MÜSKÜLER

DİSTROFİLER
Dr.Bülent ÜNAY
 TANIM
‘’Müsküler distrofi’’
Alt motor nöronda yapısal anormallik
olmaksızın, iskelet kaslarının progressif
dejenerasyonu ile karakterize, kaslarda
güçsüzlük ve atrofiye sebep olan, genetik
bir grup hastalıktır.
 SUNUM
• Tarihçe
• Sınıflandırma
• Epidemiyoloji
• Patogenez
• Klinik Semptom ve Belirtiler
• Laboratuar
• Tedavi
 TARİHÇE
• 1852 Meryon (Progresif Müsküler Paralizi)
• 1863 Duchenne (Duchenne M.D.)
• 1955 Becker ve Keiner (Becker M.D.)
• 1987 Hoffman ve Koenig (Distrofin)
Duchenne de Boulogne
 SINIFLANDIRMA

1. Klinik belirtilerin dağılımına göre

2. Kas güçsüzlüğünün derecesine göre
3. Kalıtım modeline göre
 SINIFLANDIRMA-2
1. Duchenne/Becker Müsküler distrofi
2. Miyotonik distrofi
3. Konjenital müsküler distrofi
4. Fasiyoskapulohumeral distrofi
5. Ekstremite tutulumlu’’Limb girdle’’
müsküler distrofi
6. Emery-Dreifuss müsküler distrofi
 EPİDEMİYOLOJİ
• Müsküler distrofi; kalıtım modeli farklı olan
hastalıkların bir bütünü olduğundan genel insidansı
değişkenlik gösterir.
• Çocukluk çağında en sık rastlanan formu;
Duchenne/Becker distrofisi olup, yaklaşık 3500
erkek doğumda 1 görülür. 1/3 olgunun nedeni ise,
yeni mutasyonlardır.
• Erişkinlerde Miyotonik distrofi daha sıktır
 PATOGENEZ
HASTALIK KALITIM MODELİ GEN YERLEŞİMİ ANORMAL PROTEİN
Duchenne/Becker MD X 'e bağlı resesif Xp21 Distrofin
Miyotonik D OD 19 Protein kinaz
Konjenital MD OR 6q, 9q, ? Alfa-2 laminin,merozin
'Limb Girdle'' MD OD/OR 13q, 17q, ? Adhalin?
Fasiyoskapulohumeral D OR 4q35 Bilinmiyor
Emery-Dreifuss MD X 'e bağlı resesif xq28 Emerin
• DMD/BMD kadın taşıyıcılar tarafından
X’e bağlı resessif olarak nakledilir ve
hastalık erkek çocuklarda görülür.
• X kromozomunun kısa kolunun 21. bandının
(Xp21) mutasyona uğraması DMD/BMD
fenotipini ortaya çıkarır.
• Xp21 geninin ürettiği protein “Distrofin”
dir.
• DMD ve BMD arasındaki klinik ayrılık,
farklı mutasyonların protein sentezine
olan etkilerinden kaynaklanır.
• Tam veya tama yakın distrofin eksikliği
DMD’ye sebep olur.
• BMD’li hastalar anormal molekül ağırlığı
olan distrofine sahiptirler.
 Distrofin yokluğu

Sarkolemmada Distrofin - Asosiye protein kaybı

Sarkolemma - ektrasellüler matriks arasındaki

bağın kopması

Sarkolemmada insitabilite
Sitoplazmanın Ca+2 ile
yüklenmesi
Kas hücre nekrozu

Kas güçsüzlüğü
Kız çocuklarda MD

• Turner Sendromu (X0)

• Taşıyıcı kadın + hasta erkek evliliği
• Belirtileri olan taşıyıcılar
• X-otozom translokasyon
 Klinik Semptom ve Belirtiler
• Müsküler Distrofilerin (MD) çoğunluğunda
ilerleyici iskelet kası güçsüzlüğü görülmekle
birlikte; tutulum dağılımı ve ilerleme hızı her
hastalık tipi için farklıdır. Prognoz da her tip
için değişir.
• Kontraktür, skolyoz gibi ilerleyici iskelet
değişiklikleri kas güçsüzlüğü ile ilişkilidir.
• Ciddi olgularda; restriktif akciğer hastalığı ve
solunum yetmezliğine sebep olabilen solunum
kasları güçsüzlüğü görülebilir.
DUCHENNE/BECKER
MÜSKÜLER
DİSTROFİ
 DUCHENNE MÜSKÜLER DİSTROFİ

• En sık görülen MD
• En ağır seyirli formdur
• Ölümle sonuçlanan genetik
hastalıklardandır
• Görülme sıklığı 100.000 canlı erkek
doğumda 13-33 (1/3500)
 DUCHENNE MÜSKÜLER DİSTROFİ

* En erken patolojik değişiklikler intrauterin 20.

haftada kas örneklerinde gösterilebilmesine
rağmen, hastalık erken çocukluk dönemine kadar
dikkati çekmez.

* %90 hastada bulgular 4,7 yaşından önce başlar

* En erken semptom düşmeye eğilimli hantal

yürüme ve pelvik güçsüzlüğe bağlı merdiven
çıkmada zorlanma dır.
 DUCHENNE MÜSKÜLER DİSTROFİ

* Yürüme gecikmiştir.

* Kas gücünde yavaş ve selektif azalma vardır.

* Aşil tendonunda gerginlik sonucu parmak

uçlarında yürüme bulgusu ortaya çıkar

* Gower belirtisi pozitifdir.

 DUCHENNE MÜSKÜLER DİSTROFİ

* Psödohipertrofi Psödohipertrofik kas daha sert

ve lastik gibidir ve histolojik olarak kas
fibrillerinin yerini yağ ve bağ dokusu alır.
* Kalça ekstansörlerinin güçsüzlüğü zamanla lumbal
lordoza sebep olur.
* Hastalık ilerledikçe kolların proksimalinde
güçsüzlük belirginleşir.
 DUCHENNE MÜSKÜLER DİSTROFİ

* Hastaların % 97’si 11,2 yaşından önce

sandalyeye bağımlı hale gelir.
* Ambulasyon kaybı ile birlikte sabit iskelet
deformiteleri gelişir:
•Ekinovarus
•Skolyoz
 DUCHENNE MÜSKÜLER DİSTROFİ

* Sfinkter kontrolü genelde etkilenmez ve

çiğneme-yutmada bozukluk yoktur.

* İnterkostal kaslarda güçsüzlük sonucu, ilerleyici

restriktif solunum bozukluğu görülür ve 10-20 yaş
arası noktürnal hipoventilasyon ortaya çıkar,
asiste ventilasyon gerekebilir.

* EKG değişiklikleri erken dönemde saptanabilse

de, ilerleyici kardiyomiyopati semptom ve bulguları
ancak 15 yaş civarında gelişir.
 DUCHENNE MÜSKÜLER DİSTROFİ

* Kas ve iskelet anormallikleri yanında ilerleyici

olmayan entellektüel fonksiyon bozukluğu görülür.

* Diğer fiziksel engelli çocuklara göre daha fazla

oranda duygulanım bozuklukları görülür.

* Hastaların % 94’ü 20,3 yaşından önce ölür.

 DUCHENNE MÜSKÜLER DİSTROFİ

DMD Bulguları
• Kas gücünde azalma • DTR kaybı
– Hipotoni • Obesite veya
– Gower belirtisi zayıflık
müspet • Yürüme bozukluğu
– Fasial güçsüzlük • Lordoz, skolyoz
• Psödohipertrofi
 DUCHENNE MÜSKÜLER DİSTROFİ

DMD Tanı Kriterleri - 1

• Semptomların 5 yaş öncesi olması
• Klinikte simetrik progressif kas güçsüzlüğü
– Ektremite proksimal kasların önce tutulması
– Alt ekstremitelerin önce etkilenmesi
– Baldırda psödohipertrofi
• Fasikülasyon ve duyu kaybı olmaması
• 13 yaş öncesi sandalyeye bağlanma
• Serum CK aktivitesinde en az 10 kat artması
 DUCHENNE MÜSKÜLER DİSTROFİ

DMD Tanı Kriterleri - 2

• Kas biopsisinde kas lifleri çapında değişiklik
– Atrofik-hipertrofik
– Nekrotik ve rejenerasyon lifleri
– Bağ doku ve yağ doku artışı.
• Nadir liflerin dışında distrofinin
gösterilememesi
• DNA analizinde distrofin geninde delesyon
• X’ e bağlı resesif geçişle uyumlu aile
hikayesi
 BECKER MÜSKÜLER DİSTROFİ

• Başlangıç daha geç,

• Progresyon daha yavaş,
• Klinik belirtileri daha hafif,
• Komplikasyonlar daha az ve geç,
• Yürüyebilirlik ve hayatta kalma süresi daha uzun,
• Daha seyrek görülmesi ile DMD’den ayrılır.
• 16 yaşına kadar yürüme korunur.
• Kardiyak tutulum daha ciddidir ( 16 yaş altı %15,
40 yaşında %75 klinik belirgin kardiyomiyopati)
 BECKER MÜSKÜLER DİSTROFİ

• Görülme sıklığı 30.000 canlı erkek doğumda 1’dir.

• Semptomlar ortalama 11,1 yaşta başlar.
• Sandalyeye bağlanma ortalama 27,1 yaş.
• Ölüm ortalaması 42,2 yaş.
 BECKER MÜSKÜLER DİSTROFİ

Klinik bulgular

• Pelvik güçsüzlük
• Ördekvari yürüyüş
• Merdiven çıkmada güçsüzlük
• Koşmada güçsüzlük
• Lordoz
• Psödohipertrofi
• Miyalji ve kramplar
DUCHENNE/BECKER MÜSKÜLER DİSTROFİ

DMD / BMD Komplikasyonları - 1

• Ortopedik
– Fleksiyon kontraktürleri
– Skolyoz
• Kardiyorespiratuar
– Hipoventilasyon ve respiratuar yetmezlik
– Kardiyomiyopati ve konjestif kalp yetmezliği
• Psikososyal
– Mental retardasyon
– Evlilikle ilgili problemler
– Depresyon
– Ekonomik yük
• Malign hipertermi
 MİYOTONİK
MÜSKÜLER DİSTROFİ
 MİYOTONİK MÜSKÜLER DİSTROFİ
• Büyük çocuklar ve erişkinlerde görülür.
• Fasiyal güçsüzlük, miyotoni ve distal kaslarda
daha belirgin güçsüzlük tabloya hakimdir.
• İlerlemiş hastalıkta kalp tutulumu; iletim
bozukluğu olarak ortaya çıkar
• Düz kas tutulumu: Disfaji, konstipasyon, üriner
semptomlar ve kolelithiazis.
• Diğer organ tutulumu: Katarakt, endokrin
bozukluklar ( diabet, testiküler atrofi,
menstrüel düzensizlik)
 KONJENİTAL
MÜSKÜLER DİSTROFİ
 KONJENİTAL MÜSKÜLER DİSTROFİ

• Doğumda kas güçsüzlüğü ve hipotoni

vardır.
• Farklı derecede eklem kontraktürleri,
solunum ve yutma bozuklukları görülür.
• İlerleyici olmayan bir seyir gösterir.
• Mental retardasyon, konvülziyon,
hidrosefali gözlenebilir.
FASİYOSKAPULOHUMERAL
MÜSKÜLER DİSTROFİ
 FASİYOSKAPULOHUMERAL
MÜSKÜLER DİSTROFİ

• Geç çocukluk ve adölesan döneminde başlar

• Fasiyal ve skapulohumeral kas güçsüzlüğü
vardır.
• Pelvik tutuluma bağlı lordoz gelişebilir.
• Genellikle kalp ve entellektüel tutulum yoktur.
• Bazen retinal vaskülopati ve sensoriyonöral
işitme kaybı gelişir.
‘’LIMB GIRDLE’’
DİSTROFİ
 ‘’LIMB GIRDLE’’ DİSTROFİ

• Hızlı, ilerleyici, otozomal resesif geçişli

ve özellikle Kuzey Amerika da görülen
klinik formları Duchenne distrofiye eş
ciddiyettedir.
• Diğer vakalarda klinik bulgular daha
hafiftir
• Detaylı olarak sınıflandırılmamıştır.
 LABORATUVAR
• Kas güçsüzlüğü dahil, ilerleyici klinik
semptomlar MD tanısının temelidir.
• Laboratuvar sadece destekleyicidir:
-Kas enzimleri
Kreatinin fosfokinaz (CK)
Aspartat aminotransferaz (AST)
-Elektromiyelografi (EMG)
-Kas biyopsisi
-Elektrokardiyografi ( EKG) ve Telegrafi
-Moleküler genetik teknikler
 KREATİNİN FOSFOKİNAZ (CK)

• <190 U/L normaldir.

Kas
• Üç izoenzimi vardır Beyin
İntermediate
• Yüksekliği: İskelet ve kalp kası nekrozu!.
• DMD’ de her üçü de artar.
• 1-5 yaşta normalin 100 - 300 katı olur.
• 5 yaştan sonra her yıl % 20 azalır.
• Hastanın asemptomatik döneminde yüksektir.
kas dokusu kaybıyla paralel düzeyleri düşer.
 KREATİNİN FOSFOKİNAZ (CK)
• Tek bir değerle önemli kararlar verilmemeli,
farklı zamanlarda tekrarlanmalıdır.
• Diğer müsküler distrofi veya miyopatilerde CK
düzeyleri değişkendir ve normal olabilir.
• CK yüksekliği yapan diğer nedenler:
-Kroniknörojenik hastalıklar (SMA)
-Akut hipoksik-iskemik beyin hasarı
-İM enjeksiyonlar
-Kas travması
-Ölçüm öncesi ağır egzersiz
-Miyozit
• Ayrımda CK izo-enzim çalışması yardımcı
olabilir.
ASPARTAT AMİNOTRANSFERAZ(AST)
• DMD de hafif-orta derecede yükselmiştir.
• Birçok hastada açıklanamayan AST yüksekliği
nedeniyle karaciğer biyopsisi öyküsü bulunabilir.
• Diğer kas enzimlerinde de yükselme
saptanabilir:
– Aldolaz
– Laktik dehidrojenaz (LDH)
– Glikoz-fosfat izomeraz
– Fosfoglukomutaz
ELEKTOMİYELOGRAFİ(EMG)

-Düşük amplitüdlü,
-Kısa süreli,
-Polifazik motor ünite aksiyon potansiyeli.

Diğer miyopatilerde de aynı bulguların olması

ve uygulamadaki zorluk nedeniyle Müsküler
distrofi araştırmasında minör rol oynar.
 KAS BİYOPSİSİ
• Açık cerrahi veya iğne biyopsisi
• Farklı tiplerde veya farklı dönemlerde bulgular
değişir.
Histopatolojik Bulgular

• Kas hücre kitlesinde azalma

• Rejenerasyon ve onarım
• Nekrotik süreç
• Kas liflerinde gerçek kayıp
• Kaybın yerini fibröz bağ dokusu ağı içerisinde
yerleşen yağ hücrelerinin alması
Dejenere kas lifleri
Rejenere kas lifleri
Normal distrofin
Distrofin yokluğu
EKG : Aritmi ve İletim bozuklukları
Ekokardiyografi: Kardiyomiyopati
Telekardiyografi: Büyük kalp gölgesi
Moleküler Genetik Teknikler:
-Spesifik gen delesyonunun saptanması
-Tekrarlayan DNA tripletlerinin saptanması
DMD / BMD TEDAVİ

1.Destek Tedavisi
2.İlaç tedavisi
3.Genetik tedavi?
 DESTEK TEDAVİSİ
1. Fizik tedavi
– Eklem kontraktürleri için günlük pasif germe
egzersizleri
– Gece ‘’splint’’leri
– Hareket kaybı sonrası ‘’bracing’’
– Solunum desteği
2. Cerrahi tedavi
– Tendon gevşetme-ayırma
– Skolyoz cerrahisi
 İLAÇ TEDAVİSİ
Steroid tedavisi
Duchenne distrofisinde prednizon 0,75
mg/kg/gün dozunda kullanıldığında kas
gücünde artma sağlandığı bildirilmiştir.
– >5 yaş hastalarda 18 aylık kullanım önerilir.
– Deflazakort?: daha az incelenmiş
daha az yan etki
 GEN TEDAVİSİ
Halen destek ve mümkünse steroid tedavisi
ile hastalığın ilerlemesi yavaşlatılmakta,
ancak potansiyel fayda için gen tedavi
araştırmaları devam etmektedir.

• Miyoblast transferi?
• Somatik gen tedavisi?