Hepatopatii alcoolice

Toxicitatea alcoolului: inima, pancreas, SNC i periferic Ficatul: sediul principal al metabolizrii alcoolului Hepatopatii alcoolice(HA): steatoz-hepatit alcoolic-fibroz-ciroz <50% dintre cei cu risc dezvolt HA

Epidemiologie

Cretere progresiv a consumului : SUA, Europa, Australia (10 l-16 l/an/cap locuitor) HA cele mai frecvente dup hepatitele B,C Cantitatea total de alcool, nu tipul de butur Nu este o corelaie strns ntre HA i doza de alcool Dup un consum de aprox.20 ani ( 80-40g/zi ), peste 180 g/zi (120) peste 25 ani risc de ciroz Femeile au risc crescut ( ciroz la din doza la brbai)

Fiziopatologie

Oxidarea alcoolului: ficat (stomac, intestin) 90-95% din etanol-> CO2+H2O n ficat, 1-3% eliminare pulmonar i 1% renal Rata metabolizrii: factori genetici, individuali, externi Consumul concomitent de alimente scade absorbia etanolului i mbuntete metabolizarea Buturile alcoolice cu cc.crescut de alcool se absorb mai uor-cc.crescut sanguin La obezi-cc.crescut sanguin

Metabolizarea hepatic a alcoolului

Trei sisteme enzimatice

Alcool dehidrogenaza (ADH)-n citoplasm Sistemul microzomal de oxidare a etanolului (MEOS) Catalaza
Acetaldehida (ACD) metabolit nalt reactiv-transformat de Acetaldehid-dehidrogenaz (ALDH)-> acetat

Calea alcool-dehidrogenazei
Calea principal de oxidare (80%) ADH enzim citoplasmatic cu numeroase izoforme

Clase I,II,III (IV). Clasa I cea mai crescut specificitate de substrat pentru etanol-subuniti peptidice (,,)-homodimeri=enzime active-> variaii etnice n eliminarea etanolului

ADH metabolizeaz etanolul la cc.sczute Oxidarea ADH: NAD->NADH->modificarea statusului redox ->afectarea metabolismului:

Lipidic->stimularea sintezei ac.grai i inhibarea oxidrii ac.grai Glucidic->inhibarea enzimelor gluconeogenetice Excesul NADH->mobilizarea Fe din feritin->radical hidroxil>stres oxidativ

MEOS

n consumul cronic de alcool Cit.P450 2E1 (CYP2E1)-catalizeaz oxidarea etanolului, a acetaminofenului, haloalcanilor, nitrozaminelor Activitatea CYP2E1 n consumul cronic 5-10X Oxidarea mediat de CYP2E1->SRO-> lipoperoxidare, lezarea ADN

Acetaldehid-dehidrogenaza

Etanol-> calea ADH, CYP2E1-> ACD ACD-> ALDH->acetat ALDH: 10 clase (1,2 n ficat) Scderea activitii ALDH-> acumularea ACD n ficat i circulaie 50% chinezi, japonezi=deficit ereditar de ALDH-> flush oriental

Metabolismul gastric al etanolului

Izoenzime ADH cu subuniti diferite de cele din ficat Activitatea ADH gastric < la femei Activitatea ADH gastrice deprimat la alcoolici-> crete cc.sanguin Absorbia digestiv influenat de mncare Activitatea ADH gastrice inhibat de aspirin, blocante de H2

Mecanismele leziunilor hepatice alcoolice

Modificrile redox

Oxidarea prin ADH->exces NADH->afectarea metab.lipidic, glucidic din hepatocite-> ncrcare gras=STEATOZ Modificrile snt consecine ACUTE, reversibile Consumul CRONIC->leziuni mitocondriale hepatice Oxidarea prin CYP2E1->SRO (hidroxil, superoxid) i calea ADH->exces NADH-> mobilizarea Fe->Fe 2+-> hidroxil Cel.Kupffer, N stimulate de etanol-> superoxid SRO->lipoperoxidare, alterarea ADN mitocondrial->disfuncii Scderea niv. antioxianilor n ficat (vit.A,E, GSH) n consumul cronic de alcool-> amplificarea stresului oxidativ nalt reactiv i toxic-metabolizat rapid de ALDH Metabolizarea ncetinit la alcoolici-> acumulare ACD-> oxidat pe calea alternativ ( ALO i XO)->SRO: ->afectarea -oxidrii ac.grai n mitocondrii ->reacia cu reziduuri aa. din proteinele celulare-> ->stimuleaz sinteza de colagen->FIBROZ ->formare de neoantigene-REACII IMUNE ->alterarea proteinelor tubulare->BALONIZARE

Stresul oxidativ

Efectele ACD

Consecinele toxicitii etanolului

Mitocondriile ca int a toxicitii

MEGAMITOCONDRII n ficatul alcoolic cu steatoz microvezicular Leziuni hepatice timpurii (forme uoare, moderate)

Mecanismele imune/inflamatorii ale leziunilor hepatice

Citokinele- ingestia cronic de etanol-producere n cel.Kupffer de IL-6, TGF- (FIBROZA), TNF- (NECROZ HEPATOCITAR,INFLAMAIE) i IL-8 (chemoatractant al N) Cel.Kupffer :sursa major de citokine inflamatorii i fibrogenice Endotoxinele mediatori ai activrii cel.Kupffer-n alcoolismul cronic=ENDOTOXEMIE Alterarea proteinelir hepatocelulare->NEOANTIGENE->Ac (?)
10-15% din alcoolici i 50% din HA Activarea celulelor hepatice stelate (ITO, adipocite, perisinusoidale) -> cel. Miofibroblastice->colagen->FIBROZA PERISINUSOIDAL HA: afectarea zonelor centrolobulare (zona 3, pericentral) Este sediul metabolizrii etanolului (ADH, CYP2E1) Etilismul cronic=stare HIPERMETABOLIC n ficat->crete consumul de oxigen (z,centrolobular)->scade ATP hepatic->leziuni hepatice hipoxice

Mecanismul fibrozei

Mecanismul distribuiei zonale a leziunilor hepatice

Co-factori care influeneaz dezvoltarea HA

Variaii ereditare n metabolizarea alcoolului

ADH2*2 i ADH3*1-asociate negativ cu dependena de alcool Polimorfismul CYP2E1-alela c2 activitate bazal crescut a CYP2E1-Japonia 84% HA hetero sau homozigoi c2 Homozigoii ALDH2*2-flush oriental, heterozigoii ALDH2*1/2*2leziuni hepatice Femeile mai susceptibile, ciroz la doz cumulativ redus i dup abstinen (ADH gastric?, legarea ac.grai redus?) HA se coreleaz invers cu statusul nutriional

Sexul

Dieta/nutriia

Aport redus de antioxidani Exces de grsimi polinesaturate->suprareglarea CYP2E1 Etilismul cr.->crete absorbia Fe->stres oxidativ Inf.virale+alcoolismul0risc aditiv pentru boli hepatice 25% alcoolici VHC, >40% HA infecii VHC Leziuni hepatice la vrst mai tnr, la doz cumulativ mai redus

Infecii cu virusuri hepatitice

Morfopatologia HA

Steatoza hepatic-hepatita alcoolic-fibroza perivenular-ciroza alcoolic Leziuni dinamice Biopsia hepatic= standardul de aur al diagnosticului leziunilor hepatice alcoolice

Gradul i stadiul histologic SH- E.Brunt

GRAD

STEATOZA BALONIZARE INFLAMAIE

<33% 34%-66% >66% Minim Prezent Exprimat Uoar Moderat Moderat portal, moderat lobular

1 2 3

STADIU

FIBROZ
Perisinusoidal Perisinusoidal i portal/periportal Septe n puni Fibroz n puni extensiv, ciroz

1 2 3 4

STEATOZA=BENIGN, STEATOHEPATITA=PROGRESIV

Steatoza hepatic

60-95% din HA Degenerescena gras (nespecific) Creterea greutii ficatului> 2-2,5kg Hepatocite tumefiate,cu vacuole mari de grsime care disloc nucleul (s.macrovezicular) Localizare pericentral->panlobular

Hepatita alcoolic

Balonizarea hepatocitelor

Umflarea celulelor i paloarea citoplasmei

Necroza hepatocitar inflamatorie (steato-necroza tip Mallory, strato-hepatita)

Centrolobular->spaii porte=necroz n puni (bridging necrosis) Markerul inflamaiei alcoolice n jurul hepatocitelor balonizate sau cu corpi Mallory Incluziuni eozinofilice intracelulare 75% din HA i n CBP, b.Wilson, HCC, hepatite la griseofulvin, amiodaron, deficite nutriionale Perinuclear Tipul I-filamente paralele Tipul II-filamente dispuse anarhic Tipul III-material amorf i rare filamente

Infiltratul cu PMN neutrofile

Corpii hialini Mallory

Hepatita alcoolic

Fibroza perivenular

50-75% din HA +/- hepatit alcoolic Depozite conjunctive n jurul venulei hepatice terminale i extindere radial ->septe marginale -> ->puni centro-centrale i centro-portale

Ciroza alcoolic
Nodul de regenerare= grup de hepatocite nconjurate complet de o band de esut fibros, fr venul hepatic terminal n centru

Micro-noduli (<3mm)-ciroza micro-nodular Laennec

Clasificarea CHEDID
Supravieuirea n funcie de +/-inflamaie ,+/-ciroz Supravieuirea la 4 ani:

1. steatoz-70% 2. hepatit alcoolic-58% 3.ciroz-49% 4.ciroz+hepatit-35%

Tabloul clinic HA

Steatoza hepatic

Asimptomatic S.dispeptice nespecifice: anorexie,greuri,vrsturi, dureri n hipocondul dr. +/-semne de etilism cronic Encefalopatie hepatic-i n forme uoare HepatoM: neted, consist.moderat crescut, nesensibil, marginea anterioar rotunjit Asimptomatic->decompensare S.dispeptice nespecifice Febra-25% Icter ->severitate Explozie de stelue vasculare (< remisiune) HepatoM de consisten ferm, sensibil+/-splenoM Encefalopatie (marker de severitate), ascit

Hepatita alcoolic i ciroza

Ex.de laborator

Creteri moderate , ASAT/ALAT>2 Creteri ale gama-GT- fr valoare predictiv S.colestaz - hepatita alcoolic Indicatori de severitate= TQ, bilirubina Anemie macrocitar Leucocitoza VSH accelerat Scderea albuminemiei, hipergamaglobulinemie-ciroze Creterea IgA Markeri ai consumului recent de alcool

ASAT mitocondrial Transferina carbohidrat deficitar Ac anti complexe ACD-proteine Colagen-peptidul

Alte examinri paraclinice

Ecografia abdominal

Ficat mrit de volum, ecogenitate crescut,+/-focare de steatoz, Structur neomogen- hepatit splenoM, dilatare de sistem port, ascit- ciroz Ficat mare, captare redus, neomogen Captare splenic- ciroz Steatoz: ficat mare, galben, suprafa regulat, margine anterioar rotunjit Hepatit: ficat mare, galben +/-zone de colestaz, suprafaa granular, fr noduli Confirm diagnosticul Contraindicaii: tulburri de coagulare, scderea Tr.

Scintigrafia hepatic

Laparoscopia

PBH - standard de aur

Diagnostic pozitiv HA

Ancheta direct

Consum de alcool pur/zi Sexul Colaborare cu aparintori obiectivi

Ex.biologice Ecografia PBH

Diagnostic diferenial HA

Steato-hepatite ne-alcoolice

By-pass jejunal, obezitate, DZ, HLP, nutriie parenteral total, medicamente (estrogeni, glicocorticoizi, dietilstilbestrol, amiodarona, perhexilina) Nu sunt teste de difereniere (funcie de sintez normal) Aceleai modificri histologice Dificil: saturaie crescut cu Fe a transferinei i sideroz hepatic n ambele Cantitatea de Fe hepatic : index >2 n hemocromatoza ereditar

Hemocromatoza ereditar

Hepatite virale, toxice, medicamentoase

Forme clinice HA

Forma colestatic

Icter intens, BC,enzime de colestaz- consum exagerat

Sindromul Zieve

Icter (BN), HLP, anemie hemolitic

Evoluie i complicaii

Steatoza

Reversibil prin sistarea consumului Complicaii rare: colestaza, ascita, encefalopatia, moartea subit (embolii grsoase, hipoglicemie sever) Sever, evoluie imprevizibil, mortalitate ridicat 75% ->ciroz Ascit, encefalopatie, HDS, scderea sintezei proteice Prognostic foarte sever Prin ciroz Direct prin stres oxidativ->alterri ADN->carcinogeni Risc : sex masculin, vrsta avansat, infecie VHC, VHB

Hepatita

Ciroza

Ciroza cu hepatit

HCC

Prognosticul HA

Steatoza

Benign, reversibil cu abstinena, morbiditate prin HTP Continuarea consumului->progresiune

Hepatita alcoolic

Risc de mortalitate > ciroza compensat Prognostic intermediar (50-75% la 5 ani) 30-50% la 5 ani

Ciroza

Ciroza cu hepatit

Continuarea consumului de alcool agraveaz prognosticul Evoluia natural- pe termen scurt-poate fi modificat de regimul alimentar i de tratamentul medicamentos Evoluia pe termen lung ?

Tratamentul HA
Abstinena Regimul alimentar

Corectarea deficitelor nutriionale, suplimentri-anorexici Reduc mortalitatea pe termen scurt, n forme severe, encefalopatie 40 mg/zi p.o.-> o lun-> Neindicaii: HDS (?),creatinin>2 mg/dl, infecii, DZ tip I, pancreatit 1 mg/zi n ciroze (2x supravieuirea, reduce fibroza)

Corticosteroizi

Colchicin

Propiltiouracil (?) Lecitin polinesaturat/fosfatidilcolin

Amelioreaz disfunciile mitocondriale Efect antifibrotic-extract din boabe de soia SAMe Forme avansate abstinena > 6 luni Recidive < 10%

Antioxidani

Transplant hepatic

Steatohepatitele nealcoolice
Steatoza hepatic nealcoolic - modificare hepatic frecvent, caracterizat prin acumulare de grsime n hepatocite, care include un spectru larg de manifestri Boala hepatic gras nealcoolic-NAFLD

Steatoz simpl- steatoz cu inflamaie- fibroz- ciroz

Steatohepatita nealcoolic (SHNA)- condiie clinico-patologic, cu potenial progresiv, definit prin prezena steatozei, inflamaiei lobulare i a oricreia dintre modificrile histologice: balonizare hepatocitar, fibroz sinusoidal sau corpi Mallory.

Ludwig .c., 1980 SNA progreseaz rar , SHNA 25% fibroz, ciroz

Absena consumului semnificatv de alcool (> 20 g/zi)

Depinde de sex, factori genetici

Epidemiologie

NAFLD- < 15% n populaia general (80% la obezi) Obezitatea la tineri: tsunami care nc nu a lovit rmul (Ludwig-2005) Proporia SHNA din NAFLD ntre 2%- 30% SHNA- cauza principal a cirozelor criptogenetice Cea mai frecvent cauz a creterii cronice asimptomatice a testelor hepatice Frecvena real necunoscut

lipsesc teste specifice de laborator forme cu teste normale dg.histologic pe populaii selectate asimptomatice frecvent Ecografia- dg. prezumptiv, NU difereniaz SNA de SHNA

Factorii de risc

Rezistena la insulin
NAFLD component a SINDROMULUI METABOLIC: obezitate central, DZ tip II, HTA, dislipidemia, (+disfuncia endotelial i tulb.de coagulare aferente, litiaza biliar) La ambele sexe, crete cu vrsta Numai 25% dintre cei cu s.metabolic au SHNA Nutriia parenteral total By-pass jejunal pentru slbire Medicamente

Blocante de Ca, hepatotoxice (amiodaron, tamoxifen), hiperinsulinemiante sau hiperlipemiante (tamoxifen, estrogeni, corticoizi), profibrogenice (MTX)
Gene care determin rezistena la insulin (PPAR-), stocarea hepatic a lipidelor (apo E), oxidarea ac.grai (PPAR-, CYP), citokinele (TGF-, IL-4, IL-10, TNF-, IFN), genele stresului oxidativ (TNF-), ale antioxidanilor (MnSOD)

Factori de mediu i genetici pentru progresiunea SHNA

Patogeneza

Modelul celor dou atacuri (C.Day, 2003) PRIMA ETAP

Scderea sensibilitii la insulin -> STEATOZA: severitatea acumulrii de grsime n ficat se coreleaz cu activarea CSH fibrogenez Steatoza sensibilizeaz ficatul la al II-lea atac
Stresul Oxidativ (SRO induc expresia moleculelor proinfamatorii i proapoptotice), citokine, endotoxine, adipokine SHNA Factorii genetici sunt importani pentru progresiunea SHNA (genele rezistenei la insulin, ale stocrii lipidelor, ale oxidrii AG -PPAR -, TNF- etc). Fibrogeneza prin activarea CSH de ctre citokine i SO

A DOUA ETAP

Morfopatologie
Ca i SHA, clasificarea BRUNT Steatoz predominent macrovezicular Balonizarea hepatocitelor Corpi Mallory Inflamaie lobular i portal Fibroz perisinusoidal -> portal -> n punte

SHNA poate progresa spre fibroz i odat ciroza dezvoltat, steatoza se reduce sau dispare

Tablou clinic

Excluderea consumului de alcool / hepatite virale/ HAI / alte hepatotoxice SNA- asimptomatic Simptome nespecifice: astenie, hepatalgii Stadii avansate: prurit, edeme, ascit, icter, encefalopatie, hemoragii variceale Obiectiv: hepatoM cu margine rotunjit, ciroz

Diagnostic

Laborator

Crete ALT n SHNA (AST/ALT <1), nu se coreleaz cu histologia SNA: +/-ALT normal ALT normal nu exclude SHNA, ciroza Screening pentru steatoz Ecogenitate crescut, tergerea marginilor vasculare Eco de nalt rezoluie: histograma ecografic

Ecografie

CT- mai specific, la fel de sensibil, mai costisitoare Biopsia hepatic

standardul de aur Aprecierea beneficiului n absena unei terapii eficiente Esenial pentru aprecierea fibrozei, incertitudini dg.

Evoluia

Nu se cunoate durata evoluiei de la un stadiu la altul Steatoz-> SH-> SH+fibroz-> ciroz Majoritatea cazurilor cu steatoz au prognostic bun SHNA+ciroz : cel mai crescut risc de HCC comparativ cu cirozele de alte cauze Factorii de risc ai progresiunii nu sunt bine caracterizai Slbirea rapid din greutate poate acceleraa progresiunea

Tratament (?)

Scderea din greutate

Gradual (cu 10% normalizeaz ALT) Ag.farmacologici (orlistat), chirurgia bariatric ?decompensarea hepatic METFORMIN 1000 mg/zi Tiazolidindione (glitazoni): rosiglitazon, pioglitazon agoniti PPAR-, cresc sensibilitatea la insulin Vit.E, seleniu, -caroten, probucol, NAC Fibrai (gemfibrozil, clofibrat), statine AUDC, lecitin

Corectarea rezistenei la insulin

Antioxidanii

Hipolipemiani

Ali ageni