T.C.

ADNAN MENDERES ÜNİVERSİTESİ

SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

EKSTRASELLÜLER MATRİKS PROTEİNLERİ VE

HASTALIKLARDAKİ ROLÜ

ALİ İHSAN KIRTAŞ

A.D.Ü. Sağlık Bilimleri Enstitüsü

Biyokimya Anabilim Dalı
Doktora Öğrencisi

Danışman: Doç. Dr. Funda KIRAL

 EKSTRASELLÜLER MATRİKS

Fibers of Extracellular
Extracellular Carbohydrate Glycolipid Fluid
matrix

Filaments of
Cytoskeleton Cholesterol Peripheral
protein Integral
protein Cytoplasm
 EKSTRASELLÜLER
MATRİKS (ECM);
 Hücrelerin arasında
bulunan,
 Hücreler arasını
dolduran,
 Hücreleri birbirine
bağlayan,
 Onları destekleyen bir
kompleks yapıdır.
 ECM FONKSİYONLARI:
 Kemik ve kıkırdak dokusunda
destek görevi,
 Hücrelerin doku şeklindeki
organizasyonunda
(adhesyon),
 Hücre yapısı ve hareketinde,
 Hücre farklılaşması ve hücre
gelişmesinde görevlidir.
 Hücrenin yaşamını sürdürmesini ve
yumuşak doku gerginliğini ayarlar.
 Su tutar.

 Mineral tutar.
 İskelet dokusunun sağlamlık ve sertliğini
sağlar.
 Büyüme faktörlerini saklar.

 Hücrelerin yapışma, göç ve proliferasyonunu

düzenler.
 ECM ÖZELLİKLERİ:

 Farklı organlarda farklı

miktarlarda,

 Beyin ve spinal
kanalda çok az,

 Kıkırdak ve kemikte çok

fazla vardır.
 Her dokuda fonksiyonlarına göre farklı
özelliklere sahiptir.

 Kemik ve dişte kalsifiye olmuştur.

 Korneada şeffaftır, tendonlarda ip

gibidir ve çok sağlam özelliklere
sahiptir.
ECM, başlıca üç biyomolekül sınıfından
oluşmuştur:
-Yapısal proteinler : Kollajen (Tip I-XIX) ve
Elastin, Fibronektin, Laminin (adhezyon
proteinleri) ,integrinler.
-Özelleşmiş proteinler : Fibronektin, laminin
gibi adeziv proteinler ve integrinler; Kathedrinler,
İmmunglobulin ailesi , Selektinler,osteonektin
(SPARC), trombospondin, osteopontin, tenasin
gibi matrisellüler proteinler.
-Proteoglikanlar : Agrekan, sendikan ve
hyaluronan
 KOLLAJEN
Kollajen moleküllerinin en belirleyici
özelliği, üç polipeptit alt biriminden oluşan
büklümlenmiş kangal olan üçlü sarmaldır.
 Polipeptit alt birimler olan α -zincirler,
bir ortak eksen etrafında dönerek 3000 Ao
uzunluğunda ve 15 Ao çapında katı bir çubuk
benzeri bir molekül yapar; bunlar fibrilleri
oluştururlar .
 Kollajen moleküllerinin ikinci çarpıcı özelliği,
amino asit dizisinin tekrarlayan tripeptit
olmasıdır.
 Bu tekrarlayan tripeptit, (Glisin−X−Prolin)
veya (Glisin−X−Hidroksiprolin) şeklinde
burada X, herhangi bir amino asit olabilir.
 Kollajenin yapısındaki amino asitlerin yaklaşık
%35’i glisin, %21’i prolin ve hidroksiprolin,
%11’i alanindir. Kollajen, triptofan içermez.
 Kollajenin yapısındaki prolin ve hidroksiprolin,
polipeptit omurganın rotasyonunu sınırlar ve
böylelikle üçlü sarmalın stabilitesini artırırlar.
 Kollajen üçlü sarmalı, lizil ve hidroksilizil
kalıntıları arasında birden çok zincirler
arası çapraz bağlantılar tarafından da
stabilize edilir.
Kollajen, soğuk suda çözünmez, sıcak suda ve sulu
asit ve alkalilerle kaynatmakla jelatin oluşturur. Jelatin
de suda kolaylıkla çözünerek kolloidal jel çözeltileri
oluşturur.
 Kollajen,

 Bulunduğu dokulara dayanıklılık verir,

 Doku şeklini korur ve dokuya gerilme

direnci sağlar.
 Kan pıhtısı zamanla büzüldüğü halde kollajen lifleri ağı
zedelenme yeri üzerinde yeni bir hücre tabakası
gelişinceye kadar yarayı örter.
 Kollajen,
 Kanın pıhtılaşmasında etkilidir;
 Kan pıhtısı ile etkileşerek yara deliğini
kapatır.
 Kollajen molekülünün üçlü sarmalını
oluşturan α zincirlerinin farklılığına göre
değişik kollajen tipleri saptanmıştır.
 Kollajen olgun bir kollajen lifi haline
gelmeden önce bağ doku fibroblastlarında,
intrasellüler prekürsör molekül halinde
sentezlenir.
 Kollajenin yarı ömrü birkaç gün kadardır.

 Kollajen,
 Özel kollajenazlar tarafından,

 Son derece yavaş olarak, glisin-lösin veya

glisin-izolösin bağlantılarından yıkılır.
 Kollajen, bir sindirim sistemi enzimi olan
pepsin tarafından da yavaş olarak
parçalanır.
 ELASTİN
 Elastin, elastik bağ dokunun en önemli
fibriler skleroproteinidir.
 Elastin, birçok yönlerden kollajene benzer.

 Kollajen pek çok genetik tipe sahipken

elastin tek genetik tipe sahiptir.
 Kollajende üçlü heliks yapısı varken elastinde üçlü
heliks yapısı yoktur.
 Elastinde uzamaya izin veren dağınık helezon
şekilleri vardır.
 Kollajende (Gly-X-Y)n tekrarlayan yapısı varken
elastinde (Gly-X-Y)n tekrarlayan yapısı yoktur.,
 Kollajende hidroksilizin varken elastinde
yoktur.
 Aynı şekilde kollajen karbonhidrat taşırken
elastin karbonhidrat taşımaz.
 Elastin biyosentezi için önce
ribozomlarda proelastin sentezlenir.

 Proteolitik bir işlemle proelastinin N-

terminalinden tropoelastin ayrılır.
 Tropoelastin, elastin fibrillerinin polipeptit alt
ünitesidir,

 Yaklaşık 800 amino asit kalıntısı içerir,

 Glisin ve alanin kalıntıları bakımından

zengindir;
 Tropoelastin, lizin ve alanin kalıntıları
içeren kısa bölgeler vasıtasıyla ayrılmış,

 Glisin kalıntılarından zengin heliks

parçalarından oluşmuştur.
 Heliks kısmı, kollajen heliksinden farklıdır;

 Germe kuvveti uygulandığında uzar,

 Germe kuvveti kaldırıldığında orijinal

boyuna döner.
 Elastinin yıkılımı, elastaz vasıtasıyla
gerçekleştirilir.
 Pankreastan salgılanan proelastaz, tripsin
ile aktive edilerek elastaza çevrilir.
 FİBRONEKTİN
 Fibronektin, soğukta çözünmeyen
globulin
 Glikoprotein yapısında , (MW: 450 kDa)

 Disülfid bağlarıyla bağlı iki zinciri vardır.

 Fibronektin, kollajen
salgılayan hücrelerden
salgılanır,
 Çökmekte olan
prokollajen liflerine
bağlanır,
 Perisellüler matrikste
fibril oluşumunun
kinetiğini değiştirir.
 Esasen ekstrasellüler matrikste ve hücre
yüzeyinde kollajen, proteoglikanlar gibi
birçok maddde, Fibronektine bağlı olarak
bulunur .
 Ayrıca bütün omurgalılarda bulunup,

 Hücre dışı büyük bir protein olup hücrelerin

matrikse bağlanmasına yardım eder.
 Hücre morfolojisi ve hücre motilitesi gibi birçok
olayda etkin,
 Bazı hücrelerin büyüme faktörlerine duyarlılığını
sağlamada,
 Fibronektinin çözünebilen bir tipi plazmada bulunur
 LAMİNİN

 Üç uzun polipeptid zincirinden oluşan

(Alfa,beta,gama)
 Büyük esnek heterotrimerik glikoprotein,.
(MW: 820 kDa) ,
 Disülfit bağlarıyla bir arada tutulur,

 Dokularda laminin ve tip IV kolajenler

hücreler üzerindeki reseptörlere bağlanırlar.
 Hücre çoğalması ve farklılaşmasını ilerletirler.
 Hücre göçü için spesifik yol olarak görev yaparlar.
 Hücreleri bazal laminaya bağlayan köprülerdir.
 Laminin, hücre yüzey reseptörlerine,

diğer matriks proteinlerine bağlanır.

 Hücre adezyonu, diferansiyasyon,
motilitede önemlidir.
 İNTEGRİNLER
 Hücre yüzey
reseptörlerinin major
ailesi ,
 Heterodimer RGD
(Fibronektine bağlanma
yapısı olan arginin,
glisin, aspartik asit)
üzerinden kollajene,
 Fibronektin, laminine
bağlanır.
 İntegrinler, ECM`e
hücresel yapışmayı
düzenler.
 İntegrinler, ECM`den gelen
uyarıların hücre içine iletiminden
sorumlu,
 Hem hücre–hücre, hem de
hücre–matriks bağlanmasını
meydana getiren,
 Transmembran glikoproteinlerdir
 İNTEGRİNLER
 α ve β subünitleri
vardır ve bunların
non-kovalent
bağlanmış,
 Heterodimerleridirler,

 Hedef hücrelerdeki
spesifik ligandlarına
bağlanırlar.
 Hücrelere zayıf affinite ile
bağlanırlar
 Bağlanma kalsiyum,
magnezyum ve mangan gibi
divalan katyonlardan
etkilenir.
 Bu da, hücrelerin çevrelerini
tanımalarını sağlayan “
velcro effect “ denilen etkiyi
meydana getirir.
 Sıklıkla selektin
bağlanmasından sonra
oluşur.
 KATHEDRİNLER (KADHERİNLER)

 Kalsiyuma bağlı olarak

çalışırlar
 Hücrelerin kendi
aralarındaki adezyonunu
sağlarlar.
 Hücrelerin arasında
yapıştırıcı bir madde gibi
iş görmektedirler
 E-Kathedrin, N-Kathedrin ve P-Kathedrin tipleri
bulunmaktadır.
 Özellikle organların formasyonunda etkilidirler.
 Hücre başkalaşımlarında kritik rolleri bulunmaktadır
 Kathedrin molekülleri hücrelerin ekstrasellüler matriks ile
etkileşimlerine aracılık etmez.
 Hücreler çoğalıp büyüyünce kathedrinler
birbirlerine değmeye başlarlar ve bunun
sonucu olarak hücrelerin büyümesi ve
motilitesi azalır.

 Tümörlü dokularda hücre yüzeyine lokalize

olan kathedrinlerin miktarında azalma olur.
 Kathedrin miktarının
azalmasına bağlı olarak
hücrelerin aralarındaki
bağlar zayıflar, tümoral
hücreler bulunduğu
dokulardan ayrılıp başka
dokulara metastaz
yapabilir.
 İMMUNGLOBULİN AİLESİ
 Ağırlıklı olarak homofilik etkileşimlerde rol alırlar.
 Transmembran bölümü basit yapılıdır.
 Ekstrasellüler kısmı antikor yapısında katlanma
ile karakterizedir.
 Aktivasyonları için kalsiyuma gereksinim duymazlar.
 Hücre içi sinyal iletiminin aktivasyonunda etkilidirler.
 Morfogenezde, kas, glia ve sinir
hücrelerinin başkalaşımında rol oynarlar.

 Sinir hücrelerinde miyelin kılıfının sentezini

indüklerler.
 Vasküler endotel hücrelerinde lökositlerin adezyonuna ve
lökositlerin damar dışına çıkışına aracılık ederler.
 SELEKTİNLER

 Lektinler genel olarak karbonhidratlara

bağlanan proteinler olarak
tanımlanmaktadır.

 Selektinler transmembran proteinlerin

ekstrasellüler kısmının ucunda bulunurlar.
 Aktiviteleri için kalsiyuma ihtiyaç duyarlar.

 Selektinler heterotipik hücre-hücre etkileşimlerine

aracılık ederler.
 Selektinlerin ligandları müsin benzeri karbonhidrat
üniteleridir.
 Endotel hücreleri ile lökositlerin etkileşiminde selektinlerin rolü
büyüktür.
 Lökositlerin damar dışına çıkışına aracılık ederler.
 İnflamasyon olgularında selektinlerin ekspreyonu lokal
olarak regüle edilir.
 MATRİSELLÜLER PROTEİNLER
 Yapısal proteinler değillerdir.

 Hücre yüzey reseptörleri ve diğer matriks

proteinlerle ilişkilidirler.
 Osteonektin (SPARC): anjiogenezi inhibe
eder.
 Osteopontin: kalsifikasyonu regüle eder

 Trombospondin: anjiogenezi inhibe eder

 Tenasinler: hücre adezyonunun

düzenlenmesi, morfogenezde görevlidir.
 PROTEOGLİKANLAR
 Proteoglikanlar, bir glikozaminoglikan olan,
Hiyalüronatın çok uzun ipliklerine yaklaşık 40 nm
aralıklarla ve nonkovalent olarak,İç protein
moleküllerinin bağlanması ve her iç proteine de
kondroitin sülfat, keratan sülfat, heparan sülfat ve
dermatan sülfat gibi,birçok daha kısa
glikozaminoglikan molekülü bağlanmasıyla oluşan
makromoleküllerdir .
 Proteoglikanların
polipeptid zinciri,
pürtüklü
endoplazmik
retikulumun
ribozomlarında
sentezlenir.

 Polipeptid zincirine
golgi aygıtında
polisakkarit
zincirleri katılır.
 Dokulardaki proteoglikanlar sürekli olarak
farklı oranlarda parçalanmakta ve yeniden
sentezlenmektedir.
GLİKOZAMİNOGLİKANLAR (GAG)
 Ekstrasellüler proteoglikanlar ile kollajen
ve elastin gibi fibröz proteinler,

 Bir çapraz ağ yapısı ile örülürler.

 Böylece ekstrasellüler matriksin

dayanıklılık ve elastikiyeti sağlanır .
 Yapı tekrarlayan disakkarid ünitelerinden
oluşmuş dallanmamış polisakkarid
zincirleridir.

 Şekerlerden biri bir amino şekerdir. ( N-

asetilglukoz amin veya N-asetilgalaktoz
amin ) diğeri bir uronik asittir.
Glikozaminoglikanlar (GAG)
 Karbonil ve sülfat grubundan dolayı GAG
çok fazla negatif olarak yüklüdürler.

 GAG hücrelerdeki en anyonik moleküllerdir.

 GAG MOLEKÜLLERİ

 Hyalüronik asit ( Bağ dokusu,kıkırdak,ve

deri,vücut sıvısı)

 Kondroitin sülfat (Kıkırdak,kalp,kornea,kemik

ve arter)

 Dermatan sülfat (deri,kan damarları,kalp)

 Haparan sülfat (Akciğer,arter,hücre
yüzeyi,bazal lamina)

 Keratan sülfat (kıkıdak,kornea,omurlar

arası disk)
 AGREKAN
 Yapısında kondroitin
sülfat (%90) ve
keratan sülfat
glikozaminoglikanları
(GAG) bulunur.
 Agrekan, hyalüronik
asite bağlanır.
 AG`ların negatif
yüklerinden dolayı su
tutar.
 SENDİKAN
 Büyüme faktörlerinin
aktivitesini kontrol
eder.
 Özellikle epitelde
eksprese edilen
heparan sülfat ve
kondrotin sülfat, hücre
yüzey
proteoglikanlarının alt
grubundandır.
 Doku organizasyonu
ve morfojenezinde
görevlidir.
 EKSTRASELLÜLER MATRİKS
PROTEİNLERİNİN HASTALIKLARDAKİ
ROLÜ
 Ekstrasellüler matriks proteinlerinin embriyogenezis,
morfogenezis, inflamatuar cevap hemostazis doku
devamlılığı ve diferansiasyon gibi geniş bir çerçevede
çok önemli rollere sahip oldukları gösterilmiştir
 M A T R I K S D E G R

F I Z Y O L O P J A I KT O L O
M o r f o g e T n ü e mz ö r i n v
Y a r a i y i l e s Mm e e t s a i s t a z
 Bu moleküllerin hızla önem kazandığı
alanlardan biri de «kanser» ve
«metastaz»dır. Son yıllarda kanser
metastazında birbirini izleyen basamaklar
halinde rol aldıkları ve metastazın organ
tercihini düzenlemede önemli oldukları
anlaşılmıştır.
 Şimdiye kadar tanımlanmış beş adezyon molekülü
ailesinin hemen hepsi, kanser hücre metastazının
çeşitli basamaklarında birbirini izler şekilde rol
almaktadır En önemli adezyon molekülü aileleri :
integrinler, kadhedrinler, immünglobulin süpergen
ailesi, selektinler ve proteoglikanlardır.
 Örnek olarak mesane kanserinde yapılan bir
çalışmada mesane kanserinde mesane yüzeyinin
bütünlüğünün bozulduğu ve özellikle idrarda
fibronektin fragmanlarının artışı görüldüğü
gösterilmiştir.

 İdrarda fibronektin fragmanları spesifik antikorlar

sayesinde tespit edilebilir ve bu yüzden
fibronektin tümör varlığını saptayabilen belirteç
olarak kullanılabilir
 Sağlıklı durumda fibroblastlar ESM içine
gömülüdür. Dağınık ve yassılaşmış
durumdadırlar. Bu da düşük metabolik
döngüyü gösterir.Yaralanma ve
enflamasyon sonrasında matriks
parçalanır ve fibroblastlar yara bölgesine
göç eder, çoğalır ve yeni Matriksi yapar.
 ECM komponentleri, kalp ve damarların
hem yapılanmasında hem de görev
yapmalarında önemli roller alırlar. Kollajen
ve elastin gibi ESM proteinleri kalp
dokusuna desteklik sağlarken, fibronektin
ve laminin gibi yapıştırıcı moleküller
hücrelerin ESM'e yapışmasını sağlar.
 Kardiyovasküler sistemde, miyokardiyal
enfarktüs, hipertrofi ve hipertansiyondan
sonra ESM'in birikmesi kalp yetmezliklerinin
gelişmesine neden olur.
 Karaciğer fibrozisinde bir yandan
kollagen ve diğer matriks proteinlerinin
miktarları artarken,
 Diğer taraftan da bunların rölatif
miktarları arasında önemli değişiklikler
meydana gelmektedir.
 Normal karaciğerde Tip I kollagen/Tip
III kollagen oranı 1:1 iken sirotik
karaciğerde bu oran 4:1 gibi bir değere
ulaşmaktadır.
 Gingivitiste dişeti kollajeninde
kantitatif ve kalitatif değişiklikler olur.

 Dişetindeki kollajen daha çözünür

hale gelir ve bu durum yeni ve aktif
sentezi gösterir.
 Sonuç olarak;
 Ekstraselülermatriks (ESM);dokuların
normal gelişim ve fonksiyonları için
gereklidir. ESM, başta protein ve
karbonhidrat olmak üzere karmaşık bir
makromolekül içeriğine sahiptir.

 ESM hücrelerin büyüme, protein sentezi,

salgı ve göç gibi çeşitli fonksiyonlarının
yönlendirilmesinde çok önemli rol
oynamaktadır.
 ESM'de bulunan spesifik moleküller,
genetik olarak benzer hücrelerle etkileşerek
çeşitli biyolojik yanıtlara sebep olurlar.

 ESM'niniçeriği ve fonksiyonları bulunduğu

dokuya göre değişkenlik gösterir.
TEŞEKKÜRLER