la biodisponibilidad en magnitud .....................
21.6.2. Correccin de la biodisponibilidad en el caso de la existencia de
diferencias aleatorias en el aclaramiento plasmtico del frmaco
entre las dos administraciones .......................................................
21.6.3. Determinacin de la biodisponibilidad a partir de dosis mltiples ..
21.6.4. Determinacin de la biodisponibilidad a partir de datos
de excrecin urinaria ......................................................................
21.6.5. Determinacin de la biodisponibilidad en aquellos casos
en los que el comportamiento farmacocintico es no lineal ..........
21.6.6. Determinacin de la biodisponibilidad en presencia
de un ciclo enteroheptico .............................................................
21.6.7. Determinacin de la biodisponibilidad en velocidad .....................
Cuestiones y problemas ........................................................................................

22. ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: METODOLOGA ..................................

22.1. Introduccin ................................................................................................
22.2 Definiciones ................................................................................................
22.3. Circunstancias que obligan a la realizacin de estudios
de bioequivalencia .......................................................................................
22.3.1. Medicamentos que contienen principios activos nuevos ...............
22.3.2. Medicamentos que contienen principios activos aprobados ..........
22.4. Exenciones basadas en el sistema de clasificacin biofarmacutica (SCB) ...
22.4.1. Requisitos que se deben cumplir para obviar la realizacin
de estudios de bioequivalencia .......................................................
22.4.2. Caractersticas relacionadas con el principio activo ......................
22.4.3. Caractersticas relacionadas con la forma de dosificacin ............
22.5. Diseo, realizacin y evaluacin de los estudios de bioequivalencia .........
22.5.1. Diseo del estudio ..........................................................................
22.5.2. Tamao muestral y potencia estadstica .........................................
22.5.3. Medicamento de referencia y medicamento de ensayo ..................
22.5.4. Individuos participantes en el estudio ............................................
Cuestiones y problemas ........................................................................................

15

610
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638
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657
659
660

23. ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: REALIZACIN DEL ESTUDIO .......... 661

23.1. Introduccin ................................................................................................. 661
23.2. Caractersticas a investigar .......................................................................... 663

16

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

23.3. Dosis a evaluar para medicamentos que presentan distintas dosis

del mismo frmaco ......................................................................................
23.4. Determinacin analtica ..............................................................................
23.5. Evaluacin de los estudios de bioequivalencia ...........................................
23.6. Frmacos con estrecho margen teraputico ................................................
23.7. Frmacos de alta variabilidad .....................................................................
23.8. Presentacin de los resultados y preparacin del informe final
del estudio de bioequivalencia ....................................................................
23.9. Directrices relacionadas con los estudios de bioequivalencia ....................
Cuestiones y problemas ........................................................................................

665
667
668
681
681
682
683
683

BIBLIOGRAFA ......................................................................................................... 687

NDICE DE TRMINOS ............................................................................................ 695

Relacin de autores

EDITORES:
Domnech Berrozpe, Jos
Catedrtico en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona.

lvarez Lorenzo, Carmen Isabel

Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica
en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela.

Martnez-Lanao, Jos
Catedrtico del Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.

Bermejo Sanz, Mara del Val

Catedrtica del Departamento de
Ingeniera (rea de Farmacia y Tecnologa Farmacutica) en la Universidad Miguel Hernndez de Elche.

Peraire Guitart, Concepcin

Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica
en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocintica de la Universidad de Barcelona.

COLABORADORES:
Alonso Gonzlez, Ana Celia
Profesora Titular del Departamento
de Farmacia y Tecnologa Farmacutica en la Facultad de Farmacia de la
Universidad de Salamanca.

Calpena Campmany, Ana Cristina

Profesora Titular del Departamento
de Farmacia y Tecnologa Farmacutica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocintica de la Universidad de
Barcelona.
Casab Als, Vicente G.
Catedrtico del Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.
Cendrs Carreras, Jos M.
Profesor Asociado del Departamento
de Farmacia y Tecnologa Farmacu-

18

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

tica en la Unidad de Biofarmacia y

Farmacocintica de la Universidad
de Barcelona.
Colino Gandarillas, Clara Isabel
Profesora Titular del Departamento
de Farmacia y Tecnologa Farmacutica en la Facultad de Farmacia de la
Universidad de Salamanca.
Colom Codina, Helena
Profesora Titular del Departamento
de Farmacia y Tecnologa Farmacutica en la Unidad de Biofarmacia y
Farmacocintica de la Universidad
de Barcelona.
Concheiro Nine, ngel
Catedrtico del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica
en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela.
Dez Martn, Ignacio
Profesor Asociado del Departamento
de Farmacia y Tecnologa Farmacutica en la Unidad de Biofarmacia y
Farmacocintica de la Universidad
de Barcelona.

Garrigues Pelufo, Teresa M.

Catedrtica del Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.
Gonzlez Alonso, Isabel
Profesora Titular y colaboradora del
Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica en la Universidad de
Salamanca.
Gonzlez Lpez, Francisco
Profesor Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica
en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.
Lauroba Viladrosa, Jacinto
Profesor Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica
en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocintica de la Universidad de
Barcelona.
Llabrs Martnez, Matas
Catedrtico del Departamento de
Ingeniera Qumica y Tecnologa Farmacutica en la Facultad de Farmacia
de la Universidad de La Laguna.

Escribano Ferrer, Elvira

Profesora Titular del Departamento
de Farmacia y Tecnologa Farmacutica en la Unidad de Biofarmacia y
Farmacocintica de la Universidad
de Barcelona.

Martn Villodre, Adela

Catedrtica Honoraria del Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica en la Facultad de Farmacia
de la Universidad de Valencia.

Fernndez de Gatta Garca, M. del Mar

Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica
en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.

Merino Sanjun, Matilde

Catedrtica del Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.

RELACIN DE AUTORES

19

Merino Sanjun, Virginia

Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica
en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.

Snchez Navarro, Amparo

Catedrtica del Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.

Nacher Alonso, Amparo

Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica
en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.

Santos Buelga, Dolores

Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica
en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca.

Obach Vidal, Rosendo

Excedencia de profesor Titular en la
Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona.

Santovea Estvez, Ana M.

Profesora Titular del Departamento de
Ingeniera Qumica y Tecnologa Farmacutica en la Facultad de Farmacia
de la Universidad de La Laguna.

Peris Ribera, Jos Esteban

Profesor Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica
en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.

Torres Molina, Francisca

Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica
en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.