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Dosificacin en anestesia IV Clculo de perfusiones en TIVA: Introduccin: Los anestesilogos para alcanzar el estado de anestesia general administran drogas para producir hipnosis, amnesia, analgesia y relajacin muscular y la finalidad es alcanzar este objetivo teraputico mientras se minimizan sus efectos adversos o toxicidad. Adems se administran drogas para farmacolgicamente mantener la homeostasis y prevenir la injuria. El anestesilogo debe seleccionar y administrar las drogas adecuadas para producir concentraciones a nivel del sitio efector y lograr el efecto deseado mientras se permanece dentro de la ventana teraputica de dicha droga. Las ventanas teraputicas representan aquellas concentraciones plasmticas que definen el rango de una droga y su piso est dado por el efecto mnimo de una droga, por debajo del cual no hay efecto y el techo a partir del cual comienzan los efectos adversos. Uno de los elementos ms importantes en la TIVA es planear una estrategia adecuada, especialmente en el manejo de la sinergia (ventanas teraputicas relativas).

La dosificacin en anestesia intravenosa es un proceso interactivo. Inicialmente el anestesilogo determina la concentracin del anestsico que se requiere para un efecto determinado y de esa manera se combina una dosis en forma de bolo con un ritmo de perfusin para que se alcance una concentracin predeterminada lo antes posible, sin que esto signifique sobre-estimar la dosis del frmaco. Cuando se consigue dicha concentracin, el anestesilogo valora el efecto y decide si es apropiada o debe ajustarse en funcin de las necesidades del procedimiento. Existe una gran variabilidad en la respuesta individual a una dosis dada de una droga o a una concentracin plasmtica y por lo tanto es necesario mantener un adecuado nivel de droga para cada paciente individual. Ventajas y objetivos de la TIVA: 1) Uso de drogas para cada componente de la anestesia general 2) Buscar objetivos clnicos evaluables para cada componente 3) Usar las interacciones medicamentosas (ventanas teraputicas relativas) 4) Priorizar las drogas con el mejor perfil farmacocintico 1 5) Cirugas diversas que exigen conductas especficas 6) Adaptarse rpidamente a los distintos estmulos quirrgicos 7) Es la anestesia ecolgica (no produce contaminacin ambiental) 8) No desencadena la hipertermia maligna Mapa de estrs quirrgico: Las concentraciones requeridas para una adecuada anestesia varan segn el tipo de ciruga (ciruga superficial versus ciruga abdominal alta) y tambin segn el momento de la ciruga 2 (por ejemplo, laringoscopa, IOT, incisin de piel, retraccin peritoneo) y de esa manera los regmenes de infusin

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La farmacocintica es la base que sustenta al TIVA El estmulo ms intenso es la IOT; la retraccin del peritoneo es un estmulo 1,3 a 1,5 veces ms intenso que la incisin de piel.

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deberan tratar de lograr concentraciones mayores o menores dependiendo del tipo de ciruga y del momento quirrgico.

El enfoque emprico para la administracin de las drogas IV 3 , consiste en seleccionar una dosis inicial y luego ir titulando las dosis subsiguientes basados en las respuesta clnicas del paciente. La habilidad del anestesilogo para predecir la respuesta clnica y seleccionar la dosis ptima es, en parte, el arte de la anestesia; sin embargo las investigaciones en la farmacologa bsica y clnica de las drogas anestsicas han dado lugar a la aparicin de guas y dispositivos por medio de la cual la ciencia anestesiolgica puede mejorar el arte de la anestesiologa. Un conocimiento bsico de los principios PK-PD de las drogas permite al anestesilogo tener las herramientas bsicas para alcanzar los objetivos teraputicos; estos principios constituyen la base para la aplicacin de la ciencia farmacolgica a la prctica anestsica. Regmenes de administracin de las drogas IV: Las drogas anestsicas intravenosas pueden administrarse de cuatro maneras: bolos nicos; bolos intermitentes, perfusiones continuas, modo TCI 4 bolos nicos bolos intermitentes perfusiones continuas modo TCI
mtodos gravimtricos bombas de infusin volumtricas jeringa microgoteos macrogoteos

Drogas anestsicas

Bolos intermitentes: Los modelos farmacocinticos (modelos PK) asumen que luego de un bolo se produce un pico plasmtico en forma casi inmediata para luego la concentracin caer rpidamente hasta el siguiente bolo y excepto por estmulos perioperatorios transitorios (IOT, incisin de piel, traccin intestinal), es poco probable que los requerimientos anestsicos de un paciente sigan este patrn irregular de picos y valles que se producen cuando se utilizan bolos intermitentes. excesivo efecto luego del bolo Tcnica de bolos intermitentes inadecuado efecto antes siguiente bolo El diseo de reinyeccin en esta tcnica no resulta sencillo y si utilizamos productos de accin corta como el propofol, los bolos debern ser frecuentes si no queremos despertar intra-operatorio; por otro
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patrn de picos y valles

Los residentes de anestesia de alguna manera han heredado ese empirismo TCI (target controlled infusion): infusiones controladas por ordenador

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lado hay una mayor inestabilidad hemodinmica y tiempos de recuperacin ms prolongados en funcin del nmero de bolos. La tcnica de dar la totalidad del agente anestsico durante el bolo inicial, que fue popular en la dcada de 1970 y 1980 para ciruga cardaca representaba la reduccin al absurdo de la tcnica de los bolos intermitentes. Esta tcnica produca un innecesariamente enorme pico inicial, dependiendo de la dosis y posteriormente dosis excesivamente altas o niveles sub-teraputicos segn el caso. Afortunadamente los opioides son drogas de alto margen teraputico cuando se lo administra a pacientes relajados (bajo accin de relajantes musculares) cuyos pulmones estn siendo ventilados mecnicamente. Los efectos oscilantes producidos por los bolos intermitentes pueden ser clnicamente indeseables cuando las drogas usadas deprimen la hemodinamia o cuando el rpido despertar de la anestesia es aconsejable al finalizar el procedimiento quirrgico.

Fenmeno que se produce durante el bolo nico inicial y los bolos IV intermitentes: - El bolo nico inicial, de gran tamao, resulta en concentraciones plasmticas que superan en exceso el nivel deseado. - El esquema de bolos intermitentes resulta en concentraciones plasmticas que peridicamente caen por debajo nivel teraputico deseado Idealmente la concentracin plasmtica de una droga debera mantenerse dentro de su rango teraputico, el cual se logra por medio de una infusin continua de una droga. Perfusiones continuas de drogas IV: Las perfusiones continuas de drogas IV permiten obtener una concentracin estable en sangre o plasma cuando se alcanza el estado de equilibrio; sin embargo esto sucede muy tardamente, aproximadamente en 4-5 vidas medias de eliminacin del frmaco y para evitar esa demora generalmente un bolo inicial para llenar el compartimento central (V1) y de esa manera llegar antes al estado de equilibrio. En comparacin con la administracin de bolos IV intermitentes, las perfusiones continuas evitan las fluctuaciones en las concentraciones plasmticas (picos y valles) y permiten alcanzar Cp ms estables.

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Las ventajas de las infusiones continuas incluyen: 1) Un mejor control de la profundidad anestsica 2) Una menor incidencia de alteraciones hemodinmicas 3) Una reduccin en la dosis total de la droga usada (20-30% i ) 4) Una ms rpida recuperacin anestsica 5) Una reduccin en los costos En 1983 Paul White ya haba descripto la necesidad de administrar los frmacos intravenosos en forma continua1 y luego son varios los investigadores que tambin sostuvieron y promovieron dicha postura ii-iii . Dispositivos disponibles para las perfusiones continuas: 1) Mtodos gravimtricos: Los mtodos gravimtricos consisten en el empleo de los micro y los macrogoteos, son los ms antiguos en el uso en la prctica anestsica y si bien funcionan y son baratos, presentan una falencia inherente a su propio funcionamiento dado que al funcionar por gravedad tienen fluctuaciones permanentes 5 . microgoteo Mtodos gravimtricos macrogoteo Es importante conocer las conversiones entre macro y microgotas con respecto a mililitors (mL): 20 macrogotas = 1 mL 60 microgotas = 1 mL

Preparacin de perfusiones para macro y microgoteo Conversin de mL a macro y micro Conversin de macro y micr 1 ml 20 macrogotas 1 macro 0,05 mL 1 mL 60 microgotas 1 micro 0,017 mL
Por otro lado si queremos convertir de microgotas/minuto y macrogotas/minuto a mL/hora: microgotas x minuto = igual cantidad de mL/hr macrogotas x minuto = multiplicar x 3 El paso de mL/hr en una bomba volumtrica al microgoteo es muy fcil dado que el nmero de microgotas x minuto ser exactamente el mismo que el de mL/hr Por ejemplo 17 mL/hr sern 17 micorgotas x minuto

macro a mL x hora micro a mL x hora

Conversiones multiplicar x 3 peso x 3 mL x hora son iguales 1 micro x min 1 =mL x hora

Por ejemplo si colocamos 500 mg de propofol en 500 mL de solucin fisiolgica nos queda una concentracin de 1 mg/mL y si a un paciente le administramos 1 gota/Kg/min le estaremos infundiendo 3 mg/Kg/hora. Para un paciente de 70 Kg seran 70 gotas x minuto = 210 mL/hora = 3 mg/Kg/hora

500 mg

Propofol 500 mL

1 gota/Kg/min 3 mg/Kg/hora

Como moraleja podramos decir que siempre que sea posible usar bombas de perfusin

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Preparacin de diluciones de drogas en macrogoteos y en un volumen de 500 mL:

5 mg 2,5 mg 1 mg 500 mg

Preparacin de diluciones para drogas Remifentanilo 500 mL 1 gota/Kg/min 500 mL 1 gota/Kg/min 500 mL 1 gota/Kg/min Propofol 500 mL 1 gota/Kg/min 3 mg/Kg/hora

400 mg

500 mL

1 gota/Kg/min 2,4 mg/Kg/hora

300 mg

500 mL

1 gota/Kg/min 1,8 mg/Kg/hora

200 mg

500 mL

1 gota/Kg/min 1,2 mg/Kg/hora

100 mg

500 mL

1 gota/Kg/min 0,6 mg/Kg/hora

20 mg

Midazolam 500 mL

1 gota/Kg/min

Bombas de perfusin IV: Las bombas de perfusin IV disponibles en el mercado pueden ser de 2 tipos de jeringa y volumtricas. Las bombas de jeringa presentan la ventaja de su portabilidad y bajo costo y son las que tienen una mejor relacin costo-beneficio. Su inconveniente es el relativamente bajo volumen (50 mL como mximo en su gran mayora) y una tasa mxima de infusin que es menor que las volumtricas. La bombas volumtricas presentan el inconveniente de sus insumos (el set de infusin) pero permiten la infusin de volmenes mucho mayores sin necesidad de recargar la droga y una tasa mxima de infusin mucho ms alta que las bombas de jeringa. volumtricas (permiten la infusin de volmenes mayores 6 ) Bombas de infusin jeringa 7 (presentan portabilidad y bajo costo)

La frmula tradicional para el clculo en mL/hora de una droga es: mL/hr = peso x 60 x dosis concentracin dosis = mL/hr x concentracin peso x 60

La mejora en las tcnicas de administracin IV de drogas combinadas con el uso de nuevos agentes IV han dado un importante impulso para el uso de la anestesia IV en la prctica clnica. Los dispositivos para la administracin de drogas anestsicas IV se encuentran en rpida evolucin y un importante avance, gracias a la tecnologa moderna, ha sido la introduccin de bombas con ciertas caractersticas de calculadora 8 y que permiten introducir:
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Volumtricas: 999 mL/hora Jeringa: 99 mL/hora

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- peso del paciente - el tipo de droga y su concentracin - la tasa de perfusin que deseamos de la droga en mg/Kg/hora o g/Kg/minuto y de esa manera la bomba calcula en forma automtica los mL/hora a injectar. Otras perfusoras, un poco ms evolucionadas an, permiten la administracin de un bolo seguido de una infusin y los datos que se deben introducir son: - peso del paciente - tipo de droga y su concentracin - el tamao del bolo (dosis/Kg peso) (por ejemplo, mg/Kg) - la tasa de perfusin continua (dosis/peso/unidad de tiempo) (por ejemplo, mg/Kg/hora o g/Kg/minuto) y la perfusora automticamente calcular el volumen de la droga a infundir, en forma generalmente de mL/hora. Sistemas de perfusin de tipo TCI: La anestesia inhalatoria tuvo durante el comienzo de la segunda mitad del siglo XX 9 un avance vertiginoso con tcnicas de administracin sofisticadas con vaporizadores especficos para cada gas y finalmente anlisis de gases espirados. La anestesia intravenosa en cambio se mantuvo en la administracin por goteo (mtodo gravimtrico) , en base a clculos de administracin por Kg de peso. Esta situacin es equiparable a la de la anestesia inhalatoria de los aos 30 (1930). En la dcada del 70 (1970) aparecen las bombas de perfusin, inicialmente volumtricas, y usadas para nutricin parenteral y para infusin de drogas inotrpicas y vasopresoras. Luego su uso se extiende la la administracin de drogas peridurales, intravenosas y su uso en UTI. En una etapa posterior aparecen las bombas de perfusin a jeringa. Una vez vista la imprecisin de los mtodos de administracin de anestsicos IV por bolos intermitentes y luego por perfusin, la fase siguiente fue implementar equipos automatizados, controlados por una computadora, que permitieran seleccionar una concentracin plasmtica o a sitio efector (diana) para un efecto particular y entonces controlar la profundidad hipntica o analgsica ajustando la concentracin segn el requerimiento clnico y esto dio origen a la aparicin de los sistemas de perfusin de tipo TCI. Antecedentes del TCI: A fines de la dcada del 60 (1960) aparecen los primeros modelos farmacocinticos y las ecuaciones para la administracin de drogas intravenosas. En 1968, Kruger-Thiemer iv es el primero en sugerir la posibilidad del TCI, al desarrollar un modelo terico para alcanzar y mantener una concentracin plasmtica estable de una droga cuya farmacocintica corresponda a un modelo bicompartimental. Este modelo se conoci mundialmente como esquema de infusin BET (bolo, eliminacin, transferencia). Estos autores mostraron que para alcanzar una concentracin plasmtica estable, era necesario: 1) administrar una dosis de carga (bolo) para llenar el compartimento central (V1) Bolo = Ctarget 10 x V1 bolo = Cdeseada x V1 Este diseo de perfusin demostr que la dosis calculada de bolo resultaba inadecuada para alcanzar la concentracin necesaria a nivel del sitio efector. 2) Mantener una perfusin que equipare el clearance o eliminacin sistmica de la droga: infusin mantenimiento para eliminacin = Ctarget x Clsistmico Cuando la concentracin plasmtica de una droga alcanza su estado de equilibrio, la cantidad de droga eliminada por unidad de tiempo (clearance) es constante, de tal manera que puede reemplazarse por una infusin fija de una droga. 3) Una perfusin sobre-impuesta, con una declinacin exponencial para compensar la transferencia de la droga del compartimento central (V1) a los compartimentos perifricos (V2 y V3): perfusin compensar transferencia = Ctarget x V1 x (K10 + K12e -k21t + K13e k31t ) Es decir que a diferencia de la cantidad eliminada por el clearance que es constante en el tiempo, la cantidad de droga que se redistribuye a los tejidos perifricos declina en forma exponencial, a medida que el gradiente entre el compartimento central (V1) y los perifricos (V2 y V3) disminuye.

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Este tipo de bombas recibe la denominacin de perfusoras inteligentes El nacimiento (en realidad primera demostracin pblica) de la anestesia fue el 16 octubre 1846. 10 Ctarget = concentracin plasmtica target (deseada)

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Es decir que el esquema BET propone un bolo y una tasa de infusin inicialmente alta para mantener la concentracin plasmtica deseada (diana) y con el tiempo disminuir la tasa de perfusin, hasta que la tasa se reduce a lo eliminado exclusivamente por el metabolismo o clerance: tasa de infusin = Ctarget x V1 x K10 = Ctarget x Clsistmico Tiempo despus se reconoce que en realidad la mayora de los modelos PK de las drogas anestsicas corresponden a modelos tricompartimentales. Luego del trabajo de Kruger-Thiemer, hubo que esperar ms de 10 aos para que el regimen de infusin BET, incorporado a un modelo PK, fuera implementado en la prctica clnica y de esa manera en el ao 1981 Helmut Schwilden v , en Bonn (Alemania) demuestra la posibilidad de mantener una concentracin plasmtica deseada de un agente anestsico por medio del uso de una bomba de infusin (volumtrica) controlada por una computadora (notebook) que contena los modelos PK de las drogas. En la revista Anaesthesia del ao 1983 aparecen 2 artculos muy interesantes de la experiencia clnica de Schwilden, Schuttler y Stockel vi-vii con el uso del TCI y tambin describen los fundamentos tericos de los modelos PK que constituyen la base que da sustento a la aplicacin de las tcnicas de TIVA y de TCI. Muchos otros grupos implementaron, ya sea el algorritmo BET o modificaciones de ese algoritmo en computadoras conectadas a bombas de perfusin. Todos estos esfuerzos culminaron en el desarrollo del primer dispositivo comercial para TCI en Europa, desarrollado por Astra, bajo directivas de Gavin Kenny, especialmente designado para la perfusin de propofol, el Diprifusor. Desarrollo del primer sistema de TCI cerrado: (Diprifusor) El profesor Gavin Kenny de la Universidad de Glasgow (Escocia) fue el desarrollador del prototipo del sistema TCI que se utiliz para el desarrollo posterior del Diprifusor. El sistema original TCI fue licenciado por la Universidad de Glasgow en 1992 a Zeneca inicialmente y luego a Astra-Zneca cuando se fusionan, quien lo introduce comercialmente con el nombre de Diprifusor 11 en septiembre 1996 en el mercado Europeo. El Diprifusor era un sistema de TCI cerrado, esto es, el microprocesador slo reconoca las jeringas de vidrio prellenadas con propofol adquiridas a Astra-Zneca. Estas jeringas posean un chip (tira metlica) programable, que cuando la jeringa se vaciaba, el chip se desprogramaba y no poda volver a usarse. Sin embargo surgi la picarda de llenar la jeringa con propofol antes que se vaciara y de esa manera no se desprogramaba y poda usarse la misma jeringa de vidrio varias veces. El Diprifusor se lo emple en todas partes del mundo, con excepcin de USA, donde debido a la carencia de precedentes regulatorios, no fue aprobado por la FDA. Precisamente el suplemento de la revista Anaesthesia de abril 1998 fue dedicado en su totalidad para la revisin de los dispositivos de tipo TCI, con especial nfasis en el Diprifusor y el rol del TCI en la prctica clnica viii- ix - x . Desarrollo de los sistemas de TCI abiertos: En el ao 2001, la expiracin de la patente del propofol (Diprivan), permiti la aparicin de propofol genrico ms barato tambin el surgimiento de sistemas de TCI abiertos (es decir que permitan el uso de cualquier jeringa y marca de propofol) del tipo de: - Base Primea (Fresenius-Kabi) - Alaris Asena PK (Alaris Medical Systems) - Perfusor fm y el Perfusor with PCA mode (B Braun); que emplea el denominado OTCI (optimized target controlled infusion) - Terumo TE 372 TCI (Diprifusor) La mquina de anestesia Zeus de Drager (en realidad es una estacin de trabajo) ya tiene incorporada en su estructura dispositivos que permiten realizar TCI. Componentes y funcionamiento del TCI: El TCI es bsicamente una computadora conectada a una bomba de infusin con una interfase del usuario donde se ingresan los datos del pacientes y las Cp o CE que se desean administrar. La computadora maneja la perfusora y en vez de calcular la dosis en mg/Kg/hora o g/Kg/minuto, el anestesista ingresa los datos de paciente necesarios para el programa farmacocintico (edad, sexo, peso,altura) y luego selecciona la concentracin plasmtica o a sitio efector requerida (diana) y la
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El desarrollo del hardware original del Diprifusor fue de Becton Dickinson (BD Master TCI) y el software que permita su funcionamiento era el Diprifusor; en 1997 el grupo Alaris Medical Inc firma un acuerdo para incorporar el mdulo Diprifusor TCI a sus bombas de infusin de jeringa

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infusora inyecta la cantidad de droga necesaria para alcanzar y mantener esa concentracin en el tiempo. El microprocesador tiene incorporado en su software complejos modelos PK poliexponenciales, que le permiten realizar los ajustes necesarios para evitar los ascensos o descensos en las Cp, al calcular en cada momento la transferencia entre los compartimentos, la cual es dinmica a medida que se inyecta ms droga al sistema, por producirse simultneamente la distribucin y la eliminacin en el organismo. Es decir que el sistema de TCI se compone de una computadora (ordenador) que se une a un equipo de perfusin de jeringa mediante un puerto de comunicacin. El software contiene un simulador PK y un algoritmo de infusin (de tipo BET). El anestesilogo deber introducir la Cp o CE deseada y algunos parmetros biomtricos (edad sexo, peso, altura) y a partir de entonces el programa informtico realiza una simulacin basada en las propiedades PK del frmaco y administra la dosis para conseguir la concentracin pre-establecida por el anestesilogo. El sistema dispone de un modelo matemtico o algoritmo de precisin que establece con un margen de error aceptable, la Cp diana y la CE prcticamente a tiempo real. La Cp que nos entrega el TCI, corresponde a una concentracin calculada por el microprocesador que usa un modelo matemtico ajustado para cada droga; no es por lo tanto necesariamente la concentracin real de ese momento, sino que se aproxima estadsticamente en base a los estudios clnicos que generaron el modelo matemtico utilizado. El TCI no es un sistema anestsico completo controlado por una computadora, porque es el anestesilogo el que, en base a la evaluacin clnica, toma las decisiones de aumentar o disminuir la concentracin calculada. Modelos PK ms comunes disponibles para TCI: - Modelo de Marsh para propofol (es el que est disponible en el Diprifusor) - Modelo de Schnider para propofol - Modelo de Schuttler y White-Kenny para propofol - Modelo de Kataria y el Paedfusor para propofol en nios - Modelo de Minto para el remifentanilo Ventajas de la TIVA con TCI: 1- Induccin y mantenimiento anestsico rpido, simple y seguro 2- Rpido control de la profundidad anestsica 3- Induccin lenta que permite reducir la hipotensin y la apnea en pacientes ancianos 4- Simplifica la utilizacin de tcnicas anestsicas endovenosas 5- Tiempos de recuperacin ms rpidos (ideal ciruga ambulatoria) 6- Menor incidencia de nuseas y vmitos 7- Segura en pacientes susceptibles en pacientes susceptibles de hipertermia maligna Estos ltimas dos ventajas son comunes a todas las tcnicas de TIVA. Concentraciones teraputicas de sedantes-hipnticos y opioides analgsicos: El anestesilogo es el que selecciona la Cp o CE (concentracin diana) de un agente hipntico o analgsico para un determinado efecto clnico y las tasas de infusin son modificadas en forma automtica segn los modelos PK validados presentes en la computadora. Para el anestesilogo que realiza TIVA y en particular TCI es fundamental conocer las Cp de los sedantes-hipnticos y analgsicos opioides para los distintos efectos clnicos.

Concentraciones teraputicas de sedantes-hipnticos y opioides analgsicos

Drogas
Propofol ** Midazolam Etomidato Fentanilo 0,5-1 ng/mL 1-2 ng/mL 2-3 ng/mL 1-2 ng/mL 0,1-0,2 ng/mL 100-200 ng/mL 2-4 ng/mL 0,1-0,2 ng/mL 2-5 ng/mL 4-8 ng/mL 0,2-0,3 ng/mL 4-10 ng/mL 8-12 ng/mL 0,3-0,5 ng/mL < 125 ng/mL 125-200 ng/mL 250 ng/mL > 250 ng/mL 250-350 ng/mL

CEMA *

Ventilacin

Despertar

Sedacin

Hipnosis

Cierre de piel

Ciruga < Incisin piel

Ciruga >

Remifentanilo0,5-1 ng/mL Sufentanilo Alfentanilo

0,05 ng/mL 0,15-0,2 ng/mL 10-30 ng/mL 150-200 ng/mL

200-300 ng/mL 300-400 ng/mL 400-600 ng/mL

CEMA (concentracin efectiva mnima analgsica para el postoperatorio)

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Diseo de un rgimen de dosificacin para TIVA manual: El TIVA manual es una tcnica que se utiliza diariamente y que tiene pautas generales de dosificacin que sern ajustadas segn el paciente y el tipo de procedimiento quirrgico. 1) Inyectar un bolo inicial para rellenar el compartimento central (V1): El objetivo es alcanzar una concentracin efectiva para el efecto deseado, esto es: - prdida de la conciencia en el caso de los hipnticos - abolicin del dolor y de la respuesta autonmica a la IOT en el caso de los opioides - relajacin muscular si se requiere 2) Iniciar una perfusin de mantenimiento 3) Suspender la perfusin en forma anticipada para que nuestro enfermo finalice el procedimiento sin efectos residuales de la anestesia en base al tiempo de decaimiento contextual. Es necesario por otro lado diferenciar cada uno de los componentes de la anestesia general y de ser necesario ir corrigiendo un componente por vez y si no responde, ir por el otro componente. Por ejemplo, la taquicardia y la hipertensin que se presenta luego de una IOT puede ser debido a: - falta de analgesia - inadecuada hipnosis - taquicardia refleja y vasoconstriccin por hipovolemia Para el mantenimiento de la anestesia intravenosa hay varias posibilidades y las mismas son: Mantenimiento por medio de bolos: Esta tcnica presenta el inconveniente de los picos y valles en las concentraciones de la droga, lo cual puede resultar por una lado en efectos txicos indeseables y por otro lado en un dosificacin insuficiente. Mantenimiento por medio de perfusiones continuas fijas: El mantenimiento por medio de perfusiones continuas presenta el inconveniente de la demora en alcanzar concentraciones plasmticas estables, las cuales se producen luego de 4-5 vidas medias de eliminacin de una droga. Dosis de carga inicial seguida de una perfusin de mantenimiento: Si se administra una dosis de carga inicial al inicio de una infusin continua fija, se puede alcanzar el estado de equilibrio estacionario en forma mucho ms rpida, pero hay una disminucin en la concentracin en el momento de transicin entre la dosis de carga y el mantenimiento, debido a la redistribucin inicial de la droga y esto introduce nuevamente la posibilidad de sub-dosificacin. Dosis de carga inicial + tasa alta de perfusin inicial + perfusin fija de mantenimiento: En un intento de mimetizar esa transicin, los regmenes de infusin manual de drogas deberan basarse en el esquema de BET propuesto por Kruger-Thiemer all por 1968 y un ejemplo de este tipo de dosificacin fue propuesto por Roberts y colaboradores xi en 1988 para la induccin y el mantenimiento de la anestesia con propofol y que consiste: Esquema de Roberts: Dosis de induccin: 1 mg/Kg Mantenimiento: 10 mg/Kg/hr (primeros 10 minutos) ( 70 mL/hr) 8 mg/Kg/hr (siguientes 10 minutos) ( 55 mL/hr) 6 mg/kg/hr (el resto del procedimiento) ( 40 mL/hr)

Con este esquema Roberts alcanz una Cp promedio de propofol de 3,4 g/mL dosis bolo Es decir que este esquema propone
redistribucin)

perfusin alta inicial (compensar el fenmeno reduccin en la tasa de infusin

hasta alcanzar el equilibrio estable, en donde la tasa de mantenimiento debera ser igual al Clsistmico del propofol

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Si la perfusin es insuficiente para mantener una adecuada anestesia, debera darse un bolo e incrementar la tasa de infusin, para rpidamente aumentar la Cp y la concentracin en biofase. Por otro lado varias etapas requieren concentraciones ms altas de las drogas, usualmente durante perodos breves, como la laringoscopa y la IOT o la incisin de piel y de esa manera el esquema de infusin debera adecuarse para proveer picos de concentraciones durante estos breves perodos de intensa estimulacin. Clculo del bolo inicial en un modelo monocompartimental: En el anlisis clnico del modelo monocompartimental la concentracin que se alcanza de una droga se define por la cantidad o masa de droga dividida por el volumen en el cual se distribuir. Aqu no ay transferencia a compartimentos secundarios y entonces si queremos alcanzar una concentracin determinada usaremos un bolo inicial de carga para que rellene el Vd que es en realidad el volumen central (V1) dosis de carga = concentracin deseada x Vd dosis de carga = Ctarget x Vd dosis de carga = concentracin deseada x V1 dosis de carga = Ctarget x V1 Luego de rellenar el Vd, la concentracin de la droga decaer como consecuencia del aclaramiento (clearance) y si el objetivo es mantener una concentracin estable, debemos infundir la droga a una velocidad que supla el efecto del metabolismo y la eliminacin y por lo tanto: perfusin de mantenimiento = concentracin deseada x clearance = Ctarget x Clsistmico

Clculo del bolo inicial en un modelo multicompartimental: Lamentablemente ninguna de las drogas que usamos en anestesia se comporta como en un modelo de un solo compartimento y por ello se han creado modelos de dos o tres compartimentos que reflejan mejor el comportamiento de las drogas en el organismo. Segn la frmula del modelo monocompartimental, la dosis de carga es igual a: dosis de carga = concentracin deseada x Vd dosis de carga = Ctarget x Vd El problema de aplicar este concepto a las drogas anestsicas es que hay varios volmenes de distribucin: - V1 o VC (volmen o compartimento central) - V2 y V3 (volmenes o compartimentos perifricos, secundario y terciario respectivamente) - VdSS (Volmen de distribucin en estado estable); es la suma de todos los volmenes (VdSS = V1 + V2 + V3) El V1 es usualmente mucho ms chico que el VdSS y de esa manera podra decirse que la dosis de carga en los modelos multicompartimentales es algo entre: dosis de carga = Ctarget x V1 dosis de carga = Ctarget x VdSS esto dara resultados muy diferentes

En realidad ninguna de estas aproximaciones es adecuada, dado que si usamos el V1, la concentracin plasmtica ser muy pequea y sub-dosificar la concentracin en sitio efector y si se usa el VdSS se producir una excesiva concentracin en el sitio efector por un perodo prolongado. Por ejemplo, una concentracin plasmtica de fentanilo de 3 ng/mL 12 atena moderadamente la respuesta hemodinmica a la intubacin con 4 mg/Kg de TPS xii-xiii , y el V1 del fentanilo es de 13 litros en tanto que el VdSS es de 360 litros y al aplicar las ecuaciones tendremos: 3 ng/mL x 13 litros = 39 g (si aplicamos el modelo con V1) 3 ng/mL x 360 litros = 1080 g (si aplicamos el modelo con VdSS)

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La respuesta hemodinmica a la laringoscopa y a la IOT se suprime en forma variable con una dosis de fentanilo de 4-5 g/Kg y con esto se lograran concentraciones plasmticas de entre 2-2,5 ng/mL

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Puede observarse de esta manera una diferencia de 25 veces entre una y otra dosis. Todo anestesilogo con alguna experiencia sabr por intuicin que una cantidad es demasiado pequea y la otra muy grande para el propsito clnico. Debido a que el plasma no es el sitio de accin de las drogas 13 , es ilgico basar el clculo del bolo inicial teniendo en cuenta solamente la concentracin plasmtica, es decir solamente el volumen inicial de distribucin (V1) sino que el bolo inicial debe incluir el Vd que incorpora a la biofase. Adems la concentracin plasmtica no representar una medida del efecto clnico de una droga hasta que el plasma y la biofase se hayan equilibrado. Este concepto determina la necesidad de conocer e incorporar la KE0 a nuestra prctica clnica, dado que resulta de gran importancia en nuestra: - estrategia de dosificacin - determinacin del intervalo entre dosis de una droga - latencia y fin del efecto clnico Un trmino conceptualmente ms fcil de entender que es la vida media KE0 (t1/2 KE0 14 ); que resulta de dividir el logaritmo natural de 2 (0,693) por la KE0: t1/2 KE0 = 0,693 KE0 Si no queremos subdosificar o sobredosificar a un paciente, es necesario elegir un bolo que produzca la concentracin pico deseada a nivel del sitio efector. Tiempo de efecto mximo y t1/2KE0 de drogas commente empleadas en la prctica anestsica

efecto mximo morfina fentanilo sufentanilo midazolam propofol etomidato tiopental alfentanilo remifentanilo 15 min 3.6 min 5.6 min 2.8 min 2.2 min 2 min 1.7 min 1.4 min 1.6 min

T1/2 Keo 17.7 min 5.8 min 5.8 min 5.6 min 2.3 min 1.5 min 1.5 min 1.1 min 1.17 min

La declinacin en la concentracin plasmtica entre la concentracin inicial despus de un bolo Cinicial = dosis droga V1 y la concentracin al momento del efecto pico C inicial = dosis droga Vd efecto pico

Introduce un factor dilucional en el bolo dado que se trata de un Vd mayor que el Vd del compartimento central (V1) y es el volumen de distribucin al momento del efecto pico (Vd efecto pico) o pseudoequilibrio entre el plasma y el sitio efector. Para encontrar el volumen adecuado es necesario recurrir al concepto de tiempo de efecto mximo y al llamado volumen de distribucin de efecto pico xiv-xv . El tamao de este volumen puede ser fcilmente calculado de la observacin que las concentraciones a nivel del plasma y del sitio efector son las mismas en el momento del efecto pico; para ello es
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En el caso de los opioides e hipnticos corresponde al SNC La t1/2 KE0c est en ntima relacin con el tiempo de efecto mximo de una droga

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necesario conocer la t1/2KE0 de una droga para de esa manera estimar la histresis (retardo) para alcanzar el efecto mximo en el sitio efecto. Si en ese momento lo correlacionamos con el porcentaje del descenso de la concentracin plasmtica al finalizar el bolo (tiempo cero), podremos conocer el volumen en el cual la droga se ha distribuido; de esa manera el Vd efecto pico es un volumen intermedio entre el V1 y el VdSS y que coincide con el tiempo de efecto mximo. Efecto pico: El efecto pico es el tiempo en el que empieza a manifestarse el efecto clnico de un frmaco despus de dosis submximas y coincide con el momento en que la grfica de descenso de la concentracin plasmtica se encuentra con la grfica de ascenso de la concentracin en el sitio efector, despus de la aplicacin de un bolo IV.

Efecto Pico Volumen de distribucin de efecto pico: (Vd efecto pico) Es el volumen aparente en el que se ha diluido el frmaco al momento de la aparicin del efecto clnico y se calcula como la dosis dividida por la concentracin plasmtica al momento del efecto pico: Vd efecto pico = V1 x Cplasmtica inicial Cplasmtica del efecto pico Vd efecto pico = V1
porcentaje de decaimiento plasmtico

Es decir que el volumen de disribucin del efecto pico (Vd efecto pico) puede resulta de dividir el volumen de distribucin inicial del frmaco (V1) por el porcentaje de decaimiento de la concentracin plasmtica desde su valor pico inicial (hora cero). Efecto Pico

Vdefecto pico

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Finalmente el clculo de la dosis de carga en los modelos multicompartimentales surge de la frmula: Modelos multicompartimentales (bolo inicial) dosis de carga = C deseada x Vd efecto pico

Teniendo en cuenta dicha frmula, si queremos alcanzar un pico de fentanilo en biofase de 3 ng/mL, y sabemos que el Vdefecto pico es de 75 litros, se necesitarn 225 g de fentanilo (3 x 75 = 225). Para calcular el Vd efecto pico del fentanilo teniendo en cuenta el porcentaje de disminucin de la concentracin plasmtica desde su valor pico inicial (hora cero) tenemos: Vd efecto pico = 13 litros/17% = 75 litros

Datos farmacocinticos-dinmicos para realizar una dosis de carga

Droga Fentanilo Alfentanilo Sufentanilo Remifentanilo Propofol V1 (litros) 13 2 18 5 20 Tiempo efecto pico (minutos) 3,6 1,4 5,6 1,6 2,2
% de la concentracin pico

Vd efecto pico
(litros)

17% 37% 20% 30% 50%

75 5,6 89 17 40

Resumen para el clculo del bolo inicial en modelos multicompartimentales: 1- Conocer los rangos de la concentracin efectiva (CE) que buscamos 2- Usar la dosis necesaria para rellenar el volumen de distribucin de efecto pico (Vdefecto pico) 3- Esperar al menos una t1/2KE0 o tiempo de efecto mximo 4- Evaluar nuestro efecto clnico y de ser necesario repetir la mitad de la dosis inicial Algunos otros datos importantes acerca del tiempo para efecto pico y t1/2KE0: Es muy importante para los anestesilogos el conocimiento del efecto pico y de la t1/2KE0 de las drogas anestsicas intravenosas para la estrategia de dosificacin y para el intervalo entre dosis. Estrategia de dosificacin: En una secuencia rpida de induccin, es aconsejable el uso de drogas con rpido comienzo, del tipo del tiopental sdico (el tiempo efecto pico: 1,7 min) y del alfentanilo (tiempo efecto pico: 1,4 min); de tal manera de lograr una rpida prdida de la conciencia y que ambas drogas tengan el efecto pico al mismo tiempo y as abolir la respuesta hemodinmica a la laringoscopa y a la IOT. Si se usa fentanilo (tiempo efecto pico: 3,6 min) en lugar de alfentanilo y si es administrado al mismo tiempo que el TPS y la succinilcolina, su efecto no ser mximo en el momento del mximo estmulo (IOT) y es probable que resulte en una inicial HTA y luego en hipotensin cuando el fentanilo alcanza su pico y el estmulo es mnimo. Intervalo entre las dosis: Cuando se administran drogas por medio de bolos intermitentes, el intervalo entre dosis tiene que ser de suficiente duracin para poder apreciar el efecto pico de la droga previo a la administracin de la siguiente dosis. Por ejemplo, dado que el midazolam tiene un efecto pico relativamente largo (2,8 min), se debe esperar al menos 4-5 minutos para permitir que el efecto pico de la droga sea clnicamente apreciado antes de administrar la siguiente dosis y as evitar una inadecuada sobredosificacin. Clculo de la tasa de mantenimiento en un modelo monocompartimental: En un modelo monocompartimental en el que la disminucin de la concentracin plasmtica de una droga se produce solo por procesos de clearance sistmico, la tasa de mantenimiento resulta de: tasa de mantenimiento = C deseada (g/mL ng/mL) x Clsistmico
(mL/Kg/minuto)

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Es que mantener una concentracin plasmtica estable, la droga debe ser administrada a la misma tasa que se elimina del organismo. Clculo de la tasa de mantenimiento en un modelo multicompartimental: La mayora de las drogas empleadas en anestesia poseen modelos multicompartimentales, en los cuales adems de los efectos del aclaramiento sistmico, debe incorporarse la tasa de transferenica del compartimento central (V1) a los compartimentos perifricos (V2 y V3) y que corresponde a una infusin exponencialmente decreciente, a medida que los tejidos perifricos se equilibran con el plasma. De tal manera que la ecuacin: tasa de perfusin = Cdeseada x Clsistmico ser correcta slo despus que los tejidos perifricos se hayan equilibrado totalmente con el plasma y esto puede llevar varias horas. Debido a que el flujo neto de drogas a los tejidos perifricos disminuye con el tiempo, la tasa de infusin requerida para mantener una concentracin deseada, tambin debe disminuir con el tiempo. Si el bolo inicial se bas en el Vd efecto pico, no es necesario iniciar la infusin hasta que la concentracin alcance su efecto pico a nivel de la biofase; luego la tasa de infusin debera ser: Modelos muticompartimentales (tasa de mantenimiento)
tasa de mantenimiento = Cdeseada x V1 x (K10 + K12e K21t + K13e K31t)

Esta ecuacin indica que es necesario una tasa de infusin alta inicialmente para mantener una concentracin diana (para compensar la transferencia) y luego con el tiempo la tasa de infusin gradualmente se reduce hasta que se llega al estado de equilibrio estable en el volumen a infundir solo cubra la influencia de la depuracin (clearance sistmico): tasa de mantenimiento = Cdeseada x V1 x K10 = Cdeseada x (g/mL ng/mL) Clsistmico
(mL/Kg/min)

Muy pocos anestesilogos eligirn resolver mentalmente dicha ecuacin durante la administracin de una anestesia intravenosa. Afortunadamente hay algunas tcnicas simples que pueden emplearse para resolver dichas expresiones complejas y para este caso se recomiendas las tablas denominadas MIR (minimum infusion rate) (velocidad mnima de infusin); las cuales definen una tasa de perfusin para mantenerse dentro de una ventana teraputica. Sin embargo estas tablas MIR requieren un ajuste mnimo para evitar los procesos acumulativos y que pueden ser de dos tipos: 1- Ajustes de velocidad de perfusin en tiempos fijos 2- Ajustes de velocidad de perfusin en tiempos variables
Esquemas de perfusin de drogas empleadas en anestesia *
Droga
Propofol Midazolam Ketamina Remifentanilo Alfentanilo Sufentanilo Fentanilo * Adaptado del libro Miller - Captulo 11 - Dispositivos para la administracin de drogas intravenosas

Sedacin o Analgesia
Dosis de carga 0,2-0,5 mg/Kg 0,015-0,06 mg/Kg 0,5-1 mg/Kg Mantenimiento 1-3 mg/Kg/hr 1-2 mg/Kg

Anestesia
Dosis de carga 0,1-0,2 mg/Kg 1,5-2 mg/Kg Mantenimiento 6-9 mg/Kg/hr

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Regmenes de perfusin de propofol para sedacin-anestesia

Bolo Antiemtico Antiprurtico Sedacin
Amnesia Piso de la ventana teraputica de la hipnosis (an en presencia de opioides) Ventilacin espontnea Despertar (adultos) Despertar (nios) Orientacin Hipnosis (adultos) Hipnosis (nios) 10-20 mg 20-40 mg

Bolo
0,2-0,3 mg/Kg 0,2-0,5 mg/Kg

Infusin
0,5-1 mg/Kg/hr 1-3 mg/Kg/hr

Concentracin plasmtica

Esquema de Roberts (Anaesthesia 1988; 43:14-17)

Bolo 1 mg/Kg Infusin 1ros 10 min 10 mg/Kg/hr Bolo Cierre de piel Incisin de piel Cirugas menores Cirugas mayores 1-2 mg/Kg 1-2 mg/Kg 6 mg/Kg/hr 9 mg/Kg/hr incisin piel IOT Infusin 2ros 10 min 8 mg/Kg/hr Bolo Infusin resto Cx 6 mg/Kg/hr Infusin

Cuando el propofol se emplea como agente nico

Bibliografa:
i

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xiv

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