ANEXA Ghidul privind buna practic n studiul clinic Cuprins CAPITOLUL I Introducere........................4 CAPITOLUL II .....................................................................................................................5 Glosar.....................................................................................................................................

5 CAPITOLUL III ..................................................................................................................10 Principiile privind buna practic !n studiul clinic................................................................10 CAPITOLUL I" ..................................................................................................................10 Co#isia de etic ..................................................................................................................10
IV. 1. Responsabiliti.................................................................................................................................................10 IV.2. Structur, funcii i !od de lucru....................................................................................................................11 IV.". #roceduri............................................................................................................................................................12 IV. $. %nre&istrri........................................................................................................................................................12

CAPITOLUL " ...................................................................................................................1$ Investi%atorul........................................................................................................................1$

V.1. 'alificrile i conveniile investi&atorului.........................................................................................................1" V.2. Resursele adecvate..............................................................................................................................................1" V.". Suprave&herea !edical a subiecilor studiului...............................................................................................1" V.$. 'o!unicarea cu '(............................................................................................................................................1" V.). Respectarea protocolului....................................................................................................................................1$ V.*. +edica!entul,!edica!entele pentru investi&aie clinic .............................................................................1$ V.-. #roceduri de rando!i.are i de de.vluire a codului......................................................................................1) V./. 'onsi!!0ntul e1pri!at n cuno tin de cau. al subiecilor studiului...................................................1) V.2. %nre&istrarea i raportarea.................................................................................................................................1/ V.10. Rapoartele de desf urare a studiului.............................................................................................................1/ V.11. Raportarea privind si&urana..........................................................................................................................12 V.12. %nchiderea pre!atur a studiului sau suspendarea studiului.......................................................................12 V.1". Raportul final al investi&atorului....................................................................................................................12

1&$'

CAPITOLUL "I ..................................................................................................................1( )ponsorul..............................................................................................................................1(

VI.1. 3si&urarea calitii i controlul calitii..........................................................................................................12 VI.2. 4r&ani.aia de cercetare prin contract 54''6...............................................................................................20 VI.". (1perti.a !edical............................................................................................................................................20 VI.$. #roiectarea studiului.........................................................................................................................................20 VI.). 4r&ani.area studiului, !anevrarea datelor i pstrarea nre&istrrilor.....................................................20 VI. *. Selecia investi&atorului...................................................................................................................................21 VI.-. Reparti.area responsabilitilor......................................................................................................................22 VI./. 'o!pensarea subiecilor i a investi&atorilor.................................................................................................22 VI.2. 3spectele financiare...........................................................................................................................................22 VI.10. %n tiinarea,solicitarea adresat autoritii co!petente..............................................................................22 VI.11. 'onfir!area verificrii de ctre '(..............................................................................................................22 VI.12. Infor!aii privind !edica!entul pentru investi&aie clinic......................................................................2" VI.1". 7abricarea, a!balarea, etichetarea i codificarea !edica!entului pentru investi&aie clinic..............2" VI.1$. 3provi.ionarea cu !edica!entul pentru investi&aie clinic i !anevrarea acestuia.............................2" VI.1). 3ccesul la nre&istrri.....................................................................................................................................2$ VI.1*. Infor!aii privind si&urana ad!inistrrii !edica!entului pentru investi&aie clinic........................2$ VI.1-. Raportarea reaciilor adverse ........................................................................................................................2$ VI.1/. +onitori.area...................................................................................................................................................2) "I.1*.1. )copul.........................................................................................................................................................+5 "I.1*.+. )elec,ia -i cali.icarea #onitorilor...............................................................................................................+5 "I.1*.$. /0tinderea -i .elul #onitori1 rii.................................................................................................................+5 "I.1*.4. 2esponsabilit ,ile #onitorului....................................................................................................................+5 "I.1*.5. Proceduri de #onitori1are...........................................................................................................................+' "I.1*.3. 2aportul #onitori1 rii.................................................................................................................................+' VI.12. 3uditul..............................................................................................................................................................2"I.1(.1. )copul.........................................................................................................................................................+' "I.1(.+. )elec,ia -i cali.icarea persoanelor care e.ectuea1 auditul.........................................................................+' "I.1(.$. Proceduri de audit.......................................................................................................................................+' VI.20. 3baterea de la co!plian..............................................................................................................................2/ VI.21. %nchiderea pre!atur a studiului sau suspendarea acestuia......................................................................2/ VI.22. Rapoartele studiului clinic..............................................................................................................................2/ VI.2". Studii !ulticentrice.........................................................................................................................................2/

+&$'

CAPITOLUL "II ................................................................................................................+( Protocolul studiului clinic -i a#enda#entele la protocol....................................................+(

VII.1. Infor!aii &enerale..........................................................................................................................................22 VII.2. Infor!aii de fond............................................................................................................................................22 VII.". 4biectivele i scopul studiului.........................................................................................................................22 VII.$. #roiectul studiului............................................................................................................................................22 VII.). Selecia i retra&erea subiecilor....................................................................................................................."0 VII.*. 8rata!entul care se ad!inistrea. subiecilor............................................................................................."0 VII.-. (valuarea eficacitii......................................................................................................................................."0 VII./. (valuarea si&uranei........................................................................................................................................"1 VII.2. Statistica............................................................................................................................................................"1 VII.10. 3ccesul direct la docu!entele surs............................................................................................................."1 VII.11. 3si&urarea calitii i controlul calitii......................................................................................................."1 VII.12. (tica................................................................................................................................................................."1 VII.1". +anevrarea datelor i pstrarea nre&istrrilor........................................................................................."1 VII.1$. 7inanarea i asi&urarea................................................................................................................................"1 VII.1). #olitica privind publicarea............................................................................................................................"2 VII.1*. 9ate supli!entare.........................................................................................................................................."2

CAPITOLUL "III ...............................................................................................................$+ 4ro-ura investi%atorului.......................................................................................................$+

VIII.1. Introducere......................................................................................................................................................"2 VIII.2. 'onsideraii &enerale......................................................................................................................................"" "III.+.1. Pa%ina de %ard ..........................................................................................................................................$$ "III.+.+. 5eclara,ia de con.iden,ialitate....................................................................................................................$$ VIII.". 'oninutul bro urii investi&atorului............................................................................................................."" "III.$.1. Cuprins.......................................................................................................................................................$$ "III.$.+. 2e1u#at......................................................................................................................................................$$ "III.$.$. Introducere.................................................................................................................................................$$ "III.$.4. Propriet ,i .i1ice6 c7i#ice -i .ar#aceutice -i .or#ulare.............................................................................$4 "III.$.5.)tudii non8clinice........................................................................................................................................$4 "III.$.5.1.Introducere...........................................................................................................................................$4 "III.$.5.+.9ar#acolo%ia non8clinic .....................................................................................................................$4 "III.$.5.$.9ar#acocinetica -i #etaboli1area #edica#entului la ani#ale............................................................$5 "III.$.5.4.To0icolo%ia..........................................................................................................................................$5 "III.$.3. /.ecte la o#................................................................................................................................................$5 "III.$.3.1. Introducere .........................................................................................................................................$5 "III.$.3.+. 9ar#acocinetica -i #etaboli1area #edica#entului la o#:.................................................................$5 "III.$.3.$. )i%uran,a -i e.icacitatea:.....................................................................................................................$5

$&$'

"III.$.'. 2e1u#atul datelor -i %7idul pentru investi%ator........................................................................................$3

CAPITOLUL I; ..................................................................................................................$3 5ocu#entele esen,iale pentru des. -urarea unui studiu clinic.............................................$3
:I.1. Introducere........................................................................................................................................................."*

4&$'

CAPITOLUL I Introducere Art. 1.8 #re.entul &hid privind buna practic !n studiul clinic repre.int o traducere n li!ba ro!0n a G7idului pentru buna practic !n studiul clinic al Co#itetului pentru <edica#ente 4revetate =Co##ittee .or Proprietar> <edicinal Products ? CP<P@ & Con.erin,a Interna,ional pentru Ar#oni1are =International Con.erence on Aar#oni1ation ? ICA@ 1$5&(56 a#endat !n +00+. Art. +.8 =1@ Ghidul privind bun practic !n studiul clinic repre1int un standard interna,ional pentru etica -i calitatea -tiin,i.ic !n do#eniul proiect rii6 conducerii6 !nre%istr rii -i raport rii studiilor clinice la o#6 care .acilitea1 acceptarea reciproc a datelor de c tre autorit ,ile co#petente !n do#eniul #edica#entului. =+@ 2espectarea acestui standard %arantea1 publicului .aptul c drepturile6 si%uran,a -i con.ortul subiec,ilor studiului sunt proteBate con.or# principiilor care au la ba1 C5eclara,ia pentru drepturile o#uluiD de la AelsinEi #odi.icat -i c datele studiului clinic sunt credibile. Art. $. 8 #re.entul &hid privind buna practic !n studiul clinic trebuie respectat atunci cFnd sunt pre% tite datele re.eritoare la studii clinice care ur#ea1 s .ie trans#ise la A%en,ia Ga,ional a <edica#entului6 precu# -i !n des. -urarea studiilor clinice. Art. 4. 8 Principiile stabilite !n pre1entul %7id privind buna practic !n studiul clinic pot .i aplicate -i !n alte investi%a,ii clinice care ar putea avea i#pact asupra s n t ,ii -i con.ortului subiec,ilor u#ani. CAPITOLUL II Glosar Art. 5. 8 Hn cadrul pre.entului &hid privind buna practic !n studiul clinic sunt valabile ur# toarele de.ini,ii: 1. Accesul direct 8 dreptul de a e0a#ina6 anali1a6 veri.ica -i reproduce orice !nre%istrare -i raport i#portant pentru evaluarea studiului clinicI .iecare parte interesat =de e0. autorit ,i co#petente din ,ar sau str in tate6 #onitorii sponsorului sau persoanele care e.ectuea1 auditul@ care are acces direct trebuie s .ie .oarte precaut pentru a respecta re%le#ent rile re.eritoare la #en,inerea con.iden,ialit ,ii privind identitatea subiec,ilor -i in.or#a,iile considerate proprietatea sponsorului. +. Amendamentul la protocol 8 o pre1entare !n scris a #odi.ic rii&#odi.ic rilor protocolului sau o e0plicare o.icial a acestuia. $. Aprobarea (cu referire la Comisia de etic) 8 deci1ia a.ir#ativ a Co#isiei de etic prin care aceasta con.ir# c au .ost anali1ate docu#entele necesare -i c studiul clinic poate .i des. -urat !n institu,ia propus deoarece e0ist condi,ii corespun1 toare6 se respect re%ulile de bun practic !n studiul clinic -i re%le#ent rile le%ale !n vi%oare. 4. Asigurarea calitii 8 toate ac,iunile plani.icate -i siste#atice6 care sunt stabilite pentru a asi%ura c atFt e0ecutarea studiului cFt -i ob,inerea datelor6 !nre%istrarea -i raportarea lor se .ace !n con.or#itate cu re%ulile de bun practic !n studiul clinic -i re%le#ent rile le%ale !n vi%oare !n do#eniu. 5. Auditul 8 un control independent -i siste#atic al activit ,ilor !ntreprinse pentru studiul clinic -i al docu#entelor acestuia . cut pentru a se aprecia #odul !n care s8au des. -urat aceste activit ,i6 s8au !nre%istrat -i anali1at datele6 precu# -i e0actitatea cu care s8au raportat6 !n con.or#itate cu protocolul6 procedurile standard de operare =P)O@ ale sponsorului6 re%ulile de bun practic !n studiul clinic -i re%le#ent rile le%ale !n vi%oare.

5&$'

3. Auditul de ansamblu (al studiului) 8 docu#enta,ia care per#ite reconstituirea evolu,iei eveni#entelor controlate. '. Autoritatea competent 8 or%anis#ul care are puterea de a e#ite re%le#ent ri =A%en,ia Ga,ional a <edica#entului@6 care veri.ic datele clinice pre1entate -i e.ectuea1 inspec,iile. *. Broura investigatorului J un ansa#blu de date clinice sau non8clinice privind !edica!entul,!edica!entele pentru investi&aie clinic -i care sunt relevante pentru studiul acestora la o# =a se vedea Capitolul "III K4ro-ura investi%atoruluiD@ (. Certificatul de audit 8 declara,ia prin care persoana care e.ectuea1 auditul con.ir# c a e.ectuat aceast activitate. 10. Codul de identificare al subiectului 8 siste#ul unic de identi.icare asi%urat de investi%ator pentru .iecare subiect al studiului pentru a proteBa identitatea subiectului -i pentru a .i .olosit !n locul nu#elui subiectului cFnd investi%atorul raportea1 eveni#entele adverse -i&sau alte date ale studiului. 11. Comisia de coordonare 8 o co#isie pe care un sponsor o poate or%ani1a pentru coordonarea unui studiu #ulticentric. 1+. Comisia independent pentru monitorizarea datelor (C !") 8 o co#isie independent 6 care poate .i nu#it de sponsor6 pentru a evalua des. -urarea studiului -i re1ultatele la anu#ite intervale precu# -i si%uran,a datelor -i care s reco#ande sponsorului continuarea6 #odi.icarea sau oprirea studiului. 1$. Comisia naional de etic (CNE) J un or%anis# independent6 constituit din pro.esioni-ti din do#eniul s n t ,ii -i din #e#bri care nu sunt #edici6 !ns rcinat cu proteBarea drepturilor6 si%uran,ei -i con.ortului participan,ilor la un studiu -i cu asi%urarea publicului cu privire la aceast protec,ie6 !n special prin .or#ularea unei opinii asupra protocolului studiului6 a aptitudinilor investi%atorilor -i adecv rii .acilit ,ilor6 ca -i asupra #etodelor -i docu#entelor care ar trebui utili1ate pentru in.or#area participan,ilor la studiu6 !n vederea ob,inerii consi#, #Fntului lor e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 . 14. Compliana (privind studiul clinic) 8 respectarea tuturor re%le#ent rilor re.eritoare la studiul clinic6 a re%ulilor de bun practic !n studiul clinic -i a altor re%le#ent ri le%ale !n vi%oare. 15. Confidenialitatea 8 prevenirea de1v luirii c tre persoane neautori1ate a in.or#a,iilor care sunt proprietatea sponsorului sau a celor re.eritoare la identitatea subiectului. 13. Comisia instituional de etic (C E) J un or%anis# independent6 constituit din #e#bri din do#eniul #edical6 -tiin,i.ic -i ne#edical a c rui responsabilitate este s asi%ure protec,ia drepturilor6 a si%uran,ei -i con.ortului subiec,ilor i#plica,i !n studiuI acesta ac,ionea1 prin evaluarea6 aprobarea -i veri.icarea continu a protocolului studiului clinic -i a a#enda#entelor acestuia precu# -i a #etodelor -i #aterialelor care ar trebui utili1ate !n vederea ob,inerii -i !nre%istr rii consi#, #Fntului e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 . 1'. Confortul (subiecilor studiului) 8 inte%ritatea .i1ic -i #intal a subiec,ilor participan,i la studiul clinic. 1*. Consimm#ntul e$primat %n cunotin de cauz 8 deci1ie6 care trebuie s .ie scris 6 datat -i se#nat 6 de a participa la un studiu clinic6 luat de bun voie -i dup ce au .ost pri#ite toate in.or#a,iile necesare despre natura6 se#ni.ica,ia6 consecin,ele -i riscurile posibile6 precu# -i docu#enta,ia necesar 6 de c tre o persoan capabil s 8-i dea consi#, #Fntul sau6 dac este vorba despre o persoan care nu este !n # sur s o .ac 6 de c tre repre1entantul s u le%alI dac persoana i#plicat nu este capabil s scrie6 ea poate s 8-i dea6 !n ca1uri e0cep,ionale prev 1ute de le%isla,ia na,ional 6 consi#, #Fntul verbal !n pre1en,a a cel pu,in unui #artor. 1(. Contractul 8 o !n,ele%ere scris 6 datat -i se#nat !ntre dou sau #ai #ulte p r,i care preci1ea1 #odul de re1olvare al unor situa,ii de dele%are -i distribuire a sarcinilor -i obli%a,iilor6 inclu1Fnd do#eniul .inanciar6 atunci cFnd este ca1ulI protocolul poate .i .olosit ca ba1 pentru un contract.

3&$'

+0. Controlul calitii 8 te7nicile de lucru -i activit ,ile din cadrul siste#ului de asi%urare a calit ,ii6 destinate veri.ic rii !ndeplinirii cerin,elor privind calitatea activit ,ilor des. -urate !n cadrul studiului. +1. "atele surs 8 toate in.or#a,iile sub .or# de !nre%istr ri ori%inale -i copii autenti.icate ale !nre%istr rilor ori%inale privind constat ri clinice6 observa,ii sau alte activit ,i !n studiul clinic6 necesare pentru reconstituirea -i evaluarea studiuluiI datele surs sunt con,inute !n docu#entele surs 6 !nre%istr ri ori%inale sau copii autenti.icate. ++. "ocumentele surs 8 docu#entele ori%inale6 datele -i !nre%istr rile =de e0. !nre%istr ri !n spital6 %ra.ice clinice -i de evolu,ie6 buletine de laborator6 !nse#n ri6 .oaie de observa,ie a pacientului sau list de control pentru evaluarea acestuia6 c7estionare ale pacientului6 docu#ente privind distribuirea #edica#entelor6 date !nre%istrate de la instru#entele auto#ate6 copii sau transcrieri dup veri.icarea care con.ir# c sunt copii corecte6 #icro.i-e6 ne%ative ale .oto%ra.iilor6 #icro.il#e sau !nre%istr ri pe suporturi #a%netice6 !nre%istr ri prin ra1e ;6 dosarul subiectului -i !nre%istr rile de la .ar#acie6 de la laboratoare -i de la departa#entele te7nico8 #edicale i#plicate !n studiul clinic@. +$. "ocumentaia 8 toate !nre%istr rile sub orice .or# =inclu1Fnd6 dar neli#itFndu8se la !nre%istrarea scris 6 electronic 6 #a%netic sau optic 6 ra1e ; precu# -i cea electrocardio%ra.ic @ care descriu sau !nre%istrea1 #etodele6 conducerea -i&sau re1ultatele studiului6 .actorii care in.luen,ea1 studiul -i opera,iunile !ntreprinse. +4. "ocumentele eseniale 8 docu#entele care6 !n #od individual sau !n ansa#blu6 per#it evaluarea des. -ur rii studiului -i calitatea datelor ob,inute =a se vedea Capitolul I; 665ocu#ente esen,iale pentru conducerea studiului clinicD@. +5. Evenimentul advers grav sau reacia advers grav 8 orice eveni#ent sau reac,ie advers care6 oricare ar .i do1a6 cau1ea1 #oartea6 pune !n pericol via,a participantului6 necesit o spitali1are sau o prelun%ire a spitali1 rii6 provoac o di1abilitate ori o incapacitate6 i#portante sau durabile ori provoac o ano#alie sau o #al.or#a,ie con%enital . +3. Evenimentul advers 8 orice #ani.estare nociv ap rut la un participant la un studiu clinic c ruia i s8a ad#inistrat un #edica#ent -i care nu are neap rat le% tur cau1al cu acest trata#ent. +'. &ormularul de raportare a cazului 8 un docu#ent tip rit6 optic sau electronic6 destinat !nre%istr rii tuturor in.or#a,iilor i#puse prin protocol despre .iecare subiect6 docu#ent care trebuie s .ie tri#is sponsorului. +*. nspecia 8 activitate des. -urat de A%en,ia Ga,ional a <edica#entului -i care const !n veri.icarea o.icial a docu#entelor6 .acilit ,ilor6 !nre%istr rilor6 siste#elor de asi%urare a calit ,ii -i al oric rui alt ele#ent care6 !n opinia A%en,iei Ga,ionale a <edica#entului6 are le% tur cu studiul clinic -i care poate s aib loc !n centrul unde se des. -oar studiul6 !n localurile sponsorului -i&sau ale or%ani1a,iei de cercetare prin contract sau !n oricare alt loca,ie unde A%en,ia Ga,ional a <edica#entului consider necesar o inspec,ie. +(. nstituia (medical) 8 oricare unitate public sau privat 6 a%en,ie6 institut sau unitate care des. -oar activitate #edical sau sto#atolo%ic !n care se des. -oar studii clinice. $0. nvestigatorul 8 un #edic Lsau o persoan care e0ercit o pro.esiune a%reat !n 2o#Fnia !n vederea des. -ur rii studiilor clinice con.or# le%isla,iei !n vi%oare6 pe ba1a cuno-tin,elor -tiin,i.ice -i a e0perien,ei !n do#eniul !n%riBirii pacien,ilor pe care le necesit aceastaI investi%atorul este responsabil de des. -urarea studiului clinic !ntr8un centru6 iar dac 6 !ntr8un centru6 studiul este e.ectuat de o ec7ip 6 investi%atorul este conduc torul ec7ipei -i poate .i nu#it investi%ator principal. $1. nvestigatorul'instituia 8 o e0presie !nse#nFnd Kinvesti%atorul i institu,iaD atunci cFnd este prev 1ut !n re%le#ent rile !n vi%oare. $+. nvestigatorul coordonator 8 un investi%ator investit cu responsabilitatea coordon rii investi%atorilor care particip la un studiu #ulticentric.

'&$'

$$. (nregistrarea medical original 8 a se vedea "ocumentele surs. $4. )ocul studiului 8 loca,ia&loca,iile unde se des. -oar activit ,ile le%ate de studiul clinic. $5. !artorul imparial 8 o persoan care nu este i#plicat !n studiu6 care nu poate .i in.luen,at de persoanele i#plicate !n studiu6 care asist procesul de ob,inere a consi#, #Fntului e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 !n ca1ul !n care subiectul sau repre1entantul le%al al acestuia nu pot s citeasc -i care cite-te atFt .or#ularul de ob,inere a consi#, #Fntului e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 cFt -i .iecare din in.or#a,iile scrise pre1entate subiectului. $3. Medicament de referin 8 un !edica!ent .olosit !ntr8o investi%a,ie ca !edica!ent co#parator sau un !edica!ent deBa autori1at de punere pe pia, =de e0. #artor activ@ sau placebo6 .olosit ca re.erin, !n studiul clinic $'. Medicamentul pentru investigaie clinic 8 .or#a .ar#aceutic a unei substan,e active sau placebo care se testea1 ori se utili1ea1 ca re.erin, !ntr8un studiu clinic6 inclusiv #edica#entele avFnd deBa autori1a,ie de punere pe pia, dar care sunt utili1ate6 pre1entate sau a#balate di.erit !n raport cu .or#a autori1at ori care sunt utili1ate pentru o indica,ie neautori1at sau !n vederea ob,inerii de in.or#a,ii #ai a#ple asupra .or#ei autori1ate. $*. !onitorizarea 8 activitatea de suprave%7ere a evolu,iei studiului clinic -i de asi%urare c acesta este condus6 !nre%istrat -i raportat !n concordan, cu protocolul6 procedurile standard de operare6 re%ulile de bun practic !n studiul clinic -i re%le#ent rile le%ale !n do#eniu. $(. *pinia (cu referire la Comisia de etic) 8 aprecierea -i&sau reco#andarea . cut de Co#isia de etic . 40. *rganizaia de cercetare prin contract (*CC) 8 o persoan sau o or%ani1a,ie =co#ercial 6 acade#ic sau de alt tip@ an%aBat prin contract de c tre sponsor s e.ectue1e !n locul sponsorului una sau #ai #ulte din !ndatoririle sau .unc,iile acestuia. 41. +rocedeul ,,orb- 8 procedeul prin care una sau #ai #ulte p r,i i#plicate !n studiul clinic nu este&nu sunt in.or#at &in.or#ate despre reparti1area trata#entuluiI procedeul 66si#plu orbD const 6 !n %eneral6 !n nein.or#area subiec,ilor studiului6 iar procedeul 66dublu orbD !n nein.or#area subiec,ilor studiului6 investi%atorilor6 #onitorilor -i6 !n unele ca1uri6 a anali-tilor despre produsul care se ad#inistrea1 . 4+. +rocedura standard de operare (+.*) 8 instruc,iuni scrise6 detaliate6 care asi%ur uni.or#itatea e0ecu,iei pentru .iecare opera,iune !n cadrul studiului clinic. 4$. +rotocolul 8 docu#ent care descrie obiectivul&obiectivele6 concep,ia6 #etodolo%ia6 aspectele statistice -i or%ani1area studiuluiI ter#enul CprotocolD acoper protocolul6 versiunile sale succesive -i a#enda#entele acestuia. 44. /andomizarea 8 procesul de reparti1are a subiec,ilor studiului !n %rupuri pentru trata#ent sau pentru control prin .olosirea unui ele#ent de 7a1ard care s reduc posibilitatea de in.luen,are a re1ultatelor studiilor prin eroare siste#atic . 45. /aportul privind auditul 8 raportul scris elaborat de auditor con,inFnd re1ultatele auditului. 43. /aportul studiului clinic 8 o pre1entare !n scris a studiului clinic6 e.ectuat asupra subiec,ilor u#ani6 prin ad#inistrarea unui produs !n scop terapeutic6 pro.ilactic sau de dia%nostic6 !n care descrierea6 pre1entarea -i anali1a clinic -i statistic sunt inte%rate !ntr8un sin%ur docu#ent =a se vedea G7idul privind structura -i con,inutul raportului studiului clinic@. 4'. /aportul studiului %ntr0o faz intermediar 8 un raport al re1ultatelor inter#ediare -i evaluarea acestora ba1at pe anali1ele . cute !n cursul studiului. 4*. /aportul privind monitorizarea 8 raportul scris de #onitor -i adresat sponsorului dup .iecare vi1it -i&sau alte co#unic ri le%ate de studiu !n con.or#itate cu P)O ale sponsorului. 4(. /eacia advers 8 orice r spuns nociv -i nedorit la un !edica!ent pentru investi&aie clinic6 oricare ar .i do1a ad#inistrat . 50. /eacia advers neateptat 8 o reac,ie advers a c rei natur sau %ravitate nu concord cu in.or#a,iile despre !edica!ent6 de e0e#plu6 bro-ura investi%atorului pentru un !edica!ent

*&$'

pentru investi&aie clinic neautori1at ori 2e1u#atul Caracteristicilor Produsului =2CP@ !n ca1ul unui !edica!ent autori1at. 51. /eglementrile legale %n vigoare 8 orice le%e -i re%le#entare care se re.er la des. -urarea studiilor clinice pentru investi%area unui !edica!ent. 5+. /egulile de bun practic %n studiul clinic 8 un standard !n .unc,ie de care se .ace proiectarea6 conducerea6 des. -urarea6 #onitori1area6 auditul6 !nre%istrarea6 anali1a -i raportarea studiului clinic6 care constituie %aran,ia atFt a credibilit ,ii -i corectitudinii datelor -i re1ultatelor raportate6 cFt -i a .aptului c sunt proteBate drepturile -i inte%ritatea subiec,ilor ca -i con.iden,ialitatea acestora. 5$. /eprezentantul legal acceptat 8 o persoan .i1ic sau Buridic sau un alt or%anis# autori1at le%al s 8-i e0pri#e consi#, #Fntul !n nu#ele posibilului subiect6 !n eventualitatea particip rii lui la un studiu clinic. 54. .ponsorul J o persoan 6 institu,ie sau or%ani1a,ie responsabil de ini,ierea6 #ana%e#entul -i&sau .inan,area unui studiu clinic. 55. .ponsorul 8 nvestigator 8 o persoan .i1ic ce ini,ia1 -i conduce sin%ur sau !n colaborare6 un studiu clinic -i sub a c rei conducere !edica!entul pentru investi&aie clinic este ad#inistrat subiectului studiuluiI obli%a,iile sponsorului8investi%ator includ atFt pe cele ale sponsorului -i cFt -i pe cele ale investi%atorului. 53. .tudiul clinic 8 orice investi%a,ie e.ectuat asupra subiec,ilor u#ani6 pentru a descoperi sau a con.ir#a e.ectele clinice6 .ar#acolo%ice -i&sau alte e.ecte .ar#acodina#ice ale unuia sau #ai #ultor !edica!ente pentru investi&aie clinic -i&sau pentru a identi.ica orice reac,ie advers la unul sau #ai #ulte !edica!ente pentru investi&aie clinic -i&sau pentru a studia absorb,ia6 distribu,ia6 #etabolis#ul -i eli#inarea unuia sau #ai #ultor !edica!ente pentru investi&aie clinic !n vederea evalu rii si%uran,ei -i&sau e.icacit ,ii lorI sunt incluse studiile clinice e.ectuate !ntr8un centru unic sau !n centre #ultiple6 !ntr8una sau #ai #ulte , ri. 5'. .tudiul clinic multicentric 8 studiul clinic e.ectuat dup un sin%ur protocol6 dar !n #ai #ult decFt un sin%ur centru -i de #ai #ult decFt un sin%ur investi%ator6 centrele !n care se e.ectuea1 studiul putFnd s se % seasc nu#ai !n 2o#Fnia sau !n #ai #ulte , ri. 5*. .tudiul non0clinic 8 studiile bio#edicale care nu sunt e.ectuate pe subiec,i u#ani. 5(. .ubiectul studiului J o persoan care particip la un studiu clinic6 .ie c pri#e-te !edica!entul pentru investi&aie clinic 6 .ie c are rol de #artor. 30. .ubiecii vulnerabili 8 persoanele a c ror dorin, de a participa ca voluntari !n studiul clinic poate .i in.luen,at !n #od incorect6 Busti.icat sau nu6 de speran,a !n bene.icii ob,inute prin participare sau de tea#a unor represalii din partea unor superiori ierar7ici din structura din care .ac parte6 !n ca1ul unui re.u1I e0e#ple de subiec,i vulnerabili pot .i studen,ii la #edicin 6 .ar#acie6 sto#atolo%ie sau cursan,i ai studiilor #edii #edicale6 personal subordonat spitalului -i laboratorului6 an%aBa,i !n industria .ar#aceutic 6 #e#bri ai .or,elor ar#ate -i persoane a.late !n deten,ieI al,i subiec,i vulnerabili pot .i pacien,ii cu boli incurabile6 persoane internate !n unit ,i aBut toare6 -o#eri sau persoane .oarte s race6 %rupuri etnice #inoritare6 persoane . r locuin, 6 no#a1i6 re.u%ia,i6 #inori -i persoanele incapabile s !-i e0pri#e consi#, #Fntul !n cuno-tin, de cau1 . 31. .ubinvestigatorul 8 orice persoan 6 #e#br a ec7ipei studiului clinic6 dese#nat -i controlat de investi%ator s !ndeplineasc proceduri critice le%ate de studiu -i&sau s ia deci1ii i#portante !n privin,a studiului clinic la locul de des. -urare al acestuia =de e0. asocia,i6 re1iden,i6 cercet tori@ =a se vedea6 de ase#enea6 nvestigatorul@.

(&$'

CAPITOLUL III #rincipiile privind buna practic n studiul clinic Art. 3. 8 )tudiile clinice trebuie s .ie conduse n confor!itate cu principiile etice care !-i au ori%inea !n K5eclara,ia pentru drepturile o#uluiD de la AelsinEi 8 #odi.icat -i care sunt !n concordan, cu re%ulile de bun practic !n studiul clinic -i cu re%le#ent rile le%ale !n vi%oare. Art. '. 8 Hnainte de a ini,ia un studiu clinic6 trebuie apreciate riscurile previ1ibile -i inconvenientele co#parativ cu bene.iciul anticipat pentru subiectul studiului -i societateI un studiu trebuie ini,iat -i continuat nu#ai dac bene.iciul anticipat Busti.ic riscul. Art. *. 8 5repturile6 si%uran,a -i con.ortul subiec,ilor sunt cei #ai i#portan,i .actori care trebuie lua,i !n considerare -i trebuie s prevale1e .a, de interesele -tiin,i.ice -i ale societ ,ii. Art. (. 8 In.or#a,iile non8clinice -i clinice disponibile despre !edica!entul pentru investi&aie clinic trebuie s .ie adecvate pentru a putea constitui suportul studiului clinic propus. Art. 10. 8 )tudiul clinic trebuie s .ie corect din punct de vedere -tiin,i.ic -i s .ie descris !ntr8un protocol clar -i detaliat. Art. 11. 8 Un studiu clinic trebuie condus !n confor!itate cu protocolul care a .ost aprobat&a ob,inut o opinie .avorabil de la Co#isia na,ional de etic . Art. 1+. 8 )uprave%7erea #edical -i deci1iile #edicale luate !n nu#ele subiec,ilor trebuie s .ie !ntotdeauna !n responsabilitatea unui #edic cali.icat. Art. 1$. 8 9iecare persoan i#plicat !n des. -urarea unui studiu clinic trebuie s .ie cali.icat prin studii6 instruire -i e0perien, pentru a8-i putea !ndeplini sarcinile respective. Art. 14. 8 Consi#, #Fntul e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 trebuie s .ie ob,inut !n #od liber de la .iecare subiect !nainte de participarea acestuia la studiul clinic. Art. 15. 8 Toate in.or#a,iile privind studiul clinic trebuie !nre%istrate6 #anevrate -i pstrate !n a-a .el !ncFt s se asi%ure e0actitatea raport rii6 interpret rii -i veri.ic rii lor. Art. 13. 8 Trebuie proteBat con.iden,ialitatea !nre%istr rilor care pot identi.ica subiec,ii6 respectFnd re%le#ent rile le%ale !n vi%oare re.eritoare la con.iden,ialitate -i p strarea secretului. Art. 1'. 8 +edica!entele pentru investi&aie clinic trebuie .abricate6 #anevrate -i pstrate con.or# re%ulilor de bun practic de .abrica,ieI ele trebuie s .ie .olosite nu#ai !n con.or#itate cu protocolul aprobat. Art. 1*. 8 Trebuie .olosite siste#e de lucru cu proceduri care s asi%ure calitatea .iec rui aspect al studiului clinic. CAPITOLUL I" 'o!isia de etic I". 1. 2esponsabilit ,i Art. 1(. 8 Co#isia de etic =C/@ trebuie s asi%ure drepturile6 si%uran,a -i con.ortul tuturor subiec,ilor studiuluiI trebuie acordat o aten,ie special studiilor care pot include subiec,i vulnerabili. Art. +0. 8 =1@ C/ trebuie s pri#easc ur# toarele docu#ente: a@protocolul clinic&a#enda#enteleI b@.or#ularul de consi#, #Fnt e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 -i .or#ularul actuali1at dac investi%atorul !l propune pentru utili1are !n cadrul studiuluiI c@procedeele de recrutare a subiec,ilor =de e0. anun,uri@I d@in.or#a,iile scrise care vor .i date subiec,ilorI e@bro-ura investi%atoruluiI .@ in.or#a,iile disponibile privind si%uran,a ad#inistr rii !edica!entuluiI

10 &$'

%@in.or#a,ii despre pl ,ile -i co#pensa,iile disponibile pentru subiec,iI 7@curriculu# vitae actuali1at al investi%atorului -i&sau alte docu#ente care dovedesc cali.icarea acestuiaI i@ oricare alte docu#ente necesare pentru ca C/ s !-i !ndeplineasc responsabilit ,ile. =+@ C/ trebuie s evalue1e studiul clinic propus !ntr8o perioad de ti#p convenabil -i s 8-i e0pri#e !n scris punctul de vedere6 cu identi.icarea clar a studiului6 a docu#entelor veri.icate -i a datelor pentru ur# toarele: a@ aprobarea&opinia .avorabil I b@ #odi.ic rile necesare pentru ob,inerea aprob rii&opiniei .avorabileI c@ neaprobarea&opinia ne%ativ I d@ !nc7iderea studiului&suspendarea oric rei aprob ri preli#inare&opinii .avorabile. Art. +1. 8 C/ trebuie s evalue1e cali.icarea investi%atorului pentru studiul propus6 in.or#a,iile din curriculu# vitae actuali1at -i&sau din oricare docu#ent relevant solicitat de C/. Art. ++. 8 C/ trebuie s e.ectue1e o evaluare per#anent a .iec rui studiu la intervale potrivite !n .unc,ie de %radul de risc e0istent pentru subiec,i6 dar cel pu,in o dat pe an. Art. +$. 8 C/ poate s cear #ai #ulte in.or#a,ii decFt principiile %enerale cuprinse !n art. '$6 dac C/ consider c in.or#a,iile supli#entare ar contribui la !#bun t ,irea !n,ele%erii situa,iei privind protec,ia6 drepturile6 si%uran,a -i&sau con.ortul subiec,ilor. Art. +4. 8 Hn ca1ul or%ani1 rii unui studiu . r bene.iciu terapeutic care se des. -oar pe ba1a consi#, #Fntului unui repre1entant acceptat le%al al subiectului =a se vedea art. '5 -i art. ''@6 C/ trebuie s i#pun ca protocolul propus -i&sau alte docu#ente s aborde1e adecvat proble#ele de etic relevante -i s corespund cerin,elor le%ale pentru ast.el de studii. Art. +5. 8 Hn ca1ul !n care protocolul prevede c nu se poate ob,ine consi#, #Fntul prealabil al subiectului sau al repre1entantului s u le%al acceptat6 e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 =a se vedea art. '*@6 C/ trebuie s se asi%ure c protocolul propus -i&sau alte docu#ente abordea1 !n #od adecvat proble#ele de etic relevante -i corespund cerin,elor le%ale pentru ast.el de studii =de e0. situa,ii de ur%en, @. Art. +3. 8 C/ trebuie s veri.ice atFt valoarea cFt -i #etoda de plat a subiec,ilor pentru a se asi%ura c nu e0ist nici #etode coercitive -i nici alte #etode de in.luen,are a subiec,ilorI plata subiec,ilor trebuie s se .ac e-alonat -i nu !n !ntre%i#e la ter#inarea studiului. Art. +'. 8 C/ trebuie s se asi%ure c in.or#a,iile privind plata subiec,ilor inclu1Fnd #etodele6 su#ele -i e-alonarea pl ,ilor subiec,ilor studiului6 sunt pre1entate !n .or#ularele de consi#, #Fnt e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 sau !n alte in.or#a,ii scrise pre1entate subiectuluiI trebuie preci1at #odul !n care va .i pl tit subiectul. I".+. )tructur 6 .unc,ii -i #od de lucru Art. +*. 8 =1@ C/ trebuie s .ie alc tuit dintr8un nu# r adecvat de #e#bri care6 !n ansa#blu6 s aib cali.icarea -i e0perien,a pentru a veri.ica -i evalua aspectele -tiin,i.ice6 #edicale -i etice pentru studiul propus. =+@ )e reco#and ca o C/ s includ : a@ cel pu,in cinci #e#briI b@ cel pu,in un #e#bru a c rui activitate s nu includ un do#eniu -tiin,i.icI c@ cel pu,in un #e#bru care s .ie independent de institu,ia sau locul studiului. =$@ Gu#ai acei #e#bri ai C/ care sunt independen,i de investi%atorul -i de sponsorul studiului trebuie s vote1e& s 8-i e0pri#e opinia privind studiul respectiv. =4@ Trebuie p strat o list cu #e#brii C/ -i cali.icarea acestora. Art. +(. 8 C/ trebuie s !-i des. -oare activitatea !n confor!itate cu procedurile de lucru scrise6 trebuie s p stre1e !nre%istr ri scrise privind activitatea ei -i procesele verbale ale !ntFlnirilor -i trebuie s ac,ione1e !n confor!itate cu re%ulile de bun practic !n studiul clinic -i cu re%le#ent rile le%ale !n vi%oare.

11 &$'

Art. $0. 8 C/ trebuie s ia deci1ii la -edin,ele anun,ate la care au participat cel pu,in nu# rul de #e#bri care pot repre1enta un cvoru#6 !n con.or#itate cu condi,iile stipulate !n P)O scrise. Art. $1. 8 Gu#ai #e#brii C/ care particip la aprecieri -i discu,ii trebuie s 8-i e0pri#e opinia&s vote1e& sau s aprobe studiul. Art. $+. 8 Investi%atorul poate pre1enta in.or#a,ii despre oricare din aspectele studiului dar nu trebuie s participe la de1baterile C/ sau la votul&opinia C/. Art. $$. 8 C/ poate invita pentru consult ri speciali-ti din diverse do#enii privind subiectul discutat. I".$. Proceduri Art. $4. 8 C/ trebuie s stabileasc 6 s docu#ente1e !n scris -i s respecte procedurile sale de lucru care trebuie s se re.ere la ur# toarele aspecte: a@ preci1area #e#brilor co#isiei =nu#ele -i cali.icarea acestora@ -i autoritatea sub care este instituit I b@ pro%ra#area6 !n-tiin,area #e#brilor s i -i des. -urarea -edin,elorI c@ veri.icarea ini,ial -i veri.ic rile de suprave%7ere a des. -ur rii studiuluiI d@ preci1area .recven,ei controalelor pentru suprave%7ere !n cursul studiului !n .unc,ie de proble#atica acestuiaI e@ e#iterea6 !n con.or#itate cu re%le#ent rile !n vi%oare6 a raportului de veri.icare rapid -i a aprob rii scrise&opiniei .avorabile6 pentru #odi.ic ri #inore !n studiul a.lat !n des. -urare care are deBa aprobarea C/I .@ preci1area c nu trebuie ad#is includerea !n studiu a nici unui subiect !nainte de e#iterea de c tre C/ a aprob rii scrise&opiniei .avorabile pentru studiul respectivI %@ preci1area c nu trebuie s se produc abateri de la protocol sau #odi.ic ri ale acestuia !nainte de ob,inerea aprob rii scrise&opiniei .avorabile pentru un a#enda#ent adecvat6 cu e0cep,ia situa,iilor !n care trebuie eli#inat i#ediat riscul pentru subiec,i sau cFnd #odi.ic rile se re.er nu#ai la aspecte lo%istice sau ad#inistrative ale studiului =de e0. sc7i#barea #onitorului6 a nu# rului de tele.on@I 7@ preci1area c investi%atorul trebuie s raporte1e pro#pt C/: 8 abaterile de la protocol sau #odi.ic rile acestuia e.ectuate pentru eli#inarea riscului i#ediat pentru subiec,ii studiului =a se vedea art. $46 lit. %@6 art. 54 -i 53@I 8 #odi.ic rile care cresc riscul subiec,ilor -i&sau a.ectea1 se#ni.icativ des. -urarea studiului =a se vedea art. *'@I 8 in.or#a,iile noi despre posibile in.luen,e ne.avorabile asupra si%uran,ei subiec,ilor sau des. -ur rii studiului. i@ asi%urarea c C/ in.or#ea1 pro#pt !n scris investi%atorul&institu,ia cu privire la: 8 deci1ia&opinia sa privind studiulI 8 #otivele pentru deci1ia saI 8 procedurile .olosite pentru revenirea asupra acestor deci1ii. I". 4. Hnre%istr ri Art. $5. 8 C/ trebuie s p stre1e toate !nre%istr rile relevante =de e0. proceduri scrise6 listele #e#brilor6 listele privind ocupa,ia&apartenen,a #e#brilor6 docu#entele depuse6 procesele verbale ale -edin,elor -i coresponden,a@ pentru o perioad de cel pu,in trei ani dup ter#inarea studiului -i s le pre1inte la cererea A%en,iei Ga,ionale a <edica#entului. Art. $3. 8 C/ i se poate solicitata de c tre investi%ator6 sponsor sau A%en,ia Ga,ional a <edica#entului s pre1inte procedurile scrise -i lista #e#brilor s i.

1+ &$'

CAPITOLUL " Investi&atorul ".1. Cali.ic rile -i conven,iile investi%atorului Art. $'. 8 Investi%atorul&investi%atorii trebuie s .ie cali.icat&cali.ica,i prin educa,ie6 instruiri -i e0perien, 6 pentru a8-i asu#a responsabilitatea pentru conducerea studiului6 trebuie s !ntruneasc toate cali.ic rile preci1ate prin re%le#ent rile !n do#eniu -i trebuie s dovedeasc aceste cali.ic ri prin curriculu# vitae actuali1at -i&sau docu#enta,ia relevant cerut de sponsor6 C/ -i&sau A%en,ia Ga,ional a <edica#entului. Art. $*. 8 Investi%atorul trebuie s .ie obi-nuit cu #odul de .olosire al !edica!entului pentru investi&aie clinic6 a-a cu# este descris !n protocol6 !n bro-ura investi%atorului6 !n in.or#a,iile privind #edica#entul -i !n alte surse de in.or#a,ii pre1entate de sponsor. Art. $(. 8 Investi%atorul trebuie s cunoasc -i s respecte re%ulile de bun practic !n studiul clinic precu# -i re%le#ent rile le%ale !n do#eniu. Art. 40. 8 Investi%atorul&institu,ia trebuie s per#it #onitori1area -i auditarea e.ectuate de sponsor -i inspec,ia e.ectuat de A%en,ia Ga,ional a <edica#entului. Art. 41. 8 Investi%atorul trebuie s p stre1e o list cu persoanele cali.icate c rora le8a dele%at atribu,ii se#ni.icative privind studiul. ".+. 2esursele adecvate Art. 4+. 8 Investi%atorul trebuie s poat de#onstra =de e0. prin date retrospective@ c poate recruta nu# rul necesar de subiec,i corespun1 tori studiului !n perioada de recrutare stabilit . Art. 4$. 8 Investi%atorul trebuie s aib su.icient ti#p pentru a des. -ura -i .inali1a studiul !n perioada de ti#p considerat necesar pentru aceasta. Art. 44. 8 Investi%atorul trebuie s aib !n ec7ip un nu# r adecvat de persoane cali.icate precu# -i aparatura -i .acilit ,ile necesare pentru !ntrea%a durat prev 1ut de des. -urare a studiului6 pentru a conduce corect -i !n si%uran, studiul. Art. 45. 8 Investi%atorul trebuie s se asi%ure c toate persoanele care particip la studiu sunt in.or#ate adecvat despre protocol6 !edica!entul pentru investi&aie clinic6 precu# -i despre sarcinile -i .unc,iile lor !n cadrul studiului. ".$. )uprave%7erea #edical a subiec,ilor studiului Art. 43. 8 Un #edic cali.icat6 care este investi%ator sau subinvesti%ator !ntr8un studiu6 trebuie s .ie responsabil pentru toate deci1iile #edicale privind studiul. Art. 4'. 8 =1@ Hn cursul particip rii subiectului la studiu -i !n perioada care ur#ea1 6 investi%atorul&institu,ia trebuie s asi%ure suprave%7erea #edical adecvat a subiectului pentru orice eveni#ente adverse !n le% tur cu studiul6 inclu1Fnd valori ale anali1elor de laborator #odi.icate se#ni.icativ. =+@ Investi%atorul&institu,ia trebuie s in.or#e1e subiectul despre !n%riBirile #edicale necesare datorate unor a.ec,iuni intercurente constatate de investi%ator. Art. 4*. 8 /ste reco#andabil ca investi%atorul s in.or#e1e #edicul care !n%riBe-te de obicei pacientul6 dac pacientul se a.l sub !n%riBirea unui #edic6 despre includerea acestuia !n studiu6 cu condi,ia ob,inerii acceptului subiectului pentru aceast in.or#are. Art. 4(. 8 Cu toate c un subiect nu este obli%at s co#unice #otivul deci1iei sale de a se retra%e pre#atur din studiu6 investi%atorul trebuie s .ac e.ortul corespun1 tor pentru a a.la acest #otiv respectFnd !ntru totul drepturile subiectului. ".4. Co#unicarea cu C/ Art. 50. 8 Hnainte de !nceperea studiului6 investi%atorul&institu,ia trebuie s posede aprobarea&opinia .avorabil scris -i cu preci1area datei de e#itere pentru protocolul studiului6

1$ &$'

.or#ularul pentru consi#, #Fntul e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 6 .or#ularul actuali1at de consi#, #Fnt6 procedura de recrutare a subiec,ilor =de e0. prin anun,uri@ -i orice in.or#a,ie scris care va .i o.erit subiec,ilor. Art. 51. 8 Investi%atorul&institu,ia trebuie s pre1inte C/ copia actuali1at a bro-urii investi%atorului ca parte a solicit rii scrise . cute de investi%ator&institu,ie c tre C/I dac bro-ura investi%atorului este actuali1at !n cursul studiului6 investi%atorul&institu,ia trebuie s pre1inte C/ o copie a bro-urii actuali1ate a investi%atorului. Art. 5+. 8 Hn cursul studiului6 investi%atorul&institu,ia trebuie s pre1inte C/ toate docu#entele care sunt supuse evalu rii. ".5. 2espectarea protocolului Art. 5$. 8 =1@ Investi%atorul&institu,ia trebuie s des. -oare studiul cu respectarea protocolului aprobat de sponsor -i de autorit ,ile co#petente -i pentru care s8a ob,inut aprobarea&opinia .avorabil a C/. =+@ Investi%atorul&institu,ia -i sponsorul trebuie s se#ne1e protocolul sau un contract alternativ pentru a con.ir#a acordul p r,ilor. Art. 54. 8 Investi%atorul nu trebuie s se abat de la protocol sau s #odi.ice protocolul . r acordul sponsorului -i !nainte de a pri#i aprobarea&opinia .avorabil a C/ cu privire la a#enda#ent6 cu e0cep,ia situa,iilor !n care este necesar eli#inarea i#ediat a riscurilor pentru subiec,i sau cFnd #odi.ic rile i#plic nu#ai aspecte de lo%istic sau ad#inistrative ale studiului =de e0. sc7i#barea #onitorului sau a nu# rului de tele.on@. Art. 55. 8 Investi%atorul sau persoana !#puternicit de investi%ator trebuie s docu#ente1e -i s e0plice orice abatere de la protocolul aprobat. Art. 53. 8 Investi%atorul poate s se abat de la protocol sau s #odi.ice protocolul !n scopul eli#in rii riscului pentru subiec,i6 . r aprobarea prealabil a C/I cFt de curFnd dup producerea acestei abateri sau #odi.ic ri6 trebuie ca Busti.icarea ei -i6 dac este ca1ul6 a#enda#entul propus pentru protocol6 s .ie depuse la : a@ C/ pentru veri.icare -i pentru a se ob,ine aprobareaI b@ la sponsor pentru acordI c@ la A%en,ia Ga,ional a <edica#entului. ".3. +edica!entul,!edica!entele pentru investi&aie clinic Art. 5'. 8 2esponsabilitatea pentru ,inerea eviden,ei !edica!entului ,!edica!entelor pentru investi&aie clinic6 la locul&locurile studiului apar,ine investi%atorului&institu,iei. Art. 5*. 8 Hn ca1ul !n care este prev 1ut6 investi%atorul&institu,ia trebuie s dese#ne1e un .ar#acist sau o alt persoan potrivit pentru aceast sarcin 6 care s .ie sub suprave%7erea investi%atorului&institu,iei pentru o parte sau pentru toate obli%a,iile sale privind !edica!entului,!edica!entelor pentru investi&aie clinic6 la locul&locurile studiului. Art. 5(. 8 =1@ Investi%atorul&institu,ia -i&sau un .ar#acist sau alt persoan potrivit 6 care este dese#nat de investi%ator&institu,ie6 trebuie s p stre1e !nre%istr rile re.eritoare la distribu,ia !edica!entului la locul studiului6 inventarul la locul respectiv6 utili1area !edica!entului de c tre .iecare subiect -i returnarea !edica!entului ne.olosit sponsorului sau la alt destina,ie dac aceasta a .ost prev 1ut I aceste !nre%istr ri trebuie s includ datele6 cantit ,ile6 nu# rul seriei6 data e0pir rii =dac este ca1ul@ -i nu#erele de cod unic destinat !edica!entului,!edica!entelor pentru investi&aie clinic -i subiec,ilor studiului. =+@ Investi%atorii trebuie s p stre1e !nre%istr rile care s dovedeasc !n #od adecvat c do1ele preci1ate !n protocol au .ost ad#inistrate subiec,ilor -i c datele Busti.ic !ntrea%a cantitate de !edica!ent pentru investi&aie clinic pri#it de la sponsor.

14 &$'

Art. 30. 8 +edica!entul pentru investi&aie clinic trebuie pstrat n confor!itate cu preci1 rile sponsorului =a se vedea art. 1$4 -i art. 140@ -i !n confor!itate cu re%le#ent rile le%ale !n vi%oare. Art. 31. 8 Investi%atorul trebuie s %arante1e c !edica!entul pentru investi&aie clinic este .olosit nu#ai !n confor!itate cu protocolul aprobat. Art. 3+. 8 Investi%atorul sau persoana dese#nat de investi%ator&institu,ie trebuie s e0plice .iec rui subiect #odul corect de utili1are a !edica!entului,!edica!entelor pentru investi&aie clinic -i trebuie s controle1e la intervale adecvate6 !n .unc,ie de studiu6 dac .iecare subiect respect e0act instruc,iunile. ".'. Proceduri de rando#i1are -i de de1v luire a codului Art. 3$. 8 Investi%atorul trebuie s ur# reasc procedurile de rando#i1are6 dac acestea e0ist 6 -i s %arante1e c de1v luirea codului se .ace nu#ai !n confor!itate cu protocolulI dac studiul este 66orbD6 investi%atorul trebuie s ar%u#ente1e cu docu#ente -i s e0plice sponsorului pro#pt orice de1v luire pre#atur a codului !edica!entului pentru investi&aie clinic =de e0. accidental sau !n cursul unui eveni#ent advers %rav@. ".*. Consi#, #Fntul e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 al subiec,ilor studiului Art. 34. 8 =1@ Pentru ob,inerea -i !nre%istrarea consi#, #Fntului e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 6 investi%atorul trebuie s respecte re%le#ent rile le%ale !n vi%oare6 re%ulile de bun practic !n studiul clinic -i principiile etice care !-i au ori%inea !n 5eclara,ia pentru drepturile o#ului de la AelsinEi. =+@ Hnainte de !nceperea studiului6 investi%atorul trebuie s ob,in aprobarea&opinia .avorabil a C/ e0pri#at !n scris privind .or#ularul pentru consi#, #Fntul e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 -i oricare alte in.or#a,ii trans#ise subiec,ilor. Art. 35. 8 =1@ 9or#ularul consi#, #Fntului e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 -i alte in.or#a,ii scrise destinate subiec,ilor trebuie reactuali1ate ori de cFte ori sunt disponibile in.or#a,ii noi care pot .i i#portante pentru consi#, #Fntul e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 al subiectului. =+@ Orice revi1uire a .or#ularului de consi#, #Fnt e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 -i a in.or#a,iilor scrise trebuie s ob,in aprobarea&opinia .avorabil scris a C/ !nainte de a .i .olosite. =$@ )ubiectul sau repre1entantul s u le%al acceptat trebuie !n-tiin,a,i la ti#p dac apare vreo in.or#a,ie care ar putea s in.luen,e1e dorin,a subiectului de a8-i continua participarea la studiuI co#unicarea acestei in.or#a,ii trebuie s .ie conse#nat !ntr8un docu#ent. Art. 33. 8 Gici investi%atorul6 nici ec7ipa studiului nu trebuie s constrFn% sau s in.luen,e1e un subiect s participe sau s 8-i continue participarea la studiu. Art. 3'. 8 In.or#a,iile scrise sau verbale privind studiul6 inclusiv .or#ularul consi#, #Fntului e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 6 nu trebuie s con,in un li#baB care s deter#ine subiectul sau repre1entantul s u le%al acceptat s renun,e sau s par c renun, la vreun drept le%al sau din care s re1ulte c institu,ia6 sponsorul sau a%en,ii lor sunt scuti,i sau par a .i scuti,i de r spundere !n ca1 de ne%liBen, . Art. 3*. 8 Investi%atorul sau persoana dese#nat de investi%ator6 trebuie s in.or#e1e co#plet subiectul sau6 dac acesta nu este capabil s 8-i dea consi#, #Fntul e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 6 repre1entantul le%al acceptat al subiectului6 privind toate aspectele i#portante ale studiului6 inclu1Fnd in.or#area scris -i aprobarea&opinia .avorabil a C/. Art. 3(. 8 Li#baBul .olosit pentru in.or#a,iile despre studiu o.erite !n scris sau verbal6 inclu1Fnd .or#ularul pentru consi#, #Fntul e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 6 trebuie s .ie atFt ne8te7nic6 cFt -i practic -i trebuie s .ie inteli%ibil pentru subiect sau pentru repre1entantul le%al acceptat al acestuia -i pentru #artorul i#par,ial6 atunci cFnd este ca1ul.

15 &$'

Art. '0. 8 =1@ Hnainte de ob,inerea consi#, #Fntului e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 6 investi%atorul sau persoana dese#nat de acesta6 trebuie s acorde subiectului sau repre1entantului s u le%al acceptat ti#p su.icient -i oca1ia de a se in.or#a despre detalii privind studiul -i de a decide participarea sau neparticiparea sa la studiu. =+@ Toate !ntreb rile despre studiu trebuie s pri#easc r spunsuri ast.el !ncFt subiectul sau repre1entantul sau le%al s .ie #ul,u#i,i. Art. '1. 8 Hnainte de participarea subiectului la studiu6 .or#ularul scris al consi#, #Fntului e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 trebuie se#nat -i datat personal de subiect sau repre1entantul le%al al acestuia -i de persoana care a e.ectuat in.or#area !n cursul discu,iei cu subiectul&repre1entantul le%al al acestuia. Art. '+. 8 =1@ 5ac un subiect&repre1entantul le%al al acestuia nu este capabil s citeasc 6 un #artor i#par,ial trebuie s .ie pre1ent la discu,ia !n cursul c reia se .ace in.or#area. =+@ 5up ce .or#ularul de consi#, #Fnt e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 -i toate celelalte in.or#a,ii scrise destinate subiectului sunt citite -i e0plicate subiectului sau repre1entantului s u le%al -i dup ce subiectul sau repre1entantul s u le%al !-i e0pri# verbal consi#, #Fntul e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 al subiectului la studiu6 el se#nea1 -i scrie personal data pe .or#ularul de consi#, #Fnt e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 dac este capabil s .ac aceasta6 de ase#enea6 #artorul trebuie s se#ne1e -i s scrie personal data pe .or#ularul respectiv. =$@ Prin se#narea .or#ularului de consi#, #Fnt e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 6 #artorul atest c in.or#a,ia din .or#ularul de consi#, #Fnt -i toate celelalte in.or#a,ii au .ost corect e0plicate subiectului&repre1entantului le%al -i !n,elese de acesta -i c subiectul&repre1entantul le%al al subiectului -i8a e0pri#at liber consi#, #Fntul de participare la studiu. Art. '$. 8 AtFt discu,ia pentru consi#, #Fntul e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 cFt -i .or#ularul scris pentru consi#, #Fntul e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 precu# -i toate celelalte in.or#a,ii scrise pre1entate subiectului trebuie s includ e0plicarea ur# toarelor: a@ c studiul constituie o cercetareI b@ obiectivul studiuluiI c@ trata#entul !n cursul studiului -i posibilitatea de rando#i1are a .iec rui trata#entI d@ procedurile de studiu care trebuie respectate6 inclusiv toate procedurile inva1iveI e@ responsabilit ,ile subiectuluiI .@ acele aspecte ale studiului care sunt e0peri#entaleI %@ riscurile previ1ibile sau inconvenientele pentru subiec,i -i cFnd este ca1ul pentru e#brion6 . t6 nou8n scut6 su%arI 7@ bene.iciile prev 1uteI cFnd nu se inten,ionea1 asi%urarea unor bene.icii pentru subiect acesta trebuie aten,ionat asupra acestui aspectI i@ alternativele de proceduri sau de des. -urare a trata#entului care pot .i .olosite pentru subiect -i riscurile -i bene.iciile lor poten,ialeI B@ co#pensarea -i&sau trata#entul disponibile pentru subiect !n eventualitatea unei a.ect ri !n le% tur cu studiulI E@ e-alonarea reco#pensei prev 1ute6 dac e0ist 6 pentru subiectul care particip la studiuI l@ c7eltuiala prev 1ut 6 dac e0ist 6 pentru participarea subiectului la studiuI #@ c participarea subiectului la studiu este voluntar -i c subiectul poate re.u1a s participe la studiu sau poate s se retra% !n orice #o#ent6 . r a su.eri repercusiuni sau s piard bene.iciile cu care este investitI n@ c #onitorul&#onitorii6 auditorul&auditorii6 C/ -i A%en,ia Ga,ional a <edica#entului vor avea %arantat accesul direct la !nre%istr rile #edicale ori%inale ale subiectului pentru veri.icarea procedurilor !n studiul clinic -i&sau datelor6 . r a viola con.iden,ialitatea subiectului6 cu respectarea le%isla,iei !n vi%oare -i a re%le#ent rilor -i c prin

13 &$'

se#narea .or#ularului scris de consi#, #Fnt e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 6 subiectul sau repre1entantul s u le%al autori1ea1 acest accesI o@ c !nre%istr rile care identi.ic subiectul vor .i p strate con.iden,ial -i c 6 !n con.or#itate cu le%isla,ia&re%le#ent rile !n vi%oare6 nu sunt . cute cunoscute publicI dac re1ultatele studiului sunt publicate6 identitatea subiectului va r #Fne con.iden,ial I p@ c subiectul sau repre1entantul s u le%al va .i in.or#at la ti#p dac apare vreo in.or#a,ie care s .ie i#portant pentru deci1ia acestuia de a continua participarea la studiuI M@ persoana&persoanele cu care trebuie luat le% tura pentru alte in.or#a,ii privind studiul -i drepturile subiectului studiului -i cine trebuie anun,at !n ca1ul unui eveni#ent le%at de a.ectarea subiectului6 !n le% tur cu studiulI r@ circu#stan,ele prev 1ute -i&sau #otivele pentru care participarea subiectului poate .i oprit I s@ esti#area duratei particip rii subiectului la studiuI t@ aprecierea nu# rului apro0i#ativ de subiec,i inclu-i !n studiu. Art. '4. 8 =1@ Hnainte de a participa la studiu6 subiectul sau repre1entantul le%al al acestuia trebuie s pri#easc o copie a .or#ularului de consi#, #Fnt e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 6 se#nat -i datat -i oricare alt in.or#a,ie predat subiec,ilor. =+@ Hn cursul particip rii subiectului la studiu6 subiectul sau repre1entantul s u le%al trebuie s pri#easc o copie se#nat -i datat a .or#ularului de consi#, #Fnt actuali1at -i o copie a .iec rui a#enda#ent al in.or#a,iilor scrise date subiec,ilor. Art. '5. 8 CFnd studiul clinic cu sau . r bene.iciu terapeutic include subiec,i care pot .i !nrola,i !n studiu nu#ai pe ba1a consi#, #Fntului repre1entantului le%al al subiectului =de e0. #inori sau bolnavi cu de#en, %rav @6 subiectul trebuie s .ie in.or#at despre studiu cu no,iuni co#patibile cu capacitatea acestuia de !n,ele%ere -i6 dac este capabil -i subiectul trebuie s se#ne1e -i s scrie personal data pe .or#ularul de consi#, #Fnt e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 . Art. '3. 8 /0ceptFnd cele prev 1ute la art. ''6 un studiu . r bene.iciu terapeutic =un studiu !n care nu se anticipea1 un bene.iciu pentru subiect@6 trebuie des. -urat pe subiec,i care8-i e0pri# personal consi#, #Fntul -i care se#nea1 -i scriu data pe .or#ularul de consi#, #Fnt e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 . Art. ''. 8 =1@ )tudiile . r bene.iciu terapeutic pot .i des. -urate cu includerea subiec,ilor pentru care consi#, #Fntul a .ost ob,inut de la repre1entan,ii le%ali ai acestora cFnd sunt !ndeplinite ur# toarele condi,ii: a@ obiectivele studiului nu pot .i reali1ate prin #etode de cercetare inclu1Fnd subiec,i care8-i pot e0pri#a personal consi#, #FntulI b@ riscul previ1ibil pentru subiec,i este redusI c@ i#pactul ne%ativ asupra con.ortului subiectului este redus la #ini#u# posibilI d@ studiul nu contravine le%isla,iei !n vi%oareI e@ aprobarea&opinia po1itiv a C/ este dat !n special pentru includerea unor ast.el de subiec,i -i aprobarea&opinia po1itiv acoper acest aspect. =+@ Ast.el de studii6 !n a.ara unor e0cep,ii Busti.icate6 trebuie des. -urate cu pacien,i avFnd a.ec,iuni sau care sunt !n situa,ii pentru care este prev 1ut !edica!entul. =$@ Hn aceste studii subiec,ii trebuie #onitori1a,i cu aten,ie -i trebuie e0clu-i dac 6 aparent6 sunt #ai a.ecta,i. Art. '*. 8 =1@ Hn situa,ii de ur%en, 6 cFnd nu poate .i ob,inut consi#, #Fntul prealabil al subiectului e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 6 trebuie cerut consi#, #Fntul repre1entantului s u le%al6 dac este pre1ent. =+@ 5ac nu poate .i ob,inut !n prealabil consi#, #Fntul subiectului -i nici nu este pre1ent repre1entantul le%al al acestuia6 includerea subiectului !n studiu necesit respectarea # surilor descrise !n protocol -i&sau !n alte acte pentru care s8a ob,inut aprobarea&opinia .avorabil a C/6

1' &$'

pentru protec,ia drepturilor6 si%uran,ei -i con.ortului subiectului -i pentru a asi%ura respectarea re%le#ent rilor le%ale !n vi%oare. =+@ )ubiectul sau repre1entantul le%al al acestuia trebuie s .ie in.or#a,i despre studiu cFt #ai curFnd posibil -i trebuie ob,inut consi#, #Fntul de a continua studiul sau alt consi#, #Fnt dac este adecvat =a se vedea art. '$@. ".(. Hnre%istrarea -i raportarea Art. '(. 8 Investi%atorul trebuie s se asi%ure c datele pe care le tri#ite sponsorului !n .or#ularul de raportare a ca1ului ca -i !n toate rapoartele necesare sunt corecte6 co#plete6 inteli%ibile -i trans#ise la ti#p. Art. *0. 8 5atele raportate prin .or#ularul de raportare a ca1ului6 care re1ult din docu#entele surs 6 trebuie s .ie !n con.or#itate cu docu#entele surs 6 iar dac e0ist di.eren,e6 acestea trebuie e0plicate. Art. *1. 8 =1@ Orice sc7i#bare sau corec,ie a .or#ularului de raportare a ca1ului trebuie datat 6 se#nat -i e0plicat =dac este necesar@ -i nu trebuie s #asc7e1e !nre%istrarea ori%inal =de e0. trebuie p strate datele de la auditul studiului@I aceasta procedur se aplic atFt pentru #odi.ic rile sau corec,iile scrise cFt -i pentru cele electronice =a se vedea art. 15$@. =+@ )ponsorul trebuie s dea investi%atorilor -i&sau repre1entan,ilor nu#i,i ai investi%atorilor un %7id privind e.ectuarea acestor corec,ii. =$@ )ponsorii trebuie s aib proceduri scrise prin care s %arante1e c #odi.ic rile sau corec,iile din .or#ularul de raportare a ca1ului . cute de repre1entantul nu#it al sponsorului sunt docu#entate6 necesare -i sunt sus,inute -i de investi%ator. =4@ Investi%atorul trebuie s p stre1e !nre%istr rile #odi.ic rilor -i corec,iilor. Art. *+. 8 =1@ Investi%atorul&institu,ia trebuie s #en,in docu#entele studiului a-a cu# se preci1ea1 !n docu#entele esen,iale pentru des. -urarea unui studiu clinic =a se vedea Capitolul I; 665ocu#entele esen,iale pentru des. -urarea unui studiu clinicD@ -i !n re%le#ent rile le%ale !n vi%oare. =+@ Investi%atorul&institu,ia trebuie s ia # suri pentru a preveni distru%erea accidental sau pre#atur a acestor docu#ente. Art. *$. 8 =1@ 5ocu#entele esen,iale trebuie p strate cel pu,in -apte ani dup ob,inerea pri#ei autori1a,ii de punere pe pia, a !edica!entului6 dar nu #ai #ult de 15 ani de la !nc7iderea o.icial a studiului pentru !edica!entul pentru investi&aie clinic. =+@ Aceste docu#ente trebuie #en,inute pentru o perioad #ai lun% dac aceasta este i#pus printr8o !n,ele%ere cu sponsorul. =$@ /ste responsabilitatea sponsorului s in.or#e1e investi%atorul& institu,ia privind durata de p strare a acestor docu#ente =a se vedea art. 11*@. Art. *4. 8 Aspectele .inanciare ale studiului trebuie docu#entate con.or# !n,ele%erii dintre sponsor -i investi%ator&institu,ie. Art. *5. 8 La solicitarea #onitorului6 auditorului6 C/ sau A%en,iei Ga,ionale a <edica#entului6 investi%atorul&institu,ia trebuie s pun la dispo1i,ie pentru acces direct toate !nre%istr rile cerute cu privire la studiu. ".10. 2apoartele de des. -urare a studiului Art. *3. 8 Investi%atorul trebuie s pre1inte C/ un raport privind situa,ia studiului6 anual sau #ai .recvent dac este cerut de C/. Art. *'. 8 Investi%atorul trebuie s pre1inte pro#pt sponsorului6 C/ =a se vedea art. $46 lit. 7@ -i6 cFnd este prev 1ut6 -i institu,iei6 un re1u#at scris al etapei studiului -i in.or# ri privind orice #odi.icare se#ni.icativ care a.ectea1 des. -urarea studiului -i&sau cre-te riscul subiec,ilor.

1* &$'

".11. 2aportarea privind si%uran,a Art. **. 8 =1@ Toate eveni#entele adverse %rave trebuie raportate i#ediat sponsorului e0ceptFnd acele eveni#ente adverse %rave pentru care protocolul sau alt docu#ent =de e0. bro-ura investi%atorului@ preci1ea1 c nu este necesar raportarea i#ediat I raportarea i#ediat trebuie s .ie ur#at pro#pt de un raport scris detaliatI raportarea i#ediat -i cele care le ur#ea1 trebuie s identi.ice subiectul !n special prin nu# rul unic de cod dat subiectului !n studiu -i #ai pu,in prin nu#ele lui6 nu# rul de identi.icare personal -i&sau adres . =+@ Investi%atorul trebuie s respecte6 de ase#enea6 re%le#ent rile !n vi%oare privind raportarea reac,iilor adverse %rave -i nea-teptate c tre A%en,ia Ga,ional a <edica#entului -i C/. Art. *(. 8 /veni#entele adverse -i&sau re1ultatele anor#ale de laborator preci1ate prin protocol c pre1int un risc pentru evaluarea si%uran,ei trebuie s .ie raportate sponsorului !n concordan, cu cerin,ele de raportare -i !n perioada de ti#p preci1at de sponsor prin protocol. Art. (0. 8 Hn ca1ul !n care se raportea1 decese6 investi%atorul trebuie s trans#it in.or#a,ii supli#entare sponsorului -i C/ !#preun cu o serie de in.or#a,ii adi,ionale care se i#pun =de e0. raportul autopsiei -i raportul #edical .inal@. ".1+. Hnc7iderea pre#atur a studiului sau suspendarea studiului Art. (1. 8 5ac studiul este !nc7is pre#atur sau suspendat dintr8un anu#it #otiv6 investi%atorul&institu,ia trebuie s in.or#e1e cu pro#ptitudine subiec,ii studiului6 trebuie s asi%ure terapia potrivit -i s suprave%7e1e ulterior subiec,ii -i trebuie s in.or#e1e autorit ,ile co#petente cFnd acest lucru este prev 1ut !n re%le#ent rile !n vi%oare. Art. (+. 8 5ac investi%atorul !nc7ide sau suspend studiul . r acordul prealabil al sponsorului6 investi%atorul trebuie s in.or#e1e institu,ia6 unde este ca1ul6 iar investi%atorul&institu,ia trebuie s in.or#e1e pro#pt sponsorul -i C/ -i trebuie s predea sponsorului -i C/ o e0plica,ie scris detaliat privind !nc7iderea sau suspendarea respectiv . Art. ($. 8 5ac sponsorul !nc7ide sau suspend studiul =a se vedea art. 1006 alin. =1@@6 investi%atorul trebuie s in.or#e1e pro#pt institu,ia6 cFnd este ca1ul6 -i investi%atorul&institu,ia trebuie s in.or#e1e pro#pt C/ -i s pre1inte C/ o e0plica,ie scris detaliat privind !nc7iderea sau suspendarea respectiv . Art. (4. 8 5ac C/ !nc7ide sau suspend studiul =a se vedea art. +0 -i art. $46 lit. i@6 investi%atorul trebuie s in.or#e1e institu,ia6 cFnd este ca1ul -i investi%atorul&institu,ia trebuie s in.or#e1e pro#pt sponsorul -i s 8i pre1inte acestuia !n scris e0plica,ii detaliate privind !nc7iderea sau suspendarea studiului. ".1$. 2aportul .inal al investi%atorului Art. (5. 8 5up e.ectuarea studiului6 dac este ca1ul6 investi%atorul trebuie s in.or#e1e institu,iaI investi%atorul&institu,ia trebuie s predea C/ un re1u#at al re1ultatelor studiului -i A%en,iei Ga,ionale a <edica#entului raportul cerut de aceasta. CAPITOLUL "I Sponsorul "I.1. Asi%urarea calit ,ii -i controlul calit ,ii Art. (3. 8 )ponsorul este responsabil de i#ple#entarea -i #en,inerea siste#ului de asi%urare -i control al calit ,ii6 ba1ate pe P)O scrise care s %arante1e c des. -urarea studiilor6 ob,inerea datelor6 !nre%istrarea -i raportarea lor se .ace !n deplin concordan, cu protocolul6 re%ulile pentru buna practic !n studiul clinic -i cu re%le#ent rile le%ale !n vi%oare.

1( &$'

Art. ('. 8 )ponsorul este responsabil pentru %arantarea aprob rii de c tre toate p r,ile interesate a accesului direct la toate locurile studiului6 date&docu#ente surs -i rapoarte !n scopul #onitori1 rii -i audit rii de c tre sponsor -i a inspec,iei de c tre autorit ,ile co#petente locale sau str ine. Art. (*. 8 Controlul calit ,ii trebuie s .ie practicat !n .iecare etap de #anipulare a datelor pentru a se asi%ura c toate datele sunt corecte -i au .ost procesate corect. Art. ((. 8 Acordurile sponsorului cu investi%atorul -i cu alte p r,i i#plicate !n studiul clinic6 trebuie s .ie . cute !n scris6 ca o parte din protocol sau ca o !n,ele%ere separat . "I.+. Or%ani1a,ia de cercetare prin contract =OCC@ Art. 100. 8 =1@ Un sponsor poate s trans.ere oricare sau toate !ndatoririle -i .unc,iile sale unei OCC6 dar responsabilitatea .inal pentru calitatea -i inte%ritatea datelor studiului !i revine !ntotdeauna sponsorului. =+@ OCC trebuie s i#ple#ente1e siste#ul de asi%urare a calit ,ii -i de control al calit ,ii. Art. 101. 8 Orice !ndatorire le%at de studiu -i orice .unc,ie care este trans.erat OCC -i asu#at de aceasta trebuie preci1at !n scris. Art. 10+. 8 Orice !ndatorire le%at de studiu -i .unc,ie trans.erat nespeci.ic -i neasu#at de OCC r #Fne ca .iind a sponsorului. Art. 10$. 8 Toate re.eririle la sponsor cuprinse de acest docu#ent sunt aplicabile -i OCC !n ca1ul !n care OCC -i8a asu#at !n studiu !ndatoriri -i .unc,ii care ar .i apar,inut sponsorului. "I.$. /0perti1a #edical Art. 104. 8 )ponsorul trebuie s dese#ne1e personal #edical cali.icat care s .ie pre% tit s r spund proble#elor -i !ntreb rilor #edicale privind studiulI dac este necesar6 !n acest scop pot .i dese#na,i consultan,i din a.ar . "I.4. Proiectarea studiului Art. 105. 8 )ponsorul trebuie s .oloseasc persoane cali.icate =de e0. biostatisticieni6 speciali-ti !n .ar#acolo%ie clinic -i al,i #edici@6 dac este ca1ul6 !n cursul tuturor etapelor studiului6 de la proiectarea protocolului6 a .i-ei de raportare a ca1ului -i plani.icarea anali1elor6 pFn la anali1area -i pre% tirea rapoartelor inter#ediare -i .inale. Art. 103. 8 Pentru #ai #ulte in.or#a,ii: a se vedea Capitolul "II KProtocolul studiului clinic -i a#enda#entele la protocolD -i G7idul privind structura -i con,inutul rapoartelor de studiu clinic. "I.5. Or%ani1area studiului6 #anevrarea datelor -i p strarea !nre%istr rilor Art. 10'. 8 )ponsorul trebuie s .oloseasc persoane cali.icate corespun1 tor pentru a suprave%7ea des. -urarea de ansa#blu a studiului6 pentru #anevrarea datelor6 veri.icarea acestora6 e.ectuarea anali1elor statistice -i pre% tirea rapoartelor studiului. Art. 10*. 8 )ponsorul poate stabili o KCo#isie independent pentru #onitori1area datelorD6 care s evalue1e des. -urarea studiului6 inclusiv a datelor privind si%uran,a -i s aprecie1e obiectivele .inale critice de e.icacitate la di.erite intervale -i s reco#ande sponsorului continuarea6 #odi.icarea sau !nc7iderea studiuluiI co#isia independent pentru #onitori1area datelor trebuie s aib P)O -i s #en,in !nre%istr ri scrise ale tuturor -edin,elor. Art. 10(. 8 Hn ca1ul .olosirii siste#elor electronice de #anevrare a datelor studiului -i&sau siste!e electronice e1terne de date6 sponsorul trebuie s !ndeplineasc ur# toarele cerin,e: a@ s se asi%ure -i s dovedeasc cu docu#ente c siste#ele electronice de procesare a datelor corespund condi,iilor stabilite de sponsor pentru .unc,ionarea corespun1 toare dorit 6 co#plet 6 si%ur -i e0act =de e0. validarea@I b@ s p stre1e P)O pentru aceste siste#eI

+0 &$'

c@ s se asi%ure c siste#ele sunt proiectate ast.el !ncFt #odi.ic rile datelor s .ie docu#entate -i s nu .ie -terse datele deBa introduse =de e0. se #en,ine un audit al studiului6 datele studiului6 editarea studiului@I d@ s p stre1e un siste# de securitate care s previn accesul neautori1at la dateI e@ s p stre1e o list a persoanelor care sunt autori1ate s .ac #odi.ic ri ale datelor =art. 5$853 -i art. *1@I .@ s p stre1e o copie =!nre%istrat @ adecvat a datelorI %@ s proteBe1e procedeul 66orbD6 dac e0ist =de e0. #en,inerea procedeului 66orbD !n ti#pul introducerii datelor -i proces rii lor@. Art. 110. 8 5ac datele sunt trans.or#ate !n cursul proces rii6 trebuie s .ie posibil !ntotdeauna s se co#pare datele ori%inale -i observa,iile cu datele procesate. Art. 111. 8 )ponsorul trebuie s .oloseasc un cod de identi.icare al subiectului . r a#bi%uit ,i care s per#it identi.icarea tuturor datelor raportate pentru .iecare subiect. Art. 11+. 8 )ponsorul sau al,i proprietari ai datelor trebuie s p stre1e toate docu#entele esen,iale6 speci.ice despre studiu care apar,in sponsorului =a se vedea Capitolul I; K5ocu#entele esen,iale !n des. -urarea studiului clinicD@. Art. 11$. 8 )ponsorul trebuie s p stre1e toate docu#entele esen,iale speci.ice pentru sponsor !n con.or#itate cu re%le#ent rile le%ale !n vi%oare din ,ara&, rile !n care !edica!entul este aprobat -i&sau !n ,ara !n care sponsorul inten,ionea1 s 8l propun pentru aprobare. Art. 114. 8 5ac sponsorul !ntrerupe des. -urarea studiului clinic pentru un !edica!ent pentru investi&aie clinic =de e0. pentru una sau toate indica,iile6 c ile de ad#inistrare sau .or#ele do1ate@6 sponsorul trebuie s p stre1e toate docu#entele esen,iale speci.ice ti#p de cel pu,in doi ani de la !ntreruperea o.icial sau !n con.or#itate cu prevederile le%ale !n vi%oare. Art. 115. 8 5ac sponsorul !ntrerupe des. -urarea studiului pentru un !edica!ent pentru investi&aie clinic6 sponsorul trebuie s !n-tiin,e1e to,i investi%atorii&institu,iile care particip la studiu -i toate autorit ,ile co#petente. Art. 113. 8 Orice trans.er al propriet ,ii datelor trebuie s .ie raportat autorit ,ilor corespun1 toare a-a cu# i#pun re%le#ent rile le%ale !n do#eniu. Art. 11'. 8 5ocu#entele esen,iale speci.ice pentru sponsor trebuie p strate cel pu,in 15 ani de la !nc7iderea o.icial a studiului pentru !edica!entul pentru investi&aie clinic respectiv. Art. 11*. 8 )ponsorul trebuie s in.or#e1e !n scris investi%atorul &institu,ia despre #odul de p strare a !nre%istr rilor -i trebuie s !n-tiin,e1e !n scris investi%atorul&institu,ia cFnd nu #ai este necesar p strarea !nre%istr rilor privind studiul respectiv. "I. 3. )elec,ia investi%atorului Art. 11(. 8 =1@ )ponsorul este responsabil pentru selectarea investi%atorului&institu,iei. =+@ 9iecare investi%ator trebuie s .ie cali.icat prin instruire -i e0perien, -i trebuie s posede resurse adecvate =a se vedea art. $' J 45@ pentru a des. -ura studiul pentru care este selectat ca investi%ator. =$@ 5ac se or%ani1ea1 o Co#isie de coordonare -i&sau se selectea1 un investi%ator coordonator care s lucre1e pentru studii #ulticentrice6 or%ani1area acestora -i&sau selec,ia respectiv constituie responsabilitatea sponsorului. Art. 1+0. 8 Hnainte de a !nc7eia o !n,ele%ere cu un investi%ator&institu,ie pentru des. -urarea unui studiu clinic6 sponsorul trebuie s .urni1e1e investi%atorului&institu,iei protocolul -i bro-ura investi%atorului actuali1at -i trebuie s acorde investi%atorului&institu,iei su.icient ti#p pentru a evalua protocolul -i in.or#a,iile .urni1ate. Art. 1+1. 8 =1@ )ponsorul trebuie s ob,in acceptul investi%atorului&institu,iei re.eritor la: a@ des. -urarea studiului !n concordan, cu re%ulile de bun practic !n studiul clinic6 cu re%le#ent rile le%ale !n do#eniu =a se vedea art. $(@ -i cu protocolul sponsorului pentru care s8a pri#it aprobarea de la C/ =a se vedea art. 5$@I

+1 &$'

b@ respectarea procedurilor de !nre%istrare&raportare a datelorI c@ per#iterea #onitori1 rii6 auditului -i inspec,iei =a se vedea art. 40@I d@ p strarea datelor esen,iale re.eritoare la studiu pFn cFnd sponsorul in.or#ea1 investi%atorul&institu,ia c nu #ai este necesar p strarea acestor docu#ente =a se vedea art. *+ -i art. 11*@. =+@ )ponsorul -i investi%atorul&institu,ia trebuie s se#ne1e protocolul sau un docu#ent alternativ care s con.ir#e acest accept. "I.'. 2eparti1area responsabilit ,ilor Art. 1++. 8 Hnainte de !nceperea studiului sponsorul trebuie s de.ineasc 6 s stabileasc -i s reparti1e1e toate sarcinile -i .unc,iile !n cadrul studiului. "I.*. Co#pensarea subiec,ilor -i a investi%atorilor Art. 1+$. 8 5ac este prev 1ut !n re%le#ent rile !n vi%oare6 sponsorul trebuie s fac o asi&urare sau s %arante1e desp %ubirea =!n do#eniul le%al -i .inanciar@ pentru investi%ator&institu,ie .a, de revendic rile ap rute din studiu6 cu e0cep,ia celor datorate unor %re-eli !n activitate -i&sau ne%liBen, . Art. 1+4. 8 < surile sponsorului -i procedurile .olosite trebuie s se re.ere la costul trata#entului subiec,ilor studiului !n ca1ul unor a.ec,iuni care sunt !n le% tur cu studiul6 !n confor!itate cu re%le#ent rile le%ale !n do#eniu. Art. 1+5. 8 CFnd subiec,ii studiului pri#esc co#pensa,ii6 #etoda -i #odul de co#pensare trebuie s .ie !n confor!itate cu re%le#ent rile le%ale !n do#eniu. "I.(. Aspectele .inanciare Art. 1+3. 8 Aspectele .inanciare ale studiului trebuie !nscrise !ntr8un docu#ent care cuprinde acordul !ntre sponsor -i investi%ator&institu,ie. "I.10. Hn-tiin,area&solicitarea adresat autorit ,ii co#petente Art. 1+'. 8 =1@ Hnainte de ini,ierea studiului clinic6 sponsorul =sau sponsorul !#preun cu investi%atorul dac este prev 1ut !n re%le#ent rile !n vi%oare@ trebuie s tri#it autorit ,ii co#petente cererea adecvat pentru evaluare6 acceptare -i&sau per!isiune =con.or# prevederilor le%isla,iei !n do#eniu@ pentru !nceperea studiului. =+@ Orice !n-tiin,are&solicitare trebuie datat -i trebuie s con,in su.iciente date pentru identi.icarea protocolului. "I.11. Con.ir#area veri.ic rii de c tre C/ Art. 1+*. 8 )ponsorul trebuie s ob,in de la investi%ator&institu,ie : a@ nu#ele -i adresa C/ cu care lucrea1 investi%atorul&institu,iaI b@ o declara,ie ob,inut de la C/ din care s re1ulte c investi%atorul&institu,ia lucrea1 !n con.or#itate cu re%ulile de bun practic !n studiul clinic6 cu le%isla,ia -i re%le#ent rile !n do#eniuI c@ aprobarea&opinia .avorabil e#is de C/ -i6 dac este cerut de sponsor6 o copie dup protocol6 .or#ularul pentru consi#, #Fntul e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 -i oricare alte in.or#a,ii scrise care trebuie .urni1ate subiectului6 procedurile pentru recrutarea subiec,ilor -i docu#ente privind plata -i co#pensarea o.erit subiec,ilor -i oricare docu#ent care poate .i cerut de C/. Art. 1+(. 8 Hn ca1ul !n care C/ condi,ionea1 aprobarea #odi.ic rii oric rui aspect al studiului6 cu# ar .i #odi.icarea protocolului6 .or#ularului pentru consi#, #Fntul e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 -i oricare alt in.or#a,ie scris pentru a .i pre1entat subiec,ilor -i&sau alte

++ &$'

proceduri6 sponsorul trebuie s ob,in de la investi%ator&institu,ie o copie a #odi.ic rilor . cute -i data aprob rii&opiniei .avorabile e#ise de C/. Art. 1$0. 8 )ponsorul trebuie s ob,in de la investi%ator&institu,ie docu#enta,ia -i datele oric ror reaprob ri&reevalu ri e#ise de C/ cu opinie .avorabil -i a oric ror retra%eri sau suspend ri ale aprob rii&opiniei .avorabile. "I.1+. In.or#a,ii privind !edica!entul pentru investi&aie clinic Art. 1$1. 8 CFnd se plani.ic un studiu clinic6 sponsorul trebuie s se asi%ure c sunt disponibile su.iciente date privind si%uran,a -i e.icacitatea !edica!entului6 re1ultate din studii non8clinice -i&sau studii clinice care s sus,in e0punerea la calea de ad#inistrare6 do1ele -i durata prev 1ute pentru popula,ia cuprins !n studiu. Art. 1$+. 8 )ponsorul trebuie s reactuali1e1e bro-ura investi%atorului dac apar in.or#a,ii noi se#ni.icative =a se vedea Capitolul "III C4ro-ura investi%atoruluiD@. "I.1$. 9abricarea6 a#balarea6 etic7etarea -i codi.icarea !edica!entului pentru investi&aie clinic Art. 1$$. 8 =1@ )ponsorul trebuie s se asi%ure c !edica!entul pentru investi&aie clinic =inclusiv !edica!entul de re.erin, 8 #artor 8 activ -i placebo dac este ca1ul@ este caracteri1at ca .iind potrivit pentru stadiul de de1voltare a !edica!entului6 este .abricat !n concordan, cu re%ulile de bun practic de .abrica,ie -i este codi.icat -i etic7etat ast.el !ncFt s proteBe1e Kprocedeul orbD6 dac este ca1ul. =+@ /tic7eta trebuie s con,in in.or#a,ii !n confor!itate cu re%le#ent rile le%ale !n do#eniu. Art. 1$4. 8 =1@ )ponsorul trebuie s stabileasc pentru !edica!entul pentru investi&aie clinic te#peraturi acceptabile de pstrare6 condi,iile de pstrare =de e0. proteBat de lu#in @6 perioada de pstrare6 lic7idele pentru reconstituire -i procedurile pentru reconstituirea !edica!entului -i dispo1itivele pentru per.u1area !edica!entului6 dac e0ist . =+@ )ponsorul trebuie s in.or#e1e toate p r,ile i#plicate =de e0. #onitori6 investi%atori6 .ar#aci-ti6 responsabili pentru p strare@ despre aceste aspecte. Art. 1$5. 8 +edica!entul pentru investi&aie clinic trebuie a#balat ast.el !ncFt s se previn conta#inarea sau deteriorarea inacceptabil a acestuia !n cursul transportului sau a p str rii. Art. 1$3. 8 Hn studii tip 66orbD6 siste#ul de codi.icare pentru !edica!entul pentru investi&aie clinic trebuie s includ procedeul care s per#it identi.icarea !edica!entului !n ca1ul unei ur%en,e #edicale6 dar s nu per#it desci.rarea nedetectabil a procedeului 66orbD. Art. 1$'. 8 5ac se .ac #odi.ic ri se#ni.icative !n .or#ularea !edica!entului pentru investi&aie clinic sau !n aceea a !edica!entului de re.erin, !n cursul des. -ur rii studiului clinic6 re1ultatele oric ror studii adi,ionale privind !edica!entul #odi.icat =de e0. stabilitatea6 vite1a de di1olvare6 biodisponibilitatea@ necesare pentru a evalua dac acele sc7i#b ri ar putea #odi.ica se#ni.icativ pro.ilul .ar#acocinetic al !edica!entului. "I.14. Aprovi1ionarea cu !edica!entul pentru investi&aie clinic -i #anevrarea acestuia Art. 1$*. 8 )ponsorul este responsabil de aprovi1ionarea investi%atorului&institu,iei cu !edica!entul pentru investi&aie clinic . Art. 1$(. 8 )ponsorul nu trebuie s aprovi1ione1e un investi%ator&institu,ie cu !edica!entul pentru investi&aie clinic !nainte ca acesta s ob,in toat docu#enta,ia necesar =de e0. aprobarea C/ -i a A%en,iei Ga,ionale a <edica#entului@.

+$ &$'

Art. 140. 8 =1@ )ponsorul trebuie s se asi%ure c procedurile scrise includ instruc,iuni pe care investi%atorul&institu,ia trebuie s le respecte !n #anevrarea -i p strarea !edica!entului pentru investi&aie clinic .olosite !n studiu -i docu#enta,ia a.erent . =+@ Procedurile trebuie s se re.ere la e.ectuarea adecvat -i !n condi,ii de si%uran, a recep,iei6 #anevr rii6 p str rii6 distribuirii6 retra%erii de la subiec,i a !edica!entului pentru investi&aie clinic ne.olosit -i return rii acestuia la sponsor =sau alte dispo1i,ii alternative dac sunt autori1ate de sponsor -i sunt !n concordan, cu re%le#ent rile le%ale !n do#eniu@. Art. 141. 8 )ponsorul are ur# toarele obli%a,ii: a@ s asi%ure distribuirea la ti#p pentru investi%ator a !edica!entului pentru investi&aie clinicI b@ s p stre1e !nre%istr rile privind docu#entele de transport6 pri#ire6 distribuire6 returnare -i distru%ere a !edica!entului pentru investi&aie clinic =Capitolul I; 665ocu#entele esen,iale pentru des. -urarea unui studiu clinicD@I c@ s #en,in un siste# de retra%ere a !edica!entelor pentru investi&aie clinic -i s docu#ente1e aceast retra%ere =de e0. pentru retra%erea !edica!entelor cu de.icien,e6 returnarea dup ter#inarea studiului6 returnarea !edica!entelor e0pirate@I d@ s #en,in un siste# pentru %estionarea !edica!entelor pentru investi&aie clinic ne.olosite -i pentru docu#entarea #odului de %estionare. Art. 14+. 8 =1@ )ponsorul trebuie: a@ s se asi%ure c !edica!entul pentru investi&aie clinic este stabil pe !ntrea%a perioad de valabilitateI b@ s p stre1e cantit ,i su.iciente de !edica!ent pentru investi&aie clinic .olosit !n studiu pentru a se putea recon.ir#a speci.ica,iile acestuia dac aceast recon.ir#are ar .i necesar -i s p stre1e !nre%istr rile anali1elor -i caracteristicilor seriilor respective de #ostre. =+@ Pentru a e0tinde ter#enul de valabilitate6 trebuie p strate #ostre c7iar dac anali1ele datelor studiului sunt co#plete sau a-a cu# i#pun re%le#ent rile le%ale !n vi%oare6 care se re.er la prelun%irea perioadei de p strare. "I.15. Accesul la !nre%istr ri Art. 14$. 8 )ponsorul trebuie s se asi%ure c este preci1at !n protocol sau !n oricare !n,ele%ere scris c investi%atorul&institu,ia per#ite accesul direct la datele&docu#entele surs pentru #onitori1area studiului6 audit6 veri.icarea de c tre C/ -i inspec,ia A%en,iei Ga,ionale a <edica#entului. Art. 144. 8 )ponsorul trebuie s veri.ice dac .iecare subiect a consi#,it !n scris6 pentru accesul direct la !nre%istr rile #edicale ori%inale ale acestuia pentru #onitori1area studiului6 auditul6 veri.icarea C/ -i inspec,ia A%en,iei Ga,ionale a <edica#entului. "I.13. In.or#a,ii privind si%uran,a ad#inistr rii !edica!entului pentru investi&aie clinic Art. 145. 8 )ponsorul este responsabil pentru des. -urarea evalu rii si%uran,ei !edica!entului pentru investi&aie clinic. Art. 143. 8 )ponsorul trebuie s !n-tiin,e1e pro#pt toate p r,ile interesate: investi%atorul&institu,ia -i autorit ,ile le%ale interesate !n ceea ce prive-te constat rile care pot a.ecta ne%ativ si%uran,a subiec,ilor6 pot in.luen,a des. -urarea studiului sau pot #odi.ica aprobarea C/ privind continuarea studiului. "I.1'. 2aportarea reac,iilor adverse Art. 14'. 8 )ponsorul trebuie s raporte1e rapid investi%atorului& institu,iei6 C/ -i A%en,iei Ga,ionale a <edica#entului toate reac,iile adverse la !edica!entul pentru investi&aie clinic, atFt cele care sunt %rave cFt -i cele care sunt nea-teptate.

+4 &$'

Art. 14*. 8 2apiditatea raport rii trebuie s .ie !n confor!itate cu re%le#ent rile le%ale !n do#eniu. Art. 14(. 8 )ponsorul trebuie s supun aten,iei A%en,iei Ga,ionale a <edica#entului toate actuali1 rile privind si%uran,a -i rapoartele periodice. "I.1*. <onitori1area "I.1*.1. )copul Art. 150. 8 )copul #onitori1 rii studiului este s veri.ice dac : a@ drepturile -i con.ortul subiec,ilor sunt proteBateI b@ datele privind studiul care sunt raportate sunt e0acte6 co#plete -i con.ir#abile prin docu#entele surs I c@ studiul se des. -oar !n confor!itate cu protocolul&a#enda#entele aprobate !n vi%oare6 cu re%ulile de bun practic !n studiul clinic -i cu re%le#ent rile le%ale !n do#eniu. "I.1*.+. )elec,ia -i cali.icarea #onitorilor Art. 151. 8 )elec,ia -i cali.icarea #onitorilor se re.er la ur# toarele aspecte: a@ #onitorii trebuie nu#i,i de sponsorI b@ #onitorii trebuie instrui,i corespun1 tor -i trebuie s aib cuno-tin,e -tiin,i.ice -i&sau clinice necesare pentru a #onitori1a !n #od adecvat studiulI cali.icarea #onitorului trebuie s .ie certi.icat prin docu#enteI c@ #onitorii trebuie s .ie .a#iliari1a,i cu !edica!entul pentru investi&aie clinic6 protocolul6 .or#ularul de consi#, #Fnt e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 -i oricare alt in.or#a,ie scris .urni1at subiec,ilor6 P)O ale sponsorului6 re%ulile de bun practic !n studiul clinic -i re%le#ent rile le%ale !n do#eniu. "I.1*.$. /0tinderea -i .elul #onitori1 rii Art. 15+. 8 =1@ )ponsorul trebuie s se asi%ure c studiul este #onitori1at adecvat. =+@ )ponsorul trebuie s decid e0tinderea -i .elul #onitori1 rii potrivite pentru studiu. =$@ 5eci1ia asupra e0tinderii -i .elului #onitori1 rii trebuie s se ba1e1e pe considera,ii cu# ar .i obiectivele6 scopul6 proiectul de or%ani1are6 co#ple0itatea6 tipul de procedeu 66orbD6 # ri#ea -i obiectivele .inale ale studiului. =4@ Hn %eneral6 este necesar #onitori1area unui loc6 !nainte6 !n cursul -i dup des. -urarea studiuluiI totu-i6 !n circu#stan,e e0cep,ionale6 sponsorul poate s 7ot rasc dac o #onitori1are central conBu%at cu proceduri cu# ar .i cursuri -i -edin,e pentru investi%atori -i %7iduri scrise e0tinse pot s asi%ure des. -urarea adecvat a studiului !n concordan, cu re%ulile de bun practic !n studiul clinic. =5@ Poate .i acceptat ca #etod pentru selec,ia datelor care s .ie veri.icate6 colectarea acestora controlat statistic. "I.1*.4. 2esponsabilit ,ile #onitorului Art. 15$. 8 Hn concordan, cu cerin,ele sponsorului6 #onitorul trebuie s se asi%ure c studiul se des. -oar -i este docu#entat adecvat prin e.ectuarea la locul de des. -urare a studiului a ur# toarelor activit ,i6 atunci cFnd sunt necesare -i relevante: a@ interven,ia ca principal linie de co#unicare !ntre sponsor -i investi%atorI b@ veri.icarea cali.ic rii adecvate a investi%atorului precu# -i a resurselor acestuia =a se vedea Capitolul " 66Investi%atorulD6 ".16 ".+6 ".4@I dac acestea r #Fn adecvate pe toat perioada studiului6 dac .acilit ,ile6 inclu1Fnd laboratoarele6 ec7ipa#entele -i ec7ipa de lucru sunt adecvate des. -ur rii corecte -i !n si%uran, a studiului -i dac r #Fn adecvate pe !ntrea%a perioad a studiuluiI

+5 &$'

c@ veri.icarea ur# toarelor aspecte re.eritoare la #edica#entul pentru investi%a,ie clinic : 8 dac sunt acceptabile condi,iile -i ter#enul de p strare -i dac au .ost reparti1ate cantit ,i su.icienteI 8 dac !edica!entul pentru investi&aie clinic este distribuit nu#ai subiec,ilor care au .ost selecta,i s 8l pri#easc -i aceasta se .ace con.or# do1elor prev 1ute !n protocolI 8 dac subiec,ilor li s8au predat instruc,iunile necesare pentru ca utili1area6 #anevrarea6 p strarea -i returnarea !edica!entului pentru investi&aie clinic s se .ac corectI 8 dac pri#irea6 .olosirea -i returnarea !edica!entului pentru investi&aie clinic la locul studiului sunt controlate -i docu#entate adecvatI 8 dac p strarea !edica!entului pentru investi&aie clinic ne.olosit la locul studiului se .ace !n con.or#itate cu re%le#ent rile le%ale !n do#eniu -i sunt !n concordan, cu e0i%en,ele sponsoruluiI d@ veri.icarea ur# ririi de c tre investi%ator a protocolului aprobat -i toate a#enda#entele aprobate e0istenteI e@ veri.icarea ob,inerii !n scris a consi#, #Fntului e0pri#at !n cuno-tin, de cau1 de la .iecare subiect !nainte de participarea acestuia la studiuI .@ asi%urarea pri#irii de c tre investi%ator a bro-urii actuali1ate a investi%atorului6 a tuturor docu#entelor -i a tuturor celor necesare studiului pentru ca acesta s se des. -oare corect -i s corespund cu re%le#ent rile le%ale !n do#eniuI %@ asi%urarea in.or# rii adecvate despre studiu atFt a investi%atorul cFt -i a ec7ipei acestuia de studiuI 7@ veri.icarea e0ecut rii de c tre investi%ator -i ec7ipa acestuia de studiu a unor .unc,ii speci.ice !n studiu6 !n concordan, cu protocolul -i oricare !n,ele%ere scris !ntre sponsor -i investi%ator&institu,ie -i c aceste .unc,ii nu sunt trans.erate unor persoane neautori1ateI i@ veri.icarea includerii !n studiu de c tre investi%ator nu#ai a subiec,ilor care au corespuns cerin,elor de selec,ieI B@ raportarea evolu,iei !n ti#p a recrut rii subiec,ilorI E@ veri.icarea e0actit ,ii6 caracterului co#plet -i actual precu# -i a #odului de p strare a docu#entelor surs sau a altor !nre%istr ri ale studiuluiI l@ veri.icarea trans#iterii de c tre investi%ator a tuturor rapoartelor necesare6 !n-tiin, rilor6 cererilor -i solicit rilor precu# -i dac aceste docu#ente sunt e0acte6 co#plete6 !ntoc#ite la ti#p6 li1ibile6 datate -i identi.ic studiulI #@ controlul e0actit ,ii -i cuprinderii totale a conse#n rilor din .i-a de raportare a ca1ului6 docu#entele surs -i alte !nre%istr ri privind studiul clinic co#parFndu8le unele cu alteleI #onitorul trebuie s veri.ice !n #od deosebit ur# toarele: 8 dac datele cerute de protocol sunt raportate e0act pe .i-a de raportare a ca1ului -i dac sunt con.or#e cu docu#entele surs I 8 dac oricare #odi.icare a do1ei -i&sau a terapiei este bine docu#entat pentru .iecare subiect al studiuluiI 8 dac eveni#entele adverse ap rute !n cursul trata#entului6 #edica,ia conco#itent -i !#boln virile intercurente sunt raportate pe .i-a de raportare a ca1ului con.or# protocoluluiI 8 dac vi1itele pe care subiec,ii nu le8au . cut6 testele -i e0a#in rile care nu au .ost e.ectuate sunt clar raportate pe .i-a de raportare a ca1uluiI 8 dac toate retra%erile sau eli#in rile subiec,ilor !nrola,i !n studiu sunt raportate -i e0plicate pe .i-a de raportare a ca1ului. n@ in.or#area investi%atorului despre o eventual eroare6 o#isiune sau neclaritate ap rut !n .i-a de raportare a ca1uluiI #onitorul trebuie s se asi%ure c toate corec,iile necesare6

+3 &$'

ad u%irile sau -ters turile . cute sunt datate -i !nso,ite de e0plica,ii =dac este necesar@ -i ini,iali1ate de investi%ator sau un #e#bru al ec7ipei investi%atorului care este autori1at de investi%ator s .ac #odi.ic ri !n .i-a de raportare a ca1uluiI aceast autori1are trebuie s .ie docu#entat . o@ veri.icarea raport rii adecvate a tuturor eveni#entelor adverse !n perioadele de ti#p i#puse de re%ulile de bun practic !n studiul clinic6 protocol6 C/6 sponsor -i re%le#ent rile le%ale !n do#eniuI p@ veri.icarea #en,inerii de c tre investi%ator a docu#entelor esen,iale =a se vedea Capitolul I; 665ocu#entele esen,iale pentru des. -urarea studiului clinicD@I M@ co#unicarea abaterilor investi%atorului de la protocol6 de la P)O6 de la re%ulile de bun practic !n studiul clinic -i de la re%le#ent rile le%ale !n do#eniu -i !ntreprinderea de ac,iuni adecvate destinate prevenirii repet rii abaterilor constatate. "I.1*.5. Proceduri de #onitori1are Art. 154. 8 <onitorul trebuie s respecte P)O scrise6 stabilite de sponsor ca -i celelalte proceduri speci.icate de sponsor pentru #onitori1area unui anu#it studiu. "I.1*.3. 2aportul #onitori1 rii Art. 155. 8 <onitorul trebuie s pre1inte sponsorului un raport scris dup .iecare vi1it la locul studiului sau dup .iecare co#unicare re.eritoare la studiu. Art. 153. 8 2apoartele trebuie s includ data6 locul6 nu#ele #onitorului -i nu#ele investi%atorului sau al altei persoane de contact. Art. 15'. 8 2apoartele trebuie s includ un re1u#at al celor veri.icate de #onitor -i declara,ia acestuia privind constat rile&.aptele se#ni.icative6 devia,iile -i de.icien,ele6 conclu1iile -i # surile luate sau care trebuie s .ie luate -i&sau # surile reco#andate pentru a asi%ura respectarea !n studiu a tuturor cerin,elor. Art. 15*. 8 "eri.icarea -i ur# rirea raportului de #onitori1are de c tre sponsor trebuie s .ie conse#nat !n docu#ente de c tre repre1entantul nu#it al sponsorului. "I.1(. Auditul "I.1(.1. )copul Art. 15(. 8 )copul auditului sponsorului6 care este independent -i separat de #onitori1area de rutin sau de .unc,iile controlului de calitate6 trebuie s .ie evaluarea des. -ur rii studiului -i a respect rii protocolului6 a P)O6 a re%ulilor de bun practic !n studiul clinic -i a re%le#ent rilor le%ale !n do#eniu. "I.1(.+. )elec,ia -i cali.icarea persoanelor care e.ectuea1 auditul Art. 130. 8 )ponsorul trebuie s dese#ne1e pentru e0ecutarea auditului persoane care sunt independente de studiul&siste#ul clinic. Art. 131. 8 )ponsorul trebuie s se asi%ure c persoana care e.ectuea1 auditul este cali.icat prin cursuri -i instruire pentru a des. -ura corect audituriI cali.icarea persoanei care e.ectuea1 un audit trebuie s .ie docu#entat . "I.1(.$. Proceduri de audit Art. 13+. 8 )ponsorul trebuie s se asi%ure c auditul studiului clinic&siste#ului se des. -oar !n concordan, cu procedurile scrise ale sponsorului6 !n ceea ce prive-te: ce s controle1e6 cu# s controle1e6 .recven,a auditurilor6 .or#a -i con,inutul raportului privind auditul. Art. 13$. 8 Planul de audit al sponsorului -i procedurile de audit trebuie s .ie orientate !n .unc,ie de i#portan,a studiului care va .i trans#is autorit ,ilor co#petente6 nu# rul subiec,ilor

+' &$'

inclu-i !n studiu6 tipul -i co#ple0itatea studiului6 %radul de risc pentru subiec,ii studiului -i alte proble#e care e0ist . Art. 134. 8 Observa,iile -i constat rile . cute de persoana care e.ectuea1 auditul trebuie conse#nate !n docu#ente. Art. 135. 8 Pentru p strarea independen,ei -i valorii .unc,iei auditului6 !n %eneral6 autorit ,ile co#petente nu trebuie s cear rapoartele de auditI autorit ,ile co#petente pot solicita accesul la un raport de audit !n situa,iile !n care se eviden,ia1 e0isten,a unei nerespect ri %rave a re%ulilor de bun practic !n studiul clinic sau !n cadrul procedurilor le%ale. Art. 133. 8 CFnd este prev 1ut prin re%le#ent rile le%ale !n do#eniu6 sponsorul trebuie s pre1inte un certi.icat de audit. "I.+0. Abaterea de la co#plian, Art. 13'. 8 Gerespectarea protocolului6 a P)O6 a re%ulilor de bun practic !n studiul clinic -i&sau a re%le#ent rilor le%ale !n do#eniu de c tre investi%ator&institu,ie sau de c tre #e#bri ai personalului sponsorului6 trebuie s deter#ine pro#pt sponsorul s ia # suri pentru a asi%ura co#plian,a. Art. 13*. 8 5ac prin #onitori1are -i&sau auditare se identi.ic abateri %rave -i&sau persistente din partea investi%atorului&institu,iei6 sponsorul trebuie s opreasc participarea institu,iei&investi%atorului la studiuI dac participarea unui investi%ator&institu,ie la un studiu este !ntrerupt datorit abaterilor6 sponsorul trebuie s in.or#e1e pro#pt autorit ,ile co#petente. "I.+1. Hnc7iderea pre#atur a studiului sau suspendarea acestuia Art. 13(. 8 =1@ 5ac studiul este !nc7is pre#atur sau este suspendat6 sponsorul trebuie s in.or#e1e pro#pt investi%atorul&institu,ia -i autorit ,ile co#petente despre !nc7iderea pre#atur sau suspendarea studiului -i #otivele !nc7iderii sau suspend rii. =+@ C/ trebuie de ase#enea in.or#at pro#pt despre #otivele !nc7iderii pre#ature sau suspend rii studiului6 de c tre sponsor sau de c tre investi%ator&institu,ie6 !n con.or#itate cu re%le#ent rile le%ale !n do#eniu. "I.++. 2apoartele studiului clinic Art. 1'0. 8 =1@ CFnd studiul este .inali1at sau !nc7is pre#atur6 sponsorul trebuie s se asi%ure c rapoartele clinice sunt pre% tite -i pre1entate autorit ,ilor co#petente !n con.or#itate cu re%le#ent rile le%ale !n do#eniu. =+@ )ponsorul trebuie6 de ase#enea6 s se asi%ure c rapoartele studiului clinic cuprinse !n cererile de autori1are de punere pe pia, a !edica!entelor respect prevederile le%ale !n vi%oare. "I.+$. )tudii #ulticentrice Art. 1'1. 8 Pentru studiile #ulticentrice6 sponsorul trebuie s se asi%ure c : a@ to,i investi%atorii des. -oar studiul cu respectarea strict a protocolului acceptat de sponsor -i de A%en,ia Ga,ional a <edica#entului -i c s8a ob,inut aprobarea C/I b@ .or#ularul de raportare a ca1ului este destinat s cuprind datele prev 1ute !n toate locurile studiului #ulticentricI acei investi%atori care cule% date !n plus6 trebuie s pre1inte un .or#ular de raportare a ca1ului supli#entar destinat s cuprind datele adi,ionaleI c@ responsabilit ,ile investi%atorului coordonator -i ale altor investi%atori participan,i sunt cuprinse !n docu#ente !nainte de !nceperea studiuluiI d@ to,i investi%atorii au instruc,iuni scrise privind respectarea protocolului6 pentru a se con.or#a unui siste# uni.or# de standarde pentru evaluarea constat rilor clinice -i de laborator -i pentru co#pletarea .or#ularului de raportare a ca1uluiI e@ este asi%urat co#unicarea !ntre investi%atori.

+* &$'

CAPITOLUL "II #rotocolul studiului clinic i a!enda!entele la protocol Art. 1'+. 8 Con,inutul unui protocol pentru studiu clinic trebuie s includ 6 !n %eneral6 o serie de aspecte care sunt enu#erate !n cele ce ur#ea1 I totu-i pot .i pre1entate pe pa%ini separate ale protocolului unele in.or#a,ii speci.ice locului sau adresate !ntr8o conven,ie separat iar unele din in.or#a,iile enu#erate #ai Bos pot .i con,inute !n alte docu#ente de re.erin, ale protocolului6 cu# este bro-ura investi%atorului. "II.1. In.or#a,ii %enerale Art. 1'$. 8 In.or#a,iile %enerale pe care trebuie s le con,in un protocol sunt: a@ titlul protocolului6 nu# rul de identi.icare al protocolului -i dataI oricare a#enda#ent trebuie6 de ase#enea6 s poarte un nu# r -i o dat I b@ nu#ele -i adresa sponsorului -i #onitorului =dac este altcineva decFt sponsorul@I c@ nu#ele -i titlul persoanei&persoanelor autori1ate de sponsor s se#ne1e protocolul -i a#enda#entul&a#enda#entele acestuiaI d@ nu#ele6 titlul6 adresa -i nu# rul&nu#erele de tele.on al&ale e0pertului #edical pentru studiu al sponsoruluiI e@ nu#ele -i titlul investi%atorului&investi%atorilor care este&sunt responsabil&responsabili pentru des. -urarea studiului -i adresa -i nu# rul de tele.on de la locul&locurile studiuluiI .@ nu#ele6 titlul6 adresa -i nu# rul&nu#erele de tele.on al #edicului cali.icat6 care este responsabil =dac e0ist al,ii decFt investi%atorul@ pentru deci1iile #edicale la toate locurile de des. -urare a studiuluiI %@ nu#ele -i adresa&adresele laboratorului&laboratoarelor clinic&clinice -i&sau a altor departa#ente #edicale -i&sau te7nice -i&sau institu,ii i#plicate !n studiu. "II.+. In.or#a,ii de .ond Art. 1'4. 8 In.or#a,iile de .ond pe care trebuie s le con,in protocolul sunt: a@ nu#ele -i descrierea !edica!entului,!edica!entelor pentru investi&aie clinicI b@ un re1u#at al constat rilor din studiile non8clinice care au o se#ni.ica,ie clinic poten,ial -i din studiile clinice care sunt relevante pentru studiul clinic !n cau1 I c@ re1u#atul riscurilor -i bene.iciilor poten,iale6 dac e0ist 6 pentru subiec,iI d@ descrierea -i Busti.icarea c ii de ad#inistrare6 a do1elor6 a #odului de ad#inistrare -i a perioadei&perioadelor de trata#entI e@ o declara,ie re.eritoare la .aptul c studiul se va des. -ura !n con.or#itate cu protocolul6 re%ulile de bun practic !n studiul clinic -i re%le#ent rile le%ale !n do#eniuI .@ descrierea popula,iei care trebuie studiat I %@ re.eririle la literatur -i datele care sunt relevante pentru studiu -i care pre1int in.or#a,ii de ba1 pentru studiu. "II.$. Obiectivele -i scopul studiului Art. 1'5. 8 Protocolul trebuie s con,in o descriere detaliat a obiectivelor -i scopului studiului. "II.4. Proiectul studiului Art. 1'3. 8 =1@ Inte%ritatea -tiin,i.ic a studiului -i credibilitatea datelor din studiu depind !n special de proiectul studiului. =+@ O descriere a proiectului studiului trebuie s includ :

+( &$'

a@ o declarare a obiectivelor principale -i secundare6 dac e0ist 6 care trebuie apreciate !n cursul studiuluiI b@ o descriere a tipului&proiectului studiului care trebuie des. -urat =de e0. dublu orb6 controlat cu placebo6 plani.icat paralel@ -i o schi de dia%ra# a planului6 procedurilor -i etapelorI c@ o descriere a # surilor luate pentru reducerea&evitarea erorilor inclu1Fnd: 8 rando#i1areaI 8 procedeul 66orbD. d@ o descriere a trata#entului&trata#entelor !n cursul studiului6 a do1elor -i #odului de ad#inistrare a !edica!entelor pentru investi&aie clinicI descrierea .or#ei do1ate6 a#balarea -i etic7etarea !edica!entului pentru investi&aie clinic I e@ esti#area duratei de participare a subiectului la studiul clinic -i o descriere a secven,ei -i duratei tuturor etapelor studiului6 inclu1Fnd -i pe cele care ur#ea1 dup aceasta6 dac sunt prev 1uteI .@ o descriere a 66re%ulilor de oprireD sau 66criteriilor de suspendareD pentru un subiect6 pentru p r,ile studiului -i pentru studiul !n !ntre%i#eI %@ proceduri de %estionare a !edica!entului,!edica!entelor pentru investi&aie clinic inclu1Fnd pe cel placebo sau de re.erin, 6 dac e0ist I 7@ p strarea codurilor de rando#i1are a trata#entului din studiu -i a procedurilor pentru de1v luirea codurilorI i@ identi.icarea oric rei in.or#a,ii care trebuie !nre%istrat direct !n .or#ularul de raportare a ca1ului =de e0. nu !nainte de !nre%istrarea scris sau electronic a datelor@ -i care trebuie s .ie considerate ca date surs . "II.5. )elec,ia -i retra%erea subiec,ilor Art. 1''. 8 )elec,ia -i retra%erea subiec,ilor studiului se .ace ,inFnd cont de ur# toarele: a@ criterii de includere a subiec,ilorI b@ criterii de e0cludere a subiec,ilorI c@ criterii de retra%ere a subiec,ilor =de e0. ter#inarea trata#entului cu !edica!entul pentru investi&aie clinic&trata#entul studiat@ -i preci1area procedurilor re.eritoare la: 8 cFnd -i cu# pot subiec,ii s se retra% din studiul&trata#entul cu !edica!entul pentru investi&aie clinic I 8 tipul -i #o#entul colect rii datelor care trebuie ob,inute pentru subiec,ii retra-iI 8 dac -i cu# vor .i !nlocui,i subiec,iiI 8 ur# rirea ulterioar a subiec,ilor retra-i din trata#entul cu !edica!entul pentru investi&aie clinic &trata#entul studiat. "II.3. Trata#entul care se ad#inistrea1 subiec,ilor Art. 1'*. 8 In.or#a,iile re.eritoare la trata#entul care se ad#inistrea1 subiec,ilor constau din: a@ nu#ele tuturor !edica!entelor6 do1ele6 sc7e#a de ad#inistrare a do1elor6 calea&#odul de ad#inistrare -i perioada de trata#ent6 inclu1Fnd -i perioada de ur# rire ulterioar trata#entului6 pentru .iecare trata#ent cu !edica!entul pentru investi&aie clinic&%rup de trata#ent al studiului&bra, de trata#entI b@ #edica,ia&trata#entul per#is =inclu1Fnd #edica,ia !n ca1 de ur%en, @ -i neper#is !nainte -i&sau !n cursul studiuluiI c@ proceduri de #onitori1are a respect rii de c tre subiect a condi,iilor studiului. "II.'. /valuarea e.icacit ,ii Art. 1'(. 8 /valuarea e.icacit ,ii se ba1ea1 pe:

$0 &$'

a@ preci1area para#etrilor de e.icacitateI b@ #etodele -i #o#entul evalu rii6 !nre%istr rii -i anali1 rii para#etrilor de e.icacitate. "II.*. /valuarea si%uran,ei Art. 1*0. 8 /valuarea si%uran,ei se ba1ea1 pe: a@ preci1area para#etrilor de si%uran, I b@ #etodele -i #o#entul evalu rii6 !nre%istr rii -i anali1 rii para#etrilor de si%uran, I c@ procedurile pentru ob,inerea rapoartelor -i pentru !nre%istrarea -i raportarea eveni#entelor adverse -i a bolilor intercurenteI d@ #odul -i durata suprave%7erii subiectului dup eveni#entul advers. "II.(. )tatistica Art. 1*1. 8 In.or#a,iile statistice necesare sunt: a@ o descriere a #etodelor statistice .olosite6 inclu1Fnd #o#entul pentru .iecare anali1 provi1orieI b@ nu# rul subiec,ilor plani.ica,i s .ie inclu-iI !n studii #ulticentrice trebuie preci1at nu# rul prev 1ut de subiec,i care s .ie inclu-i !n .iecare loc al studiuluiI c@ ar%u#entul pentru aprecierea cantit ,ii de #ostre6 inclu1Fnd considera,ii =sau calcule@ privind puterea studiului -i Busti.icarea clinic I d@ nivelul de se#ni.ica,ie care trebuie .olositI e@ criterii pentru !nc7iderea studiuluiI .@ procedura de %estionare a datelor o#ise6 ne.olosite sau .alsi.icateI %@ proceduri de raportare a .iec rei abateri de la planul statistic ori%inal =orice devia,ie de la planul statistic ori%inal trebuie descris -i Busti.icat !n protocol -i&sau !n raportul .inal6 dac este ca1ul@I 7@ selec,ia subiec,ilor care s .ie inclu-i pentru anali1e =de e0. to,i subiec,ii rando#i1a,i6 to,i subiec,ii care pri#esc anu#ite do1e6 to,i subiec,ii potrivi,i6 subiec,ii evalua,i@. "II.10. Accesul direct la docu#entele surs Art. 1*+. 8 )ponsorul trebuie s se asi%ure c este speci.icat !n protocol sau !n alte conven,ii scrise c investi%atorul&institu,ia trebuie s per#it controlul #onitorului6 auditul6 veri.icarea de c tre C/ -i inspec,ia A%en,iei Ga,ionale a <edica#entului6 asi%urFnd accesul direct la datele&docu#entele surs . "II.11. Asi%urarea calit ,ii -i controlul calit ,ii Art. 1*$. 8 Hn protocol trebuie s e0iste prevederi re.eritoare la asi%urarea calit ,ii -i la controlul calit ,ii. "II.1+. /tica Art. 1*4. 8 Hn protocol trebuie s .ie descrise considera,iile etice re.eritoare la studiu. "II.1$. <anevrarea datelor -i p strarea !nre%istr rilor Art. 1*5. 8 Hn protocol trebuie s e0iste prevederi re.eritoare la #anevrarea datelor -i p strarea !nre%istr rilor. "II.14. 9inan,area -i asi%urarea Art. 1*3. 8 Hn protocol trebuie descrise .inan,area -i asi%urarea6 dac nu sunt prev 1ute !ntr8 o conven,ie separat .

$1 &$'

"II.15. Politica privind publicarea Art. 1*'. 8 Hn protocol trebuie descrise # surile pentru publicare6 dac nu au .ost prev 1ute !ntr8o conven,ie separat . "II.13. 5ate supli#entare Art. 1**. 8 Hn protocol pot s .ie pre1entate date supli#entare6 dac este ca1ul. CAPITOLUL "III ;ro ura investi&atorului "III.1. Introducere Art. 1*(. 8 =1@ 4ro-ura investi%atorului este o co#pilare a unor date clinice -i non8clinice despre !edica!entul pentru investi&aie clinic care sunt relevante pentru studierea !edica!entului pe subiec,i u#ani. =+@ )copul ei este s o.ere investi%atorului -i altor persoane i#plicate !n studiu in.or#a,ii care s .avori1e1e !n,ele%erea de c tre ace-tia a #otivelor pentru respectarea #ultor aspecte c7eie ale protocolului6 cu# ar .i do1ele6 intervalul&.recven,a do1elor6 #odul de ad#inistrare -i si%uran,a procedurilor de #onitori1are. =$@ 4ro-ura investi%atorului pre1int 6 de ase#enea6 e0plica,ii care stau la ba1a #ana%e#entului clinic pentru subiec,ii studiului !n cursul studiului clinicI in.or#a,iile trebuie pre1entate !ntr8o .or# concis 6 si#pl 6 obiectiv 6 ec7ilibrat -i nepro#o,ional care s .ac capabil clinicianul sau poten,ialul investi%ator s le !n,elea% -i s 8i per#it acestuia o evaluare personal . r erori a raportului risc8bene.iciu caracteristic studiului propusI din acest #otiv la editarea unei bro-uri a investi%atorului trebuie s participe persoane cali.icate !n #edicin 6 dar con,inutul bro-urii investi%atorului trebuie aprobat !n cadrul disciplinelor care au %enerat datele pre1entate. Art. 1(0. 8 =1@ Pre1entul %7id privind buna practic !n studiul clinic pre1int in.or#a,iile #ini#e care trebuie incluse !n bro-ura investi%atorului -i pre1int su%estii pentru #odul s u de redactare. =+@ /ste de a-teptat ca tipul -i volu#ul in.or#a,iilor disponibile s varie1e cu stadiul de1volt rii !edica!entului pentru investi&aie clinic. =$@ 5ac !edica!entul pentru investi&aie clinic este autori1at de punere pe pia, -i .ar#acolo%ia lui este binecunoscut de #edici6 nu este necesar o bro-ur a investi%atorului .oarte de1voltat I !n acest ca16 o alternativ potrivit o constituie bro-ura cu in.or#a,ii de ba1 despre !edica!ent6 prospectul de a#balaB sau etic7eta6 dac acestea includ in.or#a,ii actuale6 su.iciente -i detaliate privind toate aspectele !edica!entului pentru investi&aie clinic care pot avea i#portan, pentru investi%ator. =4@ 5ac un !edica!ent autori1at este studiat pentru un nou #od de .olosire =de e0. o indica,ie terapeutic nou @6 trebuie pre% tit o bro-ur a investi%atorului speci.ic pentru acest nou #od de .olosire. =5@ 4ro-ura investi%atorului trebuie veri.icat anual -i revi1uit dac este necesar !n confor!itate cu procedurile scrise ale sponsorului. =3@ O revi1uire #ult #ai .recvent poate .i adecvat !n .unc,ie de etapa de de1voltare -i ob,inerea noilor in.or#a,ii relevanteI totu-i6 !n confor!itate cu re%ulile de bun practic !n studiul clinic6 o nou in.or#a,ie relevant poate .i atFt de i#portant !ncFt s trebuiasc s .ie co#unicat investi%atorilor -i posibil C/ -i&sau A%en,iei Ga,ionale a <edica#entului !nainte ca ea s .ie inclus !n bro-ura investi%atorului revi1uit .

$+ &$'

Art. 1(1. 8 =1@ Hn %eneral6 sponsorul este responsabil pentru asi%urarea investi%atorului cu .or#a actuali1at a bro-urii investi%atorului6 iar investi%atorul este responsabil pentru pre1entarea bro-urii investi%atorului actuali1ate C/. =+@ Hn ca1ul !n care un investi%ator sponsori1ea1 un studiu6 sponsorul investi%ator trebuie s 7ot rasc dac bro-ura este disponibil de la un produc tor co#ercial. =$@ 5ac !edica!entul pentru investi&aie clinic este .urni1at de un sponsor8 investi%ator6 atunci acesta trebuie s o.ere in.or#a,ii personalului studiului. =4@ Hn ca1ul !n care nu se poate elabora o bro-ur a investi%atorului6 sponsorul8investi%ator trebuie s pre1inte ca !nlocuitor6 !n protocolul studiului6 un capitol de in.or#a,ii bo%ate de .ond6 care s con,in un #ini#u# de in.or#a,ii reco#andate !n acest docu#ent. "III.+. Considera,ii %enerale Art. 1(+. 8 4ro-ura investi%atorului trebuie s includ : "III.+.1. Pa%ina de %ard Art. 1($. 8 Pa%ina de %ard trebuie s con,in nu#ele sponsorului6 identitatea .iec rui !edica!ent pentru investi&aie clinic =de e0. nu# rul studiului6 denu#irea c7i#ic -i %eneric aprobat -i nu#ele co#ercial cFnd este posibil din punct de vedere le%al -i a%reat de sponsor@ -i data curent I de ase#enea6 este bine s e0iste nu# rul edi,iei -i data -i o re.erin, la nu# rul -i data edi,ei pe care o !nlocuie-te. "III.+.+. 5eclara,ia de con.iden,ialitate Art. 1(4. 8 )ponsorul poate s includ !n bro-ura investi%atorului o declara,ie de con.iden,ialitate prin care s instruiasc investi%atorul -i pe cei care o pri#esc6 s trate1e bro-ura investi%atorului ca pe un docu#ent con.iden,ial destinat in.or# rii -i utili1 rii nu#ai de ec7ipa investi%atorului -i C/. "III.$. Con,inutul bro-urii investi%atorului Art. 1(5. 8 4ro-ura investi%atorului trebuie s con,in o serie de capitole6 .iecare cu re.erire la literatur atunci cFnd este ca1ul. "III.$.1. Cuprins Art. 1(3. 8 Un e0e#plu de cuprins este pre1entat !n Ane0a 16 care .ace parte inte%rant din pre.entul &hid. "III.$.+. 2e1u#at Art. 1('. 8 4ro-ura investi%atorului trebuie s con,in un re1u#at scurt =pre.erabil s nu dep -easc dou pa%ini@ care s cuprind in.or#a,iile se#ni.icative despre propriet ,ile .i1ice6 c7i#ice6 .ar#aceutice6 .ar#acolo%ice6 to0icolo%ice6 .ar#acocinetice6 #etabolice -i clinice disponibile care sunt relevante6 etapa clinic de de1voltare a !edica!entului pentru investi&aie clinic. "III.$.$. Introducere Art. 1(*. 8 4ro-ura investi%atorului trebuie s con,in o scurt introducere care trebuie s preci1e1e ur# toarele: denu#irea c7i#ic =-i %eneric sau co#ercial dac au .ost aprobate@ a !edica!entului pentru investi&aie clinic 6 toate substan,ele active con,inute de acesta6 clasa .ar#acolo%ic -i po1i,ia esti#at pentru !edica!ent !n cadrul acestei clase =de e0. avantaBele@6 #otivele des. -ur rii cercet rii cu acest !edica!ent -i indica,iile pro.ilactice6 terapeutice -i de dia%nostic anticipateI !n .inal introducerea trebuie s o.ere linia %eneral care trebuie ur#at !n evaluarea !edica!entului pentru investi&aie clinic.

$$ &$'

"III.$.4. Propriet ,i .i1ice6 c7i#ice -i .ar#aceutice -i .or#ulare Art. 1((. 8 =1@ Trebuie pre1entat o descriere a substan,ei&substan,elor con,inute !n !edica!entul pentru investi&aie clinic =inclu1Fnd .or#ula c7i#ic -i&sau structural @ -i un scurt re1u#at al principalelor propriet ,i .i1ice6 c7i#ice -i .ar#aceutice. =+@ Pentru a per#ite # surile potrivite care trebuie luate !n cursul studiului6 trebuie .olosit o descriere a .or#ul rii6 inclu1Fnd to,i e0cipien,ii -i Busti.ic rile relevante pentru clinic I trebuie6 de ase#enea6 pre1entate instruc,iunile pentru p strarea -i #anipularea .or#elor condi,ionate -i trebuie #en,ionate oricare ase# n ri structurale cu un co#pus cunoscut. "III.$.5.)tudii non8clinice "III.$.5.1.Introducere Art. +00. 8 =1@ Trebuie pre1entate sub .or# de re1u#at re1ultatele tuturor studiilor relevante de .ar#acolo%ie6 to0icolo%ie6 .ar#acocinetic -i #etaboli1are pentru !edica!entul pentru investi&aie clinic. =+@ Acest re1u#at trebuie s preci1e1e #etodolo%ia .olosit 6 re1ultatele -i un co#entariu al constat rilor relevante pentru investi%area terapeutic -i pentru posibilele e.ecte ne.avorabile sau neinten,ionate la o#. Art. +01. 8 =1@ In.or#a,iile o.erite trebuie s includ ur# toarele6 !ntr8o .or# corespun1 toare6 dac se cunosc&sunt disponibile: a@ specii testateI b@ nu# rul -i se0ul ani#alelor !n .iecare %rupI c@ do1 pe unitate Ne0. #ili%ra#&Eilo%ra# =#%&E%@OI d@ intervalul dintre do1eI e@ calea de ad#inistrareI .@ durata ad#inistr rii !edica!entuluiI %@ in.or#a,ii privind distribu,ia siste#ic I 7@ durata de suprave%7ere dup trata#entI i@ re1ultate6 inclu1Fnd ur# toarele aspecte: 8 natura -i .recven,a e.ectelor to0ice sau .ar#acolo%iceI 8 severitatea sau intensitatea e.ectelor to0ice sau .ar#acolo%iceI 8 #o#entele debutului e.ectelorI 8 reversibilitatea e.ectelorI 8 durata e.ectelorI 8 r spunsul la do1 . =+@ CFnd este posibil6 trebuie .olosite tabele&liste pentru a spori claritatea pre1ent rii. =$@ Trebuie s .ie de1voltate cele #ai i#portante constat ri din studii6 inclu1Fnd e.ectele do1 8 r spuns6 i#portan,a lor pentru o# -i oricare aspect care va .i studiat la o#. =4@ 5ac este necesar6 do1ele % site active dar neto0ice la acelea-i specii de ani#ale trebuie co#parate =de e0. trebuie discutat indicele terapeutic@. =5@ Trebuie s se .ac re.eriri la relevan,a acestei in.or#a,ii pentru do1a propus la o#. =3@ 5ac este posibil6 #ai de%rab trebuie . cute co#para,ii privind concentra,iile !n sFn%e&,esuturi decFt pe ba1a e0pri# rii !n #%&E%. "III.$.5.+.9ar#acolo%ia non-clinic Art. +0+. 8 Poate .i inclus un re1u#at al aspectelor .ar#acolo%ice ale !edica!entului pentru investi&aie clinic dac este ca1ul6 #etaboli,ii lui se#ni.icativi studia,i la ani#aleI un ast.el de re1u#at trebuie s !ncorpore1e studii care eviden,ia1 activitatea terapeutic poten,ial =de e0. #odele de e.icacitate6 .i0area de receptori -i speci.icitate@ ca -i studii care s evalue1e

$4 &$'

si%uran,a =de e0. studii speciale care s evalue1e alte ac,iuni .ar#acolo%ice decFt e.ectul&e.ectele terapeutic&terapeutice avute ini,ial !n vedere@. "III.$.5.$.9ar#acocinetica -i #etaboli1area !edica!entului la ani#ale Art. +0$. 8 Trebuie s e0iste un re1u#at privind .ar#acocinetica !edica!entului pentru investi&aie clinic6 biotrans.or#area acestuia -i distribu,ia lui6 constatate la toate speciile studiateI discu,iile -i constat rile trebuie s se re.ere la absorb,ia -i biodisponibilitatea local -i siste#ic a !edica!entului pentru investi&aie clinic -i a #etaboli,ilor lui -i rela,ia acestora cu constat rile .ar#acolo%ice -i to0icolo%ice la speciile ani#ale. "III.$.5.4.To0icolo%ia Art. +04. 8 Trebuie s e0iste un re1u#at al e.ectelor to0icolo%ice % site !n studiile relevante des. -urate pe anu#ite specii6 ur# rind ur# toarele obiective6 dac este ca1ul: 8 do1a unic I 8 do1a repetat I 8 carcino%enitateI 8 studii speciale =de e0. ac,iune iritant -i ac,iune sensibili1ant @I 8 to0icitate asupra reproduceriiI 8 %enoto0icitate =#uta%enitate@. "III.$.3. /.ecte la o# "III.$.3.1. Introducere Art. +0+. 8 =1@ Trebuie pre1entat un co#entariu cuprin1 tor privind e.ectele cunoscute ale ad#inistr rii !edica!entului pentru investi&aie clinic la o#6 inclu1Fnd in.or#a,ii privind .ar#acocinetica6 #etabolis#ul6 .ar#acodina#ia6 r spunsul la do1 6 si%uran,a6 e.icacitatea -i alte activit ,i .ar#acolo%ice. =+@ Unde este posibil6 trebuie inclus un re1u#at al .iec rui studiu clinic ter#inat. =$@ Trebuie6 de ase#enea6 pre1entate in.or#a,ii re.eritoare la re1ultatele privind oricare alt utili1are a !edica!entului pentru investi&aie clinic decFt cea din studiile clinice6 de e0e#plu e0perien,a dup punerea pe pia, a acestuia. "III.$.3.+. 9ar#acocinetica -i #etaboli1area !edica!entului la o#: Art. +03. 8 Trebuie pre1entat o in.or#a,ie su#ar a .ar#acocineticii !edica!entului pentru investi&aie clinic6 inclu1Fnd ur# toarele6 dac sunt disponibile: a@ .ar#acocinetica =inclu1Fnd #etaboli1area -i absorb,ia6 .i0area de proteine plas#atice6 distribu,ia -i eli#inarea@I b@ biodisponibilitatea !edica!entului pentru investi&aie clinic =absolut 6 unde este posibil -i&sau relativ @ .olosind .or#e .ar#aceutice de re.erin, I c@ sub%rupe de popula,ie =de e0. de se06 de vFrst -i cu .unc,ii a.ectate ale di.eritelor or%ane@I d@ interac,iuni =de e0. interac,iuni cu alte #edica#ente -i e.ectul ali#entelor@I e@ alte date privind .ar#acocinetica =de e0. re1ultate ob,inute de la cei care au e.ectuat studiile clinice@. "III.$.3.$. )i%uran,a -i e.icacitatea: Art. +0'. 8 =1@ Trebuie pre1entat un re1u#at al in.or#a,iilor despre !edica!entul pentru investi&aie clinic =inclu1Fnd #etaboli,ii cFnd este ca1ul@ si%uran,a !n ad#inistrare6 .ar#acodina#ia6 e.icacitatea -i rela,ia do1 8r spuns dac a .ost ob,inut !n studiile precedente pe o# =voluntari s n to-i -i&sau bolnavi@.

$5 &$'

=+@ I#portan,a acestor in.or#a,ii trebuie co#entat I !n ca1urile !n care au .ost .inali1ate un nu# r de studii clinice6 .olosirea unui re1u#at al si%uran,ei -i e.icacit ,ii ob,inute !n studii #ultiple pe sub%rupe poate asi%ura o pre1entare #ai clar a datelor. =$@ )unt .olositoare tabelele care concentrea1 reac,iile adverse ale tuturor studiilor clinice =inclu1Fnd pe cele privind toate indica,iile studiate@. =4@ Trebuie co#entate toate di.eren,ele !n #odelele&inciden,a reac,iilor adverse !n rela,ie cu indica,iile sau sub%rupele de popula,ie. =5@ 4ro-ura investi%atorului trebuie s descrie riscul posibil -i reac,iile adverse care pot .i anticipate pe ba1a e0perien,ei anterioare cu !edica!entul !n curs de investi%are -i a !edica!entelor !nrudite. Trebuie de ase#enea .urni1at o descriere a precau,iilor sau a #onitori1 rii speciale care trebuie . cut ca parte a .olosirii !edica!entului pentru investi&aie clinic< "III.$.3.4. /0perien,a dup punerea pe pia, Art. +0*. 8 =1@ 4ro-ura investi%atorului trebuie s preci1e1e , rile !n care !edica!entul pentru investi&aie clinic a .ost co#erciali1at sau autori1at. =+@ Trebuie pre1entat oricare in.or#a,ie se#ni.icativ care provine din .olosirea !edica!entului pe pia,a .ar#aceutic =de e0. .or#ul rile6 do1aBul6 calea de ad#inistrare -i reac,iile adverse ale !edica!entului@. =$@ 4ro-ura investi%atorului trebuie totodat s preci1e1e , rile !n care #edica#entul pentru investi%a,ie clinic nu a pri#it autori1area6 a .ost retras de pe pia, sau i s8a retras autori1a,ia. "III.$.'. 2e1u#atul datelor -i %7idul pentru investi%ator Art. +0(. 8 =1@ Pre1entul capitol trebuie s cuprind co#entariile %enerale re.eritoare la datele non8clinice -i clinice -i trebuie s concentre1e de cFte ori este posibil in.or#a,iile din di.erite surse re.eritoare la aspecte di.erite privind !edica!entul pentru investi&aie clinic I !n acest .el6 investi%atorului i se pot pre1enta interpret ri pe ba1a celor #ai bune in.or#a,ii ale datelor disponibile -i cu preci1area i#plica,iilor acestor in.or#a,ii pentru studiile clinice viitoare. =+@ CFnd este ca1ul6 trebuie co#entate rapoartele publicate privind !edica!entele !nruditeI aceasta poate s aBute investi%atorul s anticipe1e reac,iile adverse sau alte proble#e din studiul clinic. Art. +10. 8 =1@ )copul principal al pre1entului capitol este s 8i o.ere investi%atorului o !n,ele%ere clar a riscurilor posibile6 a reac,iilor adverse6 a testelor speci.ice6 a observa,iilor -i precau,iilor care pot .i necesare pentru un studiu clinic. =+@ Aceast !n,ele%ere trebuie s se ba1e1e pe in.or#a,iile .i1ice6 c7i#ice6 .ar#aceutice6 .ar#acolo%ice6 to0icolo%ice -i clinice disponibile pentru !edica!entul pentru investi&aie clinic. =$@ Trebuie6 de ase#enea6 predat investi%atorului clinic un %7id privind recunoa-terea -i trata#entul posibilelor suprado1e -i reac,iilor adverse care se ba1ea1 pe e0perien,a u#an previ1ibil -i pe .ar#acolo%ia !edica!entului pentru investi&aie clinic. CAPITOLUL I; 9ocu!entele eseniale pentru desf urarea unui studiu clinic ;I.1. Introducere Art. +11. 8 =1@ 5ocu#entele esen,iale sunt acelea care6 .iecare !n parte -i !#preun per#it evaluarea des. -ur rii studiului -i calitatea datelor ob,inute.

$3 &$'

=+@ Aceste docu#ente sunt necesare pentru a de#onstra respectarea de c tre investi%ator6 sponsor -i #onitor a standardelor cuprinse !n re%ulile pentru buna practic !n studiul clinic -i a tuturor re%le#ent rilor le%ale !n do#eniu. =$@ 5ocu#entele esen,iale sunt .olosite -i pentru alte scopuri i#portante. =4@ Co#pletarea docu#entelor esen,iale la loca,ia investi%atorului& institu,iei -i la loca,ia sponsorului !n ti#p util poate contribui la conducerea cu succes a studiului de c tre investi%ator6 sponsor -i #onitor. =5@ Aceste docu#ente sunt6 !n #od obi-nuit6 veri.icate de c tre auditorul independent al sponsorului -i de inspec,ia A%en,iei Ga,ionale a <edica#entului6 ca parte din procesul de validare a des. -ur rii studiului -i inte%rit ,ii datelor colectate. =3@ Listele cu un #ini#u# de docu#ente esen,iale care sunt necesare sunt pre1entate !n Ane0a +6 care .ace parte inte%rant din pre.entul &hid. ='@ 5i.eritele docu#ente sunt %rupate !n trei cate%orii !n .unc,ie de etapa studiului clinic !n care au .ost %enerate: a@ !nainte de !nceperea .a1ei clinice a studiuluiI b@ !n cursul des. -ur rii studiului clinicI c@ dup !nc7iderea studiului clinic. Art. +1+. 8 )e pre1int o descriere a scopului .iec rui docu#ent care trebuie introdus .ie !n dosarul investi%atorului&institu,iei6 .ie al sponsorului6 .ie !n a#Fndou I se accept co#binarea docu#entelor6 cu condi,ia ca ele#entele individuale s .ie u-or identi.icabile. Art. +1$. 8 5osarul de ba1 al studiului trebuie s e0iste de la !nceputul studiului atFt la biroul investi%atorului&institu,iei cFt -i la cel al sponsorului. Art. +14. 8 Hnc7iderea .inal a studiului poate .i . cut de c tre #onitor nu#ai dup ce acesta a veri.icat atFt dosarul investi%atorului&institu,iei cFt -i pe cel al sponsorului -i a con.ir#at c toate docu#entele necesare sunt cuprinse !n dosarul potrivit. Art. +15. 8 Oricare docu#ent descris !n pre.entul &hid poate .i subiect pentru control -i trebuie pre1entat persoanei care e.ectuea1 auditul pentru sponsor -i inspec,iei A%en,iei Ga,ionale a <edica#entului.

$' &$'