TERAPI NEISSERIA GONORRHOEAE YANG GAGAL DAN PENGGANTIAN KE CEFIXIME DI TORONTO, KANADA

Vanessa G. Allen, MD, MPH Leo Mitterni Christine Seah, MLT Anuradha Rebbapragada, PhD Irene E. Martin, BSc Colin Lee, MD Heather Siebert, MLT Lynn Towns, MLT Roberto G. Melano, PhD Donald E. Low, MD

PENTINGNYA Meskipun sefalosporin adalah landasan pengobatan infeksi Neisseria gonorrhoeae, cefixime adalah satu-satunya pilihan antimikroba oral. Peningkatan Konsentrasi Hambatan minimum/ Minimum inhibitory Concentration (MIC) ke cefixime telah diidentifikasi di seluruh dunia dan telah dikaitkan dengan laporan kegagalan pengobatan.

TUJUAN Untuk menilai risiko kegagalan pengobatan klinis infeksi N gonorrhoeae terkait dengan penggunaan cefixime. DESAIN, PENGATURAN, DAN POPULASI Sebuah studi kohort retrospektif kultur positif infeksi N gonorrhoeae di sebuah klinik kesehatan seksual di Toronto, Kanada, yang secara rutin melakukan uji saat kunjugan pasien dalam terapi. Kohort ini terdiri kultur positif N gonorrhoeae individu yang diidentifikasi antara 1 Mei 2010, dan April 30, 2011, diobati dengan cefixime seperti yang direkomendasikan oleh Badan Kesehatan Masyarakat pedoman Kanada. HASIL UTAMA TINDAKAN kegagalan pengobatan Cefixime, didefinisikan sebagai isolasi ulangi N gonorrhoeae pada uji dalam terapi penyembuha identik dengan pretreatment isolat dengan kode moleklar dan penolakan eksplisit reexposure. HASIL Ada 291 N gonorrhoeae individu biakan-positif diidentifikasi. Dari 133 yang kembali untuk uji penyembuhan, 13 adalah budaya positif, 9 pasien mengalami kegagalan pengobatan cefixime, melibatkan uretra (n = 4), faring (n = 2), dan dubur (n = 3) situs. Tingkat keseluruhan kegagalan pengobatan klinis di antara mereka yang menjalani tes kesembuhan adalah 6,77% (95% CI, 3,14% 12,45%, 9/133). Tingkat kegagalan klinis yang terkait dengan cefixime MIC dari 0,12 g / mL atau lebih adalah 25,0% (95% CI, 10,69% - 44,87%, 7/28) dibandingkan dengan 1,90% (95% CI, 0,23% - 6,71%; 2/105) dari infeksi dengan cefixime MIC kurang dari 0,12 g / mL, dengan risiko relatif 13.13 (95% CI, 2,88 -59,72; P < .001).

KESIMPULAN DAN RELEVANSI Tingkat kegagalan klinis setelah pengobatan infeksi N gonorrhoeae dengan cefixime relatif tinggi di sebuah klinik Toronto dan dikaitkan dengan MIC tinggi. KARENA RESISTENSI NEISSERIA GONNORRHOEAE ke semua lini pertama agen antimikroba sebelumnya, terapi dengan adjuvant azitromisin atau doxycycline sefalosporin direkomendasikan untuk pengobatan gonore. Cefixime adalah satu-satunya sefalosporin oral yang direkomendasikan untuk pengobatan gonore, penting untuk keberhasilan terapi mitra dipercepat. Peningkatan konsentrasi minimum penghambatan (MIC) dari N gonorrhoeae ke cefixime, dan pada tingkat lebih rendah, sebuah sefalosporin intramuskular diberikan, ceftriaxone, telah diidentifikasi dalam isolat kultur worldwide. Organisasi Kesehatan Dunia telah terdengar alarm untuk para ancaman gonore tidak dapat diobati. US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) baru-baru ini merevisi rekomendasi untuk pengobatan urogenital rumit, anorektal, dan faring gonorrhea. Ceftriaxone, 250 mg, intramuskular dikombinasikan dengan azitromisin sekali, 1 g, oral atau doksisiklin, 100 mg, oral dua kali sehari selama 7 hari adalah satu-satunya rejimen pengobatan yang lebih disukai, dengan sefalosporin oral yang tidak lagi direkomendasikan sebagai terapi lini depan. Jika cefixime digunakan sebagai terapi alternatif untuk gonore, itu harus diikuti dengan uji obat dalam 1 minggu. Penggunaan cefixime sebagai tulang punggung untuk terapi dipercepat diturunkan ke mitra heteroseksual saja. Farmakokinetik dan farmakodinamik data menggunakan single dosis oral 400 mg yang disarankan cefixime menunjukkan bahwa N gonorrhoeae dengan konsentrasi hambat minimum 0,12 ug / mL atau lebih tidak dapat diobati dengan sukses dengan terapi cefixime. Laporan dari Asia dan Eropa menunjukkan kegagalan pengobatan pada infeksi N gonorrhoeae dalam uretra dan faring berkaitan dengan konsentrasi hambat minimum cefixime 0,12 u g / mL atau lebih. Namun, penelitian klinis pada kemanjuran cefixime diberikan meningkatkan MIC kurang. Untuk menentukan apakah strain N gonorrhoeae dengan mengurangi kerentanan terhadap cefixime berhubungan dengan kegagalan klinis, kami melakukan studi kohort retrospektif infeksi N gonorrhoeae dalam pengaturan klinis menganjurkan tes rutin obat. METODE Kegagalan klinis dari pengobatan infeksi N gonorrhoeae dengan cefixime diidentifikasi melalui studi kohort retrospektif pasien menghadiri klinik tunggal di Ontario dari 1 Mei 2010, sampai dengan 30 April 2011. Klinik ini secara rutin menggunakan metode berbasis kultur untuk mendeteksi N gonorrhoeae dan meminta tes obat untuk penyembuhan (yaitu, tes ulang 2 - 4 minggu setelah menyelesaikan terapi) untuk semua infeksi N gonorrhoeae. Selain itu, ada kebijakan dari mengamati terapi single dose dan secara eksplisit menanyakan apakah pasien memiliki reexposure seksual sejak pengobatan saat kunjungan rutin. Pengobatan di klinik ini dipandu oleh Pedoman Badan Kesehatan Masyarakat Kanada Menular Seksual, cefixime oral, 400 mg, adalah satu-satunya terapi lini depan direkomendasikan untuk dicurigai atau dikonfirmasi infeksi N gonorrhoeae selama period studi. Sebuah tinjauan rekam medis dilakukan untuk setiap kasus kultur konfirmasi infeksi N gonorrhoeae. Informasi yang dikumpulkan termasuk demografi dasar seperti usia dan jenis kelamin,

orientasi seksual, alasan untuk pengujian (screening, gejala, atau kontak kasus), co-infeksi, lokasi infeksi, pengobatan awal, dan rincian uji obat dan manajemen terkait. Informasi tentang ras dan status infeksi human immunodeficiency virus itu tidak tersedia. Kegagalan pengobatan Cefixime didefinisikan sebagai isolasi oleh kultur N gonorrhoeae pada saat kunjungan pengobatan yang identik dengan isolat asli sebagaimana ditentukan oleh tipe molekuler dan penolakan eksplisit reexposure sejak awal kultur berdasarkan catatan record. TES LABORATORIUM Semua isolat pasien N gonorrhoeae diidentifikasi di laboratorium Kesehatan Masyarakat Ontario, yang menyediakan tes utama untuk didedikasikan klinik infeksi menular seksual di seluruh provinsi Ontario, Kanada. Konfirmasi Kultur N gonorrhoeae isolat dilakukan dengan pengujian biokimia dan sasaran pemeriksaan konfirmasi menggunakan AccuProbe (Gen-Probe). Uji kerentanan dilakukan dengan pengenceran agar sesuai dengan Pedoman Clinical Laboratories Standards Institute (CLSI). Untuk Mengurangi Kerentanan terhadap cefixime dibuat dengan konsentrasi hambat minimum 0,12 ug/mL atau lebih besar berdasarkan farmakokinetik / farmakodinamik Data dan laporan kegagalan cefixime di Jepang dan Europe. Analisis molekuler N gonorrhoeae isolat dengan kerentanan dikurangi terhadap cefixime termasuk gen protein mengikat penisilin PBP1 (Pona) dan PBP2 (Pena), membran luar Porin PIB (porB), dan sistem penghabisan diatur oleh mtrr dan promotor gen mtrr. PBP2s Mosaic adalah kaset gen novel yang menyarankan campuran materi genetik dari kedua tipe liar N gonorrhoeae dan Neisseria spesies komensal lainnya. Beberapa substitusi asam amino tertentu dalam PBP2s mosaik yang dihasilkan telah dikaitkan dengan kerentanan penurunan N gonorrhoeae ke sefalosporin. Rincian lengkap dari metode dan urutan yang telah dijelaskan sebelumnya. Untuk menilai clonality, N gonorrhoeae urutan multiantigen mengetik (NG-MAST) dilakukan pada semua isolat dengan urutan fragmen internal 2 lokus yang sangat polimorfik, PorA/B dan tbpB, dan dipangkas urutan yang diupload ke situs web NG-MAST untuk jenis urutan (ST). ANALISIS STATISTIK Ukuran sampel ditentukan oleh masa studi dan diverifikasi menggunakan metode yang dijelaskan oleh Kelsey et al. Asumsi dalam perhitungan ukuran sampel termasuk berdasarkan laporan tingkat kegagalan klinis dengan cefixime 2%, 20% dari isolat dengan penurunan kerentanan terhadap cefixime sebagaimana dinilai dari data dasar data dari klinik studi, sebuah peningkatan 10 kali lipat dalam tingkat klinis kegagalan mendalilkan dengan penurunan kerentanan terhadap cefixime, kekuatan yang lebih besar dari 80%, dan tingkat signifikansi 2-sisi lebih besar dari. Tingkat keseluruhan kegagalan klinis gonore terkait dengan penggunaan cefixime di klinik ditentukan di antara mereka yang menjalani tes kesembuhan dengan menggunakan uji binomial yang tepat. Tingkat kegagalan klinis yang terkait dengan penurunan kerentanan terhadap cefixime ditentukan oleh uji eksak Fisher. Kasus-kasus individu dengan hilang informasi tentang potensi reexposure dikeluarkan sebagai kasus kegagalan klinis tetapi dipertahankan dalam penyebut. Analisis sensitivitas juga dihitung dengan semua kasus infeksi N gonorrhoeae konfirmasi kultur sebagai penyebut, terlepas

dari uji penyembuhan. Semua uji statistik 2 sisi, dan P < 05 Dianggap signifikan secara statistik. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan Stata versi 12 (StataCorp). ETIKA Seperti disetujui oleh University of Toronto etika penelitian, persetujuan pasien individu tidak diminta. Alasan yang mendasari adalah bahwa tidak ada informasi kesehatan pribadi diekstraksi sebagai bagian dari studi kohort historis, dan studi sebelumnya di klinik ini yang melibatkan pasien dihubungi tampaknya menyebabkan peningkatan kecemasan bagi mereka yang dihubungi. Beratnya risiko dan manfaat, persetujuan pasien individu tidak dikejar. Data pasien individu yang deidentifikasi, dan linkage diberikan dengan menggunakan nomor spesimen dari isolat pertama yang dikumpulkan dari masingmasing individu. HASIL Sebanyak 291 pasien degan kultur positif N gonorrhoeae yang diterima perawatan di klinik penelitian di Toronto, Kanada, 1 Mei 2010, untuk April 30, 2011 (GAMBAR). Seratus tiga puluh tiga pasien kembali untuk tes dalam kunjungan terapi. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara mereka yang melakukan dan tidak memiliki uji penyembuhan dalam hal usia, jenis kelamin, orientasi seksual, dan tempat infeksi. Ke-7 orang dengan infeksi faring dikonfirmasi tidak kembali untuk uji obat (Tabel 1). Tiga belas dari mereka dengan uji penyembuhan adalah biakan positif untuk N gonorrhoeae di tes ulang. Sembilan dari 13 pasien yang memenuhi definisi kasus kegagalan pengobatan. Pasien-pasien ini mengalami infeksi yang melibatkan uretra (n = 4), faring (n = 2), dan rektum (n = 3). Kegagalan klinis terjadi di antara 4 dari 76 infeksi uretra (5,26%) dibandingkan dengan 2 dari 7 infeksi faring (28,6%) dan 3 dari 39 infeksi dubur (7,69%). Tujuh dari 9 isolat memiliki konsentrasi hambat minimum cefixime minimal 0,12uG / mL, dan sisanya 2 isolat memiliki MIC kurang dari 0,12 u G / mL (Tabel 2 dan Tabel 3). Dalam 4 kasus dikecualikan, tidak ada penolakan eksplisit dalam rekam medis mereka reexposure seksual selama periode waktu antara isolasi kultur dan uji penyembuhan. Dari jumlah tersebut, 3 orang telah N gonorrhoeae yang diisolasi dari uretra dan 1 individu memiliki N gonorrhoeae yang diisolasi dari rektum. Isolat awal dan selanjutnya dari setiap pasien memiliki MIC cefixime 0,12 u G / mL atau lebih. Jenis urutan N gonorrhoeae terisolasi dari budaya tindak lanjut adalah sama dengan isolat awal di antara kasus-kasus yang dikecualikan. Tingkat keseluruhan kegagalan pengobatan klinis infeksi N gonorrhoeae terkait dengan penggunaan cefixime dalam penelitian ini adalah 6,77% dari individu yang kembali untuk uji penyembuhan (9/133, 95% CI, 3,14% -12,45%). Empat dari 9 orang dengan kegagalan klinis tanpa gejala. Semua 9 pasien yang mengalami kegagalan pengobatan klinis yang terkait dengan penggunaan cefixime akhirnya dibersihkan dari infeksi mereka, dikonfirmasi oleh tes negatif obat. Enam kasus itu akhirnya berhasil diobati dengan ceftriaxone, 250 mg, intramuskular, dan sisanya 3 diobati dengan cefixime, 800 mg (Tabel 2). Semua isolat terkait dengan kegagalan klinis rentan terhadap azitromisin, cefixime, dan ceftriaxone (Tabel 3). Sebaliknya, isolat ditampilkan profil menengah atau resisten terhadap tetrasiklin

dan profil menengah atau resisten terhadap penisilin, dan semua resisten terhadap ciprofloxacin. Hasil analisis sensitivitas menggunakan semua kasus gonore sebagai penyebut, terlepas dari apakah atau tidak mereka kembali untuk tes obat, menunjukkan tingkat kegagalan 3,09% (9/291, 95% CI, 1,01% 5,08%).

Tingkat kegagalan pengobatan klinis yang terkait dengan isolat Ngonorrhoeae dengan MIC cefixime dari 0,12 ug / mL atau lebih adalah 25,0 % ( 7/28 , 95 % CI , 10,69 % - 44,87 % , di mana

penyebut mewakili semua isolat dengan uji obat dan MIC cefixime 0,12 ug / mL ) dibandingkan dengan 1,90% ( 2/105 , 95 % CI , 0,23 % -6,71 % ) isolat dengan MIC cefixime kurang dari 0,12 ug / mL. Terkait

risiko relatif kegagalan klinis yang terkait dengan isolat dengan MIC cefixime dari 0,12 ug / mL atau lebih besar dibandingkan dengan MIC rendah adalah 13,13 ( 95 % CI , 2,88-59,72 ; P < .001 ) Ananalysis dengan asumsi bahwa tidak ada kegagalan klinis terjadi . di antara mereka yang gagal untuk kembali untuk uji penyembuhan menunjukkan tingkat kegagalan 11,86 % di antara semua individu dalam penelitian ini penyembunyian isolat menunjukkan MIC cefixime sebesar atau lebih besar dari 0,12 g / mL (7/ 59; 95 % CI , 4,21 % - 22.93 % ) dibandingkan dengan 0,86 % di antara mereka dengan isolat menunjukkan MIC cefixime kurang dari 0,12 ug / mL ( 2/232 , 95 % CI , 0,01 % - 3,08% ). Risiko relatif adalah 13,76 ( 95 % CI , 2,93 - 64,53 , P < .001 ) . Pembagian pengobatan pra dan pasca pengobatan isolat untuk setiap kegagalan klinis dikonfirmasi oleh NG-MAST (Tabel 2 dan Tabel 3). Namun, ada klon yang berbeda terlihat antara individu, antara 9 kasus kegagalan klinis, 6 jenis urutan ditemukan dengan sedikit variasi di antara mereka. Semua isolat terkait dengan kegagalan klinis dan penurunan kerentanan terhadap cefixime berbagi jenis urutan identik untuk tbpB (alel 110) dan 4 dari 5 urutan porB ditampilkan tingkat tinggi identitas genetik dengan hanya 2 nukleotida perbedaan di antara mereka. Jenis porB tersisa (porB alel 3257) memendam penyisipan 27-nukleotida sehubungan dengan alel 3024.

Urutan target yang dikenal terkait dengan mengurangi kerentanan terhadap sefalosporin generasi ketiga dalam semua isolat terkait dengan kegagalan klinis menunjukkan pola PBP2 mosaik (Tabel 3). Mosaik jenis PBP2 XXXIV, dijelaskan dalam penelitian surveilans sebelumnya di Ontario, ditemukan dalam semua kecuali 1 dari isolat yang terkait dengan kegagalan klinis dalam penelitian kami

dan berisi 3 mutasi yang terkait dengan kerentanan dikurangi untuk cefixime di N gonorrhoeae (G545S, I312M, dan V316T) tetapi tetap wild type untuk posisi dikaitkan dengan penurunan kerentanan terhadap ceftriaxone (G542 dan P551) . 6,21 Semua isolat terkait dengan kegagalan klinis dengan MIC cefixime minimal 0,12 ug / mL adalah tipe liar untuk mtrr dan promotor gen mtrr. Isolat klinis yang terkait dengan No pasien 8 di sini memiliki MIC cefixime 0,03 u G / mL atau kurang dan PBP2 mosaik pola XXXVI tanpa mutasi diketahui terkait dengan penurunan kerentanan terhadap sefalosporin (Tabel 2 dan Tabel 3). Isolat berbudaya dari No 9 pasien juga berbagi sama urutan tbpB jenis 110 seperti yang isolat dengan mengurangi kerentanan terhadap cefixime dari pasien No 1 sampai 7, menunjukkan klon yang terkait dengan elevasi moderat di cefixime MIC 0,06 g / mL. Substitusi asam amino, G120K dan A121N, pada gen Porin, porB, telah dikaitkan dengan tingkat tinggi cephalosporin resistance. Pola substitusi porB terkait dengan No pasien 8, G120K dan A121D, telah diidentifikasi antara kedua cephalosporin strains. tahan rentan dan sefalosporin KOMENTAR Studi ini menyajikan seri pertama dari kegagalan klinis gonore terkait dengan penggunaan cefixime di Amerika Utara, diidentifikasi oleh strategi bersamaan uji rutin saat terapi dan pengujian berbasis kultur untuk N gonorrhoeae. Kegagalan pengobatan klinis gonore terjadi pada 6,77% (95% CI, 3,14% - 12,45%) dari semua mereka yang diobati dengan cefixime dan yang menjalani tes kesembuhan di klinik. Ini melebihi ambang keberhasilan 95% yang ditetapkan oleh kedua CDC dan Organisasi Kesehatan Dunia untuk terapi empiris diterima untuk gonorrhea. Sebuah perkiraan yang lebih konservatif dari tingkat kegagalan klinis dalam penelitian ini, dengan asumsi bahwa tidak ada kegagalan klinis yang terjadi di antara mereka tanpa tes obat, adalah 3,09% (9/291, 95% CI, 1,01% 5,08%). Karakteristik awal adalah serupa di antara mereka dengan dan tanpa uji penyembuhan. Individu yang terinfeksi dengan isolat N gonorrhoeae dengan MIC cefixime 0,12 uG / mL atau lebih memiliki tingkat kegagalan klinis dari 25%, dibandingkan dengan 1,90% pada mereka dengan isolat dengan MIC kurang dari 0,12 ug / mL. Kenaikan MIC cephalosporin antara N gonorrhoeae diidentifikasi di bagian Asia pada awal 1990an, diikuti dengan laporan serupa dari daerah lain di dunia selama 2 dekade. Meningkatkan resisten selanjutnya dari N gonorrhoeae terhadap sefalosporin di Amerika Serikat dan Kanada telah berkembang sejak tahun 2000. Isolat gonokokal Surveillance Proyek CDC (GISP) dianalisis isolat 2000-2010; isolat dengan cefixime MIC 0,25 g / mL atau lebih meningkat dari 0,2% menjadi 1,4% dan isolat dengan ceftriaxone MIC 0,12 g / mL atau lebih meningkat dari 0,1%? menjadi 0,3% .7 di Kanada, sebagai bagian dari N gonorrhoeae Surveillance Program Nasional yang mencakup semua isolat Kanada N gonorrhoeae resisten terhadap setidaknya 1 antibiotik, pergeseran tepat di MIC modal dari kedua ceftriaxone dan cefixime diamati antara tahun 2001 dan 2010 , 0,016 - 0,12 u g / mL untuk cefixime dan 0,016-0,063 u g / mL untuk ceftriaxone. 35 Segera setelah N gonorrhoeae dengan penurunan kerentanan terhadap sefalosporin muncul di Asia, kegagalan pengobatan dilaporkan dari Jepang pada pasien dengan uretritis diobati dengan cefdinir. 12 oral, 19,36 Sejak itu, ada laporan kasus dari Inggris, Austria, Prancis , dan Norwegia dan laporan kegagalan cefixime untuk mengobati uretritis gonokokal dengan MIC 0,19 ug / mL atau greater.13-17

Identifikasi rutin N gonorrhoeae kegagalan pengobatan karena berkurangnya kerentanan bermasalah karena meningkatnya penggunaan NAAT (nucleic acid tes amplifikasi), yang tidak mampu memberikan hasil kerentanan antibiotik. Pada tahun 2007, survei berbasis web laboratorium kesehatan masyarakat AS menunjukkan bahwa hanya 4,9% dari seluruh pengujian untuk N gonorrhoeae dilakukan oleh culture. Selanjutnya, umumnya tidak ada uji obat direkomendasikan untuk gonore tanpa komplikasi dalam ketiadaan gejala berulang, kecuali resep terapi alternatif. Kami mampu untuk mengatasi berbagai keterbatasan ini dengan populasi penelitian kami. Klinik ini secara rutin menggunakan metode berbasis budaya untuk mendeteksi N gonorrhoeae dan meminta tes obat. Mengingat bahwa sefalosporin adalah kelas yang tersedia secara komersial terakhir antibiotik untuk pengobatan gonore, penelitian ini menunjukkan kelayakan dan hasil seperti pendekatan preemptive untuk identifikasi kegagalan klinis. Tidak ada batas untuk ketahanan terhadap cefixime ( atau ceftriaxone ) di N gonorrhoeae belum didefinisikan di Amerika Utara , menghalangi identifikasi preemptive dari mereka yang berisiko kegagalan klinis . Komite Eropa pada antimikroba Kerentanan Testing ( EUCAST ) menunjukkan bahwa cefixime MIC 0,25 ug / mL atau lebih merupakan resistensi , sedangkan Clinical Laboratories Standards Institute telah menetapkan hanya satu " rentan " breakpoint 0,25 u G / mL atau kurang . ambang batas ketahanan sama dengan atau lebih besar dari 0,12 ug / mL untuk cefixime dalam pengobatan infeksi N gonorrhoeae didukung oleh penelitian lain . Deguchi et al , menggunakan rejimen 2 dosis 200 mg setiap 6 jam cefixime terpisah , melihat keberhasilan terapi yang konsisten (45/ 45 kasus ) pada pasien laki-laki dirawat karena uretritis gonokokal dengan isolat yang memiliki MIC 0,06 ug/mL atau kurang tapi dilaporkan 5 kegagalan pada 11 pasien yang terinfeksi dengan isolat yang memiliki MIC dari 0.125 u g / mL . Chisholm et AL10 diperkirakan periode yang konsentrasi obat bebas cefixime melebihi MIC setelah 400 mg regimen dosis tunggal dan menemukan bahwa untuk isolat dengan cefixime MIC 0,06 u G / mL atau kurang , waktu di atas MIC adalah 22 jam atau lebih lama . Namun, jangka waktu menjadi lebih pendek nyata di MIC yang lebih tinggi , menurun menjadi 18,8 jam , 15,3 jam , dan 11,7 jam pada MIC 0,125 , 0,25 , dan 0,5 ug / mL , masing-masing, suboptimal untuk pengobatan yang efektif dalam model mereka . Bahkan meningkatkan dosis cefixime mungkin tidak menjadi solusi untuk menemukan terapi oral efektif . Kami menemukan bahwa 2 dari pasien dalam penelitian kami mengalami kegagalan pengobatan dengan dosis tunggal 800 mg cefixime diberikan sebagai terapi inisial ( pasien No 6 dan No 7 ) ( Tabel 2 ) . Dari catatan , ada tingkat tinggi homologi genetik di antara isolat N gonorrhoeae terkait dengan kegagalan klinis ketika diobati dengan cefixime . Ini klon terkait N gonorrhoeae tidak unik ke Amerika Utara . 2 melaporkan kasus kegagalan klinis yang terkait dengan pengurangan kerentanan terhadap cefixime diidentifikasi di Norwegia yang identik dengan NG - MAST untuk 2 kasus di seri kami ( ST 1407 ) . Baru-baru ini dijelaskan tingkat tinggi cefixime dan strain ceftriaxone tahan yang diidentifikasi di Perancis dan Spanyol menunjukkan sama NG - MAST ( ST 1407 ) dan berbagi pola mosaik Pena yang sama ( XXXIV ) karena semua kegagalan klinis yang terkait dengan pengurangan kerentanan terhadap cefixime di study kami, satu-satunya diidentifikasi perbedaan antara F89 dan isolat dengan mengurangi kerentanan terhadap cefixime diidentifikasi dalam seri kami akuntansi untuk resistensi cephalosporin tingkat tinggi adalah perubahan tambahan pada A501P dalam gen encoding PBP2 . Demikian pula, 2

kasus yang diidentifikasi di Inggris berbagi alel tbpB sama ( urutan tipe 110 ) . homologi genetik strain di Ontario dan Eropa menunjukkan kemungkinan munculnya kompleks klonal N gonorrhoeae dengan kecenderungan lebih besar untuk kegagalan pengobatan . Dua keterbatasan penelitian kami dapat dijelaskan. Pertama, dapat dicatat bahwa temuan ini mungkin memiliki generalisasi yang terbatas. Penelitian dilakukan di sebuah klinik perkotaan di Toronto, Kanada, yang terutama melayani orang-orang yang pernah kontak seksual laki-laki, dan memiliki tingkat tinggi isolat N gonorrhoeae dengan MIC cefixime tinggi (20,2% dari pasien yang unik isolat memiliki MIC 0,12 ug/mL). Seperti dengan peningkatan awal dalam perlawanan dari N gonorrhoeae terhadap fluoroquinolones, pria tersebut dapat mewakili populasi sentinel untuk sefalosporin tahan N gonorrhoeae. Nyata meningkatkan tingkat kegagalan klinis yang terkait dengan isolat dengan cefixime MIC 0,12 ug / mL atau lebih memiliki potensi generalisasi yang lebih luas. Isolat N gonorrhoeae dengan MIC cefixime tinggi telah diidentifikasi di seluruh dunia di kalangan perempuan, laki-laki heteroseksual, dan pria yang melakukan hubungan seksual laki-laki. Dalam studi saat ini, 1 kegagalan klinis melibatkan infeksi uretra pada pria heteroseksual, dan kegagalan klinis kedua melibatkan seorang wanita. Kedua kegagalan klinis dikaitkan dengan cefixime MIC tinggi. Demikian pula, 3 dari 5 kegagalan klinis Eropa N gonorrhoeae terkait dengan MIC cefixime tinggi terjadi di pria heteroseksual, Meskipun CDC GISP telah mengidentifikasi tingkat yang lebih tinggi dari N gonorrhoeae dengan penurunan kerentanan terhadap sefalosporin pada pria yang telah memiliki laki-kontak seksual dengan laki-laki, MIC cefixime tinggi tidak terbatas pada kelompok ini. Kedua, dapat dicatat bahwa hanya 6 dari 9 kegagalan klinis diidentifikasi dalam studi ini menerima sefalosporin ditambah azitromisin atau terapi kombinasi doxycycline seperti yang direkomendasikan oleh CDC dan ini dapat mengacaukan tingkat aktual kegagalan klinis jika rekomendasi ini telah followed. Meskipun hal ini mungkin benar, ada kekurangan data untuk mendukung terapi kombinasi untuk pengobatan N gonorrhoeae. Penelitian yang dikutip dalam 2010 pedoman CDC berfokus pada efek terapi kombinasi untuk pengobatan infeksi faring, kompartemen anatomi yang terbatas konsentrasi jaringan sefalosporin dapat attained. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah terapi kombinasi dapat bertindak sinergis untuk mengatasi MIC meningkat pada kompartemen nonpharyngeal. Organisasi Kesehatan Dunia merekomendasikan penghentian penggunaan empiris antibiotik sekali 5 % dari isolat lokal yang diakuisisi dari N gonorrhoeae menunjukkan resistance. Data dari GISP pada tahun 2009 menunjukkan bahwa lebih dari 5 % dari isolat di Detroit , Honolulu , Las Vegas , Minneapolis, Portland , San Diego , dan Seattle memiliki anMIC 0,12 ug/mL atau greater. Jika memang resistance breakpoint lebih tepat adalah 0,12 ug / mL atau lebih , maka kita mungkin telah mencapai ambang batas itu , sehingga menghilangkan 1 terapi oral untuk N gonorrhoeae yang tetap . Mengingat peningkatan MIC cefixime antara isolat N gonorrhoeae di seluruh Amerika Utara , penelitian ini menawarkan data klinis awal untuk mendukung rekomendasi CDC baru-baru ini bahwa cefixime tidak lagi terapi lini pertama yang optimal untuk pengobatan sukses gonorrhea. Sebagai MIC ditinggikan untuk ceftriaxone juga muncul , meskipun pada 1 sampai 2 pengenceran MIC kurang dari MIC cefixime ,

strategi proaktif untuk identifikasi kegagalan klinis N gonorrhoeae agen tersedia secara komersial terakhir ini diperlukan . Singkatnya, kami mengidentifikasi tingkat yang relatif tinggi kegagalan klinis di sebuah klinik di Toronto setelah pengobatan infeksi N gonorrhoeae dengan cefixime, yang dikaitkan dengan MIC tinggi.