PROTEN LEV

Proteinler, ilevleri hemen daima dier molekllerle etkileimlerine bal olan dinamik molekllerdir. Birok proteinin ilevi dier molekllerle geri dnml olarak balanmay ierir. Bir protein tarafndan geri dnml olarak balanan molekle Ligand ad verilir. Ligand baka bir proteinde olabilen herhangi bir molekldr. Bir organizmann deien evresel ve metabolik koullara hzl ve geri-dnml olarak cevap vermesini salar.

Protein zerinde yer alan, ligand balayan yer, balanma yeri olarak adlandrlr. Bu blge ligandn bykln, eklini, ykn, hidrofobik veya hidrofilik karakterini tamamlar. Bunlardan baka, etkileim zgldr; protein evresindeki binlerce farkl molekl ayrabilir ve seici olarak sadece bir veya birkan balar. Bir protein birka farkl ligant iin ayr balanma yerlerine sahip olabilir.

Proteinler esnektir. Konformasyondaki deiiklikler, molekler titreimleri ve amino asitlerin protein boyunca kk hareketlerini yanstan gze arpmayan deiiklikler olabilir. Proteinin bu ekilde esnemesine bazen soluk almak denir. Konformasyondaki deiiklikler ok arpc da olabilir, proteinin yapsnn ana paralar birka nanometre kadar hareket eder. zgl konformasyonel deiiklikler sklkla protein ilevinin temelidir.

Protein ve ligandn balanmas, proteindeki balanma blgesini liganda daha uygun hale getiren, daha sk balanmasn salayan konformasyonel deiikliklerle birliktedir. Protein ve ligant, arasndaki bu yapsal uyum uyarlm uyum olarak adlandrlr. oklu altbirimli bir proteinde, bir altbirimdeki konformasyonel deiiklik sklkla dier altbirimlerin konformasyonlarn etkiler. Ligantlar ve proteinler arasndaki etkileimler, genellikle bir veya daha fazla ligandl zgl etkileimlerle dzenlenebilir.

Miyoglobin ve Hemoglobin
Miyoglobin ve Hemoglobin en ok allm proteinlerdir. Hemoglobin omurgallarda bulunan iki oksijen balayc proteinden biridir. Hemoglobinin ilevi, gda maddelerinin oksidatif fosforilasyonu iin gerekli olan oksijeni hcrelere tedarik etmek amacyla kandaki oksijeni akcierlerden vcuttaki dier dokulara tamaktr.

Dier oksijen balayc protein miyoglobindir. Miyoglobin hcrelere gerektiinde kullanlmas iin oksijeni vcut dokularnda depolar. En yksek miyoglobin konsantrasyonu iskelet ve kalp kasnda bulunmutur.

Miyoglobin

17.8 kDa ktleli, 153 amino asitten oluan tek polipeptid zincirli nispeten kk bir proteindir. 1957de John Kendrew tarafndan X-n kristalografisi ile boyutlu yaps belirlenen ilk proteindir. Miyoglobin hidrofobik amino asitlerin ou i ksmda, polar amino asitlerin bir ou yzeyde olacak ekilde son derece sk katlanm tipik bir kresel protein (globulinler ailesine ait) dir. X-n kristalografisi miyoglobinin tek polipeptid zincirinin tamamen -sarmal ikincil yapdan olutuunu ortaya karmtr.

Miyoglobinde sekiz sarmal (A-H diye etiketlenmi) bulunmaktadr. Polipeptid zincirinin katlanmasyla olumu hidrofobik cep iinde hem prostetik grubu bulunur. Bu polipeptid olmayan birim myoglobine kovalent olmayan ekilde balanr ve proteinin biyolojik aktivitesi iin gereklidir.

Hemoglobin

Max Perutz tarafndan 1959 ylnda X-n kristalografisi kullanlarak boyutlu yaps anlalmtr. Hemoglobin drt polipeptid zincirinden meydana gelir. Yetikinlerde bulunan hemoglobin (HbA) iki farkl polipeptid zincirinden meydana gelmitir;
141

amino asitten oluan -zinciri ve 146 aminoasitten oluan -zinciri

Her bir zincir, miyoglobinde olduu gibi sekiz sarmaldan olumutur.

Her biri bir hem prostetik grubu ierir. Hemoglobine 4 oksijen molekl balanabilir. Drt polipeptid zinciri kovalent olmayan etkileimlerle bir arada tutunmu, tetrahedral bir dizilimde birbirine skca paketlenmitir.

HEM PROSTETK GRUBU

Oksijen sulu zeltilerde ok az znr. Sadece kan serumunda znm haldeyse dokulara yeterli miktarda tanmaz (birka milimetreden daha uzun mesafelere). Daha byk, ok hcreli hayvanlarn evrimi, oksijeni tayan ve depolayan proteinlerin evrimine baldr. Proteinlerdeki amino asit zincirlerinin hi biri geridnml olarak oksijen balanmas iin uygun deildir. Bu rol, oksijen balanmaya kuvvetli bir eilimi olan, demir ve bakr gibi, belli gei metalleri tarafndan yerine getirilir.

ok hcreli organizmalar, oksijen tanmas iin genellikle demiri kullanr. Serbest demir, DNA ve dier makromolekllere zarar veren hidroksi radikali gibi reaktiflii yksek oksijen trlerinin oluumunu kolaylatrr. Hcrelerde kullanlan demir, bal formlarda tutulur/veya daha az reaktif duruma getirilir. ok hcreli organizmalarda demir sklkla hem ad verilen proteine bal prostetik grubun iinde yer alr.

Hem (veya haem) protoporfirin ad verilen ferrz (+2 demir) durumundaki tek bir demir atomununun baland karmak organik bir halka yapsndan oluur. Demir atomu alt koordinasyon bana sahiptir, drd porfrin halka sisteminin dz ksmnn azot atomlarna balanmtr ve ikisi porfirine diktir. Dzenlenen azot atomlar (elektron verme zelliine sahip) hem demirinin ferrik (+3 deerlikli) durumuna deiimini nlemeye yardm eder.

Serbest hem molekllerinde, oksijenin demirin iki ak koordinasyon bann birindeki (porfirin molekl dzlemine dik, altta ve stte) tepkimesi +2 deerlikli demirin +3 deerlikli demire geri dnmsz deiimine neden olabilir. Hem ieren proteinlerde hem, iki ak koordinasyon bana giriin kstl olduu protein yapsnn i blgelerinde tutularak bu tepkime nlenir. Bu iki koordinasyon bandan biri bir His kalntsnn yan zincirindeki azot tarafndan kapatlr. Dieri molekler oksijen iin balanma blgesidir.

His grubunun olmasnn dier bir nemi ise; Hemin CO te ilgisini azaltarak karbon monoaksidin en uygun konfigrasyonu ile +2 deerlikli demire balanmasn nlemektir. Bu ok nemlidir, nk bir defa CO heme tersinmez (geri dnmsz) bir ekilde balandnda, protein oksijene artk balanmaz. Bu yzden, hemoglobin ve miyoglobindeki oksijen balayc blge btn proteinlerin sadece kk bir paras olmasna ramen polipeptid zinciri hem prostetik grubunun ilevini dzenler.

Allosteri

Hemoglobin bir allosterik proteindir. Bunun anlam, oksijenin alt birimlerinden birbine balanmasnn dier alt birimleriyle etkileimlerinden etkilenmesidir. Gerektende oksijenin bir hemoglobin alt birimine balanmas konformasyonel deiimler oluturur ve dier altbirimlerin oksijen moleklne ilgisini artrarak oksijene balanma etkinliini ykseltir.

Bundan dolay oksijenin hemoglobine balanmas kooperatiftir. Buna karn, oksijenin miyoglobinin tek polipeptid birimine balanmas kooperatif deildir. Bu iki proteinin oksijen ayrma erisinden aka grlr; hemoglobin kooperatif balanmay gsteren sigmoidaldir, halbuki miyoglobin iin hiperboliktir. Miyoglobinin oksijene ilgisi hemoglobinden daha yksektir.

Hemoglobine Oksijen Balanmas 2,3Bisfosfogliserat Tarafndan Dzenlenir

2,3-bisfosfogliserat (BPG)la hemoglobinin etkileimi heterotropik allosterik modlasyonun bir rneidir. BPG eristrositlerde nispeten yksek deriimde bulunur. Hemoglobin, izole edildiinde tam olarak karlmas zor olabilen, nemli miktarda bal BPG ierir. 2,3-bisfosfogliseratn hemoglobinin oksijene ilgisini byk lde azaltt bilinir
Oksijen

balanmas ve BPG balanmas arasnda ters bir iliki vardr.

Bohr Etkisi

Oksijenin hemoglobine balanmasnn, H iyonlarnn ve evreleyen dokudaki karbondioksidin konsantrasyonundan etkilenmesine Bohr etkisi denir. Kas gibi aktif metabolik dokuda, bu iki maddenin konsantrasyonu nispeten yksektir. Bu etkin bir ekilde, hemoglobinin oksijen ayrma erisinin saa doru kaymasna neden olur ve oksijen salnmn arttrr. Bunun meydana gelme nedeni beta zincirindeki His146 gibi H balayc blgelerdir ve deoksihemoglobin oksihemoglobine gre daha yksek H balama ilgisine sahiptir.

Oksijenin ksmi basnc arttka hemoglobinin O2 balama kapasitesi artar. pH arttka yine hemoglobinin balama O2 kapasitesi artar.

Fetal Hemoglobin

Fetusta farkl bir hemoglobin eidi bulunur ki alfa ve iki gama zincirinden oluan Hemoglobin F (HbF)dir. HbF uygun fizyolojik koullar altnda HbAya gre oksijene daha ok ilgi gsterir. Oksijen ilgisindeki bu farklln molekler temeli HbFnin HbAya gre 2,3-bisfosfogliserata ilgisi daha azdr ve oksijene ilgisi daha fazladr.

BPG oksijen balanma blgesinden farkl bir yere balanr ve hemoglobinin akcierdeki pO2 ile ilikili olarak O -balama ilgisini dzenler. BPG T durumundaki beta altbirimleri arasndaki bolukta hemoglobine balanr. Bu boluk, BPGnin negatif ykl gruplaryla etkileen pozitif ykl amino asit kalntlaryla snrlandrlmtr. Oksijenden farkl olarak, sadece bir molekl BPG hemoglobin tetramerine balanr. BPG T durumunu kararl hale getirerek hemoglobinin oksijene olan ilgisini azaltr.
2

mmn Sistem ve mmnoglobnler

Makrofaj ve lenfositleri ieren lkosit trleri=mmnite yi oluturur. Lkositler kan dolamndan ayrlabilir, dokulara girer Enfeksiyonun iareti olabilen molekllere balanma ve tanma yeteneine sahip bir veya daha fazla protein retir.

ki tamamlayc sistemden oluur

Humoral mmn Sistem;

Bakteri

enfeksiyonlarna Hcre dndaki virslere Organizmaya giren tekil proteinlere de cevap verebilir.

Hcresel mmn Sistem;

Virslerle

enfekte edilmi konak hcre Baz parazitleri Yabanc dokular tahrip eder

Humoral immn cevabn merkezindeki proteinler, antikorlar veya immnoglobinler (Ig ksaltmas) olark adlandrlan znebilir proteinlerdir. mmun globinler
Bakterileri Virsleri Yabanc ve

balar

hedef olarak tannan byk moleklleri

Kan proteinlerinin %20sini oluturan immn globnler, B lenfositler veya B hcreleri tarafndan oluturulur

Hcresel immn cevabn merkezindeki ajanlar, T lenofitler veya sitotoksik T hcreleri (Tc hcreler)dir nfekte olmu hcrelerin ve parazitlerin tanmlanmas, Tc hcrelerinin yzeyindeki Thcre reseptrleri olarak adlandrlan proteinleri kapsar. Sitotoksi T proteinlerinin yannda yardmc T hcreleri de vardr
levleri;

interlkinleri de kapsayan, sitokinler olarak adlandrlan znebilen iaret verici proteinleri oluturmak

mmn sistemin btn tamamlayc proteinleri

Ya B hcreleri tarafndan oluturulmu bir antikordur Ya da baz zel kimyasal yaplara zgl olarak balayan T hcrelerinin yzeyindeki bir reseptrdr.

nsanlar 10 zeri 8 farkl antikor retebilir. mmn cevab salayabilen her molekl veya patojen ANTJEN olarak adlandrlr. Antijen;

Virs Bakteri hcre duvar Bireysel bir protein Dier bir makromolekl olabilir.

Tekil bir antikor veya T hcre reseptr, sadece antijenin iindeki antijenik belirleyici veya epitop olarak adlandrlan zel bir molekler yapya balanr. M 5000den kk olan molekller genellikle antijenik deildir. Kk molekller, laboratuvarda byk proteinlere kovalent olarak balanabilir ve bu formda bir immn cevap oluturabilir Bu kk molekllere Haptenler denir. Proteine bal haptenlere cevap olarak oluan antikorlar, serbest olduklarnda ayn kk moleklleri balar.
r

Hcre Yzeyindeki Peptitler Tarafndan Kendinin Kendinden Olmayandan Ayrt Edilmesi

Konakdaki protein antijenlerinin ortaya karlmasna MHC (major histocompatibility complex) proteinleri araclk eder. MHC proteinleri,

Hcrenin iindeki sindirilmi proteinlerin peptit paralarn balar ve bunlar hcrenin d yzeyine karr. Bir viral enfeksiyon srasnda viral proteinler de MHC proteinleri tarafndan sindirilir ve ortaya karlr.

MHC proteinleri tarafndan ortaya karlan yabanc proteinlerin peptit paralar, immn sistemin kendinden olmayan olarak tand ANTJENLERDR

T-hcre reseptrleri bu paralar balar ve immn cevabn sonraki basamaklarna iletir. ki snf MHC proteini vardr.
Snf

I MHC proteini Snf II MHC proteini

Bunlarn hcre tipleri arasndaki dalmlar ve ortaya kardklar peptidlerin sindirilmi proteinlerinin kayna farkldr.

SINIF I MHC

Hemen hemen btn omurgallarn yzeyinde bulunur. nsan topluluunda, en polimorfik proteinlerden biridir Proteolitik paralanmadan ve hcre iinde rastgele meydana gelen protein dnmnden kaynaklanan peptidleri balar ve ortaya karr. Bu peptid kompleksleri ve snf I MHC proteinleri; hcresel immn sistemdeki Tc hcrelerinin Thcre reseptrlerinin tanyc hedeflerdir.

Her Tc hcresi zel bir snf I MHC protein-peptit kompleksi iin zgl olan sadece bir T-hcre reseptrnn birok kopyasna sahiptir. Canl ve olgun olan Tc hcreleri, organizmann kendi proteinlerine balanmayan T-hcre reseptrleriyle birliktedir. Bu balanma etkileimleri parazitlerin ve virsle infekte olan hcrelerin yok edilmesini salar. Br organ transplante edildiinde, bunun yabanc snf I MHC proteinleri de Tc hcreleri tarafndan balanarak dokunun red edilmesine yol aar.

Snf II MHC

Yabanc antijenleri iine alan birka tip zellemi hcrelerin yzeyinde oluur, makrofajlar ve B lenfositlerini ierir. Snf I MHC proteinleri gibi snf II proteinleri de, insan topluluunda birok varyantyla ileri derecede polimorfiktir. Btn insanlar 12 kadar varyant oluturabilir. Snf II proteinleri hcre proteinlerinden deil, ama hcreler tarafndan sindirilen eksternal proteinlerden kaynaklanan peptidlere balanr ve ortaya karr.

Snf II MHC protein-peptit kompleksleri eitli yardmc T hcrelerinin T-hcre reseptrlerinin hedeflerine balanr. Tc hcreleri gibi T hcreleri de, bireylerin kendi hcre proteinlerini tanyanlar ortadan kaldrlarak, timusta sk bir eleme ilemi geirir. Timustaki eleme ilemi srasnda Tc ve T hcrelerinin ou ortadan kaldrlmasna karn ok sayda kalan olur ve bunlar immn cevab yerine getirir. geriye kalan hcreler, zel bir kimyasal yapy balayabilen tek bir tip T hcre reseptrne sahiptir.
H
H

Antikorlarn Antijen Balayan ki Ayn Yeri Vardr mmnoglobin G (IgG) antikor

molekllerinin ana snfdr ve kan serumunda en bol bulunan proteinlerden birdir. IgGnin drt polipeptid zinciri vardr; Byk olan ikisi ar zincir olarak adlandrlr ki hafif zincir, kovalent olmayan ve dislfit balaryla bal Mr 150, 000 olan bir kompleks oluturur. IgG moleklnn ar zincirleri bir noktada etkileir, daha sonra hafif zincirlerle ayrca etkilemek iin dallanr ve Y eklinde bir molekl oluturur.

mmnoglobulin IgG moleklnn tabann dallarndan ayran menteelerde proteazlarla yarlabilir. Proteaz papainle yarlmada kolaylkla kristallendii iin, Fc ad verilen taban paras ve antijen balanma blgesi olan Fab ad verilen iki dal serbestleir. Her daln tek bir antijen balanma blgesi vardr.

mmnglobulinlerin temel yaps, ilk kez Gerald Edelman ve Rodney Porter tarafndan belirlenmitir. Her zincir ayrdedilebilir alanlardan olumutur; bazlar tm IgGlerin dizin ve yaplar sabittir, dierleri deikendir. Sabit blgeler, btn beta snflarnda iyi korunmu yapsal bir motif olan immnglobulin kvrm olarak bilinen karakteristik bir blgeye sahiptir. Bu sabit blgelerden , btn ar zincirlerde ve hafif zincirlerin birinde bulunur.

Ar ve hafif zincirler ayn zamanda deiken bir blgeye sahiptir. Bunlardaki deiikliin ou amino asit kalntlarnn dizilimindedir. Deiken blgeler antijen balanma yerini oluturur.

Omurgallarn ounda, IgG be snf immnoglobulinden bir tanesidir. Her snf, IgA, IgD, IgE, IgG ve IgM iin srasyla , , , , ve olarak belirtilen karakteristik tipte bir ar zincire sahiptir. Btn immnoglobulin snflarnda iki tip hafif zincir, ve bulunur.

IgG, bellek B hcreleri tarafndan balatlan ikincil immn cevapta ana antikordur. IgG daha nce karlalan ve temas edilen antijenlere organizmann sren immnitesini oluturduu iin, kanda en bol bulunan immunoglobulindir. IgG, saldran bir bakteri veya virse balandnda

Saldrgann komplement sistemini ayn zamanda, saldrgan yok eden makrofajlar gibi belli lkositleri aktifletirir

Makrofajlarn hcre yzeyindeki baka reseptr snflar da IgGnin Fc blgesini tanr ve balar Fc reseptrleri bir antikor-patojen kompleksine balandnda, makrofaj, fagositoz ile kompleksi yok eder.

Teekkrler.