AGEN TOKOLITIK MEKANISME KONTRAKSI MIOMETRIUM Dua pengaruh utama kontraktilitas miometrium adalah konsentrasi intraseluler kalsium dan

aktivitas miosin light chain kinase, suatu enzim yang juga bergantung pada kalsium Kalsium intraseluler yang meningkat mengikat diri dengan calmodulin. Kompleks ini mengaktivasi enzim miosin light chain kinase, yang kemudian akan memfosforilasi miosin. Miosin yang telah difosforilase akan berinteraksi dengan aktin menghasilkan kontraksi uterus. Tempat utama dimana kalsium diregulasi adalah pada membran sel dan pada penyimpanan intraseluler di retikulum sarkoplasma.

TOKOLISIS Terapi utama yang digunakan dalam pencegahan persalinan preterm adalah menggunakan tokolisis. Sifat dari tokolisis adalah mengurangi gejala, bukan merupakan pengobatan maupun pencegahan. Terapi tokolisis dapat memberikan keuntungan jangka pendek dalam menangani persalinan preterm, dimana persalinan yang dihambat dapat dimanfaatkan untuk pemberian kortikosteroid untuk meningkatkan pematangan paru dan mengurangi beratnya sindrom gawat nafas dan mengurangi resiko perdarahan intraventrikular. Tokolisis paling berguna sebelum usia kehamilan 32 minggu. Efektivitas tokolisis tergantung dari kematangan dan dilatasi serviks. Bila serviks belum matang, tokolisis lebih mungkin untuk berhasil. Untuk prediksi keberhasilan dari tokolisis, dapat digunakan skor tokolisis Baumgarten.

Skor Tokolisis Baumgarten

Tanda

Jumlah Angka 0 1 Ireguler 2 Reguler 3 4

Kontraksi uterus Selaput ketuban

Tidak ada Utuh

Pecah di atas

Pecah di bawah

Perdarahan

Tidak ada Tidak ada

Bercak

Perdarahan

Dilatasi serviks

Satu angka untuk setiap 1 sentimeter

Skor tokolisis didapat dengan menjumlah semua tanda yang ada dengan, Skor 1 : Keberhasilan 97% Skor 2 : Keberhasilan 90% Skor 3 : Keberhasilan 84% Skor 4 : Keberhasilan 38% Skor 5 : Keberhasilan 11% Skor 6 : Keberhasilan 7% Skor 7 atau lebih gagal

AGEN TOKOLITIK Berbagai macam obat telah digunakan untuk menekan kontraksi uterus, yaitu : Antagonis calcium channel : Nifedipin Magnesium sulfat Beta Agonis : Terbutalin, Ritodrine Inhibitor prostaglandin sintetase : Indometasin, Movicox Antagonis oksitosin : Atosiban

ANTAGONIS CALCIUM CHANNEL Nifedipin adalah calcium channel blocker yang paling sering digunakan dalam tokolisis. Mekanisme kerjanya adalah blokade padachannel kalsium. Nifedipin dapat menghambat pengeluaran kalsium dari retikulum sarkoplasma serta meningkatkan refluks kalsium dari dalam sel. Sehingga terjadi penurunan kalsium bebas intraselluler yang mengakibatkan inhibisi fosforilase MLCK sehingga terjadi relaksasi miometrium.

Konsentrasi serum maksimum dapat dicapai lebih cepat bila obat dikunyah lebih dahulu sebelum ditelan. Obat ini menunjukkan efektifitas 85-95% dalam menghentikan persalinan untuk 48-72 jam.Dosis yang diberikan adalah 5-10 mg sub lingual setiap 15-20 menit (sampai 4 kali pemberian) kemudian 10-20 mg oral setiap 4-6 jam. Nifedipin dapat mengakibatkan gejala mual, flushing, sakit kepala, pusing dan palpitasi. Nifedipin juga dihubungkan dengan penurunan tekanan arterial rata-rata karena relaksasi otot polos arteriolar dan refleks peningkatan denyut jantung ringan Nifedipin dikategorikan C pada penggunaan dalam kehamilan yang berarti potensi teratogenik masih belum jelas. Rekomendasi diberikan karena keuntungan maternal lebih banyak dibanding potensi efek terhadap fetus. Tidak ada kelainan kongenital spesifik yang disebabkan penggunaan obat ini. Dari Cochrane Review yang meliputi 12 uji acak dengan kontrol melibatkan 1029 wanita, disebutkan bahwa dibandingkan dengan obat tokolitik lainnya (terutama beta mimetik), antagonischannel calcium mengurangi jumlah wanita yang melahirkan dalam 7 hari setelah pengobatan. (resiko relatif (RR) 0.76) dan sebelum usia kehamilan 34 minggu (RR 0.83).

MAGNESIUM SULFAT Magnesium menurunkan frekuensi depolarisasi sel otot polos, berkompetisi dengan kalsium untuk masuk dalam sel melalui channel calcium. Disebutkan pula bahwa magnesium secara kompetitif terikat pada tempat penyimpanan kalsium dalam reticulum endoplasme sel. Walaupun sejak lama telah digunakan untuk tokolitik namun efisiensinya tidak terbukti.

BETA AGONIS Beta agonis yang sering digunakan sebagai tokolitik adalah terbutalin atau ritodrin. Beta agonis mengikat diri pada reseptor di membran dan kompleks ini akan mengaktivasi adenilat siklase sehingga terjadi peningkatan cyclic AMP yang menurunkan kalsium intraseluler dan menghambat MLCK secara langsung. Pada umumnya, beta agonis efektif menghentikan kontraksi untuk 48 jam pada 80-90% wanita. Beta agonis dimetabolisme di hati dan diekskresikan melalui urin. Dosis terbutalin adalah 0.25-05 mg sub kutan setiap 3-4 jam. Terbutalin juga dapat diberikan secara intravena dengan dosis awal 10ug/menit dan ditingkatkan setiap 15-20 menit sampai kontraksi hilang atau efek samping timbul atau dosis maksimum 25 ug/menit telah dicapai. Protokol lain adalah dosis awal 2,5-5 ug/menit dan ditingkatkan tiap 20 menit dengan peningkatan 5ug/menit sampai dosis maksimum 25 ug/menit. Ketika kontraksi telah hilang, dosis ini dipertahankan hingga 1 jam dan kemudian

dikurangi 2,5 ug/menit tiap 30 menit sampai dosis efektif terkecil. Pemberian ini dipertahankan selama 12 jam. Berbagai efek samping dikarenakan stimulasi reseptor beta di hati dan jantung. Efek samping pada sistem kardiovaskuler ibu termasuk hipotensi, takikardia dan aritmia jantung.

INHIBITOR PROSTAGLANDIN SINTETASE Prostaglandin berperan pada proses persalinan dengan menstimulasi terbentuknya gap junction dan meningkatkan kadar kalsium bebas intraseluler dengan meningkatkan masuknya kalsium melalui membran sel dan menstimulasi pelepasan kalsium dari retikulum sarkoplasma. Prostaglandin juga menyebabkan produksi protease dan kolagenase yang mematangkan serviks dan dapat pula menyebabkan pecahnya selaput ketuban. Inhibitor sintesis prostaglandin, seperti indometasin, Movicox (meloxicam) adalah inhibitor reversibel siklooksigenase, sehingga menurunkan kadar prostaglandin dan menghilangnya kontraktilitas miometrium. Indometasin dapat diberikan per oral atau rektal dengan dosis awal 50-100 mg diikuti 25 mg setiap 4-6 jam. Indometasin dimetabolisme di hati dan dieksresikan melalui urin. Waktu paruhnya adalah 4,5 jam.

ATOSIBAN Atosiban adalah antagonis reseptor oksitosin-vasopresin yang dapat menghambat kontraksi moimetrium. Mekanismenya tampaknya adalah inhibisi kompetitif reseptor oksitosin. Oksitosin sendiri menstimulasi kontraksi melalui stimulasi pelepasan kalsium intraseluler dari retikulum sarkoplasma. Jadi antagonis oksitosin mengakibatkan menurunnya kalsium bebas intraseluler yang mengakibatkan menurunnya kontraktilitas miometrium.

TOKOLISIS KOMBINASI Nifedipin sebaiknya tidak digunakan bersamaan dengan magnesium, karena kedua obat ini mempunyai dasar kerja yang sama sebagai antagonis kalsium. Nifedipin dapat digunakan bersamaan dengan indometasin. Penggunaan beta agonis dan nifedipin mempunyai masalah lebih sedikit dibandingkan nifedipin dan magnesium; namun, observasi ketat kelainan kardiovaaskuler harus dilakukan. Nifedipin dan beta agonis dapat menyebabkan hipotensi diastolik maternal sehingga volume intravaskuler yang cukup perlu dipertahankan.