BAB I

ALERGI DAN HIPERSENSITIF

Reaksi alergi terjadi jika seseorang yang telah memproduksi antibodi IgE akibat terpapar suatu antigen (alergen), terpapar kembali oleh antigen yang sama. Alergen memicu terjadinya aktivasi sel mast yang mengikat IgE pada jaringan. IgE merupakan antibodi yang sering terlihat pada reaksi melawan parasit, terutama untuk melawan cacing parasit yang umumnya mewabah pada negara yang masih terbelakang. amun demikian, pada negara maju, respon IgE terhadap antigen sangat menonjol dan alergi menjadi sebab timbulnya penyakit. !ampir separuh masyarakat Amerika bagian utara dan juga masyarakat Eropa mempunyai alergi terhadap satu atau lebih antigen yang berasal dari lingkungan, misalnya serbuk bunga. "eskipun bahan alergen itu tidak sampai mengakibatkan kematian namun sangat mengganggu produktivitas karena menyebabkan penderitanya tidak dapat bekerja maupun sekolah. #leh karena alergi menjadi masalah kesehatan yang cukup penting sehingga pato$isiologi yang ditimbulkan oleh IgE lebih diketahui daripada peran IgE pada $isiologi yang normal. Istilah alergi awalnya berasal dari %lemen &on 'ir(uet yang artinya adalah perubahan kemampuan tubuh dalam merespon substansi asing. )e$inisi ini memang cukup luas karena mencakup seluruh reaksi imunologi. Alergi saat ini mempunyai de$inisi yang lebih sempit yaitu penyakit yang terjadi akibat respon sistem imun terhadap antigen yang tidak berbahaya. Alergi merupakan salah satu respon sistem imun yang disebut reaksi hipersensiti$. Reaksi hipersensiti$ merupakan salah satu respon sistem imun yang berbahaya karena dapat menimbulkan kerusakan jaringan maupun penyakit yang serius. #leh %oobs dan *ell reaksi hipersensiti$ dikelompokkan menjadi empat kelas. Alergi sering disamakan dengan hipersensiti$ tipe I.

,ang terlibat pada sistem Antigen

+ipe I IgE

+ipe II Ig*

+ipe III Ig*

Antigen terlarut

Antigen yang berasosia si pada sel atau Aktivasi %omplem sel mast en, -cR. (-agosit, sel /)

Reseptor Antigen permuka terlarut an sel Antibodi /ompleme menguba n, $agosit h signal 'embuluh darah komple k imun kompleme n

"ekanis me e$ektor

platelet. kompleme n Ag

contoh reaksi hipersensi ti$

Alergi rinitis, asma, ana$ilak sis, sistemik

0eberapa jenis

1rtikaria kronik (antibo obat di (penicilin) berikat an

2erum sickness, reaksi Arthus

,ang terlibat Antigen

2el +!3 Antigen terlarut Aktivasi makro$ag

+ipe I& 2el +!4 Antigen terlarut

%+5 Antigen

yang 'roduksi IgE, 2itotoksik aktivasi eosino$il, mastosit

%+5 "ekanis me e$ektor I- 6 +!3 I578 +!4 I579 eotaksin kemoki n, sitokin, sitotoks )ermatitis kontak, reaksi

%ontoh reaksi

sitotoksi n, mediato Asma kronik,

'enolakan transplan

Gambar 1. Reaksi hipersensiti$ dimediasi oleh kerja sistem imun dan dapat menimbulkan kerusakan jaringan. 2ejauh ini dikenal ada empat macam tipe hipersensiti$. +ipe I7III dimediasi oleh antibodi dan dibedakan satu sama lain dengan perbedaan antigen yang dikenali dan juga kelas dari antibodi yang terlibat pada peristiwa tersebut. !ipersensiti$ tipe I dimediasi oleh IgE yang menginduksi aktivasi sel mast. !ipersensiti$ tipe II dan III dimediasi oleh Ig* yang melibatkan reaksi komplemen dan juga sel7sel $agosit. +ingkat keterlibatan komplemen dan $agosit tergantung pada subklas Ig* dan si$at antigen yang

terlibat. !ipersensiti$ tipe II tertuju pada antigen yang terdapat pada permukan atau matrik sel, sedangkan hipersensiti$ tipe III tertuju pada antigen terlarut, dan kerusakan jaringan disebabkan oleh adanya komplek imun. 'ada hipersensiti$ tipe II yang dimediasi antibodi Ig* dimana antibodi berikatan dengan reseptor pada permukaan sel akan mengganggu $ungsi reseptor tersebut. *angguan pada reseptor dapat berupa aktivasi sel yang tak terkontrol maupun $ungsi reseptor hilang karena adanya bloking oleh antibodi itu. !ipersensiti$ tipe I& dimediasi oleh sel + dan dapat dibagi menjadi tiga grup. 'ada grup pertama, kerusakan jaringan disebabkan oleh aktivasi makro$ag akibat rangsangan sel +h3. 'ada mekanisme ini akan terjadi reaksi in$lamasi. 'ada grup kedua, kerusakan jaringan disebabkan oleh aktivasi sel +!4 akibat adanya reaksi in$lamasi. 'ada mekanisme ini eosino$il mempunyai peranan besar dalam menyumbangkan kerusakan jaringan itu. 'ada grup ketiga, kerusakan jaringan disebabkan oleh aktivitas sel + sitotoksik, %):.

Produksi IgE IgE diproduksi oleh sel plasma yang terletak pada lymph node dan daerah yang mengalami reaksi alergi, yaitu pada germinal senter pada jaringan yang mengalami in$lamasi. IgE berbeda dengan antibodi yang lain dalam hal lokasinya. IgE sebagian besar menempati jaringan dan berikatan dengan permukaan sel mast dengan reseptornya yang disebut -c;RI. Ikatan antigen dengan IgE menyebabkan terjadinya penggabungan silang antar reseptor yang berakibat tersekresinya mediator kimia dari sel mast. "ekanisme ini menyebabkan terjadinya hipersensiti$ tipe I. 0aso$il dan eosino$il yang teraktivasi juga mengekspresikan -c;R sehingga dua macam sel tersebut juga dapat mengikat IgE dan berkontribusi pada munculnya reaksi hipersensiti$ tipe I. Agar IgE dapat terbentuk memerlukan antigen serta rute presentasi tertentu. +!4 yang merupakan subset %)8 dapat membelokkan sisntesis isotipe antibodi dari bentuk Ig" menjadi IgE. 'ada manusia +!4 dari subset %)8 dapat mengubah sintesis antibodi dari Ig" menjadi Ig*4 dan Ig*8 dan pada mencit dari Ig" menjadi Ig*3 dan Ig*<. Antigen yang secara khusus dapat mempengaruhi +!4 untuk membelokkan sintesis antibodi menjadi IgE disebut alergen. 2ecara umum manusia yang mengalami alergi disebabkan oleh protein alergen kecil yang terhirup dan memicu produksi IgE pada individu yang peka. /ita sering menghirup berbagai macam protein namun tidak menginduksi tersintesisnya IgE. Ada beberapa kriteria

sehingga protein mempunyai peran sebagai alergen inhalasi karena dapat mengakti$kan +!4 dalam memicu perkembangan IgE. 'ertama protein tersebut harus menimbulkan terjadinya respon pada sel +. /edua, protein tersebut harus bersi$at sebagai en=im akti$, dan kebanyakan alergen bersi$at proteasis. /etiga, protein itu pada kadar yang rendah dapat mempengaruhi subset sel + populasi %)8 membentuk I578. /eempat, protein tersebut mempunyai berat molekul yang rendah sehingga dapat berdi$usi masuk ke mukus. /elima, protein alergen harus mudah larut. /eenam protein tersebut harus tetap stabil dan tidak rusak pada kondisi kering. /etujuh, alergen tersebut harus mempunyai peptida yang dapat berikatan dengan "!% kelas II dari host yang mengawali aktivasi sel +. !ampir semua alergen berupa partikel kecil, dan berupa protein mudah terlarut contohnya berupa butir serbuk sari dan kotoran tungau. Apabila terjadi kontak antara partikel alergen dengan mukosa pada saluran perna$asan partikel tersebut segera larut dan berdi$usi masuk mukosa. Alergen umumnya dipresentasikan pada sistem imun dalam dosis yang sangat rendah. Artemisia artemisiifolia merupakan jenis tumbuhan yang mempunyai potensi menimbulkan alergi dari serbuk sarinya. )iperkirakan setiap tahun seseorang menerima paparan melalui inhalasi tidak melebihi 3>g. amun demikian, paparan tersebut dapat menimbulkan iritasi dan bahkan mengancam hidup seseorang yang peka. Reaksi itu diperantarai oleh antibodi IgE yang sekresinya dipacu oleh +!4. 2angat penting untuk diketahui bahwa hanya orang7orang tertentu yang merespon substansi tersebut dan membuat antibodi IgE melawan substansi itu, namun tidak bagi yang lain. ampaknya kehadiran antigen transmukosa pada level yang sangat rendah merupakan cara yang sangat e$isien menginduksi respon IgE yang dipacu oleh +!4. 'roduksi antibodi IgE memerlukan bantuan +!4 yang mensekresi I578 dan I573<. 'eran +!4 dapat dihambat oleh +!3 yang memproduksi inter$eron7 6 (I- 7 6). 'resentasi antigen pada dosis yang sangat rendah akan memungkinkan terjadinya aktivasi +!4 dan tidak menyebabkan aktivasi +!3, dan banyak alergen yang masuk sistem respirasi dengan dosis yang sangat rendah. A'% yang dominan pada sistem respirasi adalah sel dendritik. 2el dendritik memproses antigen yang berupa protein secara e$isien dan sel tersebut mengalami aktivasi. 2elanjutnya sel dendritik akan melakukan migrasi menuju lymph node dan

berdi$erensiasi menjadi A'% yang mengekspresikan molekul kostimulator dan membantu de$erensiasi +!4. 0anyak bukti yang memperkuat bahwa IgE mempunyai peran sebagai pertahanan terhadap parasit. 0anyak parasit yang menginvasi host dengan mensekresi en=im proteolitik yang dapat merusak jaringan konekti$ yang memungkinkan parasit menerobos jaringan pada host. En=im ini diduga mempunyai peranan mengaktivasi +!4. Alergen utama pada feses Dermatophagoides pteronyssimus yang menimbulkan alergi pada 20% populasi di Amerika Utara berupa sistein protease yang mirip dengan enzim papain yang disebut Der p1. Der p1 merupakan suatu enzim yang dapat memecah okludin. Okludin adalah protein intraseluler komponen tight unction. Dengan rusaknya intergrasi tight unction di antara sel!sel epitel memungkinkan Der p1 men angkau beberapa sel yang terletak pada subepitel misalnya A"#$ sel mast$ dan eosinofil. %olekul alergen semakin kuat pengaruhnya karena daya proteolitik yang dimilikinya terhadap reseptor tertentu yang terletak pada sel & dan sel '. Der p1 mempunyai kemampuan memecah komponen ()! 2*+$ #D2,$ dari sel '. -ilangnya reseptor ()!2 dapat mengganggu sur.i.al dan akti.itas sel '-1 dan menyebabkan ter adinya akti.itas sel '-2. "rotease papain dari buah pepaya yang digunakan untuk melunakkan daging dapat menyebabkan alergi bagi seseorang kontak dengan enzim tersebut. Alergi yang sama terdapat pada kasus asma yang disebabkan oleh inhalasi enzim subtilisin dari bakteri. (n eksi enzim papain aktif pada mencit menstimuli sintesis (g/. 0imopapain merupakan enzim yang mirip papain$ digunakan pada medis untuk merusak inter.ertebrata discs pada pasien yang menderita linu punggung. "enggunaan kimopapain ini dapat menyebabkan anafilaksis$ merupakan respon sistemik terhadap suatu alergen. 'idak semua alergen berupa enzim$ bahkan ada alergen yang merupakan penghambat enzim$ contohnya alergen yang berasal dari cacing filaria. 'asien penderita penyakit etherton mempunyai kecenderungan peningkatan IgE oleh pengaruh en=im protease. 'asien ini mempunyai karakteristik dengan keadaan IgE tinggi dan menderita berbagai macam alergi. 'enderita penyakit etherton awalnya diakibatkan oleh terhambatnya sintesis en=im 2'I /9. 2'I /9 merupakan en=im yang mempunyai peranan menghambat

sintesis protease yang diproduksi oleh bakteri. )i antara bakteri yang memproduksi protease adalah Staphylococcus aureus. 2'I /9 diperkirakan mempunyai arti penting sebagai agen terapi pada beberapa alergi. 'engetahuan mengenai protein yang terlibat pada reaksi alergi ini sangat penting pada masalah kesehatan, bahkan mempunyai arti yang penting pula pada masalah ekonomi. 'ernah dilakukan suatu penelitian terhadap gen yang mengode protein pada kacang 0ra=il. *en tersebut diketahui menyandi protein yang banyak mengandung metionin dan sistein. *en tersebut selanjutnya ditrans$er ke tanaman kedelai dengan rekayasa genetika untuk tujuan makanan ternak. Rekayasa ini dilakukan untuk memperkaya kandungan nutrisi kedelai yang sebelumnya kekurangan asam amino yang kaya sul$ur. 2elanjutnya diketahui ternyata protein albumin 42 merupakan alergen utama yang terdapat pada kacang 0ra=il. Injeksi ekstrak kedelai hasil rekayasa genetika pada epidermis akan menimbulkan respon alergi pada seseorang yang alergi terhadap kacang 0ra=il. #leh karena tidak ada jaminan kedelai hasil rekayasa ini amanbagi kesehatan manusia sehingga saat ini dilarang penggunaannya.
2indroma Ana$ilaksis sistemik Reaksi alergi yang dimediasi IgE Alergen Rute masuk Respon #bat Intravenabaik Edema 2erum langsung "eningkat 0isa diinjeksikan kan "akan maupun permeabeli an terabsorpsi tas dari vaskuler Edema usus laring Rambut "asuk kulit 'eningkatan 2istemik binata aliran darah ng dan *igita permeabilitas n vaskuler 2erbuk Inhalasi Edema bunga -eses pada 0ulu kucing Inhalasi /ontriksi 2erbuk sari bronkus

0iduran akut (wheal7and7 $lare) Alergi serbuk Asma

-eses tungau Alergi makanan /acang7 kacangan /erang /acang tanah 2usu +elur Ikan /edel #ral

'eningkatan produksi mukus In$lamasi "untah )iare 'ruritis (gatal) 1rticaria (biduran) Ana$ilaksis (jarang terjadi)

Gambar 2. Reaksi pada antigen ekstrinsik yang dimediasi oleh IgE. 2emua respon yang dimediasi oleh IgE selalu melibatkan degranulasi sel mast, namun gejala yang dialami oleh pasien berbeda7beda tergantung dari rute antigen masuk pada pasien tersebut. Antigen dapat masuk melalui injeksi, terhirup atau termakan, dan pengaruhnya juga tergantung pada dosisnya.

Pemnbentukan IgE pada sel B diperantarai signal spesifik Respon imun yang menyebabkan terbentuknya IgE disebabkan oleh dua signal utama. 'ertama adalah signal yang memacu terjadinya di$erensiasi sel + naive menjadi sel +!4. /edua merupakan signal yang datang dari +!4 baik berupa produksi sitokin maupun signal ko7stimulator yang menstimuli sel 0 membentuk antibodi IgE. 2el + %)8 naive yang merespon peptida yang dipresentasikan oleh sel dendritik akan berdi$erensiasi menjadi +!3 atau +!4 tergantung lingkungannya baik sebelum maupun selama terjadinya respon. 2i$at antigen, dosis antigen, dan tempat dimana terjadinya respon juga menentukan di$erensiasi akhir dari sel %)8 naive. 2el + %)8 naive yang terpapar oleh I578, I579, I57?, dan I573< akan cenderung berkembang menjadi +!4, sedangkan paparan terhadap I5734, I574<, I574@, dan I- 6 akan mengarahkan sel + %)8 naive berkembang menjadi +!3. 2istem pertahanan dalam melawan parasit multiseluler umumnya ditemukan pada daerah tempat parasit itu masuk misalnya di bawah kulit atau pada jaringan lim$oid yang berasosiasi dengan mukosa yang umumnya terdapat pada usus dan sepanjang saluran perna$asan. 2el7sel sitem imun yang

terlibat pada imunitas innate dan adapti$ pada daerah tersebut terspesi$ikasi untuk melepaskan sitokin yang memacu kerja sel +!4. 2el dendritik yang berhasil menangkap antigen pada daerah ini akan bermigrasi menuju limph node dan akan mengarahkan sel + %)8 yang spesi$ik untuk antigen tersebut menjadi sel e$ektor +!4. +!4 itu sendiri merupakan sel yang punya kemampuan mensekresi I578, I579, I57?, dan I573<, sehingga menjaga lingkungan untuk tetap memberi kondisi bagi eksistensi +!4. Ada bukti bah1a percampuran sitokin dan kemokin pada suatu lingkungan akan mempengaruhi baik sel dendritik maupun sel ' untuk mendukung perkembangan sel ' men adi sel '-2. 0emokin ##)2$ ##)2$ dan ##)13 beker a pada sel monosit untuk menghentikan produksi ()!12$ sehingga sel ' #D4 nai.e pada daerah tersebut akan berkembang men adi '-2. 5ecara umum interaksi A"# khususnya sel dendritik dengan sel ' nai.e tanpa adanya inflamasi akibat infeksi bakteri maupun .irus akan menyebabkan sel ' berdiferensiasi men adi '-2. 5ebaliknya ika sel dendritik mempresentasikan antigen asing dan terdapat inflamsi pada suatu indi.idu maka sel dendritik cenderung mensekresikan sitokin ()!12$ ()!23$ dan ()!22 yang akan mengarahkan diferensiasi sel ' #D4 men adi '-1. 5itokin dan kemokin yang dihasilkan sel '-2 dapat menyebabkan '-2 semakin responsif di samping mempengaruhi sel & untuk membentuk (g/. ()!4 dan ()! 13 menghasilkan signal pertama yang mempengaruhi sel & membentuk (g/. ()!4 dan ()!13 merupakan sitokin yang dapat mengaktifkan Janus-family tyrosine kinase 6ak1 dan 6ak3. 6ak1 dan 6ak3 pada akhirnya dapat memfosforilasi 5'A'7 pada sel & dan sel '. 5'A'7 sendiri merupakan protein regulator yang beker a pada transkripsi. %encit yang kehilangan ()!4$ ()!13$ atau 5'A'7 menyebabkan sel '-2 tidak dapat merespon lingkungannya dan sel & tidak dapat memproduksi (g/. %odel mencit knockout pada gen!gen tersebut memberikan gambaran pentingnya sitokin dan protein tersebut dalam memberikan signal untuk men aga homeostasis yang normal. 5ignal kedua yang mempengaruhi sel & membentuk (g/ adalah interaksi antara ligan #D40 pada permukaan sel ' dengan #D40 pada permukaan sel &. (nteraksi kedua molekul tersebut merupakan signal ko!stimulator yang penting untuk perubahan struktur antibodi dari suatu kelas ke

kelas lain 8class switching9. "asien penderita sindrom hiper (g% yang disebabkan oleh cacat genetik terpaut kromosom 8:!linked9 menun ukkan defisiensi ligand #D40 dan tidak mampu memproduksi (g;$ (gA$ maupun (g/.

IgE

FcRI

IgE yang disekresi oleh sel 0, berikatan dengan reseptor -c ;RI pada sel mast

CD40 CD40L

IL-4

2el mast yang teraktivasi melakukan kontak dan memberi signal pada sel 0 agar memproduksi IgE

Gambar 3. Ikatan antigen dengan IgE yang berada pada sel mast menyebabkan sel plasma memproduksi IgE lebih besar. IgE yang diproduksi sel plasma akan berikatan dengan reseptornya yang berada pada sel mast dan baso$il. /etika IgE yang ada pada permukaan sel mast mengadakan ikatan silang yang dihubungkan oleh antigen, sel mast teraktivasi dan mengekspresikan ligan %)8A dan mensekresi I578. I578 pada akhirnya berikatan dengan reseptornya yang berada pada sel 0 yang teraktivasi. Ikatan I578 dengan reseptor yang ada pada sel 0 menimbulkan class switching yang mengarah pada pembentukan antibodi IgE lebih banyak. "ekanisme ini terjadi in vivo pada daerah yang mengalami in$lamasi akibat adanya alergen.

6ika (g/ telah diproduksi$ imunoglobulin tersebut akan mengadakan ikatan dengan sel mast maupun basofil. (katan

tersebut pada akhirnya akan membantu produksi (g/. 5el!sel yang mengadakan ikatan dengan (g/ mengekspresikan <c=*(. 5el mast dan basofil yang telah mengikat (g/ akan terakti.asi dengan adanya ikatan silang terhadap antigen pada (g/. 5el mast dan basofil yang terakti.asi akan mengekspresikan ligand #D40 dan mensekresi ()!4. Dalam hal ini$ sel mast dan basofil mempunyai peranan yang mirip '-2 yaitu menstimulasi class switching terhadap sel & sehingga memproduksi (g/. (nteraksi sel mast dengan sel & dapat ter adi pada daerah yang mengalami alergi. 5alah satu tu uan terapi pada alergi adalah mengeblok amplifikasi reaksi yang berkelan utan antara sel mast maupun basofil dengan sel &. Faktor genetik dan lingkungan berkontribusi pada reaksi alergi Dalam studi yang dilakukan oleh para oleh ilmu1an telah diketahui bah1a masyarakat pada negara!negara ma u mempunyai kecenderungan memproduksi (g/ dalam umlah besar terhadap paparan bahan alergen. 0ondisi demikian ini disebut atopi$ yang sangat dipengaruhi oleh kekerabatan dan dipengaruhi oleh banyak lokus gen. (ndi.idu atopi mempunyai umlah (g/ yang lebih banyak pada sirkulasi darah demikian uga le.el eosinofilnya ika dibandingkan orang normal. (ndi.idu atopi mempunyai kerentanan terhadap penyakit alergi seperti halnya asma dan alergi serbuk bunga. <aktor genetik dan lingkungan masing!masing berkontribusi ,0% pada ke adian penyakit alergi seperti asma. "ada penelitian genom manusia telah ditemukan se umlah gen kerentanan yang berbeda pada penyakit alergi dermatitis atopi dan asma meskipun terdapat tumpang tindih gen yang menyandi penyakit tersebut. Umumnya setiap etnik mempunyai ketahanan yang berbeda terhadap suatu penyakit. &eberapa bagian kromosom yang berasosiasi dengan alergi atau asma uga berasosiasi dengan penyakit inflamsi psoriasis dan penyakit autoimun. ;en yang mengkode kerentanan terhadap asma dan atopi dermatitis berada pada kromosom 11>12!13. ;en tersebut mengkode pembentukan reseptor subunit ? (g/ 8<c=*(9. ;en lain yang terlibat pada asma dan dermatitis atopi terletak pada kromosom ,>31!33. 0romosom ,>31!33 paling tidak memba1a

empat gen yang menyebabkan ter adinya kerentanan pada penyakit dermatitis dan asma atopi. "ertama$ terdapat bagian cluster gen berpautan kuat yang mengkode sitokin yang diperlukan untuk meningkatkan respon '-2$ yaitu gen yang diperlukan untuk melakukan class switching pada pembentukan (g/$ pertahanan hidup eosinofil$ dan proliferasi sel mast. 0elompok gen ini meliputi gen yang mengode pembentukan ()!3$ ()!4$ ()!,$ ()!@$ ()!13$ dan ;%!#5< 8granulocyte!macrophage colony stimulating factor9. Dalam hal tertentu$ .ariasi genetik pada bagian promotor gen pengkode ()!4 berasosiasi dengan peningkatan (g/ pada suatu indi.idu. Aariant promoter menyebabkan peningkatan ekspresi gen reporter pada model eksperimen dan telah dibuktikan pada sistem in vivo pada peningkatan le.el ()!4. ;en set kedua pada kromosom , adalah famili '(% 8pada sel '$ domain imunoglobulin dan domain mucin9 yang mengode protein permukaan pada sel '. "ada mencit protein 'im!3 secara spesifik diekspresikan pada sel '-1 dan mengurangi respon '-1$ sedangkan 'im!2 dan uga 'im!1 lebih cenderung diekspresikan '-2 dan berfungsi mengurangi respon '-2. %encit yang mempunyai perbedaan .arian gen '(% mempunyai perbedaan dalam hal kepekaan terhadap reaksi alergen maupun produksi ()!4 dan ()!13 oleh sel '. "ada manusia .ariasi gen '(% berhubungan dengan kepekaan respon saluran pernafasan terhadap bahan!bahan irritant. Dalam hal ini otot polos bronkus dari indi.idu tertentu akan mengalami kontraksi sebagaimana yang terlihat pada asma. ;en ketiga yang ditengarai terkait dengan kerentanan terhadap reaksi alergi adalah gen penyandi p40. "rotein p40 merupakan salah satu subunit dari dua subunit ()!12. ()!12 mempunyai peran meningkatkan respon '-1. Aariasi gen penyandi p40 terkadang dapat menurunkan produksi ()!12$ kondisi tersebut ter adi pada penderita asma yang parah. ;en keempat yang diduga menyebabkan kerentanan terhadap asma dan dermatitis adalah gen penyandi reseptor ?!adrenergic. Aariasi reseptor ?!adrenergic dengan perubahan respon otot polos terhadap ligan endogen maupun ligan dari obat!obatan. 0ekomplekan di atas menggambarkan tantangan secara umum dalam mengidentifikasi sifat penyakit berdasarkan gen.

&agian kecil genom yang diketahui dapat mengubah kepekaan terhadap suatu penyakit akan mempunyai arti yang sangat penting ika telah diketahui efek fisiologinya. Untuk mengidentifiaksi gen penyebab penyakit memerlukan pelaksanaan studi pada pasien dengan popolasi dan kontrol yang besar. 5ebagai contoh adalah pengetahuan pada kromosom ,>31!33. 5e auh perkembangan ilmu pengetahuan saat ini$ terlalu a1al untuk menarik kesimpulan terhadap pentingnya perbedaan polimorfisme pada kompleksitas gen pada atopi. "erbedaan kepekaan seseorang pada (g/ terkait dengan region -)A kelas (( 8%-# kelas (( manusia9 dan mempengaruhi respon indi.idu tersebut terhadap alergen yang spesifik dan tidak terhadap kepekaan pada semua atopi. "roduksi (g/ ketika ter adi respon terhadap alergen tertentu terkait dengan allela -)A kelas (($ hal ini men adi bukti bah1a komplek peptidaB%-# dapat meningkatkan dengan kuat respon '-2. 5ebagai contoh (g/ dapat merespon bahan alergen dari serbuk sari ragweed$ dalam hal ini ada kaitannya dengan allela -)A kelas (( yang berupa DRB1*1501 haplotipe. Oleh karena itu tidak sedikit orang yang merespon alergen dengan '-2 dan secara khusus cenderung untuk merespon beberapa alergen lebih dari yang lain. Camun demikian alergi terhadap obat misalnya penisilin tidak ada kaitannya dengan -)A kelas (( maupun ada tidaknya atopi. "ara ilmu1an menduga ada gen!gen yang secara khusus hanya berhubungan dengan masalah alergi. 5ebagai contoh adalah penyakit asma. "ada penyakit ini telah ditemukan bukti ada beberapa gen beker a minimal pada tiga aspek yakni$ produksi (g/$ respon inflmasi$ dan respon terhadap perlakuan klinik tertentu. "olimorfisme gen pada kromosom 20 yang menyandi ADA%33$ suatu metalloproteinase$ yang diekspresikan oleh sel!sel otot polos dari bronkus dan uga diekspresikan oleh fibroblas paru mempunyai kaitan erat dengan asma dan hiperreaktif bronkus. -al ini merupakan contoh .ariasi gen pada kasus inflamasi paru dan perubahan anatomi!patologi pada saluran pernafasan$ sehingga menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap asma. "re.alensi alergi terutama asma umumnya meningkat pada negara!negara yang telah mapan secara ekonomi. )ingkungan dianggap sebagai faktor yang menyebabkan meningkatnya

pre.alensi itu. Ada empat faktor yang terkait dengan hal tersebut yaituB berubahnya paparan agen!agen penyakit infeksi pada saat usia anak!anak$ polusi lingkungan$ banyaknya bahan alergen$ dan pola makan yang tidak sehat. "olusi uga ditengarai sebagai penyebab bronkitis kronik yang merupakan penyakit kardiopulmonari non!alergi. Camun demikian semakin banyak bukti yang menun ukkan adanya hubungan antara alergen dan polusi$ terutama pada indi.idu yang sensitif. 5isa pembakaran mesin diesel merupakan contoh mudah yang dapat dipela ari. "olutan dari mesin diesel ini dapat meningkatkan le.el (g/ pada suatu indi.idu 20!,0 kali ika dikombinasi dengan bahan alergen. (ndi.idu yang terpapar alergen dan berada di 1ilayah polusi akan menun ukkan peningkatan produksi sitokin yang berasal dari '-2. 'ubuh pada dasarnya menghasilkan bahan kimia oksidan reaktif dan umumnya indi.idu tidak mampu menghadapi serangan oksidan reaktif tersebut. 0ondisi di atas diduga akan meningkatkan resiko ter adinya alergi. ;en yang diduga menyebabkan kerentanan alergi akibat bahan!bahan oksidan adalah ;5'"( dan ;5'%. ;5'"( dan ;5'% merupakan anggota superfamili glutathionine! 5!transferase. %anusia yang mempunyai .arian gen ;5'"( dan ;5'% mempunyai saluran pernafasan yang hiperreaktif terhadap alergen. <aktor genetik dapat men elaskan hubungan antara polusi dan alergi secara moderat$ karena hanya berlaku bagi indi.idu dengan genotip yang sensitif. 5edikitnya paparan mikrobia patogen telah dianggap men adi faktor meningkatnya ke adian alergi. 5ampai saat ini hal tersebut men adi perhatian khusus se ak ide itu diperdebatkan mulai tahun 1@D@. Dalam kaitan ini ada bukti bah1a anak!anak yang hidup pada lingkungan kurang higien mempunyai proteksi yang lebih baik terhadap atopi dan asma. -al ini men adi petun uk bah1a respon dan perkembangan '-2 lebih besar daripada respon dan perkembangan '-1 pada a1al perkembangan anak ika mereka tidak banyak mengalami infeksi. 5ebaliknya$ sistem imun diprogram men adi '-1 lebih dominan pada a1al infeksi. &anyak bukti yang mendukung hipotesis di atas$ namun beberapa hasil penelitian tidak mendukung kebenaran hipotesis itu. 'elah ditemukan bukti adanya kecenderungan dominasi respon '-2 pada bayi$ dimana sel dendritik menghasilkan sedikit ()!2 dan sel '

memproduksi sedikit (<CE dibandingkan anak yang lebih besar dan orang de1asa. Ada bukti bah1a anak!anak yang terpapar agen penginfeksi terutama infeksi saluran pernafasan umumnya terhindar dari penyakit alergi atopi. Anak!anak yang mempunyai kakak kandung tiga atau lebih dan uga anak!anak umur kurang enam bulan yang ditipkan pada penitipan anak mempunyai kemungkinan lebih besar terkena infeksi. Anak!anak tersebut umumnya terhindar dari atopi dan asma. 5ekarang telah diketahui bah1a anak!anak yang pada a1al perkembangannya telah terpapar oleh bakteri komensal seperti lactobacilli dan bifidobacteria atau terinfeksi patogen seperti o!oplasma gondii atau -elicobacter pylory umumnya mempunyai pre.alensi penyakit alergi yang lebih rendah. 5ecara khusus o!oplasma gondii memicu perkembangan '-1. 5eseorang dengan ri1ayat pernah menderita campak atau hepatitis A$ atau pernah terinfeksi "yco#acterium tu#erculosis mempunyai daya tahan yang baik terhadap penyakit atopi. "rotein 'im!1 yang terdapat baik pada manusia maupun mencit merupakan faktor penting yang menentukan ter adinya hiperreaktif pada saluran pernafasan. "rotein tersebut memegang kunci penting untuk sintesis ()!4 dan ()!13 oleh sel '. 5elan utnya diketahui bah1a protein 'im!1 merupakan reseptor pada sel bagi .irus hepatitis A. 5el ' yang terinfeksi .irus hepatitis A akan melakukan diferensiasi dan memproduksi sitokin yang akhirnya menurunkan respon '-2. &erla1anan dengan beberapa infeksi sebelumnya yang diterangkan dapat melindungi indi.idu dari atopi dan asma$ ada bukti bah1a anak!anak yang pernah menderita penyakit bronchiolitis akibat serangan *5A 8respiratory syncytial .irus9 akan cenderung menderita asma pada kehidupan berikutnya. /fek dari *5A sangat tergantung dengan umur kapan indi.idu tersebut terinfeksi. (nfeksi pada mencit neonatal oleh *5A akan menyebabkan rendahnya respon (<CE dibandingkan dengan mencit yang dipapar .irus tersebut pada umur 4 atau D minggu. 6ika mencit yang telah terinfeksi ini selan utnya dipapar kembali dengan *5A pada umur 12 minggu$ binatang yang sebelumnya telah diinfeksi$ misalnya diinfeksi saat neonatal$ binatang tersebut akan mengalami inflamasi paru yang auh lebih parah daripada yang pernah diinfeksi pada umur 4 atau D minggu. -al yang sama ter adi pada anak!anak yang pernah dinyatakan terinfeksi *5A

punya kecenderungan produksi sitokin (<CE semakin rendah dan ()!4 makin meningkat. ()!4 merupakan sitokin yang berperan untuk perkembangan '-2. "enemuan ini men adi semacam hipotesis bah1a infeksi yang membangkitkan perkembangan '-1 pada a1al perkembangan mahlukhidup dapat mengurangi perkembangan '-2 pada tahap kehidupan berikutnya$ dan sebaliknya. <iAkti.itas enzimatis beberapa alergen memungkinkan substansi tersebut melakukan penetrasi menembus epitel yang berlaku sebagai penghalang. 5aluran pernafasan dilindungi oleh sel epitel yang berfungsi sebagai penghalang masuknya substansi yang tidak diinginkan. 5el epitel tersebut berkaitan satu sama lain dengan ikatan yang sangat kuat 8tight unction9. 0otoran dari tungau$ Dermatophagoides pteronyssimus mengandung enzim proteolitik$ Der p1$ yang dapat bersifat sebagai alergen. Der p1 dapat memotong protein occludin yang fungsi normalnya untuk memperkuat dan men aga tight unction. Dengan rusaknya protein occludin maka rusak pula fungsi sel epitelium sebagai barrier. <eses yang berasal dari Dermatophagoides pteronyssimus dapat berperan sebagai antigen yang dapat menembus sel epitelium dan selan utnya ditangkap oleh sel dendritik pada aringan subepitelium. Der p1 ditangkap oleh sel dendritik dan sel dendritik tersebut terakti.asi yang selan utnya bermigrasi menu u lymph node. 5el dendritik berperan sebagai A"# yang menginduksi '-2 untuk memproduksi sitokin. "ada kasus ini hanya '-2 spesifik untuk Der p1 yang dapat melakukan akti.asi dan membantu sel & memproduksi (g/ yang spesifik untuk Der p1. Der p1 dapat secara langsung berikatan dengan (g/ yang berada pada sel mast dan sel mast mengalami akti.asi dengan melakukan degranulasi. 5indrom Cetherton menggambarkan adanya hubungan antara enzim protease dengan alergi dan tingginya konsentrasi (g/. "enyakit ini disebabkan oleh defisiensi inhibitor protease$ 5"(C0,. "enderita penyakit ini mengalami eritroderma yang berkepan angan$ infeksi kulit yang sering kambuh$ dan alergi pada berbagai macam makanan dengan serum yang mempunyai kadar (g/ tinggi. (dentifikasi lokus gen yang memba1a kerentanan asma$ dermatitis atopi$ dan penyakit imun yang lain. "engelompokan gen yang menimbulkan kerentanan penyakit ditemukan pada pengkode

%-# pada kromosom 7p21$ dan uga pada beberapa bagian lain. Ada sedikit tumpang tindih antara gen penyandi asma dan penyandi dermatitis atopi$ hal ini menun ukkan bah1a faktor genetik yang spesifik berperan pada dua penyakit tersebut. 'erdapat pula o.erlap antara gen pemba1a asma dan penyakit autoimun.$ dan uga antara penyakit psoriasis yang derupa inflamasi kulit dan dermatitis atopi. ;en ()!4 ()!4*+ %ekanisme Aariasi ekspresi ()!4 "eningkatan signal dalam merespon ()! 4 Afinitas reseptor ? Aariasi struktur /fek yang berbeda! (g/ yang tinggi beda atas ligasi (g/Bantigen ;en %-# kelas (( Aariasi struktur "eningkatan presentasi peptida yang berasal dari partikel alergen )okus '#*!+ "enanda %eningkatkan mikrosatelit pengenalan sel ' terhadap peptida dari alergen ADA%33 Aariasi struktur Aariasi remodeling saluran pernafasan *eseptor adrenegic! Aariasi struktur "eningkatan ?!2 hiperreaktif bronkus ,!)ipoFygenase Aariasi promoter Aariasi produksi leukotrin <amili gen '(% Aariasi promoter 0eseimbangan dan struktur regulasi rasio '-1B'-2 Gambar 4. *en
yang berpotensi sebagai penyebab kerentanan terhadap asma. *en ini juga berpengaruh pada terapi bronkodilator dengan menggunakan agonist B47adrenergic. 'asien yang mempunyai kelemahan dalam

"olimorfisme Aariasi promoter Aariasi struktur

memproduksi en=im tidak dapat menunjukkan adanya respon yang membantu penyembuhan saat treatment dengan menggunakan obat yang dapat melakukan inhibisi terhadap produksi 97lipoksigenase. %ontoh ini merupakan contoh e$ek parmakogenetik dimana varian genetik mempunyai dampak terhadap respon pengobatan.

;en$ lingkungan$ dan penyakit alergi atopi. <aktor genetik dan faktor lingkungan merupakan dua faktor yang sama pentingnya sebagai sebagai penentu perkembangan penyakit alergi atopi. "ostulat hygiene hypothesis menyatakan bah1a paparan agen penginfeksi pada anak!anak akan menyebabkan sistem imun akan cenderung mengarah pada respon '-1 dan non!atopi. 5ebaliknya$ anak!anak yang mempunyai kerentanan genetik pada atopi dan anak!anak yang hidup pada lingkungan yang agen penginfeksinya minimum$ sistem imun akan cenderung mengembangkan respon '-2$ yang secara alami '-2 dominan saat neonatal. Anak!anak yang disebut terakhir ini dianggap paling rentan terhadap penyakit alergi atopi. *espon mencit pada paparan *5A 8respiratory syncytial .irus9 tergantung pada umur mencit. *espon mencit terhadap *5A sangat tergantung pada umur mencit pada pelaksanaan infeksi pertama. "roduksi (<C!E yang dihasilkan oleh mencit neonatal dan mencit yang telah mencapai umur 4!D minggu sangat berbeda ketika dua kelompok tersebut dipapar dengan *5A. "ada mencit neonatal tidak menun ukkan adanya peningkatan produksi (<C!E dengan pemaparan *5A. 5etelah mencit!mencit tersebut mencapai umur tertentu dan dipapar ulang dengan *5A akan ter adi respon yang berbeda pula. %encit yang a1alnya diinfeksi pada neonatal pada infeksi yang kedua menun ukkan penurunan berat badan dan inflamasi yang berat. "ada mencit ini eosinofil dan neutrofil melakukan infiltrasi pada paru dan diikuti oleh produksi ()!4 dari sel '-2. 5ebaliknya pada mencit yang memperoleh paparan pertama pada umur 4!D minggu$ paparan kedua *5A tidak menun ukkan pengurangan berat badan$ hanya sedikit neutrofil yang melakukan infiltrasi pada paru$ dan respon imun mengarah pada produksi sitokin (<C!E oleh '-1. Akti.asi sel mast mempunyai efek yang berbeda pada aringan yang berbeda.

Cenis 'rotein En=im "ediator toksik

%ontoh +riptase, kimase, katepsin, !istamin, heparin

'engaruh Remodeling matrik jaringan ikat +oksik pada parasit "eningkatkan permeabilitas vaskuler "enyebabkan "enstimuli dan meningkatkan respon sel "eningkatkan "eningkatkan in$lamasi, menstimuli produksi "enarik "enyebabkan kontraksi otot polos "eningkatkan permeabilitas "enarik leukosit "eningkatkan produksimediaotor lipid "engaktivasi

I578, I573< I57<, I579, *"7%22itokin + -7D

/emokin

%%5< 'rostaglandin )4, E4 5eukotrin 08, %8

"ediator lipid

'A(platelet7 activating $actor)

Gambar 5. 2el mast memproduksi bermacam7macam molekul selama aktivasi. 2el mast memproduksi berbagai macam protein yang secara langsung mempunyai aktivitas biologi dan juga memproduksi substansi kimia yang berperan sebagai mediator. En=im dan mediator toksik dilepaskan oleh granula yang telah terbentuk sebelum aktivasi sedangkan sitokin, kemokin, dan mediator lipid disintesis setelah aktivasi.

*eaksi alergi dibagi men adi dua fase yaitu fase cepat dan fase lambat. *espon terhadap alergi yang terhirup dapat dibagi men adi dua step yaitu respon fase cepat dan lambat. *espon asma pada paru dengan ciri penyempitan saluran pernafasan akibat kontriksi otot polos bronkus dapat diukur dengan melihat turunnya "/<* 8peak eFpiratory flo1 rate9. *espon cepat ter adi grafik puncak hanya beberapa menit setelah antigen terhirup dan grafiknya segera turun. /nam sampai delapan am kemudian setelah paparan antigen uga terdapat respon seperti yang ter adi pada fase cepat. *espon fase cepat disebabkan oleh efek langsung histamin dan lipid yang ter adi pada pembuluh darah dan otot polos. 0edua mediator tersebut dilepaskan oleh sel mast dalam 1aktu yang relatif cepat setelah paparan alergen. *espon fase lambat disebabkan oleh adanya pemasukan leukosit secara besar! besaran yang dirangsang oleh kemokin dan mediator lain dari sel mast selama dan sesudah respon fase cepat. *eaksi 1heal and flare$ yaitu pembengkaan dan 1arna merah ter adi satu hingga dua menit setelah in eksi antigen pada epidermis dan berakhir setelah 30 menit. Dosis dan rute alergen yang diberikan menentukan reaksi alergi yang dimediasi (g/. 5ek mast menempati dua penyebaran utama. "ertama$ sel mast yang bertempat pada aringan ikat yang ber.askular. 5el!sel ini disebut sel mast aringan ikat. 0edua$ sel mast yang menempati lapisan submukosa usus dan saluran pernafasan$ sel!sel ini disebut sel mast mukosa. "ada seseorang yang mempunyai alergi semua sel mast yang ada akan memproduksi (g/ dalam umlah yang besar untuk mela1an alergen yang masuk. 'anggapan keseluruhan terhadap alergen tergantung pada sel mast mana yang terakti.asi. Alergen yang ikut aliran darah akan mengaktifkan sel mast aringan ikat pada seluruh tubuh$ sehingga ter adi pelepasan histamin dan mediator lain secara sistemik. "emberian alergen secara subkutan hanya mengaktifkan sel mast aringan ikat secara lokal sehingga ter adi reaksi inflamasi lokal. Alergen yang terhirup akan melakukan penetrasi dan menembus epitel sehingga mengakti.asi sel mast mukosa dan menyebabkan kontraksi otot polos pada saluran pernafasan ba1ah. "eristi1a ini menyebabkan kontriksi bronkus sehingga udara yang terhirup sulit untuk dihembuskan keluar. Akti.asi sel mast mukosa uga meningkatkan sekresi mukus oleh selepitel secara lokal yang

menyebabkan ter adinya iritasi. Dengan cara yang sama alergen yang masuk ke dalam pencernakan akan melakukan penetrasi dan menyeberang epitel usus yang menyebabkan ter adinya muntah akibat kontraksi otot polos pada intestin dan uga ter adi diare karena terlalu banyak cairan yang keluar melalui epitelium usus. Alergen dari makanan uga dapat menyebar melalui aliran darah dan menyebabkan biduran ketika alergen mencapai kulit. *espon akut pada alergi asma menyebabkan inflamasi kronik saluran pernafasan yang dimediasi oleh '-2. "ada indi.idu yang peka$ ikatan silang pada permukaan sel mast antara (g/ spesifik dengan alergen yang terhirup akan memicu sel mast untuk mensekresi mediator inflamasi yang menyebabkan meningkatnya permeabilitas .askuler$ kontraksi otot polos bronkus$ dan meningkatkan sekresi mukus. Dalam kaitan ini uga ter adi penetrasi sel!sel penyumbang ter adinya inflamasi termasuk eosinofil dan '-2 dari darah. 5el mast dan '-2 yang terakti.asi mensekresi sitokin yang meningkatkan akti.asi dan degranulasi eosinofil yang menyebabkan kerusakan aringan lebih parah dan semakin banyak pula sel!sel penyumbang inflamasi yang masuk ke daerah tersebut. Akibat serangkaian peristi1a di atas adalah ter adinya inflamasi kronik$ yang menyebabkan kerusakan yang tidak dapat diperbaiki pada saluran pernafasan. "reparat histologi yang diambil dari inflamasi kronik pada saluran pernafasan pasien asma. ;ambar di atas berasal dari bronkus pasien asma yang telah mati akibat asma. "ada gambar menun ukkan adanya kemacetan total saluran pernafasan akibat tumpukan mukus dan uga kerusakan epitel pada bronkus yang diikuti oleh infiltrasi eosinofil$ neutrofil$ dan limfosit. %encit yang tidak memiliki faktor transkripsi '!bet menderita asma dan sel ' cenderung berkembang men adi '-2. '!bet mengikat promoter gen yang menyandi ()!2 yang berada pada '-1 bukan pada '-2. !G! %encit yang mengalami knockout gene pada '!bet 8'!bet 9 akan berkembang men adi mencit penderita asma. "ada penderita asma mempunyai karakteristik ter adinya inflamasi dan infiltrasi limfosit dan eosinofil pada daerah di sekitar pembuluh darah dan saluran pernafasan. Disampin itu akan ter adi remodelingG perubahan struktur histologi dengan penumpukan kolagen pada daerah disekitar saluran pernafasan.

Cenis 'rotein

%ontoh Eosino$il peroksidase

En=im

'rotein toksik

2itokin

Eosino$il kolagenase "atrik )egradasi protein metaloproteinase7? matrik "ajor basic protein +oksik pada parasit dan sel mamalia "emicu 'rotein kation +oksit pada parasit eosino$il eurotoksin eurotoksin dari eurotoksin eosino$il I57<, I579, *"7%2- "eningkatkan produksi eosino$il dari sumsum tulang "enyebabkan +*-7D, +*-7B 'roli$erasi %E%5: (I57:) 5eukotrin %8, )8, E8 epitel, "eningkatkan "enyebabkan kontraksi otot polos "eningkatkan permeabilitas "enarik leukosit "eningkatkan produksimediaotor lipid "engaktivasi

'engaruh +oksik pada target dengan katalitik halogenesi "emicu Remodeling

/emokin

"ediator lipid

'A- (platelet7 activating $actor)

Gambar 6. Eosino$il mensekresi protein yang bersi$at toksit dari granula dan mediator in$lamasi

Defisiensi ()!1D mencegah ter adinya dermatitis atopi pada mencit yang rentan. %encit transgenik 0#A5"1 80#A5"1'g9 mengekspresikan enzim caspase!1 yang berlebihan pada keratinositnya dan berkembang mirip dengan manusia yang menderita dermatitis atopi. Daerah yang mengalami luka mempunyai karakteristik hiperkeratinosis dan ter adi infiltrasi leukosit dan limfosit. "ada pe1arnaan dengan toluidine blue menun ukkan adanya akumulasi sel mast. %encit transgenik 0#A5"1 yang mengalami defisiensi 5'A'7 mempunyai le.el (g/ yang sangat rendah dan tidak cukup untuk dideteksi$ namun tetap sa a menderita dermatitis atopi$ sedangkan mencit transgenik 0#A5"1 yang mengalami defisiensi ()!1D bebas dari dermatitis. 0e adian ini men adi semacam kesimpulan bah1a sitokin dari '-2 tidak penting pada model ini. 0()!1D 'g merupakan mencit transgenik yang mengekspresikan ()!1D secara berlebihan pada keratinosit menun ukkan ge ala yang sama dengan mencit 0#A5"1'g. -anya sa a datangnya penyakit dermatitis sedikit tertunda. ;ambaran histologi!patologi pada penyakit celiac. Dalam keadaan normal tekstur permukaan usus halus menun ukkan lipatan!lipatan membentuk ari! ari yang berfungsi sebagai perluasan permukaan yang penting untuk absorsi makanan. "ada penyakit celiac ter adi remodeling. "enyakit celiac ini dapat ter adi ketika sistem imun pada daerah usus halus ini ini mengenali protein +!gliadin yang terdapat pada makanan dan menyebabkan pengrusakan .illi. "ada kasus ini uga ter adi peningkatan akti.itas mitosis pada dasar crypts tempat dimana ter adi pembentukan sel epitel. "ada penyakit ini uga terdapat tanda!tanda inflamasi seperti infiltrasi limfosit pada lapisan epitel dan akumulasi sel ' #D4$ sel plasma$ dan makrofag pada lapisan yang lebih dalam pada lamina propria. 0arena .illi berisi sel!sel epitel yang berfungsi sebagai digesti dan absorbsi sari makanan$ maka hilangnya komponen itu akan membahayakan kehidupan. %ekanisme molekuler yang mendasari pengenalan gluten oleh sistem imun pada penyakit celiac. 5etelah ter adi digesti gluten oleh enzim yang ada pada usus$ maka akan ter adi deamidasi epitop oleh transglutaminase. %ekanisme itu menyebabkan gluten men adi termodifikasi lebih sederhana dan

dapat berikatan dengan nmolekul -)A!DH dan menginisiasi akti.asi sistem imun. -ipotesis untuk menerangkan produksi antibodi yang muncul akibat adanya t'; 8tissue transglutaminase9 ketika tidak terdapat sel ' yang spesifik untuk t'; pada pasien celiac. 5el & spesifik melakukan endositosis glutenBt'; dan mempresentasikan peptida dari gluten pada sel ' spesifik. 5el ' yang terstimuli dapat dapat membantu aktibasi sel & yang memproduksi autoantibodi yang mela1an t';. Akti.asi sel ' sitotoksik oleh sistem imunitas innate pada penyakit celiac. "eptida gluten dapat menginduksi terekspresinya %-# kelas 1b yaitu %(#!A dan %(#!& pada sel!sel epitel usus. (/)s 8intraepithelial lymphocytes9 yang kebanyakan berupa sel ' sitotoksik #DD mengenali protein itu melalui reseptor C0;2D$ yang mengakti.asi (/)s agar membunuh sel yang memba1a molekul %(#$ sehingga ter adi kerusakan epitelium pada usus. 5trategi pada penanganan alergi. -al!hal yang mungkin dilakukan untuk mencegah reaksi nalergi ditun ukkan pada gambar ini. "ertama$ dengan menggunakan inhibitor spesifik yang dapat mengeblok sintesis molekul yang memediasi inflamasi pada sel mast. 0edua$ mengin eksikan antigen spesifik in desensitization regimes$ yang diyakini menyebabkan toleran pada alergen. Agen ini diduga dapat memacu produksi sel ' regulator. 'arget 5el mast terakti.asi %ekanisme yang %enghambat ter adinya ikatan (g/ pada sel mast 0er a mediator %enghambat efek mediator pada reseptor spesifik 5trategi &loking pada reseptor (g/ Antihistamin (nhibitor lipooksigenase

(nflamasi eosinofil

%enghambat sintesis mediator spesifik akibat %elakukan bloking %enghambat sintesis reseptor sitokin dan dan ker a ()!, kemokin yang memediasi &loking ##*3

Akti.asi '-2

perektutan dan akti.asi eosinofil %enginduksi (n eksi antigen atau perkembangan sel peptida spesifik ' regulator "emberian sitokin misalB (<C!E$ ()!10$ ()!12$ ';<!?

"enggunaan ad u.ant seperti #p; oligodeoksinukleotid untuk menstimuli respon '-1. Akti.asi sel & %elakukan bloking %enghambat #D40 yang memproduksi molekul ko! (g/ stimulator %enghambat ()!4 atau ()!13 %enghambat sitokin '-2
Gambar 7. 2trategi pada penanganan alergi. !al7hal yang mungkin dilakukan untuk mencegah reaksi nalergi ditunjukkan pada gambar ini. 'ertama, dengan menggunakan inhibitor spesi$ik yang dapat mengeblok sintesis molekul yang memediasi in$lamasi pada sel mast. /edua, menginjeksikan antigen spesi$ik in desensiti=ation regimes, yang diyakini menyebabkan toleran pada alergen. Agen ini diduga dapat memacu produksi sel + regulator.

0arakteristik alergen terhirup yang dapat menstimulasi sel '-2 sehingga menyebabkan respon (g/ "rotein$ sering memba1a rantai -anya protein yang dapat karbohidrat menginduksi respon sel ' /nzim aktif Alergen sering berupa protease Dosis rendah #enderung mengaktifkan sel ' #D4 yang mampu memproduksi ()!4

%empunyai berat molekul yang rendah %empunyai daya larut yang tinggi

Alergen dapat berdifusi masuk mukus Alergen dapat dengan mudah terlarut sehingga tidak lagi dalam bentuk partikel besar 5tabil Alergen dapat tetap eksis dalam bentuk partikel desiccated %engandung peptida yang Diperlukan untuk menstimulasi dapat berikatan dengan %-# sel ' kelas (( host
Gamba 8. 2i$at7si$at alergen yang terhirup. khas alergen inhalasi digambarkan pada tabel ini. 2i$at

eori $igien menyandarkan konsep pada hipotesis bah1a infeksi pada a1al perkembangan anak!anak men adi proteksi terhadap atopi dan asma. 5alah satu kelemahan pada teori higien ini adalah tidak adanya hubungan antara infeksi yang disebabkan oleh golongan cacing$ misalnya cacing tambang dan schistosomes dengan perkembangan alergi. 5ebuah studi yang dilakukan di Aenezuela menun ukkan bah1a anak yang diberi obat anti cacing dalam angka yang pan ang mempunyai pre.alensi ter adinya atopi lebih tinggi dibandingkan dengan anak yang tidak diberi obat cacing. #acing nampaknya men adi pemicu respon dan perkembangan '-2$ dan tidak mungkin menyatakan bah1a ter adinya polarisasi respon sel ' men adi '-1 merupakan mekanisme umum bah1a infeksi melindungi indi.idu dari atopi. 0e adian di atas memunculkan pendapat baru. "endapat baru ini menduga bah1a semua ke adian infeksi dapat melindungi diri dari atopi dengan cara memacu produksi sitokin misalnya ()! 10 dan ';<!? yang menekan ker a baik '-1 maupun '-2. "ada lingkungan yang higien anak memperoleh paparan bahan infektan yang sangat rendah$ sehingga sitokin supresor ()!10 dan ';<!? diproduksi dalam le.el yang rendah. &elum ada mekanisme molekuler yang dapat men elaskan ter adinya toleransi baik oleh paparan bakteri maupun nonbakteri. Camun sekarang telah ada petun uk bah1a bakteri memproduksi semacam substan yang mempunyai potensi sebagai imunoregulator. 5ebagai contoh$ sel

dendritik yang dipapar dengan ligan ')*$ misalnya )"5 dan #p; DCA yang berturut!turut merupakan ligan ')*!4 dan ')*!@ maupun paparan oleh (<C!E yang merupakan mediator pro! inflamasi dapat menstimuli sel dendritik memproduksi indoleamine 2$3!dioFygenase 8(DO9. (DO merupakan enzim yang dapat mendegradasi triptofan yang merupakan salah satu asam amino esensial. 5el dendritik yang menghasilkan (DO dapat menekan ter adinya inflamasi yang diperantarai oleh '-2 dan I I I dapat memacu perkembangan sel ' regulator #D4 #D2, <oFp3 . Dengan demikian sel dendritik yang menghasilkan (DO diandalkan untuk melakukan proteksi terhadap reaksi alergi secara cepat maupun untuk perlindungan angka pan ang. <aktor genetik uga terlibat pada mekanisme ini$ sebab bayi yang cenderung terkena alergi umumnya disebabkan fungsi sel ' regulator tidak ber alan dengan baik. Sel T regulator dapat mengontrol reaksi alergi %eripheral #lood mononuclear cell 8"&%#9 merupakan semua darah yang mempunyai nukleus berbentuk bulat. #ontoh "&%# adalah limfosit$ monosit$ dan makrofag. "&%# sangat penting pada sistem imun untuk memerangi mikroorganisme penginfeksi. Di samping "&%C darah uga mengandung komponen polymorphonuclear leukocyte 8"%C atau "%)9. "%C mempunyai inti dalam bentuk yang ber.ariasi terkadang dengan lobus yang sangat elas. "%C yang dikenal adalah basofil$ eosinofil$ dan neutrofil. "&%# yang berasal dari indi.idu atopi mempunyai kecenderungan mensekresi sitokin yang sama dengan yang diproduksi '-2 setelah adanya stimulasi melalui alur '#*$ hal ini berbeda dengan indi.idu non atopi. Diduga bah1a peranan sistem regulasi sangat penting untuk mencegah respon (g/ pada alergi. 5el ' regulator saat ini 820109 memperoleh perhatian para ilmu1an di bidang imunologi sehubungan dengan peran sel tersebut pada penyakit autoimun. &erbagai tipe sel ' regulator telah dika i dan hampir semuanya terlibat pada reaksi alergi. Camun demikian sel ' regualator yang dianggap paling besar pengaruhnya pada sistem

imun adalah sel ' #D4 #D2, . 5el ini dikenal dengan istilah sel ' regulator natural. 5el ' regulator dari indi.idu atopi tidak dapat melakukan ker a sebagai supresor. 5el ' regulator yang berasal dari indi.idu normal mempunyai kemampuan menekan produksi sitokin oleh '-2$ namun sebaliknya dari indi.idu atopi tidak dapat melakukan ker a itu. 5el ' regulator yang tidak dapat beker a sebagai supresor dapat dikatakan sebagai sel ' regulator cacat dan efek kecacatan itu sangat elas pada musim serbuk sari. &ukti lain yang sangat elas tentang peranan sel ' regulator berasal dari 3!G! !G! mencit <O:p . %encit dengan genotip <O:p3 akan menderita berbagai penyakit termasuk kerentanan terhadap alergi termasuk eosinophilia$ hiper (g/$ dan sangat elas menderita alergi dan inflamasi pada saluran pernafasan. 5emua ke adian tersebut diyakini karena hilangnya sel ' regulator$ sebab <O:p3 merupakan gen yang mengendalikan terbentuknya sel ' regulator I I !G! #D4 #D2, . 'ingkat keparahan penyakit pada mencit <O:p akan berkurang ika mencit tersebut uga mengalami knockout gen pada 5'A'7. 5'A'7 berfungsi untuk perkembangan dan fungsi efektor sel '-2 sedangkan <O:p3 berfungsi melakukan supresi pada '-2. Dengan tidak berkembangnya '-2 maka logika sederhananya tidak diperlukan lagi sel supresor. Camun demikian fakta in vivo tidak semudah yang dibayangkan$ karena hilangnya sel ' regulator tidak hanya berpengaruh pada sel '-2 namun uga homeostasis secara menyeluruh termasuk ter adi autoreaktif oleh sel!sel imunokompeten. 5el ' regulator dapat diinduksi oleh (DO yang disekresi berbagai tipe sel. 5el dendritik yang terakti.asi melaui ')*!@ oleh ligannya yang berupa #p; DCA akan menghasilkan (DO. 5ekresi (DO oleh sel!sel penghuni paru akibat stimulasi kompleks ')*! @B#p; DCA menun ukkan adanya perbaikan pada mencit penderita asma. Mekamisme efektor pada reaksi alergi *eaksi alergi terpicu ika alergen berikatan silang dengan (g/ yang telah terikat sel mast. 5el mast mempunyai reseptor <c=*( yang dapat mengikat (g/. 5el mast mempunyai fungsi sebagai pemberi peringatan adanya infeksi pada daerah dimana sel

tersebut berada. 5el mast yang terakti.asi akan mensekresikan sitokin proinflamasi yang tersimpan pada granula dan uga mensintesis prostagladins$ leukotrin$ dan sitokin lain. "ada alergi$ sel mast menimbulkan reaksi terhadap antigen yang sebenarnya tidak berbahaya. *eaksi!reaksi yang berkembang itu sebenarnya tidak ada kaitannya dengan in.ader yang seharusnya dieliminasi. 5eberapa berat akibat akti.asi sel mast oleh (g/ sangat tergatung dengan banyaknya antigen yang masuk dan uga rutenya. "ada kasus alergi serbuk sari$ simtom dapat ringan berupa pilek$ namun di pihak lain dapat menyebabkan kematian ika ter adi kolap pada sistem sirkulasi$ misalnya ter adi anafilaksis sistemik. Alergi fase cepat yang ditimbulkan oleh degranulasi sel mast diikuti oleh inflamasi yang berkelan utan$ yang dikenal dengan istilah respon fase lambat. *espon fase lambat ini melibatkan perekrutan sel!sel efektor$ terutama limfosit '-2$ basofil$ dan eosinofil yang berkontribusi pada imunopatologi pada reaksi alergi. Kebanyakan IgE terikat pada sel dan terlibat pada mekanisme efektor Antibodi berikatan dengan sel!sel efektor misalnya dengan sel mast. Antibodi tersebut berikatan menggunakan <c yang terletak pada bagian konstan dengan reseptor <c yang terletak pada sel mast. 0ebanyakan antibodi melakukan ikatan dengan reseptor <c apabila sisi .ariabel antibodi berikatan dengan antigen spesifik membentuk kompleks antigenBantibodi. (g/ merupakan suatu perkecualian dari semua antibodi sehubungan dengan ikatannya dengan reseptor <c. (g/ mempunyai daya ikat dengan reseptor <c dengan afinitas yang sangat tinggi 1alupun (g/ tidak berikatan dengan antigen. (g/ berbeda dengan antibodi lain yang umumnya terdapat pada cairan tubuh$ (g/ banyak terdapat pada aringan yaitu pada sel mast yang mempunyai reseptor <c dan uga pada basofil yang bersirkulasi serta pada eosinofil yang terakti.asi. (katan antigen pada antibodi yang telah melekat pada sel akan memicu sel tersebut untuk melakukan akti.asi yaitu pada tempat dimana antigen itu masuk pada aringan. 'ersekresinya faktor! faktor proinflamasi baik berupa lipid$ sitokin$ dan kemokin oleh sel!sel efektor yang mengikat (g/Bantigen$ akan memacu ter adinya perekrutan eosinofil dan basofil untuk meningkatkan reaksi

hipersensitif tipe (. 0e adian di atas uga menyebabkan terekrutnya sel efektor lain seperti limfosit ' yang dapat memediasi ter adinya reaksi hipersensitif tipe (A. Ada dua macam reseptor yang dapat mengikat (g/. "ertama$ <c=*(. <c=*( merupakan reseptor yang mempunyai afinitas pengikatan yang tinggi terhadap (g/. <c=*( terdapat pada permukaan sel mast$ basofil$ dan eosinofil yang terakti.asi. 0etika ter adi ikatan silang 8cross!link9 antar (g/ dipermukaan sel oleh antigen$ maka akan ter adi signal transduksi melalui <c=*( untuk mengakti.asi sel tersebut. &anyaknya sekeresi (g/ pada suatu indi.idu seperti yang ter adi pada penderita penyakit alergi maupun infeksi parasit akan memicu peningkatan ekspresi <c=*( pada sel mast$ peningkatan kepekaan sel mast pada antigen 1alaupun konsentrasinya sangat rendah$ dan peningkatan sitokin dan mediator lainnya yang sekresinya terkait dengan keberadaan (g/. *eseptor lain yang mempunyai kompetensi terhadap (g/ adalah <c=*((. <c=*(( sering dikenal dengan nama #D23$ suatu lektin yang strukturnya tidak ada hubungan dengan <c=*(. <c=*(( mengikat (g/ dengan afinitas yang sangat rendah. <c=*(( menyebar pada berbagai sel termasuk sel &$ monosit$ eosinofil$ platelet$ sel dendritik$ sel epitel timus$ dan sel ' yang terakti.asi. <c=*(( diduga berperan penting pada pengaturan konsentrasi (g/$ !G! namun mencit #D23 menun ukkan respon (g/ normal. Dari !G! model mencit #D23 akhirnya diketahui bah1a #D23 berperan pada peningkatan umlah produksi (g/. *espon terhadap suatu antigen spesifik akan meningkat ika antigen tersebut mempunyai kemampuan untuk berikatan dengan (g/. Camun peningkatan !G! respon tersebut tidak ter adi pada mencit #D23 . 0e adian di atas di adikan suatu alasan bah1a #D23 pada A"# mempunyai peranan untuk menangkap antigen yang melakukan ikatan dengan (g;. Sel mast tinggal pada jaringan dan menyebabkan terjadinya alergi 5el mast pada a1alnya ditemukan oleh /hrlich. 5el tersebut ditemukan pada mesenterium kelinci dan diberi nama %astzellen$ yang artinya sel gemuk. 5el mast sebagaimana basofil mempunyai granula yang menyimpan proteoglikan dengan p- yang sangat

rendah. 0eberadaan granula yang sangat asam ini dapat diperiksa dengan mudah dengan bukti adanya ikatan dengan pe1arna basa. 5el mast berasal dari sumsum tulang namun pemasakannya di luar sumsum tulang. 5el mast sering menempati daerah yang sering terekspos oleh patogen dan alergen. <aktor utama yang mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan sel mast adalah ()!3 dan semua sitokin yang berhubungan dengan '-2 seperti misalnya ()!4 dan ()!@. 5el mast yang mempunyai cacat pada gen 0it tidak dapat berdiferensiasi secara sempurna. %eskipun sel tersebut mempunyai kemampuan memproduksi (g/$ namun tidak dapat memediasi inflamasi yang umumnya diperantarai (g/. Akti.asi sel mast sangat ditentukan oleh akti.asi phosphatidylinositol 3!kinase 8"( 3!kinase9 oleh 0it. (n!akti.asi p110J yang merupakan isoform "( 3!kinase menyebabkan mencit tidak mempunyai kepekaan terhadap agen alergen. 0enyaataan tersebut men adikan p110J sebagai target penting untuk terapi penyakit alergi ataupun penyakit lain yang munculnya terkait dengan ker a sel mast. 5el mast dapat melakukan proses degranulasi dalam hitungan detik dan dapat melepaskan sitokin proinflamasi baik yang telah lama terbentuk maupun yang baru sa a terbentuk. Di antara mediator inflamasi yang dilepas oleh sel mast adalah histamin. -istamin menyebabkan peningkatan aliran darah secara lokal dimana histamin tersebut dilepaskan dan uga meningkatkan permeabilitas pembuluh darah. -istamin uga menyebabkan ter adinya peningkatan sintesis beberapa enzim seperti mast cell chymase$ tryptase$ dan serine esterase. /nzim!enzim tersebut pada gilirannya akan mengaktifkan enzim metalloproteinase yang berada padamatrik ekstraselluler. Akti.itas enzim metalloproteinase itu pada akhirnya menyebabkan hancurnya matrik aringan sehingga ter adi kerusakan pada aringan. 5el mast yang terakti.asi uga dapat melepaskan sitokin tumor necrosis factor!+ 8'C<!+9 dalam umlah yang besar. 'C<!+ berasal dari dalam granula yang telah ada sebelumnya maupun yang terbentuk selama akti.asi. 'C<!+ dapat mempengaruhi sel endotel untuk meningkatkan ekspresi molekul adhesi sehingga mamacu sel!sel leukosit dan limfosit menerobos keluar pembuluh darah dan

memasuki aringan. -istamin adalah amine yang mempunyai umur relatif pendek. 5el mast yang terakti.asi dapat mensintesis dan melepaskan kemokin$ protaglandin$ leukotrin$ platelete acti.ating factor 8"A<9$ dan sitokin yang berperan untuk melangsungkan respon '-2 seperti ()!4 dan ()!13. "rotein!protein tersebut berkontribusi pada ter adinya inflamasi akut dan kronik. %ediator inflamasi terutama yang berupa lipid misalnya prostaglandin dapat dengan cepat menimbulkan kontraksi otot polos$ meningkatkan permeabilitas .askuler$ meningkatkan sekresi mucus$ dan menginduksi penetrasi leukosit yang berkontribusi pada ter adinya alergi fase lambat. %ediator lipid seperti prostaglandin dapat berasal dari fosfolipid penyusun membran sel. "rostaglandin dipecah untuk membebaskan molekul asam arakidonat. Asam arakidonat dapat dimodifikasi men adi prostaglandin$ tromboFan$ dan leukotrin. "rostaglandin D2 merupakan prostaglandin paling penting yang diproduksi sel mast. "rostaglandin D2 mempunyai kemampuan merekrut '-2$ eosinofil$ dan basofil. '-2$ eosinofil$ dan basofil masing!masing mempunyai reseptor "';D* yang akan mengikat prostaglandin. "rostaglandin D2 sangat penting kontribusinya sebagai penyebab penyakit alergi seperti asma$ dan polimorfisme "';D* berhubungan dengan peningkatan resiko asma. )eukotrin terutama &4 dan #4$ sangat penting untuk mempertahankan kelangsungan inflamasi pada aringan. 0ebanyakan obat anti! inflamasi beker a dengan cara menghambat metabolisme asam arakidonat. 5ebagai contoh adalah aspirin$ yang menghambat ker a enzim siklooksigenase dan menghambat produksi prostaglandin. Akti.asi sel mast yang dimediasi oleh (g/ mengatur serangkaian mekanisme inflamasi yang selan utnya didukung oleh sel lain yang telah terekrut seperti eosinofil$ basofil$ sel &$ sel dendritik$ dan limfosit '-2. *eaksi fisiologi yang melibatkan sel mast dan sel lain yang terekrut di atas$ umumnya sangat diperlukan terutama untuk mela1an infeksi parasit. "ada alergi$ reaksi inflamasi akut dan kronik yang dipicu oleh akti.asi sel mast mempunyai dampak penting pada patofisiologi$ seperti yang diamati pada penyakit yang berhubungan dengan alergi akibat antigen pada lingkungan. 5el mast diketahui mempunyai peran pada imunoregulasi dan uga

men adi inisiator reaksi pro!inflamasi. 5el mast uga mempunyai kontribusi pada ke adian reaksi autoimun. Dalam keadaan normal eosinofil dikontrol dengan ketat untuk menghindari reaksi toksit /osinofil merupakan leukosit bergranula yang berasal dari sumsum tulang. 5el tersebut dinamakan eosinofil karena granulanya berisi basa protein arginin dalam umlah besar$ dan pada pe1arnaan eosin yang bersifat asam akan ber1arna orange yang terang. -anya sedikit eosinofil yang ditemukan dalam sirkulasi darah. 5ebagian besar eosinofil ditemukan pada aringan$ terutama pada aringan ikat saluran pernafasan$ usus$ dan epitelium urogenital$ menun ukkan bah1a sel ini berkaitan dengan fungsinya untuk mela1an organisme in.ader. /osinofil memiliki dua macam fungsi efektor. "ertama$ pada keadaan terakti.asi eosinofil melepaskan radikal bebas dan protein granula yang sangat toksit yang dapat membunuh mikroorganisme dan parasit. Camun$ pada reaksi alergi substansi tersebut uga dapat menimbulkan kerusakan aringan yang signifikan. 0edua$ akti.asi eosinofil uga menginduksi sintesis mediator kimia seperti prostaglandin$ leukotrin$ dan sitokin. %ediator kimia ini dapat meningkatkan respon inflamasi dengan cara mengaktifkan sel epitel serta merekrut dan mengaktifkan leukosit dan eosinofil dalam umlah yang besar. /osinofil uga mensekresi berbagai macam protein yang berkontribusi pada remodeling aringan pernafasan. Akti.asi dan degranulasi eosinofil diatur dengan sangat ketat$ karena kesalahan akti.asi dapat membahayakan host. #ontrol pertama yang dilakukan pada eosinofil ini adalah produksinya dari sumsum tulang. 6ika indi.idu tidak mengalami infeksi maupun stimulasi sistem imun$ maka normalnya tubuh memproduksi eosinofil dalam umlah yang sedikit. Camun$ apabila ter adi akti.asi '-2$ sitokin ()!, akan dilepas sehingga meningkatkan produksi eosinofil pada sumsum tulang dan eosinofil segera masuk pada sirkulasi darah. "ada mencit transgenik yang mengekspresikan ()!, berlebihan ter adi peningkatan umlah eosinofil pada sirkulasi darah tapi tidak masuk ke dalam aringan. -al ini men adi indikasi bah1a migrasi

eosinofil dari sirkulasi menu u aringan dikontrol oleh sistem yang berbeda yang tidak melibatkan ()!,. %olekul penting yang diketahui berperan sebagai faktor migrasi dari sirkulasi ke aringan adalah kemokin ##. 0emokin ## pada umumnya menyebabkan ter adinya kemotaksis pada leukosit. Ada tiga macam kemokin yang sangat penting sebagai pemacu migrasi dan akti.asi eosinofil yakniB ##)11 8eotaksin 19$ ##)24 8eotaksin 29$ dan ##)27 8eotaksin 39. 0etiga macam kemokin ini secara umum disebut eotaksin. ##*3 yang merupakan reseptor eotaksin pada eosinofil sangat tidak spesifik dan dapat mengikat kemokin ## yang lain$ termasuk ##)2$ ##)13$ dan ##),. (katan!ikatan ini uga mempengaruhi reaksi kemotaksis dan akti.asi eosinofil. &asofil dan sel mast dapat distimuli oleh kemokin yang identik maupun sama. 5ebagai contoh$ eotaksin memacu migrasi basofil dan menyebabkan sel itu melakukan degranulasi$ dan ##)2 yang mengikat ##*2$ dengan cara yang sama mengaktifkan sel mast baik ada antigen maupun tidak. ##)2 dapat uga mendorong diferensiasi sel ' nai.e men adi sel '-2. 5el '-2 uga mempunyai reseptor ##*3 dan bermigrasi menu u eotaFin. Campaknya sangat gan il ika interaksi kemokin yang berbeda dengan reseptornya memperlihatkan overlap yang sangat tinggi. -ingga saat ini hal tersebut belum dapat diterangkan$ namun penemuan ini menun ukkan bah1a famili kemokin dan uga sitokin dapat mengkoordinasi respon imun teretentu. 0ontrol ketiga mempunyai peran meregulasi akti.asi eosinofil. Dalam keadaan tidak terakti.asi eosinofil tidak mengekspresikan reseptor (g/ dengan afinitas tinggi dan uga mempunyai mekanisme membatasi degranulasi. 5etelah terakti.asi oleh kemokin dan sitokin fisiologi sel mast berubah yaitu$ <c=*( terekspresi$ mudah ter adi degranulasi$ umlah reseptor <cE dan reseptor komplemen pada pemukaan sel uga meningkat. "ada tahap ini eosinofil telah siap melaksanakan fungsi sebagai sel efektor dan mampu melakukan degranulasi ketika merespon antigen yang melakukan ikatan silang pada (g/ yang ada pada membran eosinofil. /osinofil mengikat (g/ dengan menggunakan <c=*(.

Eosinofil dan basofil dapat menyebabkan inflamasi dan kerusakan jaringan pada reaksi alergi "engamatan tentang pentingnya peran eosinofil pada alergi telah dibicarakan pada abat 1@$ yaitu ketika dikaitkan dengan penyakit asma. Camun demikian peran eosinofil pada alergi belum sepenuhnya dapat di elaskan. "ada reaksi alergi lokal$ degranulasi sel mast dan akti.asi '-2 menyebabkan eosinofil terakumulasi pada tempat tersebut dalam umlah yang besar dan mengalami akti.asi. /osinofil memacu apoptosis '-1$ dan mendorong ekspansi '-2. "eningkatan umlah '-2 ditengarahi akibat reduksi umlah '-1 dan merupakan kompensasi pada mekanisme homeostasis. 6umlah eosinofil yang dipertahankan di atas batas normal merupakan ciri inflamasi alergi kronik dan eosinofil ini dianggap sebagai penyebab utama ter adinya kerusakan aringan. 5ebagaimana eosinofil$ basofil uga terdapat pada daerah yang mengalami reaksi inflamasi dan faktor pertumbuhan yang dibutuhkan basofil sangat mirip dengan yang dibutuhkan eosinofil. <aktor pertumbuhan tersebut meliputi ()!3$ ()!,$ dan ;%!#5<. 'elah diperoleh bukti adanya mekanisme yang mengontrol pemasakan stem cells men adi basofil maupun eosinofil. 5ebagai contoh ';<!? dengan kehadiran ()!3 akan menekan diferensiasi eosinofil dan sebaliknya memacu diferensiasi basofil. Cormalnya$ basofil dalam sirkulasi darah umlahnya sangat sedikit dan mempunyai peran yang sama dalam mela1an patogen. 5ebagaimana eosinofil$ basofil terekrut pada daerah yang mengalami reaksi alergi. &asofil mengekspresikan <c=*( pada permukaan sel$ dan ketika basofil terakti.asi oleh sitokin maupun antigen$ basofil membebaskan histamin dari granula di samping uga memproduksi ()!4 dan ()!13. &asofil$ eosinofil$ dan sel mast dapat melakukan interaksi satu sama lain. Degranulasi eosinofil dapat melepaskan ma&or #asic protein$ yang pada gilirannya menyebabkan degranulasi sel mast dan basofil. Degranulasi sel mast dan basofil ini meningkat dengan adanya sitokin yang berpengaruh pada perkembangan$ diferensiasi$ dan akti.asi sel tersebut seperti misalnya ()!3$ ()!,$ dan ;%!#5<.

!eaksi alergi dapat dibagi menjadi dua" reaksi fase #epat dan reaksi fase lambat *espon inflamasi yang ter adi setelah (g/ mengakti.asi sel mast dapat ter adi dalam hitungan detik yang disebut reaksi fase cepat dan reaksi fase lambat yang makan 1aktu D!12 am. *eaksi fase cepat disebabkan oleh akti.itas histamin$ prostaglandin$ dan mediator lain yang telah terbentuk sebelumnya ataupun disintesis dengan sangat cepat yang meningkatkan permeabilitas .askuler dan kontraksi otot polos. *eaksi fase lambat yang ter adi pada sekitar ,0% pasien yang sebelumnya telah mengalami reaksi fase cepat$ disebabkan oleh induksi sintesis dan pelepasan mediator seperti leukotrin$ kemokin$ prostaglandin$ dan sitokin seperti ()!, dan ()!13 yang berasal dari akti.asi basofil dan sel mast. 5emua rangkaian reaksi di atas akan menyebabkan perekrutan sel!sel leukosit termasuk limfosit '-2 dan eosinofil menu u daerah yang mengalami inflamasi. *eaksi fase lambat berhubungan dengan fase kedua kontraksi otot polos yang dimediasi oleh sel '. "ada reaksi tersebut ter adi adema yang berlangsung lama dan uga ter adi remodeling aringan seperti hipertropi dan hiperplasia otot polos. -ipertropi merupakan peningkatan ukuran yaitu men adi lebih besar karena ada pertumbuhan sel$ sedangkan hiperplasia merupakan penambahan umlah sel. *eaksi fase lambat dan kelan utannya$ merupakan inflamasi alergi kronik$ yang disamakan dengan reaksi hipersensitif tipe (A. (nflamasi alergi kronik ini berkontribusi pada ter adinya penyakit yang sangat parah dalam 1aktu yang pan ang$ seperti asma kronik. Asma fase kronik ditandai dengan munculnya sitokin yang dilepas '-1 contohnya (<CE dan uga sitokin yang dilepas oleh '-2 secara bersama!sama. Dan telah diketahui bah1a pada asma pengaruh sitokin dari '-2 lebih dominan daripada sitokin dari '-1. Dampak reaksi alergi sangat ber$ariasi tergantung letak sel mast yang terakti$asi "emaparan ulang alergen memicu reaksi alergi dan efeknya terfokus pada tempat dimana sel mast melakukan degranulasi. "ada

alergi fase cepat$ mediator yang telah terbuat sebelumnya dilepaskan dan mempunyai fungsi sangat pendek. Oleh karenanya pengaruh mediator itu terhadap pembuluh darah dan otot polos hanya terbatas pada sekitar sel mast yang terakti.asi. "ada alergi fase lambat reaksi uga terpusat pada titik dimana alergen itu menimbulkan akti.asi$ dan induksi alergen pada daerah tertentu uga menentukan mudah tidaknya inflamasi dapat diatasi. Oleh karena itu reaksi alergi sangat ditentukan oleh tiga .ariable utamaB banyaknya (g/ yang kompeten$ rute alergen diintroduksikan$ dan konsentrasi alergen. Apabila alergen diintroduksikan secara langsung pada aliran darah atau diserap dengan cepat le1at usus$ sel mast pada aringan ikat yang berasosiasi dengan pembuluh darah akan terakti.asi. Akti.asi ini menimbulkan ge ala yang sangat berbahaya yang disebut sistemik anafilaksis. Akti.asi sel mast yang meluas diberbagai tempat menyebabkan efek yang fatal. #ontohnya ter adi peningkatan permeabilitas .askuler dimana!mana sehingga timbul bencana fatal seperti hilangnya tekanan darah$ ter adi kontriksi saluran pernafasan sehingga ter adi kesulitan bernafas$ dan pembesaran epiglotis yang dapat menyebabkan ter adinya sufokasi 8mati lemas9. 0ondisi dengan ciri!ciri tersebut di atas dapat disebut shock anafilaksis. -al tersebut dapat ter adi apabila obat diberikan pada seseorang yang mempunyai (g/ spesifik untuk obat tersebut$ atau setelah seseorang tergigit serangga dan orang tersebut alergi terhadap racun yang berasal dari serangga itu. 5uatu makanan misalnya kacang tanah atau kacang &razil dapat menimbulkan anafilaksis sistemik untuk seseorang yang peka. ;e ala itu dapat ber alan dengan cepat dan fatal namun umumnya segera diatasi dengan in eksi epinefrin dengan segera. /pinefrin dapat menyebabkan relaksasi otot polos dan mencegah efek anafilaksis pada kardio.askuler. Obat yang paling sering menimbulkan reaksi alergi adalah penisilin dan turunannya. 5eseorang yang mempunyai (g/ yang merespon penisilin$ ika orang tersebut diin eksi dengan penisilin akan mengalami shock anafilaksis bahkan dapat menimbulkan kematian. -arus dihindari dengan sangat pemakaian penisilin terhadap pasien yang mempunyai ri1ayat alergi terhadap obat! obatan terutama yang mempunyai setruktur mirip. "enisilin

bertindak sebagai hapten$ yang merupakan molekul kecil berupa cincin ?!lactam yang sangat reaktif yang sangat penting perannya sebagai zat antibakteri. #incin tersebut bereaksi dengan gugus asam amino pada protein host dan membentuk ikatan ko.alen. 0etika penisilin diin eksikan maupun diperlakukan secara oral$ penisilin akan segera melakukan kon ugasi dengan protein host. "rotein atau peptida yang telah mengalami modifikasi oleh penisilin pada orang!orang tertentu akan memicu respon '-2. 5el '-2 selan utnya akan mengakti.asi sel & yang mengikat penisilin. 5el & yang terakti.asi akan memproduksi antibodi (g/ yang akan mengikat hapten penisilin. 6adi penisilin bertindak sebagai antigen terhadap sel &$ dan sebagai antigen sel ' sehubungan dengan sifatnya yang mampu memodifikasi protein maupun peptida host. 0etika seseorang yang alergi penisilin mendapat in eksi obat tersebut secara intra.ena$ protein yang telah termodifikasi oleh penisilin akan menyebabkan molekul (g/ melakukan ikatan silang pada permukaan sel mast yang terletak pada aringan. (katan silang (g/ tidak sa a terbatas pada permukaan sel mast namun uga ter adi pada permukaan sel basofil yang sedang bersirkulasi$ sehingga menimbulkan reaksi anafilaksis. Inhalasi alergen berasosiasi dengan rinitis dan asma. "ernafasan merupakan alan utama sebagai masuknya bahan! bahan alergen. 0ebanyakan orang hanya terpengaruh sedikit oleh adanya alergen yang masuk$ misalnya menimbulkan bersin maupun keluarnya ingus. 0ondisi demikian ini disebut alergi rinitis yang disebabkan oleh akti.asi sel mast mukosa yang berada di ba1ah sel epitelium mukosa. &ahan alergen misalnya serbuk sari mempunyai protein yang dapat dilepaskan dan protein tersebut dapat berdifusi menembus membran mukosa pada hidung. Alergi rinitis mempunyai ciri!ciri rasa gatal dan bersin!bersin berkepan angan$ ter adi pembengkakan lokal pada hidung yang menyebabkan tersumbatnya pernafasan. Dalam kondisi ini ter adi peningkatan eosinofil dan uga ter adi iritasi hidung akibat pelepasan histamin. *eaksi yang serupa dengan alergen udara dapat ter adi pada kon ungti.a ketika alergen tersebut terdeposit pada kon ungti.a mata$ yang disebut alergi kon ungti.itis. Alergi

rinitis dan kon ungti.itis umumnya ditimbulkan oleh alergen lingkungan yang ke adiannya pada musim tertentu. 5ebagai contoh$ alergi serbuk sari disebabkan berbagai macam alergen$ termasuk serbuk sari dari rumput maupun serbuk sari dari pohon. Alergi yang dipengaruhi musim ini dalam istilah medis disebut rhinokon ungti.itis musiman. "ada musim panas dan musim gugur ge ala alergi dapat ditimbulkan oleh serbuk sari golongan rerumputan atau dari spora amur sperti Alternaria. Alergen tahunan seperti bulu kucing dan debu rumah dapat men adi penyebab penderitaan sepan ang tahun. Asma merupakan salah satu penyakit alergi yang cukup berat. 0e adian asma dipicu oleh alergen yang mengaktifkan sel mast submukosal pada saluran pernafasan bagian ba1ah. 0e adian tersebut dapat berlangsung cepat dalam hitungan detik ketika alergen telah memapar. Alergen tersebut dapat menyebabkan kontraksi bronkus dan uga dapat meningkatkan sekresi cairan dan mukus$ menyebabkan bernafas makin sulit oleh karena udara yang masuk tertambat pada paru. "asien penderita alergi umumnya perlu treatmen dan serangan asma dapat menyebabkan kematian. Alergen yang menimbulkan alergi rinitis dan kon ungti.itis umumnya dapat menimbulkan serangan asma. 5pora Alternaria pada musim panas dan gugur dapat menimbulkan asma. Akibat penting asma adalah ter adinya inflamasi kronik saluran pernafasan$ yang ditandai dengan meningkatnya limfosit '-2$ eosinofil$ neutrofil$ dan leukosit yang lain. 0eberadaan dan peningkatan sel!sel darah putih tersebut pada penyakit asma berlangsung dalam 1aktu yang pan ang. 0eberadaan sel!sel darah putih akan menyebabkan ter adinya perubahan anatomi sistem pernafasan. "erubahan itu di antaranya adalah ter adinya penebalan dinding saluran pernafasan oleh akibat hiperplasia dan hipertropi pada lapisan otot polos dan kelen ar mukosa$ yang akhirnya ter adi fibrosis. "erubahan anatomi itu 8remodeling9 dapat menyebabkan ter adinya penyempitan secara permanen saluran pernafasan yang disertai peningkatan sekresi mukus$ dan hal tersebut yang dianggab bertanggung a1ab pada ke adian asma. "ada asma kronik$ respon sel!sel imunokompeten yang berlebihan dan uga hiperreaktif saluran pernafasan terhadap zat!zat non! alergen meningkat.

0er a sitokin yang dihasilkan '-2 misalnya ()!@ dan ()!13 pada sel epitel pernafasan mempunyai arti yang sangat penting pada penyakit tertentu. Di antara pengaruh ker a sitokin tersebut adalah ter adinya induksi metaplasia dari sel goblet$ dimana ter adi peningkatan diferensiasi sel epitel men adi sel goblet sehingga ter adi peningkatan sekresi mukus. 5el epitel paru uga dapat memproduksi reseptor kemokin ##*3 dan paling tidak ada dua ligan untuk reseptor ini yaitu ##), dan ##)11. ##), dan ##)11 merupakan kemokin yang dapat meningkatkan respon '-2 dengan cara menarik lebih banyak '-2 dan eosinofil pada paru yang mengalami kerusakan. /fek langsung dari sitokin yang dihasilkan oleh '-2 dan kemokin pada sel!sel otot polos penyusun alat pernafasan dan fibroblas paru adalah ter adinya apoptosis sel epitel dan perubahan anatomi!histologi saluran pernafasan 8remodeling9. ';< beta diduga berperan pada mekanisme ini karena mempunyai pengaruh kuat pada sel!sel epitel dari kemampuannya menginduksi ter adinya apoptosis sampai menstimulasi proliferasi sel epitel tersebut. %encit mutan yang kehilangan gen penyandi faktor transkripsi '!bet mempunyai ge ala yang sama dengan manusia penderita asma. <aktor transkripsi '!bet diperlukan untuk diferensiasi '-1$ dan pada mencit tersebut sel ' cenderung berkembang men adi '-2. "roduksi sitokin yang berasal dari '-2 misalnya ()!4$ ()!,$ dan ()!13 pada mencit model asma ini mengalami peningkatan. "ada mencit ini uga ter adi inflamasi saluran pernafasan yang melibatkan limfosit dan eosinofil. %encit ini uga mengalami hiperreakti.itas saluran pernafasan oleh bahan! bahan yang pada indi.idu normal bukan alergen$ sehingga kondisinya mirip dengen penderita asma pada manusia. 0ondisi ini dapat ter adi dalam keadaan dimana alergen eksogen yang menstimuli ter adinya inflamsi sama sekali tidak ada$ dan terdapat bukti bah1a dalam kondisi ubnormal dimana indi.idu lebih didominasi oleh respon '-2 dapat menyebabkan ter adinya penyakit alergi. 0eterlibatan eosinofil pada penyakit asma pada manusia dan mencit sangat berbeda. 6umlah eosinofil pada manusia penderita asma berhubungan dengan tingkat keparahan asma itu. "ada mencit mutan yang tidak dapat menghasilkan eosinofil$ ciri asma yang dapat dilihat hanya berkurangnya

remodeling dan gangguan saluran pernafasan namun hipersensitif saluran pernafasan tidak berkurang. %eskipun asma alergi a1alnya dipicu oleh alergen spesifik$ namun inflamasi kronik yang ter adi terus berlangsung meskipun alergennya telah hilang. 5aluran pernafasan men adi hiperreaktif$ dan faktor lain di luar antigen dapat memicu serangan asma. Asma mempunyai karakter hipersensitif pada lingkungan yang menggandung bahan kimia iritan seperti misalnya asap rokok dan sulfur oksida. Airus dan sebagian beberapa bakteri penginfeksi saluran pernafasan dapat memperparah penyakit asma dengan cara mengakti.asi '-2 dan membuat '-2 mendominasi respon imun. %lergi pada kulit dapat berupa urtikaria dan eksim kronik *espon fase cepat dan fase lambat dapat dilihat pada respon alergi kulit. 0ulit merupakan penghalang yang sangat efektif terhadap masuknya bermacam!macam alergen$ namun kulit dapat diterobos dengan in eksi se umlah kecil alergen misalnya ketika tersengat serangga. %asuknya alergen pada epidermis atau dermis dapat menimbulkan reaksi alergi lokal. Akti.asi sel mast secara lokal pada kulit dapat menimbulkan peningkatan permeabilitas .askuler secara lokal. 0e adian tersebut dapat berlangsung sangat cepat yang dapat menyebabkan ekstra.asasi cairan tubuh dan menimbulkan pembengkakan. Akti.asi sel mast dapat menstimuli tersekresinya bahan!bahan kimia dari u ung saraf lokal dengan cara reflek ekson saraf sehingga ter adi .asodilasi pembuluh darah yang ada di sekitar kulit$ dan tampak 1arna kemerahan pada daerah kulit tersebut. Dalam keadaan tersebut sering ter adi luka pada kulit yang disitilahkan wheal and flare reaction. "engertian wheal and flare reaction ini mengacu pada keadaan dimana kulit mengalami penon olan dan pengembangan. 5ekitar D am berikutnya pada beberapa orang akan ter adi adema yang lebih luas sebagai reaksi yang disebut fase lambat. "enyebaran reaksi 1heal and flare yang sering dikenal dengan istilah urtikaria atau gatal!gatal$ terkadang muncul ketika alergen masuk dalam aliran darah dan mencapai kulit. Urtikaria dalam istilah umum pada masyarakat disebut #iduran. -istamin yang dilepaskan oleh sel mast yang terakti.asi

oleh alergen pada kulit menyebabkan rasa gatal dan bengkak ber1arna merah pada kulit. Ahli alergi umumnya melakukan tes alergi dengan mengin eksikan bahan alergen pada lapisan epidermis. -al ini dimungkinkan karena adanya reaksi fase cepat sebelum fase lambat yang munculnya pada rentang 1aktu yang relatif pan ang. %eskipun reaksi setelah in eksi intraepidermis biasanya sangat terlokalisasi namun masih ada resiko ter adinya anafilaksis sistemik 1alaupun kemungkinannya sangat kecil. #ara lain untuk mengetes alergi adalah dengan cara mengukul le.el (g/ yang spesifik dengan suatu alergen dengan metode /)(5A$ sand1ich. 'elah banyak diketahui bah1a urtikaria akut umumnya disebabkan oleh alergen$ namun urtikaria kronik dimana ruam urtikaria dapat kambuh berulang kali dalam 1aktu yang lama$ belum banyak diketahui mekanismenya. )ebih dari sepertiga ke adian urtikaria kronik disebabkan oleh autoantibodi yang spesifik terhadap <c=*( sehingga dikreteriakan sebagai penyakit autoimun. Urtikaria kronik ini dapat digolongkan sebagai reaksi hipersensitif tipe (( dimama autoantibodi bereaksi terhadap reseptornya yang terdapat pada sel$ khususnya sel mast. "ada kasus ini ikatan autoantibodi pada reseptor yang berada pada sel mast mengakibatkan degranulasi sel mast dan menimbulkan urtikaria atau dikenal dengan istilah biduran. "ada anak!anak atopi respon inflamasi alergi dapat berlangsung lama yang dapat dilihat dari permukaan kulit. Anak! anak atopi itu akan mengalami ruam kulit yang disebut eksim atau dermatitis atopi. "ada le.el histologi penderita eksim ataupun dermatitis atopi akan ter adi tissue remodeling dan fibrosis sama dengan yang terlihat pada dinding bronkus pada penderita asma. Alergi pada model he1an percobaan selalu memperlihatkan dominasi '-2$ namun pada manusia ternyata sitokin yang berasal dari '-1 dan '-2 mempunyai kontribusi pada ke adian alergi ini. Dengan demikian ke adian alergi pada manusia auh lebih komplek dibandingkan he1an model percobaan karena pada manusia '-1 dan '-2 semuanya menyumbangkan imunopatogenesis. #ontoh yang dapat mudah diamati adalah dermatitis atopi$ dimana satu dari tiga penderita menun ukkan peningkatan sangat sedikit le.el (g/ atau bahkan sama sekali tidak ter adi peningkatan (g/$ dan

ter adi kecenderungan sel ' berkembang men adi '-1 pada daerah luka yang dialami oleh penderita dermatitis atopi ini$ khususnya yang telah menderita penyakit tersebut dalam rentang 1aktu yang lama. *espon imunitas innate yang disebabkan oleh akti.asi ')* oleh pengaruh mikrobia dapat memperparah dermatitis atopi. Akti.asi ')* biasanya menyebabkan ter adinya respon dan akti.asi '-1 sehingga terproduksi ()!12 dan ()!1D oleh '-1. "ada mencit transgenik 80#A5"( 'g9$ dimana mencit tersebut mengekspresikan enzim caspase!1 berlebihan pada keratinosit$ mencit tersebut memproduksi ()!12 dan ()!1D yang berlebihan pula. %encit mutan enis ini lahir dalam keadaan sehat namun kulit berkembang men adi keadaan yang sama dengan penderita dermatitis atopi pada manusia. Umumnya luka kulit dimulai pada umur berkisar D!10 minggu setelah kelahiran dan peningkatan (g/ dan (g; uga ter adi pada 1aktu tersebut. /kspresi caspase!1 yang berlebihan dapat memacu apoptosis pada keratinosit namun uga meningkatkan le.el ()!12 dan ()!1D sebab cacpase!1 diperlukan untuk mengaktifkan kedua sitokin tersebut. 5e alan dengan bertambahnya umur mencit$ luka!luka pada kulit semakin bertambah dan dermatitis atopi itu semakin parah. %encit mutan !G! ()!1D kebal terhadap penyakit dermatitis atopi 1alaupun mencit itu merupakan mencit 0#A5"( 'g. "ada mencit yang mengalami defisiensi ()!1D$ respon '-1 sangat lemah. %utasi gen 5'A'7 tidak membuat mencit kebal terhadap penyakit dermatitis atopi. !G! %encit dengan genotip 5'A'7 mempunyai karakteristik kehilangan respon '-2$ namun tidak terlindung dari dermatitis atopi. Dengan demikian dominasi '-2 yang ditengarahi penyebab munculnya alergi dipertanyakan pada le.el ini$ sebab tanpa akti.asi '-2 mencit enis ini menderita penyakit alergi yang dimanifestasikan dengan munculnya dermatitis atopi. 5ecara khusus alergi yang terkait dengan imunitas innate ini disebut alergi tipe innate$ yang mekanisme ke adiannya berla1anan dengan dominasi '-2. *espon dan dominasi '-2 tetap suatu hal yang sangat penting untuk ter adinya dermatitis atopi. Dominasi '-2 dianggap penyebab tidak langsung memburuknya kondisi dermatitis atopi karena indi.idu penderita semakin rentan terhadap infeksi. 5ebagai

contoh$ indi.idu penderita dermatitis atopi rentan terhadap inflamasi kulit setelah dilakukan .aksinasi .irus .accinia. %eningkatnya kerentanan itu merupakan hasil penyebaran .irus .accinia akibat ker a sitokin dari '-2 yaitu ()!4 dan ()!13. *espon '-2 uga menghambat pembentukan peptida antimikrobia cathelicidin. Cormalnya cathelicidin terinduksi ika ')*!3 terstimulasi. Dengan demikian orang dapat meramalkan tahap! tahap infeksi yang memicu dermatitis atopi penyebab meningkatnya kerentanan dan infeksi yang lebih parah. %lergi makanan dapat menyebabkan reaksi sistemik yang terbatas pada usus Alergi makanan menimpa 1!4% orang!orang Amerika dan /ropa. 5ekirat seperempat yang benar!benar alergi makanan di Amerika dan /ropa diketahui alergi terhadap kacang dan diketahui meningkat tiga kali pada lima tahun terakhir ini. &uku ini ditulis tahun 2011. Alergi makanan menyebabkan sekitar 30000 penderita mengalami reaksi anafilaksis setiap tahun di Amerika$ dan 200 diantaranya mengalami kematian. <akta ini merupakan masalah serius dalam bidang kesehatan$ utamanya menyangkut masalah sekolah. Anak!anak terkadang tidak sadar terpapar bahan makanan yang mengandung kacang$ karena kacang terdapat pada berbagai macam makanan. 5alah satu ciri makanan yang bersifat alergen adalah sulitnya dicerna di lambung 1alupun enzim pepsin telahbeker a maksimum. 5ehingga makanan tersebut dapat mencapai permukaan mukosa pada usus halus sebagai alergen yang masih utuh. 6ika suatu bahan alergen termakan akan ter adi dua macam reaksi alergi. Akti.asi sel mast mukosa yang terletak pada saluran pencernakan menyebabkan cairan tubuh keluar dengan cara menembus sel!sel epitel dan ter adi kontraksi otot polos$ sehingga menyebabkan diare dan ter adi muntah. Dalam hal ini belum bisa di elaskan mengapa sel mast aringan ikat yang terletak pada dermis dan aringan subkutan dapat terakti.asi setelah alergen tercerna$ misalnya oleh alergen yang terabsorbsi dalam sirkulasi darah dan menimbulkan urtikaria. Urtikaria merupakan reaksi yang umum ter adi ika penisilin diberikan secara oral kepada pasien

yang telah memiliki antibodi (g/ yang spesifik untuk penisilin. (ngesti makanan yang bersifat alergen dapat memicu ter adinya asma$ atau secara umum dapat menimbulkan reaksi anafilaksis$ yang diikuti oleh kegagalan sistem kardio.askuler. %akanan tertentu terutama golongan kacang dan golongan kerang umumnya terkait dengan respon alergi di atas. Alergi makanan dapat dimediasi oleh (g/ seperti yang ter adi pada asma atau anafilaksis sistemik$ ataupun dimediasi oleh selain (g/. #ontoh alergi yang dimediasi oleh selain (g/ adalah penyakit celiac. Penyakit #elia# merupakan model imunopatologi yang disebabkan antigen spesifik. "enyakit celiac merupakan kondisi kronik dari usus halus bagian atas yang disebabkan oleh respon imun terhadap gluten. ;luten merupakan protein komplek yang terdapat pada 1heat$ oats$ dan barley. %enghindari semua makanan yang mengandung gluten akan mengembalikan fungsi normal usus$ namun penghindaran terhadap gluten tersebut harus dilakukan selama hidup. #iri patologi penyakit celiac ini adalah hilangnya slender yaitu bentukan seperti ari! ari yang disusun oleh sel!sel epitelium usus. 0ondisi ini lebih dikenal dengan istilah atropi .ilus. &ersamaan dengan hal tersebut ter adi crypt hiperplasia.'rypt hiperplasia ini merupakan keadaan dimana ter adi pembesaran ukuran pada daerah khusus tempat pembaharuan sel!sel epitel. "erubahan anatomi!patologi ini menyebabkan hilangnya sel epitel yang telah masak yang menutupi .illi yang fungsi normalnya untuk mengabsorbsi dan mencerna makanan$ dan diikuti oleh inflamasi dinding usus dan ter adi peningkatan sel '$ makrofag$ dan sel plasma pada lamina propria$ dan uga ter adi peningkatan umlah limfosit pada lapisan epitel. ;luten merupakan satu!satunya protein dari makanan yang dapat menimbulkan inflamasi intestin pada mekanisme di atas. ;luten ini dapat memicu imunitas spesifik maupun innate pada orang!orang tertentu yang terkait dengan masalah genetika dan kerentanan. "enyakit celiac menun ukkan adanya keterkaitan dan kecenderungan yang sangat kuat dengan genetika. )ebih dari @,% penderita penyakit ini mengekspresikan -)A!DH2 dan terdapat

D0% ter adi bersama pada kembar identik 8 ika salah satu saudaranya menderita penyakit ini maka kembarannya D0% akan menderita penyakit ini pula9$ namun hanya 10 % ke adian yang sama menimpa kembar nonidentik. Akan tetapi$ hampir semua indi.idu yang mengekspresikan -)A!DH2 tidak menderita penyakit celiac meskipun hampir semua makanan masyarakat barat mengandung gluten. &anyak bukti yang menun ukkan bah1a penyakit celiac ini a1alnya diperantarai oleh terstimulinya sel ' #D4 yang memproduksi (<C!E oleh peptida yang ada pada +! gliadin$ bagian utama protein penyusun gluten. 'elah diketahui bah1a hanya sebagian peptida yang dapat membangkitkan respon imun yang menyebabkan ter adinya penyakit celiac. Campaknya penyakit celiac ini dikarenakan adanya struktur celah %-# yang tidak umum. Dalam hal ini molekul celah -)A!DH2 yang pada umumnya tidak mengikat peptida dari gluten$ namun pada indi.idu tertentu ter adi ikatan komplek peptidaB-)A!DH2. 0e adian penyakit celiac dia1ali oleh pengenalan sistem imun terhadap +! gliadin setelah ter adi deamidasi peptidanya oleh enzim transglutaminase yang terletak pada aringan 8t';9. /nzim transglutaminase mengubah residu glutamin men adi asam glutamat yang bermuatan negatif. -anya peptida yang bermutan negatif pada posisi tertentu yang dapat berikatan kuat dengan -)A!DH2$ sehingga reaksi pembentukan transamina meningkatkan terbentuknya ikatan kompleks peptidaB-)A!DH2. 0ompleks peptidaB-)A!DH2 dapat mengakti.asi sel ' #D4 yang kompeten untuk kompleks tersebut. /pitop peptida yang terbentuk dari gliadin dapat ber.ariasi sehingga memungkinkan sel ' #D4 dari berbagai klon terlibat pada akti.asi ini. 5el ' #D4 yang terakti.asi itu selan utnya terakumulasi pada lamina propria dan memproduksi (<C!E yang menyebabkan ter adinya inflamasi intestin. "enyakit celiac sepenuhnya tergantung pada keberadaan antigen asing yang berupa gluten dan tidak berhubungan dengan imunitas spesifik yang menyerang antigen pada aringan. 6adi kerusakan epitelium intestin pada penyakit celiac ini bukan mekanisme autoreaktif yang mengenali self antigen$ sehingga tidak digolongkan sebagai penyakit autoimun. "ada penyakit celiac ini autoantobodi terhadap transglutaminase ditemukan pada semua

pasien$ dan (gA yang kompeten terhadap enzim ini merupakan antibodi yang digunakan untuk test penyakit ini. 5uatu hal yang sangat menarik ternyata tidak ditemukan sel ' yang spesifik terhadap t';. Diduga sel ' yang merespon atau reaktif terhadap gluten dapat membantu sel & yang merespon atau reaktif terhadap t';. -ipotesis ini didukung oleh suatu eksperimen bah1a gluten dapat mengadakan kompleks dengan t'; sehingga dapat diserang oleh sel & yang reaktif terhadap t';. 'idak ada bukti bah1a autoantibodi dalam peristi1a di atas menyebabkan kerusakan aringan. *espon sel ' kronik terhadap protein dari makanan normalnya dicegah oleh perkembangan oral tolerance. Oral tolerance ini tidak beker a pada kasus penyakit celiac dan alasannya mengapa oral tolerance ini tidak beker a sampai saat ini belum diketahui. 5ifat molekul -)A!DH2 dapat menerangkan sebagian kecil hilangnya oral tolerance$ namun pasti ada faktor lain$ sebab sebagian besar indi.idu yang positif mengekspresikan -)A!DH2 tidak menderita penyakit celiac and indek tertinggi ter adi pada kembar identik$ menun ukkan adanya peranan dari faktor genetik. "olimorfisme gen #')A!4 atau polimorfisme pada gen imunoregulator dapat berhubungan dengan kerentanan. Dapat uga dibedakan bagaimana indi.idu mencerna gliadin pada intestin$ sehingga membedakan banyaknya substrat yang masih utuh oleh periti1a deamidasi dan presentasinya kepada sel '. "rotein gluten mempunyai beberapa sifat yang menyebabkan ter adinya patogenesis. Di samping sifatnya yang relatif sulit dicerna$ banyak bukti bah1a peptida yang berasal dari gliadin dapat menstimuli sistem imun innate dengan cara menginduksi pelepasan ()!1, oleh sel epitel pada intestin. "roses ini termasuk reaksi antigen nonspesifik dan melibatkan peptida yang tidak dapat diikat oleh molekul -)A!DH2 dan tidak dapat pula dikenali oleh sel ' #D4. "elepasan ()!1, mengakibatkan terakti.asinya sel dendritik pada lamina propria dan uga ter adi peningkatan ekspresi %(#!A pada sel epitel. 5el ' #DD pada epitelium mukosa dapat diakti.asi melalui reseptornya yang berupa C0;2D$ yang mengenali %(#!A. 5el ' #DD yang terakti.asi dapat membunuh sel epitel yang mengekspresikan %(#!A melalui reseptor C0;2D. 'erpicunya respon sistem imun innate oleh +!gliadin dapat

menyebabkan kerusakan intestin dan uga dapat menginduksi ker a beberapa ko!stimulator yang diperlukan untuk menginisiasi respon sel ' #D4 pada sisi lain molekul +!gliadin. 0emampuan gluten menginduksi imunitas innate dan adaptif dapat menerangkan mengapa substrat tersebut dapat menginduksi ter adinya penyakit celiac. %lergi dapat ditreatmen dengan men#egah produksi IgE atau dengan #ara men#egah terjadinya efektor "engobatan penyakit alergi saat ini umumnya dilakukan untuk menghilangkan ge alanya seperti contohnya memberikan antihistamin pada pasien. #ara kedua untuk pengobatan alergi saat ini dengan memanfaatkan obat imunosupresor contohnya corticosteroid yang digunakan untuk pengobatan asma dan alergi kronik lain pada periode yang lama. Obat!obat yang diberikan umumnya hanya bersifat meringankan dan tidak menyembuhkan. 5ering obat!obat tersebut harus dikonsumsi selama hidup$ dan konsek1ensinya mendatangkan efek sampingan. *eaksi anafilaksis ditreatmen dengan epinefrin yang menstimuli terbentuknya kembali tight uction$ memacu relaksasi otot polos bronkus yang melakukan kontriksi dan uga memacu ker a antung. &ronchodilator yang beker a pada reseptor ?!adrenergic digunakan untuk merelaksasi otot yang kontriksi digunakan untuk meringankan serangan asma. Antihistamin yang mengeblok reseptor histamin -1 mengurangi urticaria yang disebabkan oleh histamin yang dilepaskan sel mast dan basofil. *eseptor -1 uga terdapat pada pembuluh darah yang menyebabkan ter adinya peningkatan permeabilitas dinding pembuluh$ di samping itu reseptor -1 uga terdapat pada serabut saraf yang tidak memiliki mielin$ yang dianggap men adi penyebab timbulnya rasa gatal. "ada penyakit alergi kronik sangat penting dilakukan treatmen dan pencegahan inflamasi kronik yang menyebabkan luka aringan. #orticosteroid topical atau sistemik se ak lama telah dipakai untuk menekan inflamasi kronik pada asma$ rhinitis$ dan eksim. Kang sesungguhnya diperlukan dalam kasus alergi adalah meregulasi respon sel ' spesifik terhadap alergen.

"endekatan baru untuk pencegahan dan pengobatan alergi adalah meningkatkan umlah sel ' regulator dan mencegah sintesis mediator inflamsi yang disekresi sel mast. Dua macam pengobatan yang sering dilakukan pada klinik adalah desensitisasi atau imunoterapi alergen spesifik dan blocking ter adinya efektor. Desensitisasi bertu uan untuk mengembalikan tolerance terhadap alergen dengan mengurangi kecenderungan terproduksinya (g/. 0unci imunoterapi ini adalah menginduksi peningkatan sel ' regulator yang memproduksi ';<!? danGatau ()!10 yang menekan respon (g/. %enekan respon (g/ dapat berarti menekan produksi (g/ dan uga men adikan efek (g/ semakin lemah. "eternak lebah yang sering terkena sengatan lebah akan secara alami terlindung dari reaksi alergi yang parah seperti anafilaksis melalui mekanisme yang melibatkan peran sel ' yang mensekresi ()!10. -al yang sama ter adi pada desensitisasi racun yang berasal dari serangga dan udara pernafasan. Desensitisasi atau imunoterapi alergen spesifik dapat menginduksi peningkatan produksi ()!10 dan dalam hal tertentu uga meningkatkan ';<!?. Desensitisasi uga dapat menginduksi munculnya isotype (g; dominan terutama (g;4. ()! 10 dapat meningkatkan (g;4 secara selektif$ artinya bah1a interleukin tersebut mempunyai target gene swiching pada sintesis (g;4. "asien dapat di!desensitisasi dengan mengin eksi alergen dari dosis rendah dan terus ditingkatkan secara berkala. 5trategi ini akan membantu menurunkan dominasi respon (g/. (n eksi alergen imunoterapi ini dapat menurunkan ke adian penyakit hipersensitif yang diperantarai oleh '-1 dan '-2$ sinergis se alan dengan akti.itas sel ' regulator. Ada bukti bah1a desensitisasi berkaitan dengan menurunnya umlah sel yang terlibat pada inflami fase lambat pada daerah yang mengalami alergi. "elaksanaan desensitisasi tidak seluruhnya berhasil$ contoh kegagalan tersebut adalah pada alergi yang ditimbulkan oleh kacang. 5ampai saat ini desensitisasi oleh alergen dari kacang ini belum menun ukkan keberhasilan. Desensitisasi saat ini 8tahun 20109 masih men adi ka ian dan penelitian yang akan dialihkan pada strategi .aksinasi dengan peptida dari alergen. 5trategi ini dapat menginduksi sel ' men adi anergi yang berkaitan mengan berbagai perubahan fenotip sel '$ termasuk produksi ()!10 dan ter adi pula peningkatan ekspresi

protein permukaan sel berupa #D,. *espon yang diperantarai oleh (g/ tidak terinduksi oleh peptida. &erdeda dengan sel ' yang memerlukan presentasi peptida oleh %-#$ respon (g/ hanya dapat mengenali antigen dalam bentuk utuh. 0endala pada strategi yang ingin dikembangkan melalu i sistem imunisasi ini adalah adanya fakta bah1a respon seseorang pada peptida hanya ter adi pada ikatan kompleks peptida dengan %-#!nya$ yaitu %-# kelas ((. "asien dengan molekul %-# kelas (( yang berbeda akan merespon peptida dari alergen yang berbeda pula. 5olusi terbaik untuk mengatasi masalah ini adalah menggunakan peptida yang mempunyai urutan pendek dengan sisi ikat yang memungkinkan berbagai macam molekul %-# dapat o.erlapping$ sehingga hampir semua indi.idu dapat mengenali peptida tersebut. 5trategi .aksinasi lain yang nampaknya memberikan harapan pada model eksperimen alergi adalah pemakaian ad u.ant oligodeoksinukleutida kaya #p; yang tidak mengalami metilasi. Ad u.ant tersebut dapat berfungsi sebagai desensitisasi. Oligodeoksinukleutida itu dapat mengubah bentuk #p; pada DCA bakteri dan dapat meningkatkan respon '-1$ yang kemungkanan mekanisme melalui stimulasi ')*!@ pada sel dendritik. 5ignal yang dapat meningkatkan respon (g/ pada penyakit alergi merupakan target penting terapi. (nhibitor ()!4$ ()!,$ dan ()!13 diprediksi mempunyai potensial mengurangi respon (g/$ namun karena akti.itas sitokin tersebut sangat komplek sehingga sulit diaplikasikan pada terapi. #ara kedua untuk memanipulasi respon sistem imun adalah adalah pemberian sitokin yang mendorong dominasi '-1. (<C!E$ (<C!+$ dan ()!12 telah diketahui mempunyai efek mereduksi sintesis (g/ in vitro oleh stimuli ()!4. (<C!E dan (<C!+ diketahui mereduksi sintesis (g/ in vivo. "enggunaan ()!12 pada pasien yang mempunyai alergi asma ringan menyebabkan berkurangnya umlah eosinofil pada darah maupun sputum 8dahak9 namun tidak berdampak pada respon fase cepat maupun respon fase lambat pada alergen yang terhirup. "engobatan dengan ()!12 menyebabkan ge ala flu yang sangat berat pada sebagian pasien$ sehingga penggunaannya sebagai bahan terapi masih perlu dicari strategi yang lebih baik. 'arget terapi lain yang dipandang penting adalah kenyataan bah1a reseptor (g/ mempunyai afinitas yang tinggi. 0ompetitor

(g/ untuk memperebutkan reseptornya dapat mencegah ikatan (g/ pada permukaan sel mast$ basofil$ dan eosinofil. 'elah diu icobakan omalizumab yang merupakan monoklonal antibodi anti!(g/ mencit yang telah dilakukan humanisasi. Antibodi tersebut berikatan dengan bagian (g/ yang berfungsi melakukan ligasi dengan reseptornya sehingga ikatan (g/ dengan reseptornya terhalang. )e.el (g/ yang berada pada plasma darah sangat rendah sehingga dengan pemberian omalizumab yang berlebih akan menurunkan umlah (g/ lebih dari @,%. -al ini akan diikuti dengan do1nregulation umlah reseptor (g/ pada basofil dan sel mast. Antibodi tersebut melakukang bloking respon fase cepat maupun fase lambat pada model percobaan he1an dengan alergen yang dihirup. "asien penderita asma dan alergi rhinitis yang memperoleh in eksi omalizumab pada percobaan klinik akan mengalami peningkatan suhu tubuh panas dibandingkan control. "asien yang menerima in eksi omalizumab dapat mengurangi penggunaan kortikosteroid. 0emu arapan omalizumab telah memperoleh lisensi untuk digunakan pada pengobatan pasien asma$ dan elaslah keterlibatan (g/ pada penyakit alergi atopi. <cE*((b merupakan molekul lain yang dapat men adi target terapi untuk penyakit alergi bulu kucing. "rotein kimera yang merupakan campuran <cE dari manusia dan alergen kucing <el d 1 dapat mengeblock reaksi kulit pada model mencit yang alergi bulu kucing dan mencegah tersekresinya mediator inflamasi dari basofil. "encegahan terhadap sekresi mediator tersebut bersifat spesifik untuk suatu alergen. "endekatan lain pada pengobatan penyakit alergi adalah mengeblock perekrutan eosinofil pada daerah yang mengalami inflamasi akibat alergi itu. "ada kontek ini reseptor eotaFin ##*3 merupakan target penting untuk terapi. "embentukan eosinofil pada sumsum tulang dan uga pelepasannya pada sirkulasi uga dapat dikurangi dengan mengeblock ker a ()!,. Camun studi penggunaan anti ()!, belum banyak dilakukan. 5e auh yang diketahui saat ini anti ()!, mengurangi umlah eosinofil pada darah dan sputum namun tidak mempunyai pengaruh pada respon alergi fase cepat maupun fase lambat pada alergen yang terhirup maupun hiperreaktif saluran pernafasan akibat ker a histamin. Dengan demikian masih perlu ka ian dan usaha keras para ilmu1an untuk

pemanfaatan sitokin yang fungsinya telah diketahui sebagian namun masih menyisakan sisi gelap yang belum rerungkap. "ada zaman sekarang yang oleh beberapa kalangan disebut zaman nuklir dan puncak perkembangan ilmu pengetahuan ternyata lebih banyak masalah yang tersisa dibandingkan yang terselesaikan. %anusia hanya berusaha dan Allah pencipta langit dan bumi dan apa yang ada di antara keduanya yang menentukan. -anya orang!orang yang paling celaka yang mensekutukan!Cya . 5emoga para pembaca bukan golongan yang disebut terakhir itu.

BAB II
PENYAKIT HIPERSENSITIF
Paparan antigen Antibodi yang menyebabkan kerusakan sel darah merah yang dikenal dengan istilah anemia hemolitik atau kerusakan platelet yang dikenal dengan istilah trombositopenia dapat ter adi karena efek dari penggunaan obat!obat tertentu misalnya antibiotik. Antibiotik yang diketahui dapat menimbulkan dua ke adian di atas adalah penisilin dan cefalosporin. Dua ke adian di atas digolongkan reaksi hipersensitif tipe (( dimana obat berikatan dengan permukaan sel$ sehingga sel tersebut men adi target serangan antibodi (g; yang kompeten dengan obat tersebut sehingga sel mengalami kerusakan. Antibodi yang kompeten pada obat ini disintesis oleh indi.idu yang ke adiannya sangat arang dan belum diketahui mengapa seseorang membuat antibodi anti! obat itu. 5el yang mengikat antibodi tersebut akan hilang dari peredaran daran darah$ terutama karena adanya makrofag yang berada pada spleen yang mempunyai reseptor <cE. Pemberian antigen yang sulit di#erna *eaksi hipersensitif tipe ((( dapat muncul oleh adanya antigen terlarut. "atologi ini ter adi akibat penumpukan agregasi kompleks antigenBantibodi yang sering disebut kompleks imun pada aringan tertentu. 0ompleks imun dihasilkan oleh semua respon antibodi. Camun potensi dapat tidaknya menimbulkan penyakit sangat tergantung pada ukuran dan banyaknya$ afinitas$ dan isotip antibodi itu. Agregasi kompleks antigenBantibodi yang lebih besar mengikat komplemen dan deengan mudah dibersihkan dari sirkulasi oleh sel fagosit. 0ompleks imun yang mempunyai ukuran kecil mempunyai kecenderungan mengendap pada dinding pembuluh darah. "ada tempat tersebut kompleks imun dapat

melakukan ligasi dengan reseptor <c pada leukosit. )igasi tersebut menyebabkan akti.asi leukosit dan berakibat ter adinya luka pada aringan. *eaksi hipersensitif tipe ((( yang dikenal dengan istilah (rthus reaction dapat dipicu pada kulit indi.idu yang terpapar suatu antigen dan indi.idu tersebut mempunyai antibodi yang memapar itu. 0etika antigen diin eksikan pada kulit$ antibodi (g; yang bersirkulasi berdifusi ke kulit membentuk kompleks imun. 0ompleks imun berikatan dengan reseptor <c seperti misalnya <cE*((( pada sel mast dan leukosit yang lain$ sehingga ter adi inflamasi lokal dan peningkatan termeabilitas .askuler. #airan dan sel terutama leukosit polimorfonuklear akan masuk pada daerah inflamasi dari pembuluh darah lokal di tempat itu. 0ompleks imun uga mengaktifkan komplemen$ sehingga menyebabkan terbentuknya fragmen #,a. %olekul #,a merupakan pelaku penting pada reaksi inflamasi sebab interaksi #,a pada reseptornya pada leukosit akan mengakti.asi leukosit yang bersangkutan dan memacu leukosit tersebut menu u sisi inflamasi. &aik #,a maupun <cE*((( diperlukan untuk menginduksi ter adinya (rthus reaction pada paru!paru oleh makrofag pada dinding al.eoli$ dan uga diperlukan untuk reaksi yang sama yang diinduksi sel mast pada kulit dan uga pada lapisan sendi 8syno.ia9. *eaksi hipersensitif tipe ((( sistemik yang dikenal dengan istilah serum sickness dapat disebabkan oleh in eksi se umlah besar antigen asing yang sulit dikatabolisma. "enyakit ini dinamakan serum sickness sebab umumnya ter adi setelah pemberian terapi dengan antiserum kuda. "ada era pra!antibiotik$ antiserum yang dibuat dari mengimunisasi kuda sering digunakan untuk mengobati pneumococcal peneumonia. Antibodi anti! pneumococcal yang spesifik untuk pneumococcal yang ada pada serum kuda dapat membantu menyembuhkan pasien dari infeksi. Dengan cara yang sama anti.enin yang diperoleh dari kuda yang telah diimunisasi dengan bisa ular masih digunakan sekarang sebagai antibodi penetral untuk mengobati seseorang yang digigit ular berbisa. &anyaknya penggunaan antibodi monoklonal untuk pengobatan misalnya anti!'C<!+ pada rheumatoid arthritis telah menimbulkan serum sickness pada sebagian kecil pasien.

5erum sickness ter adi 2!10 hari setelah in eksi serum kuda$ suatu inter.al 1aktu yang terkaid dengan )g*-switched pada paparan antigen asing. #iri!ciri klinik dari serum sickness adalah menggigil$ demam$ ruam$ arthritis$ dan terkadang ter adi glomerulonephritis$ yaitu inflamasi glomerulus gin al. Urticaria merupakan ciri yang menon ol dari rush yang menyertai serum sickness. <akta ini menun ukkan adanya keterlibatan histamin yang berasal dari degranulasi sel mast. Dalam hal ini degranulasi sel mast dipicu oleh ligasi <cE*((( yang ada pada permukaan sel dengan komplek imun yang mengandung (g;. 0e adian penyakit ini se alan dengan perkembangan antibodi untuk mela1an se umlah besar protein yang ada dalam serum asing. Antibodi ini membentuk kompleks imun dengan antigennya pada seluruh tubuh. 0ompleks imun ini selan utnya mengikat komplemen dan dapat berikatan serta mengaktifkan leukosit yang memba1a reseptor <c dan reseptor komplemen$ pada tahap selan utnya mekanisme ini menyebabkan kerusakan yang luas pada aringan. "embentukan kompleks imun menyebabkan ter adinya pembersihan antigen asing$ adi serum sickness merupakan penyakit yang dapat diatasi sendiri oleh tubuh tanpa menggunakan bantuan obat. "atologi yang ditimbulkan oleh pengendapan kompleks imun dapat dilihat ketika antigen terus!menerus tersedia. Di antaranya adalah ketika antibodi adaptif gagal mengatasi patogen penginfeksi$ seperti yang ter adi pada subakut endokarditis karena infeksi bakteri atau hepatitis kronik oleh infeksi .irus. Dalam keadaan ini patogen yang melakukan replikasi secara terus! menerus menghasilkan antigen baru dan antibodipun terus diproduksi untuk mela1an antigen yang ada. 5ebagai akibatnya mekanisme tersebut$ maka ter adi pembentukan kompleks imun dalam umlah besar. 0ompleks imun itu selan utnya terdeposit dalam pembuluh darah kecil$ konsek1ensinya ter adi pelukaan pada berbagai aringan dan organ termasuk kulit$ gin al$ dan saraf. "enyakit kompleks imun uga ter adi ketika alergen yang terhirup lebih meningkatkan le.el dan respon (g; daripada (g/. -al ini dapat ter adi ketika konsentrasi alergen di udara relatif tinggi. 0etika seseorang terpapar ulang oleh alergen yang sama dalam

dosis yang tinggi$ kompleks imun ter adi pada dinding al.eoli paru. -al ini menyebabkan ter adinya akumulasi cairan$ protein$ dan sel pada dinding al.eoli$ sehingga memperlambat pertukaran gas yang diba1a darah dan mengganggu fungsi paru. 6ika paparan antigen ter adi terus! menerus$ paru akan mengalami kerusakan permanen. !eaksi hipersensitif tipe lambat diperantarai oleh sel T&' dan sel T (D) &erbeda dengan reaksi hipersensitif fase cepat yang dimediasi oleh antibodi$ reaksi hipersensitif tipe lambat yang dikenal dengan nama lain L reaksi hipersensitif tipe (A dimediasi oleh sel ' efektor yang spesifik untuk antigen. *eaksi hipersensitif tipe (A dapat ditransfer ke mencit lain dalam suatu model eksperimen$ dengan mentransfer sel ' dari mencit penderita ke resipien. ;ambaran yang mudah mengenai reaksi hipersensitif tipe lambat adalah pada pengetesantuberculin.'es tersebut untuk memastikan apakah seseorang pernah terinfeksi "+tu#erculosis. 5e umlah kecil tuberculin yang berupa campuran peptida dan karbohidrat yang berasal dari "+tu#erculosis diin eksikan secara intradermal. 5eseorang yang pernah terpapar enis bakteri tersebut baik karena infeksi maupun imunisasi dengan .aksin &#;$ reaksi inflamasi akan ter adi dalam kurun 24!22 am. (nflamasi lokal tersebut diperantarai sel '-1 yang masuk ke tempat dimana antigen diin eksikan. '-1 akan mengenali kompleks peptidaB%-# kelas (( pada A"# dan melepaskan sitokin proinflamasi seperti (<C!E$ 'C<!?. %olekul!molekul proinflamasi tersebut selan utnya menstimuli ekspresi molekul adhesi pada permukaan sel endotel dan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah lokal. 0eadaan itu menyebabkan sel!sel aksesori dan plasma masuk ke daerah tersebut dan menimbulkan pembengkakan. 5etiap tahapan reaksi memerlukan 1aktu beberapa am sehingga respon hipersensitif tipe lambat memerlukan di atas 24 am setelah perlakuan. *eaksi yang sangat mirip dapat diamati pada beberapa reaksi hipersentif kulit. *eaksi hipersensitif pada kulit ini diperparah oleh sel ' #D4 atau #DD$ tergantung mekanisme bagaimana antigen dipresentasikan. 5ifat antigen yang menimbulkan reaksi hipersensitif pada kulit umumnya berupa molekul kecil yang

sangat reaktif. %olekul itu dapat dengan mudah melakukan penetrasi pada kulit$ terutama apabila molekul itu menyebabkan rasa gatal dan menyebabkan luka gores. %olekul yang telah mengadakan penetrasi pada kulit dapat melakukan reaksi dengan self protein membentuk kompleks haptenBprotein yang selan utnya akan diproses oleh A"# men adi kompleks haptenBpeptida yang dipresentasikan oleh molekul %-# dan dikenali sel ' sebagai antigen asing. -ipersensitif kulit mempunyai dua fase yakni sensitisasi dan elisitasi. 5elama fase sensitisasi sel )angerhan pada kulit mengambil dan memproses antigen dan bermigrasi ke lymph node. "ada lymph node sel )angerhan mengakti.asi sel ' sehingga terbentuk sel ' memori. "ada fase elisitasi$ yaitu pemaparan berikutnya setelah fase sensitisasi akan ter adi presentasi antigen terhadap sel ' memori pada dermis dan ter adi pelepasan sitokin oleh sel ' seperti ()!12 dan (<C!E. 5erangkaian mekanisme ini akan menstimuli keratinosit epidermis untuk melepaskan ()!1$ ()! 7$ 'C<! +$ ;%!#5<$ kemokin #:#)D$ kemokin #:#)11 8("!@9$ #:#)10 8("!109$ dan #:#)@ 8%igM monokin induced by (<C!E9. #:#)11 uga merupakan kemokin yang diinduksi oleh (<C!E. 5itokin dan kemokin meningkatkan respon inflamasi dengan cara menginduksi migrasi monosit masuk ke daerah luka dan matang men adi makrofag dan dengan cara merekrut sel ' lebih banyak. *uam yang ter adi akibat kontak dengan racun i.y disebabkan oleh respon sel ' #DD pada molekul kimia yang ada pada racun i.y yang disebut pentadecacatechol. 5enya1a ini larut dalam lemak sehingga dapat menembus membran sel dan memodifikasi protein intraseluler. "rotein yang telah dimodifikasi akan menghasilkan peptida yang termodifikasi pula dalam sitosol$ dan ditranslokasi masuk retikulum endoplasma dan selan utnya dikirim ke permukaan sel oleh molekul %-# kelas (. #DD yang mengenali peptida itu akan menyebabkan kerusakan baik dengan cara membunuh sel yang terelisitasi maupun mensekresi (<C!E. %olekul pikril klorin menyebabkan reaksi hipersensitif yang melibatkan sel ' #D4. "ikril klorin memodifikasi self!protein ekstraseluler$ yang selan utnya diproses dengan alur eksogen men adi self peptida yang termodifikasi yang berikatan dengan molekul %-# kelas ((. 0ompleks self!peptida yang telah termodifikasiBself!%-# kelas (( dikenali oleh sel '-1. 5el '-1

yang tersensitisasi itu akan terakti.asi dan mengakibatkan inflamasi yang luas dengan cara mengakti.asi makrofag. 0arena substansi kimia dalam contoh ini memapar indi.idu melalui kontak dengan kulit$ sehingga ruam yang menyertainya disebut reaksi hipersensitif kontak. &eberapa protein serangga uga dapat menyebabkan respon hipersensitif tipe lambat. *espon fase cepat dari host terhadap gigitan serangga sering dimediasi oleh (g/ atau pengaruh langsung bisa serangga. "entingnya hubungan hipersensitif tipe lambat dengan kation di.alen contohnya nikel telah di elaskan oleh ilmu1an. 0ation di.alen dapat mengubah konformasi atau mengubah ikatan peptida pada molekul %-# kelas (( sehingga menyebabkan akti.asi sel '. %eskipun pada kasus hipersensitif tipe lambat ini nampaknya didominasi oleh peranan sel ' namun ada bukti bah1a antibodi dan komplemen mempunyai kontribusi pada kasus ini. %encit yang mengalami defisien sel &$ antibodi$ atau komplemen tidak menun ukkan reaksi kontak hipersensitif secara sempurna. 5ecara khusus diketahui bah1a antibodi (g% yang sebagian besar diproduksi oleh sel &1 dapat mengaktifkan komplemen dan menginisiasi ter adinya reaksi hipersensitif kontak. Mutasi pada molekul regulator 'elah diketahui bah1a pertahanan indi.idu mela1an infektan tergantung dari keterlibatan sel!sel efektor dalam sistem imun. 0er a sel!sel efektor tersebut akan membatasi penyebaran dan bahkan membunuh agen!agen penginfeksi. *espon yang ber alan tidak normal misalnya ada pengenalan terhadap substansi yang mestinya harus ditoleransi akan menimbulkan berbagai penyakit termasuk asma dan hipersensitif. Di dalam tubuh indi.idu terdapat pengaturan yang sangat ketat pada mekanisme pembentukan efektor maupun ter adinya toleransi. 6ika ter adi cacat pada salah satu sistem akan berdamapak buruk bagin indi.idu tersebut. 5istem imun yang selalu mentoleransi substansi asing akan menyebabkan mudah menyebarnya agen!agen infektan$ sebaliknya ika terlalu sensitif dan bereaksi dengan kuat terhadap antigen$ sistem imun tidak sa a membunuh agen penginfeksi namun uga mempunyai potensi membunuh sel host. "enyakit inflamasi dapat disebabkan

oleh ter adinya mutasi pada gen tertentu. Dalam keadaan normal gen tersebut mengontrol mati dan hidupnya sel yang terlibat pada akti.itas inflamasi. Apabila gen pengatur tersebut telah mengalami mutasi maka indi.idu yang bersangkutan tidak mampu membatasi tingakat inflamsi dan bahkan tidak mempunyai mekanisme mencegah kerusakan dari dampak inflamasi. "enyakit ini dikenal dengan istilah penyakit autoinflamasi. #ontoh penyakit inflamasi berat adalah <%< 8<amilial %editerranean <e.er9. "enyakit ini merupakan penyakit keturunan yang melibatkan mutasi gen pada autosom. "enyakit ini pada a1alnya men adi misteri yang tidak terungkap dan akhirnya diketahui terkait dengan mutasi gen yang menyandi protein pirin. Cama pirin diberikan pada protein ini karena ada kaitannya dengan panas tubuh. Dalam 1aktu yang hampir bersamaan peneliti lain pada tempat yang terpisah menenukan protein tersebut dan memberikan nama marenostrin. %arenostrin di sini meru uk nama laut %editerran yang dalam bahasa )atin disebut mare nostrum. Camun pada perkembangannya nama pirin lebih mengakar daripada marenostrin$ sehingga saat ini kita sering menemukan domain pirin pada protein yang terlibat apoptosis. "enyakit lain yang mempunyai ge ala klinik sama dengan <%< adalah <-< 8familial -ibernian fe.er9. <-< uga dikenal dengan nama lain '*A"5 8'C<!receptor associated periodic syndrome9. "enyakit ini diketahui sebagai penyakit keturunan yang disebabkan oleh mutasi gen autosom. "enyakit ini dianggap sebagai .arian dari <%< yang diba1a ke (rlandia oleh pelaut armada 5panyol. Camun akhirnya diketahui penyakit ini merupakan hasil mutasi dari gen yang sama sekali tidak berhubungan dengan <%<. "enyakit ini merupakan hasil muatsi gen penyandi 'C<*!1 8reseptor 'C<!+9. "asien penderita penyakit ini mempunyai le.el 'C<*!1 yang rendah$ dan mempunyai peningkatan le.el 'C<!+ pada sirkualsi sebab molekul tersebut tidak diambil oleh reseptor. &aik <%< maupun <-< dicirikan dengan munculnya inflamasi berat yang disertai panas$ respon fase akut$ gelisah yang berlebihan. "ada <%< ter adi serangan pada pleural dan peritonial yang berturut!tyurut dikenal dengan istilah pleurisy dan peritonitis yang masing!masing merupakan radang pada pada rongga dada dan rongga perut. %utasi pada gen yang

menyandi protein 1 dan mutasi pada protein yang berinteraksi dengan pirin$ berasosiasi dengan ke adian autoinflamasi lain yang dikenal dengan istilah "A"A 8pyogenic arthritis$ pyroderma gangrenosom$ and acne. %utasi ini menun ukkan adanya interaksi antara pirin dan #D2&"1. "rotein 1 merupakan protein yang mempunyai daya ikat terhadap #D2. "rotein 1 yang mengadakan ikatan terhadap #D2 dituliskan dalam ketentuan yang umum yaitu #D2&"1. 0eterkaitan mutasi pada pirin yang berakibat <%< hingga saat ini belum dapat di elaskan. Camun domain pirin ditemukan pada protein yang berperan mengakti.asi caspase yang terlibat reaksi proteolitik dan akti.asi sitokin proinflamasi pro!1? dan pro! ()!1D$ dan ditemukan pula pada apoptosis. Akti.itas sitokin yang tidak terkontrol dan cacat dalam mekanisme apoptosis dapat menyebabkan hilangnya kontrol inflamasi. "ada mencit$ absennya pirin karena mutasi atau rekayasa genetika dapat meningkatkan sensiti.itas pada lipopolisakarida dan mekanisme apoptosis pada makrofag mengalami cacat. "roein yang masih berhubungan dengan pirin yakni kriopirin yang disadi oleh gen #(A5( mengalami mutasi pada penyakit inflamasi "uckle-,ells syndrom dan <#A5 8familial cold autoinflamatory syndrome9. 5indrom yang diturunkan secara dominan ini umumnya ter adi bersama penyakit demam yang terinduksi oleh suhu dingin dalam masalah <#A5$ ruam urtikaria$ sakit sendi$ dan kon ungti.itis 8radang mata9. %utasi pada #(A5( uga berhubungan dengan autoinflamasi #(C#A 8chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome9$ dimana ter adi demam yang berulang!ulang$ dan ter adi penyakit yang berat padaB sendi 8arthropathy9$ saraf$ dan sindrom dermatologi. &aik pirin maupun kriopirin diekspresikan dengan kuat oleh liukosit maupun sel lain yang men adi penghalang patogin seperti misalnya sel epitel intestin. 5itokin proinflamasi dan liposakarida dapat menginduksi sintesis pirin dan molekul yang berhubungan dengan pirin. %ekanisme ter adinya penyakit ini belum sepenuhnya diketahui namun diduga karena ketidakmampuan meregulasi produksi C<N& dan ()!1. "uckle,ells syndrom merespon dengan kuat obat anakinra$ yang merupakan antagonis reseptor ()!1.

'idak semua penyakit autoinflamasi disebabkan oleh gen yang terlibat pada regulasi apoptosis. -(D5 8-yper (gD syndrom9 yang berkaitan dengan serangan demam yang ter adi se ak bayi$ mempunyai kadar (gD yang tinggi pada serum dan ter adi limfadenopati$ disebabkan oleh mutasi gen yang menyandi me.alonat kinase. %e.alonat kinase merupakan enzim yang penting untuk membantu sintesis isoprenoid dan kolesterol. -ingga saat ini belum ter elaskan mengapa defisiensi enzim me.alonat kinase menyebabkan penyakit autoinflamasi. Penyakit (rohn*s "enyakit autoinflamasi yang ter adi pada manusia sesungguhnya sangat arang. Autoinflamasi yang paling sering ter adi adalah penyakit #rohnOs yang merupakan gangguan pada intestin. "enyakit ini dikenal dengan nama lain bo1el disease. "enyakit #rohnOs diduga karena tidak normalnya respon terhadap flora komensal pada usus. Dalam hal ini sistem imun beker a berlebihan dalam merespon flora komensal itu. &erbeda dengan penyakit autoinflamasi yang dibicarakan sebelumnya$ penyakit #rohnOs mempunyai faktor resiko yang berbeda!beda tergantung genetika. "enyakit ini sering pula dikenal dengan nama ileitis karena sering menimbulkan inflamasi yang parah terhadap ileum bagian terminal$ namun semua bagian dari saluran gastrointestinal dapat terkena penyalit ini. "enyakit #rohnOs mempunyai ciri!ciri ter adinya inflamasi kronik pada mukosa dan submukosa intestin dan menun ukkan ter adinya luka granulomatosis yang elas seperti yang terlihat pada respon hipersensitif tipe (A. Analisis genetik terhadap penyakit #rohnOs dan familinya telah menun ukkan adanya kerentanan pada gen COD2. ;en COD2 dikenal pula dengan nama lain #A*D1, yang diekspresikan terutama pada monosit$ sel dendritik$ dan sel "aneth pada usus halus. %utasi maupun .arian polimorfik protein COD2 yang tidak umum sangat berhubungan dengan manifestasi munculnya penyakit #rohnOs. 5ekitar 30% pasien penyakit ini kehilangan fungsi COD2 akibat mutasi. %utasi pada gene yang sama uga menyebabkan granulomatosis yang disebut &lau syndrome utamanya ter adi pada kulit$ mata$ dan sendi. 6ika penyakit #rohnOs menggambarkan

hilangnya fungsi COD2$ &lau syndrome menggambarkan COD2 masih mempunyai fungsi. COD2 berperan sebagai reseptor intraselular yang mengikat ligannya muramil dipeptida yang berasal dari peptidoglikan bakteri. 5timuli yang berupa ikatan COD2 dengan muramil dipeptida akan mengakti.asi faktor transkripsi C<N& dan ter adi induksi sintesis sitokin proinflamasi. *espon proinflamasi ini dipercaya berguna untuk mengeliminasi usus yang keberadaannya akan menimbulkan inflamasi yang berkelan utan. &entuk mutan COD2 diketahui kehilangan fungsi$ dan kondisi ini menyebabkan ter adinya inflamasi kronik. "asien penyakit #rohnOs yang mengalami defisiensi imunitas innate yang tidak dapat mengeliminasi bakteri patogen ternyata disebabkan oleh cacatnya produksi #:#)D dan uga ter adi cacat lain yaitu hilangnya kemampuan mengakumulasi neutrofil. Palaupun demikian pasien tidak akan mengalami penyakit bo1el ika tidak ter adi mutasi pada gen COD2. "ara ilmu1an menduga bah1a cacat pada imunitas innate dan uga cacat pada regulasi inflamasi beker a secara sinergi untuk berkembangnya penyakit #rohnOs. Analisis penyakit autoinflamasi telah menun ukkan adanya tantangan pada ilmu biologi dan kedokteran. %enurut para ilmu1an di bidang tersebut ke depan akan banyak ditemukan bah1a penyakit disebabkan karena modifikasi .arian polimorfism gen atau ter adi mutasi pada gen yang meregulasi sistem imun innate maupun gen yang mengontrol inflamasi. (nfeksi ringan ataupun stress fisiologi yang pada kebanyakan orang tidak berpengaruh apapun$ bagi sebagian kecil orang yang secara genetika punya cacat akan berpengaruh sangat besar. "enyakit hipersensitif menggambarkan keadaan dimana sistem imun tertu u pada antigen yang normalnya tidak berbahaya atau sistem imun tersebut tertu u pada daerah yang mengalami inflamasi. "enyakit hipersensitif ini bisa dimediasi oleh antibodi (g; yang berikatan pada sel yang permukaannya mengalami modifikasi. "enyakit ini uga dapat ter adi oleh adanya kompleks antibodi yang berikatan dengan antigen yang sulit dikatabolisme seperti yang ter adi pada serum sickness. -ipersensitif yang diperantarai sel ' dapat diinduksi dengan memodifikasi self protein atau dengan in eksi ekstrak tuberculin mycobacterial.

*espon yang dimediasi sel ' ini memerlukan molekul efektor dan ber alan lebih lambat$ itulah sebabnya dikenal dengan istilah hipersensitif tipe lambat. #acat genetik pada regulasi inflamasi menimbulkan autoinflamasi yang ke adiannya arang$ sedangkan penyakit #rohnOs berhubungan dengan ketidakberhasilan mengontrol bakteri komensal di dalam usus sehingga ter adi inflamasi kronik "ada beberapa orang$ antigen yang tidak berbahaya dapat menimbulkan respon imun yang berupa reaksi alergi atau hipersensitif ika terpapar ulang oleh antigen yang sama. 5ebagian besar alergi melibatkan antibodi (g/ yang sesungguhnya untuk mengatasi alergen dari lingkungan. 5ebagian manusia mempunyai kecenderungan secara intrinsik untuk membuat antibodi (g/ untuk mela1an berbagai alergen$ orang semacam itu disebut atopi. "roduksi (g/ didorong oleh sel '-2 spesifik. "ada alergi sistem imun '-2 mendominasi respon imun. (g/ yang terbentuk berikatan dengan reseptor (g/ yang berupa molekul <c=*( pada permukaan sel mast dan basofil. 5el ' efektor spesifik$ basofil$ dan sel mast$ bersama!sama dengan kemokin dan sitokin yang dihasilkan '-1 dan '-2 menimbulkan inflamasi kronik pada alergi. (nflamasi kronik ini yang men adikan penderitaan pada penyakit asma. 0egagalan mengontrol respon inflamasi ini dapat ter adi pada berbagai tingkatan pada sistem imun$ termasuk cacat pada sel ' regulator. 5el ' efektor spesifik dan antibodi berkontribusi pada mekanisme ke adian hipersensitif. 5indrom autoinflamasi disebabkan inflamasi tidak terkontrol pada suatu indi.idu$ sedangkan penyakit #rohnOs diduga sebagai manifestasi kegagalan mengontrol umlah bakteri komensal pada usus. "engendapan kompleks imun pada suatu aringan menimbulkan inflamasi lokal yang dikenal dengan istilah reaksi Arthus 8reaksi hipersensitif tipe (((9. (ndi.idu yang telah membentuk (g; akibat rangsangan suatu antigen spesifik$ ika pada kulitnya diin eksi dengan antigen spesifik itu akan ter adi komplek antigenB(g;. Dalam hal ini (g; mempunyai kemampuan berdifusi dan keluar dari kapiler. 6ika antigen yang diin eksikan hanya berdosis rendah maka komplek imun ter adi hanya di sekitar daerah tempat in eksi. "ada tempat tersebut akan ter adi akti.asi sel mast yang memba1a reseptor <cE 8<cE*(((9. 0omplemen #,a

sangat penting untuk menginisiasi sel mast agar merespon kompleks imun. 5ebagai akibat dari akti.asi sel mast maka akan ter adi infiltrasi sel!sel yang menyumbang ter adinya inflamasi pada daerah tersebut$ permeabilitas pembuluh darah dan alirannya akan meningkat. "latelet pada kasus ini uga mengalami mengalami akumulasi dan tertambat pada pembuluh darah sehingga ter adi kemacetan pembuluh darah. 5erum sickness merupakan contoh penyakit yang dimediasi komplek imun yang sifatnya transien 8sementara9. (n eksi protein asing menyebabkan terbentukinya antibodi sebagai respon terhadap protein itu. Antibodi ini akan membentuk komplek imun dengan protein asing yang bersirkulasi. 0omplek imun akan terdeposit pada pembuluh darah kecil dan mengakti.asi reaksi komplemen dan fagositosis. "eristi1a ini menginduksi ter adinya demam$ ge ala .askulitis$ nefritis$ dan artritis. 5emua efek ini bersifat transient dan akan kembali sembuh ika protein asing dapat dibersihkan.
Reaksi hipersensiti$ tipe I& dimediasi oleh sel + spesi$ik 2indrom Antigen /onsekuensi !ipersensiti$ tipe 'roteinF 'elepuhan kulit lambat Racun serangga lokalF 'rotein Erythem a "ycobacterium Induratio !ipersensiti$ !aptenF Reaksi kontak 'entadecacatechol epidermis (racun ivy) )initro$luoroben=ene lokalF () -0) Erythem a Ion In$iltrasi 5ogamF sel &esikel ickel Abses %hromat *luten7sensitive *liadin Atropi villus pada enteropathy usus halus (penyakit celiac) *angguan

Gambar 9. Respon hipersensiti$ tipe I&. Reaksi hipersensiti$ tipe I& dimediasi oleh sel + dan memerlukan tempo untuk timbulnya reaksi tersebut. Reaksi hipersensiti$ tipe I& dapat dikelompokkan menjadi tiga gejala berdasar rute dari mana antigen masuk dalam tubuh. 'ertama, hipersensiti$ tipe lambat dimana antigen diinjeksikan ke dalam kulit. /edua, hipersensiti$ kontak dimana antigen diabsorbsi melalui permukaan kulit. /etiga, penyakit celiac (gluten7sensitive enterophathy). 'ada kasus terakhir ini kejadiannya melalui absorbsi oleh usus.

'ahapan reaksi hipersensitif tipe lambat. <ase pertama meliputi pengambilan$ pemrosesan$ dan presentasi antigen oleh A"5 lokal. <ase kedua$ '-1 yang telah terpapar oleh antigen bermigrasi menu u tempat in eksi dan terakti.asi. Oleh karena sel spesifik ini uymlahnya sangat sedikit$ dan uga hanya ada inflamasi yang sangat ringan$ maka memerlukan 1aktui beberapa am bagi sel ' untuk sampai ketempat tu uan. 5elan utnya sel ' ini akan melepaskan mediator yang berpengaruh pada akti.asi sel endotel lokal$ perekrutan sel!sel yang berhubungan dengan inflamasi$ terutama makrofag. "ada tahap ini akan ter adi akumulasi cairan dan protein dan mulai ter adi luka. *espon hipersensitif tipe (A diperantarai oleh sitokin dan kemokin yang dilepas oleh sel '-1 yang terstimuli oleh antigen. Antigen pada aringan lokal diproses oleh A"# dan dipresentasikan pada molekul %-# kelas ((. 5el '-1 yang dapat mengenali kompleks %-#Bpeptida itu akan melepaskan kemokin dan sitokin dan ter adi perekrutan makrofag pada daerah dimana ter adi penumpukan antigen. "resentasi antigen oleh makrofag yang baru terekrut dapat memperkuat respon sistem imun. 5el ' uga mempunyai pengaruh pada pembuluh darah lokal melalui pelepasan 'C<!+ dan 'C<!?. Di samping itu sel ' uga mempengaruhi perkembangan makrofag dengan melepaskan ()!3 dan ;%!#5<. '-1 dapat mengakti.asi makrofag melalui pelepasan (<C!E dan 'C<!+$ dan dapat membunuh makrofag serta sel lain yang sensitif melalui <as ligand. 'er adinya respon hipersensitif tipe lambat oleh agen yang punya daya sensitifikasi pada kulit. Agen reaktif yang dengam mudah menembus semua bagian kulit dapat berikatan secara ko.alen dengan protein endogen membentuk molekul komplek. %olekul kompleks selan utnya ditelan dan diproses oleh sel langerhan$ yang merupakan A"# utama pada kulit. 5el langerhan

selan utnya mempresentasikan self peptida yang telah memba1a hapten asing kepada '-1. '-1 merupakan sel yang kompeten dengan hapten asing ini karena sebelumnya telah terstimuli pada lymp node dan kembali ke kulit. '-1 mensekresi (<C!E yang dapat menstimuli keratinosit untuk mensekresi berbagai macam sitokin dan kemokin. "ada tahap ini selan utnya ter adi rekrutmen monosit dan mengalami maturasi men adi makrofag yang masak yang berkontribusi pada inflamasi berupa pelepuhan kulit maupun ter adi luka. RINGKASAN *eaksi alergi disebabkan oleh produksi antibodi spesifik (g/ karena adanya antigen tertentu. %unculnya (g/ merupakan tanggapan tubuh oleh adanya alergen yaitu antigen kecil yang mampu menstimuli sel & spesifik untuk mensekresi (g/. Alergen umumnya memasuki tubuh dalam umlah yang sangat kecil dan berdifusi melalui melalui permukaan mukosa sehingga memicu reaksi '-2. Diferensiasi sel ' nai.e men adi '-2 dibantu oleh ()! 4 dan ()!13. '-2 yang spesifik untuk suatu alergen memproduksi ()!4 dan ()!13 yang berfungsi untuk memacu sel & spesifik untuk memproduksi (g/. (g/ spesifik yang diproduksi sebagai respon terhadap alergen akan berikatan dengan afinitas tinggi dengan reseptornya yang terletak pada sel mast$ basofil$ dan uga terikat pada eosinofil yang terakti.asi. 0etiga sel yang disebutkan terakhir ini dapat memacu produksi (g/ karena sel!sel tersebut apabila telah terakti.asi akan mensekresi ()!4 dan ligan #D40. 0ecenderungan produksi yang berlebihan dapat disebabkan karena faktor genetik dan lingkungan. 5ekali sa a (g/ terbentuk karena adanya reaksi terhadap alergen$ maka ika alergen yang sama masuk kembali pada 1aktu yang lain akan menimbulkan ter adinya reaksi alergi. %ekanisme regulasi imunologi mutlak diperlukan untuk mengontrol penyakit alergi. 0eikut sertaan sel ' regulator merupakan salah satu mekanisme aktif yang dimiliki tubuh khususnya mamalia untuk mengontrol penyakit alergi maupun autoimun.

*espon alergi terhadap antigen yang memapar suatu indi.idu merupakan konsek1ensi adanya sistem imun yang sesungguhnya diperlukan untuk melindungi tubuh dari infeksi parasit. *eaksi tersebut dipicu oleh antigen yang melakukan ikatan dengan antibodi (g/ yang berada pada reseptornya terutama yang terletak pada sel mast yang berupa protein <c=*(. 5el mast tersebar di ba1ah permukaan tubuh yang mempunyai lapisan mukosa dan uga tersebar pada aringan ikat. Antigen berikatan silang menghubungkan (g/ satu sama lain pada permukaan sel mast akan memicusel mast melepaskan se umlah besar molekul yang memediasi ter adinya inflamasi. (nflamasi dapat dibagi men adi respon cepat$ yang ditandai dengan mediator yang mempunyai periode aktif sangat singkat misalnya histamin$ dan respon lambat yang melibatkan leukotrin$ sitokin$ dan kemokin$ yang selan utnya ter adi perekrutan dan pengaktifan eosinofil dan basofil. *espon lambat ini dapat berkembang men adi inflamasi kronik yang ditandai dengan kehadiran sel ' efektor dan eosinofil yang terlihat elas pada alergi asma yang kronik.

DAFTAR BACAAN 3. Ri$aGi, ", /awamoto, ,, akashima, I, 2u=uki, !. 4AA8. Essential Roles o$ %):.%)344. Regulatory + cells in the "aintenance o$ + %ell !omeostasis. C EHp "ed. 4AA(?)F334<7<8. 4. Ri$aGi, ", 2hi, I, 5ee, ,, 2hiku, !, Isobe, /, and 2u=uki, !. . . 4AA:. %): %)344 regulatory + cells recogni=e activated + cells via conventional "!% class I7DB+%R interaction and become I57 3A producing active regulatory cells. C International Imunologi. &ol.4A (@)F ?<@7?8@ <. Ri$aGi, ". 4A3A. Autoimun dan bioregulator. 10 press. 8. 5ee, ,, Ri$aGi, ", 2hi, I, Isobe, /, and 2u=uki, !. 4AA@. Essential role o$ %):.%)344. regulatory + cells in the recovery $rom eHperimental autoimmune encephalomyelitis. Cournal o$ immunology (0altimore,"d.F3?9A) 4AA:J3:A (4)F :497<4 9. 2hi, I, Ri$aGi, ", 5ee, ,, Isobe, /, and 2u=uki, !. 4AA@. Importance o$ %):AK%):L7%)4: interaction in the recognation o$ target cells by %):.%)344. regulatory + cells.Cournal Immunology, 4AA:J348 (3)F3437:. L. Caneway, %.A, +ravers, '., Malport, "., 2hlomchik, ".. 4AA3. +he immune system in health and disease., *arland 'ublishing. @. ".2. Cordan, A. 0oesteanu, A.C. Reed, A.5. 'etrone, A.E. !olenbeck and ".A. 5erman et al., +hymic selection o$ %)8.%)49. regulatory + cells induced by an agonist sel$7 peptide, Nat Immunol 4 (4AA3), pp. <A3N<AL.

DIKTAT

ALERGI DAN HIPERSENSITIF

OLEH

Muhaimin Rifai, PhD.Med.S

JURUSAN BIOLOGI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS BRAWIJAYA MALANG 2011

DAFTAR ISI BAB I. ALERGI DAN HIPERSENSITIF.......................................3 'rdusi IgE ............................................................................................... .....8 'embentukan IgE pada sel 0 dierantarai signal spesi$ik........................: -aktor genetik dan lingkungan berkontribusi pada reaksi alergi.........33 2el + Regulator dapat mengontrol reaksi alergi.....................................4@ "ekanisme e$ektor pada reaksi alergi.......................................................@ /ebanyakan IgE terikat pada sel dan terlibat pada mekanisme e$ektor......................................................4? 2el mast tinggal pada jaringan dan menyebabkan alergi.......................<A )alam keadaan normal eosino$il dikontrol dengan ketat untuk menghindari reaksi toksit..........................................................................<< Eosino$il dan baso$il dapat menyebabkan in$lamasi dan kerusakan jaringan pada reaksi alergi.........................................................................<9 Reaksi alergi dapat dibagi menjadi duaF reaksi $ase cepat dan reaksi $ase lambat.................................................................................... ..............<L )ampak alergi bermacam7macam tergantung letak sel mast yang teraktivasi............................................................................... ......................<L Inhalasi alergen berasosiasi dengan rinitis dan asma............................<: Alergi pada kulit dapat berupa urtikaria dan eksim kronik..................83 Alergi makanan dapat menyebabkan reaksi sistemik yang terbatas pada usus........................................................................................ .............88 'enyakit celiac merupakan model imunopatologi yang disebabkan antigen spesi$ik................................................................................... ........89 Alergi dapat ditreatmen dengan mencegah produksi IgE atau dengan

cara mencegah terjadinya e$ektor............................................................8: BAB II. PENYAKIT HIPERSENSITIF.........................................9< 'aparan antigen................................................................................... .......9< 'emberian antigen yang sulit dicerna......................................................9< Reaksi hipersensiti$ tipe lambat diperantarai oleh +!3 dan sel + %):...................................................................................9L "utasi pada molekul regulator.................................................................9: 'enyakit %rohnGs................................................................................... .....L3 /esimpulan............................................................................. ....................LL Re$erensi................................................................................ ......................L:

Tentang Pen !"# "enulis dilahirkan di Desa Pringinagung$ 0encong$ 6ember$ 1@7D. "enulis menyelesaikan pendidikan pada en ang sar ana 85.5i9 di Uni.ersitas &ra1i aya$ <akultas %("A$ 6urusan &iologi$ 1@@4. "enulis resmi men adi dosen Uni.ersitas &ra1i aya tahun 1@@2. "enulis melan utkan studi di Uni.ersitas Cagoya$ 6epang$ di <akultas 0edokteran. Dari Uni.ersitas Cagoya penulis memperoleh gelar Dortor of "hilosophy %edical 5cience 8"hD.%ed.5c9$ tahun 200,. "enulis memfokuskan diri pada ilmu L0ekebalan 'ubuhL yang dikenal dengan disiplin ilmu (munologi. "enulis mempunyai publikasi pada urnal internasional yang prestisius termasuk pada urnal internasional yang sangat bergengsi di bidang kedokteran dengan impact factor di atas 1, 86/%$ 'he 6ournal of /Fperimental %edicine9. 5aat ini penulis aktif sebagai dosen di Uni.ersitas &ra1i aya dan membimbing penelitian mahasis1a.

Kata Pengantar Alergi dan hipersensitif merupakan merupakan masalah yang sampai saat ini men adi ka ian dan penelitian yang inten di bidang &iologi dan 0edokteran. "enyakit ini arang menimbulkan kematian$ namun penderitanya sering terganggu sehingga tidak dapat melaksanakan ker a maupun sekolah. 5e auh ini telah banyak diungkapkan bah1a (g/ men adi salah satu bagian terpenting yang memacu timbulnya penyakit ini$ sehingga hampir seluruh penelitian yang bertu uan untuk menyelesaikan kasus ini selalu terfokus pada bloking (g/ dan menonaktifkan sel!sel yang memproduksinya. Diktat ini kami tulis untuk memberikan pemahaman konsep tentang alergi dan hipersensitif kepada mahasis1a khususnya di bidang biologi dan kedokteran. 0andungan meteri diktat ini telah banyak disampaikan pada mahasis1a biologi dan kedokteran baik pada saat kuliah maupun diskusi utamanya yang terkait dengan masalah penelitian pada le.el 51 dan 52.

%alang$ "enulis