INFLAMAIA

Proces patologic tipic care vizeaz eliminarea din organism a patogenului, nlturarea structurilor lezate i regenerarea cu structuri viabile

IMPORTANA PENTRU CLINIC

este provocat de numeroi factori patogeni procesului inflamator pot fi supuse toate organele inflamaia este prezenzt n toate bolile

CLASIFICAREA GENERAL
A. Conform localizrii: Inflamaie local Inflamaia fiecrui organ:encefalit, tiroidit, gastrit, orhit, miocardit, miozit, hepatit ... etc. Inflamaie sistemic (generalizat) B. Conform evoluiei clinice: Inflamaie acut Inflamaie cronic

CARACTERISTICA GENEARAL
1. Inflamaia este monitorizat de: programul genetic proinflamator programul genetic antiinflamator Xenobionii i leziunile activeaz programele pro / antiinflamatoare n lipsa xenobionilor si a leziunilor programele genetice se menin n stare latent (nemanifest) Echilibrul programelor pro / antiinflamatoare menin inflamaia n diapazon fiziologic

2. inflamaia vizeaz: localizarea aciunii factorului patogen; localizarea leziunilor provocate de factorul patogen; nlturarea patogenului; nlturarea structurilor lezate; restabilirea homeostaziei structurale i funcionale.

3. Inflamaia - complex stabil de reacii

consecutive vasculare i tisulare dirijate de factori reglatori biologici
4. Inflamaia - proces patologic integral fenomene locale plus fenomene generale 5. Inflamaia include fenomene patologice plus reacii fiziologice

II. ETIOLOGIA INFLAMAIEI

CAUZELE INFLAMAIEI (factorii declanatori, trigger): 1. Xenobionii (virui, bacterii, fungi, parazii) molecule din componena patogenilor (Pathogen assotiated molecular pattern)

lipopolizaharide peptidoglicane acidul lipoteihoic ARN i ADN heterogen antigene Flagelina Zimozanul etc...

2. Leziuni mecanice, fizice, chimice, biologice molecule endogene din dezintegrarea celular (Damage- assotiated molecular pattern) (ADN, ARN, polipeptide, enzime fosfolipide, heparansulfai, acidul hialuronic, fibrinogen etc...

B. CONDIIILE CE INFLUENEAZ INFLAMAIA

1. Factori proinflamatori (amplific reacia inflamatoare) stabilitatea mastocitelor defectele sistemului imun (reacii autoimune) activarea complementului, activarea sistemului coagulant (factori activi, fXII), activarea sistemului fibrinolitic activarea sistemului calicreinic

2. Factorii antiinflamatori (diminueaz reacia inflamatoare) hormonii glucocorticosteroizi, substane medicamentoase (antiinflamatoarele).

III. PATOGENIA INFLAMAIEI

1. XENOBIONII
(Pathogen assotiated molecular pattern)

LEZIUNI CELULARE
(Damage- assotiated molecular pattern)

2. RECEPTORI CELULARI PENTRU MOLECULELE I MOLECULELE

PATOGENE LEZIONALE

(Pattern- recognition receptos; Toll-like receptors TLR-1.10)

3. FORMAREA COMPLEXULUI PATTERN MOLECULAR + RECEPTOR PE CELULE 4. ACTIVAREA FACTORULUI NUCLEAR NF-kB N CELULELE MEZENCHIMALE

5. SINTEZA CITOKINELOR PRO/ANTIINFLAMATOARE

6. SINTEZA PROTEINELOR FAZEI ACUTE

7. SINTEZA MEDIATORILOR INFLAMATORI

8. REACIILE I PROCESELE MANIFESTE ALE INFLAMAIEI

PATOGENIA

INFLAMAIEI

PAMP / DAMP NF/kB

CITOKINE PRO / ANTIINFLAMATOARE PROTEINELE FAZEI ACUTE MEDIATORI PRO / ANTIINFLAMATORI PROCESE INFLAMATOPRII MANIFESTE

PROCESELE MANIFESTE ALE INFLAMAIEI: 1. ALTERAIA 2. REACIILE VASCULARE: ISCHEMIA HIPEREMIA ARTERIAL HIPEREMIA VENOAS STAZA 3. EXSUDAIA 4. EMIGRAREA LEUCOCITELOR 5. PROLOFERAREA 6. REGENERAREA

CAUZELE INFLAMAIEI (factorii declanatori, trigger): 1. Xenobionii (virui, bacterii, fungi, parazii) (Pathogen assotiated molecular pattern) 2. Leziuni mecanice, fizice, chimice, biologice (Damage- assotiated molecular pattern)

RECEPTORI CELULARI (Pattern- recognition receptos; Toll-like receptors TLR)

RECEPTORII MEMBRANARI DE PE CELULE : MACROFAGI, LIMFOCITE, LEUCOCITE NEUTROFILE, EOZINOFILE, BAZOFILE, MASTOCITE, ENDOTELIOCITE, EPITELIOCITE, CELULE DEMDRITICE:

COMPLEXUL PATTERN + RECEPTOR

COMPLEXUL PATTERN + RECEPTOR ACTIVAREA FACTORULUI NUCLEAR NF-kB

ACTIVAREA GENELOR PROINFLAMATOARE TRANSCRIPIA TRANSLAIA

SINTEZA CITOKINELOR PROINFLAMATOARE

CITOKINE CARACTERISTICA GENERAL

Citokinele molecule de comunicare intercelular MM 5-50 kDa sintetizate de celulele mezenchimale tipul aciunii : autocrin, paracrin, endocrin perioada de via minute aciune pleiotrop (asupra multor celule) citokine pro- i antiinflamatoare Efectele locale inflamaie acut Efectele generale inflamaie sistemic

I. CITOKINE - CLASIFICAREA 1. INTERLEUKINE 2. FACTORII NECROZEI TUMORALE

3. FACTORII STIMULATORI DE COLONII

4. INTERFERONII 5. MOLECULELE ADEZIUNII INTERCELULARE

1. IINTERLEUKINELE - IL
- IL proinflamatoare: IL-1,6, ....... Efectele biologice:
Sinteza proteinelor fazei acute Febra Hipotensiune arterial Anorexie Degradarea muchilor i cartilagelor Activarea endoteliocitelor Creterea permeabilitii vaselor Aciune chimiotactic Stimuleaz fagocitoza Activeaz trombocitele Activeaz fibroblatii

Interleukinele antiinflamatoare: IL-10 ... Efectele biologice: Inhib efectele interleukinelor proinflamatoare:

Aciune antiinflamatoare
Aciune imunosupresiv

Factorii necrozei tumorale

TNF-; TNF-: Efectele biologice: Activeaz NF-kB Activeaz limfocitele T i B, macrofagii Efect chemotactic pentru neutrofile, eozinofile Activeaz endoteliocitele Crete permeabilitatea vaselor Efect procoagulant Efecte metabolice catabolizante Efect pirogen

FACTORII STIMULATORI DE COILONII

Efectul general diferoni hematopoietici; diferenierea i multiplicarea celulei-stem pluripotente n celul unipotent G-CSF stimuleaz multiplicarea i diferenierea granulocitelor GM-CSF - stimuleaz multiplicarea i diferenierea granulocitelor i macrofagilor M-CSF - stimuleaz multiplicarea i diferenierea monocitelor

INTERFERONII Efectul general imunitate nespecific antiviral efect nespecific antiprazitar efect nespecific antitumoral efect imunomodulator expresia MHC I i II IFN- alfa leucocitar IFN beta fibroblastic IFN-gama - imun

MOLECULELE ADEZIUNII INTERCELULARE ICAM (intercellular adhesion molecule)

ICAM selectine (liganzi pentru receptorii specifici):
E selectine expresate pe endoteliocite: fixeaz granulocitele, limfocitele i monocitele din snge cu emigrarea ulterioar a acestora P selectine - expresate pe plachete: interaciunea plachetelor cu endoteliocitele i leucocitele L selectine - expresate pe leucocite: interaciunea cu alte celule

ICAM integrine (receptori pentru selectine i matricea intercelular colagen etc.): Asigur aderarea celulelor sanguine la matricea intercelular i la alte celule Activeaz trombocitele Activeaz T-limfocitele Adeziunea leucocitelor la endoteliu i emigrarea ulterioar

PROTEINELE FAZEI ACUTE

- sintetizate n ficat sub aciunea citokinelor proinflamatoare Proteina C-reactiv (CRP) opsonizarea bacteriilor Alfa-antitripsina inhib proteazele din snge Amiloidul seric A Fibrinogenul Ceruloplasmina fixeaz cuprul; efect antibacterial Transferina fixeaz fierul inhib stresul oxidativ Factorul B i C9 al complementului activeaz complementul Lactoferina fixeaz fierul: inhib stresul oxidativ; efect bacteriostatic

MEDIATORII PROINFLAMATORI
SE ELIBEREAZ, SE SINTETIZEAZ I SE ACTIVEAZ SUB ACIUNEA CITOKINELOR I RECIPROC DE ALI MEDIATORII INFLAMATORI

MEDIATORII INFLAMATORI CELULARI: Mastocite: prostaglandine tromboxani leucotriene factorii chemotactici triptaza histamina heparina

 Leucocite neutrofile: enzime lizozomale radicali liberi de oxigen halogenai Leucocite eozinofile: proteine cationice perforina

 Macrofagi, monocite - monoikine Limfocite: limfokine factorul mitogen factorul citotoxic factorul chimiotactic Limfocitotoxina Factorul inhibitor al migraiei mononuclesrilor

Trombocite - serotonina

EFECTELE MEDIATORILOR CELULARI

Histamina: Dilat arteriolele Spasmeaz venulele Hiperemie arterial Sferizarea endoteliocitelor Hiperpermeabilitate, Exsudaie Efect chimiotactic i chemochinetic Emigrarea leucocitelor Heparina: anticoagulant

 Triptaza: Activarea complementului pe cale alternativ cu formarea C3b, C3a, C4a,C5a C5-9 Opsonizarea microrganismelor Hiperemie arterial, Hiperpermeabilizarea vaselor - glucozaminidaza: Scindarea glucozoaminoglicanelor Hiperpermeabilizarea vaselor i interstiiului Factorii chimiotactici pentru neutrofile, eozinofile, limfocite, monocite Chimiotactism Emigrarea leucocitelor

 Prostaglandinele:
Dilatarea arteriolelor hiperemie arterial

Troboxanii
Agregarea trombocitelor

Prostaciclinele
Efect antiagregant, permeabilizant, vasodialatator

Leucotrienele
Efect chimiotactic Emigrarea leucocitelor PMN, bronhospasm

Enzimele lizozomale
Liza structurilor organului; alteraie secundar

Radicali liberi de oxigen i halogeni

Efect bactericid; leziuni celulare

 Proteinele cationice - aciune citotoxic, antiparazitar, antimicrobian Lactoferina - aciune bacteriostatic Peroxidaza - aciune antioxidativ Perforina - aciune citotoxic, Factorul limfocitar mitogen Factorul hiperpermeabilizant Limfocitotoxina Factorul chimiotactic Factorul inhibitor al migraiei mononuclesrilor

Mediatorii inflamatori plasmatici: Complementul C3a, C4a, C5a, C5-C9, C4b, C5b, C5-9 Sistemul coagulant factorul XII Hagemann trombina, fibrina Sistemul fibrinolitic enzimele fibrinolitice Sistemul kininic kalicreina, bradikinina, plasmina

Efectele mediatorilor plasmatici: Opsonizarea microorganismelor, Degranularea mastocitelor Vasodilataie Hiperpermeabilizarea vaselor, Activarea fagocitozei

PROCESELE MANIFESTE ALE INFLAMAIEI

ALTERAIA PRIMAR I SECUNDAR REACIILE VASCULAREISCHEMIA HIPEREMIA ARTERIAL HIPEREMIA VENOAS STAZA HIPERPERMEABILIZAREA VASELOR TROMBOZA LIMFOSTAZA 3. EXSUDAIA 4. EMIGRAREA LEUCOCITELOR 5. FAGOCITOZA 6. PROLIFERAREA 7. REGENERAREA 1. 2.

1. ALTERAIA

Alteraia primar sub aciunea factroului flogogen: leziuni mecanice, fizice, chimice, bacteriene etc. Alteraia secundar sub aciunea efectelor alteraiei primare: produsele leziunii celulare, produsele metabolismului dereglat, dereglrile hemo, -limfocirculaiei

2. ISCHEMIA - spasmul arteriolelor cu diminuarea perfuziei organului cauzele: aciunea direct a factorului flogogen; mediaorii vasoconstrictori NA; patogenia: meanism angiospastic

3. HIPEREMIA ARTERIAL

- dilatarea arteriolelor cu sporirea perfuziei organului: cauzele: mediatorii inflamatori: histamina C3a,4a 5a Bradikinina PGE2, IL-1,2,6, TNF patogenia: mecanism neurogen - axon-reflex mecanism umoral (paracrin) mecanism neuro-mioparalitic Particularitile hiperemiei arteriale inflamatoare: caracter refactar i persistent; hiperpermeailizarea vaselor

4. HIPEREMIA VENOAS diminuarea refluxului venos cu reducerea perfuziei organului;

Mecanismele hiperemiei venoase:

hiperpermeabilizarea vaselor extravazarea lichidului edem creterea presiunii interstiiale compresia vaselor sanguine i limfatice stagnarea sngelui i limfei

hemoconcentraia creterea vscozitii sngelui - deteriorarea reologiei sngelui - creterea rezistenei circulaiei sferizarea endoteliocielor, aderarea leucocitelor la peretele vascular - ngustarea lumenului venos agregarea intravascular a trombocitelor i leucocielor tromboza - ncetinirea refluxului venos

4. STAZA VENOAS I CAPILAR sistarea circulaiei sanguine n organ; cauzele i patogenia: consecina hiperemiei venoase tromboza agregarea celulelor sanguine

5. EXSUDAIA
extravazarea lichidului din lumenul vaselor n inflamator) interstiiu (edem

Cauzele i patogenia: hiperemia venoas i staza creterea pesiunii hidrostatice a sngelui n capilare ceterea presiunii de filtraie - edem hidrostatic
hiperpermeabilizarea peretelui capilar extravazarea proteinelor creterea presiunii oncotice interstiiale - ceterea presiunii de filtraieedem hiperoncotic acumularea substanelor micromoleculare n interstiiu hiperosmolaritatea lichidului interstiial creterea presiunii de filtraie edem hiperosmolar crete hidrofilia matricei intercelulare renerea lichidului edem

Clasificarea exsudatului dup compoziie:

Seros proteine (albumine) sub 3%; celule puine consisten apoas aspect transparent fluiditate

Fibrinos proteine peste 3%;

globuline, fibrinogen, fibrin exsudatul coaguleaz; aspect gelatinos; ff fluiditate Purulent coninut mare de leucocite neutrofile; enzime lizozomale; produse de dezintegrare a celulelor; leucocite moarte cu patogeni inglobai Hemoragic hiperpermeabilizarea vaselor; eritrocite ieite din vas prin diapedez
Putrid asocierea florei anaerobe - scindarea proteinelor (putrefacie)

6. EMIGRAREA LEUCOCITELOR
deplasarea leucocitelor din snge n interstiiu Celulele migratoare: neutrofile predomonant n inflamaie acut provocat de cocii piogeni; eozinofile predomonant n inflamaie parazitar i alergic; limfocite predominant n inflamaiile cronice specifice (tuberculoza); monocite

Patogenia emigrrii leucocitelor :

1.CSF - factorii stimulatori colonii stimularea leucocitopoiezei leucocitoz 2. selectinele i integrinele aderarea leucocitelor la peretele vascular;

3. histamina, interleukinele aciune chemokinetic activizarea locomoiei leucocitelor;

4. histamina, interleukinele, TNF creterea permeabilitii peretelui vascular inocularea leucocitelor n spaiile interendoteliale;

5. enzimele lizozomale leucocitare (hialuronidaza, colagenaza, elastaza)- liza membranei bazale a peretelui vascular ieirea leucocitelor n interstiiu;
6. factorii chimiotactici mastocitari, TNF, C3-5a, prostaglandinele, endotoxinele microbiene chimiotactism - deplasarea dirijat a leucocitelor spre focarul inflamator; 7. factorul inhibitor al migrrii monocitelor, limfocitelor reinerea leucocitelor emigrate n focarul inflamator;

7. FAGOCITOZA
Dinamica fagocitozei: 1. Apropierea fagocitului de obiectul fagocitozei: substanele chimiotactice - mediatori inflamatori; substane elaborate de microorgsnism; 2. Aderarea fagocitului la obiect: a. mecanism nespecific natural prin receptorii naturali pentru de pe fagocit (de ex., lipopolizaharide);
b. mecanism nespecific natural prin activarea complementului pe cale alternativ cu formarea C3b asocierea C3b la microorganism (opsonizarea) interaciunea cu receptorii natuali de pe membana fagocit; c. mecanism specific imun: interaciunea microbului cu anticorpii specifici asocierea fragmentului variabil al anticorpului (Fab) i marcarea cu fragmentul constantFc (opsonizarea) interaciunea microorganismului marcat cu receptorii naturali de pe membrana macroafgului; complexul antigen-anticorp activeaz complementul pe cale clasic opsonizarea dubl cu C3b;

3. Inglobarea obiectului n citoplasma fagocitului - formarea fagozomului; a. Contopirea fagozomului cu lizozomul - formarea fagolizozomului;

4. Dezintegrarea obiectului fagocitat: 1. mecanismele oxigendependente: explozia metabolic n ciclul pentozofosforic - formarea de NADH i NADPH - reducerea oxigenului - formarea de radicali liberi (anionul superoxid, radicalul hidroxil, halogenai OCl-) - efect bactericid; 2. mecanisme oxigenibdependente: enzimele lizozomale, proteinele cationice.

8. PROLIFERAREA
- multiplicarea celulelor de origine mezenchimal n focarul inflamator Sursele de proliferarae: celulele stem hematopoietice emigrate din snge; monocitele, limfocitele T i B, plasmocitele, fibroblati, celule cambiale epiteliale.
Stimulii proliferrii: interleukinele, selectinele, integrinele, factorii de cretere Importana proliferrii: reacie protectiv local fagocitoza (neutrofilele, macrofagii), reacii imune (limfocite T, B, macrofagi), formarea barierelor, izolarea focarului inflamator (fibroblati).

9. REGENERAREA - restabilirea structurilor alterate n procesul inflamaiei Variantele: fiziologic i patologic (sclerozare) Sursele regenerrii: parenchimul - n organele cu potenial regenerativ: epiteliul esutul conjunctiv vasele sanguine (angiogeneza) unele structuri nervoase Mezenchimul fibroblatii

Stimulii regenerrii: factorii de cretere