Antivirales y Antiretrovirales

Los virus son parsitos intracelulares obligados. NO:

Pared membrana celulares realizan procesos metablicos.

Reproduccin:
mltiples mecanismos metablicos del husped Pocos suficientemente selectivos pa impedir la replicacin vrica sin perjudicar al husped.

Trx. virosis se complica an ms xq los sntomas tardos aparecen cuando la >a de las partculas vricas ya se han reproducido. Fase tarda y sintomtica de la infeccin vrica admi. la replicacin vrica tiene escasa eficacia. Algunos antivricos profilcticamente.

A. Antivirales

TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR VIRUS DEL HERPES

Anlogos de los Nucleosidos: Aciclovir Ganciclovir Ribavirina Anlogos del Acido Silico : Oseltamvir

 Los virus del herpes se asocian enfermedades:

herpes labial encefalitis vrica infecciones genitales (estas ltimas constituyen un riesgo para el feto durante el parto)

La accin de los frmaco:

centra en la fase aguda pero en la fase latente no tienen efecto alguno.

A excepcin foscarnet y el fomivirseno Todos son anlogos de la purina o la pirimidina sntesis del ADN vrico.

Anlogos de los Nucleosidos:

Aciclovir Ganciclovir Ribavirina

Aciclovir

 El prototipo de agente antiherptico. >especificidad que la vidarabina contra VH. Sensibles:

Tipo 1 y 2: VHS VVZ (Virus de la varicela Zoster) Virus de Epstein-Barr

Trax. eleccin encefalitis por VHS eficacia >vidarabina pa tasa de supervivencia. Uso (+)habitual Trax. pa herpes genital. Profilxis:
0+ del trasplante de mdula sea despus del trasplante cardaco Protegerlos durante los trx. inmunodepresores postrasplante.

Modo de Accin Aciclovir Anlogo de la guanosina que carece de una verdadera fraccin glcida
es monofosforilado en la clula por la simple la timidina cinasa. codificada del herpes

Las clulas infectadas por el virus son (+)susceptibles. Anlogo monofosfato es convertido en las formas di- y trifosfato por las clulas del husped. Compite con el trifosfato de desoxiguanosina como sustrato para la ADNpolim. virica
se incorpora al ADN vrico terminando as precozmente la cadena de ADN

La unin irreversible del molde estimulador que contiene aciclovir a la ADN polimerasa vrica inactiva la enzima. El frmaco es menos eficaz contra la enzima del husped.

Farmacocintica Aciclovir
Va: i.v. v.o. tpicaeficacia de las aplicaciones tpicas es dudosa Distribuye bien por todo el organismo, incluido LCR Metaboliza parcialmente a un producto inactivo. Eliminacin urinaria x filtracin glomerular y secrecin tubular. Acumula en los pacientes con insuficiencia renal. Su ster valilo, el valaciclovir, posee una >biodisponibilidad oral y se hidroliza rpdmt a aciclovir alcanzan [] de este ltimo comparables a las obtenidas con la administracin i.v. de aciclovir.

Efectos adversos Aciclovir

Dependen de la va de administracin.
Irritacin local en la aplicacin tpica Cefalea Diarrea Admi. oral Nuseas Vmitos.

Dosis o en losque reciben el frmaco por va i.v. disfuncin renal transitoria. Dosis valaciclovir trastornos digestivos y prpura trombocitopnicatrombtica SIDA

Resistencia Aciclovir

Algunas especies vricas resistentes:

alteraciones o dficit de timidina cinasa Alteraciones ADNpolim

>ra se ha aislado en inmunodeprimidos.

Observa resistencia otros cidovirus. CMV es resistente xq carece de una timidina cinasa vrica especfica.

Sealar las indicaciones teraputicas del Aciclovir

HVS Virus varicela zoster CMV

Ganciclovir

 Anlogo del aciclovir activ. 8 a 20 veces > trx. 1er contra el CMV y nica Trax. de la retinitis por CMV
inmunodeprimidos. Profilaxis CMV trasplantados.

Modo de accin Ganciclovir Actv. x conversin en trifosfato del nuclesido x la accin. de las vricas y celulares, si bien la va real empleada depende del virus. CMV es deficitario en timidina cinasa forma el trifosfato a travs de otra va. El nucletido competitivamente la ADNpolim vrica
tbn puede incorporarse al ADN tasa de alargamiento de la cadena.

Farmacocintica Ganciclovir

Administra: v.i.v. Distribuye: todo el organismo, incluido el LCR. Excrecin: orina x filtracin glomerular y secrecin tubular. = aciclovir acumula insuficiencia renal. Valganciclovir ster valilo del ganciclovir. = Valaciclovir biodisponibilidad oral x se hidroliza rpdmt. en el intestino y en el hgado tras la administracin oral y genera *+ ganciclovir.

Efectos adversos Ganciclovir

Destaca una grave:

Neutrocitopenia dpndnt. Dosis.

Trx. (+):
Zidovudina azatioprina micofenolato de mofetilo

Neutrocitopenia aditiva.

Carcingeno Embriotxico experimentacin Teratgeno

Resistencia Ganciclovir
Se han detectado cepas resistentes de CMV con *+ trifosfato de ganciclovir

Sealar las indicaciones teraputicas del Ganciclovir

Citomegalovirus

Ribavirina
Modo de accin Farmacocintica Efectos adversos

 Anlogo sinttico de la guanosina Pa virus ARN y ADN. Trx. lactantes y nios de corta edad Virus sincicial respiratorio NO adulto Trx. Infecciones crnicas por hepatitis C con interfern--2b. mortalidad y la viremafiebre de Lassa.

Modo de accin Ribavirina

Estudiado para los virus gripales. Inicio se convierte en sus derivados 5'-fosfato producto principal es el trifosfato de ribavirina trifosfato de ribavirina: formacin del trifosfato de guanosina encapsulamiento del ARNm vrico ARNpoli dependiente de ARN. rinovirus y los enterovirus resistentes ribavirina contienen ARNm preformado No necesitan sintetizar el ARNm en la clula husped para iniciar una infeccin

Farmacocintica Ribavirina

eficaz por V.O. o i.v. absorcin + comida grasa. VSR aerosol. Distribucin(primates) retenido en todos los tejidos (*cerebro) Eliminan orina y metabolitos

Efectos adversos Ribavirina :

v.o o parenteral : anemia transitoria dep. dosis. bilirrubina en sangre. El aerosol (+) seguro aunque la fun. Respt. deteriora Rpdt. lactante al iniciar la administracin .. controlar al paciente. teratgenos (animal) NO embarazo

Ribavirina Sealar las indicaciones teraputicas

Fiebre Lassa Hantavirus (sndrome hemorrgico febril renal) HVC (en casos crnicos en combinacin con interferon ) Virus sindical espiratorio en nios y lactantes

Anlogos del Acido Silico

neuraminidasa:

Oseltamivir

 Ortomixovirus la gripe q tiene neuraminidasa imp. vital. neuraminidasa vrica selectivamente:

Anlogos del cido silic liberacin de nuevos viriones diseminacin de 1 clula a Oseltamivir otra Zanamivir oseltamivir zanamivir
son eficaces virus gripal, A y B, NO interfieren Rpt. inmunitaria a la vacuna gripe A.

anlogos de la adamantana: administran antes exposicin

neuraminidasa previenen la infeccin Admis. primeras 14-48 h de la infeccin efecto sobre la intensidad y duracin de tos sntomas es moderado.

Modo de accin neuraminidasa

virus gripales usan neuraminidasa especfica

se inserta en la membrana de la clula husped liberar nuevos viriones.

oseltamivir Anlogos transicionales del sustrato del cido silico zanamivir Son Los viriones se acumulan en la superficie interna de la clula infectada.

Farmacocintica neuraminidasa

Oseltamivir:
Profarmaco activ. v.o. Hidroliza rpdmnt hgadotransfor. forma activa.

Zanamivir
NO acti. v.o V. inhalacin V. intranasal.

Ambos:
se eliminan sin modificar X la orina

Efectos adversos neuraminidasa

Oseltamivir + frecuentes
Trastornos GI y las nuseas
Aliviarse frmaco +comidas.

Zanamivirno
NO Molestias digestivas Aplica direct. en las vas areas irritacin del TR. No asma reactiva grave o EPOC x broncoespasmo potencialmente letal

No interacciones farmacolgicas

Resistencia neuraminidasa

Mutaciones neuraminidasa en tratados neuraminidasa

(-)contagiosas virulentas q tipo natural.

Oseltamivir: Sealar las indicaciones teraputicas

Gripe A

B. Antirretrovirales:

GENERALIDADES DEL TRX. DE LA INFECCIN POR El VIH

Antes trx. Centraba aparicin de infecciones oportunistas de morbilidad y mortalidad SIDA NO VIH Hoy se sabe vital del virus y se emplea un rgimen altamente activo: frmacos que la replicacin de VIH Restauran el # d clulas CD4+ Restauran inmunocompetencia del husped. Rgimen multifarmacolgico TARGA Existen 5 tipos de frmacos antirretrovricos: transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos (ITIAN) transcriptasa reversa no anlogos de nuclesidos (ITINN) proteasa entrada e inhibidores de la integrasa. Recomienda: trax. primario 2 ITIAN + 1proteasa o 1ITINN. Combinacin basa: Evitar el uso de 2 agentes del mismo anlogo de nuclesido Evitar que se solapen las toxicidades y las caractersticas genotpicas y fenotpicas del virus En cuenta los factores del , como los sntomas de la enfermedad y las afecciones concomitantes Considerar la influencia de las interacciones farmacolgicas Ofrecer facilidades para que se pueda cumplir la pauta de admn., que con frecuencia es compleja. Obj. del trx.: consisten en suprimir de un modo mximo y duradero la replicacin del virus restaurar y preservar la funcin inmunitaria reducir la morbilidad y mortalidad por el VIH mejorar la calidad de vida.

Nuclesidos de la Transcriptasa Inversa - Transcriptasa Inversa Anlogos de Nucleosidos (ITIAN ):

Abacavir Lamivudina Tenofovir Zidovudina Emtricitabina didanosina (ddI) estavudina (D4T)

Mecanismo de accin de ITIAN :

ITIAN son anlogos de los ribsidos (nuclesidos o nucletidos que contienen ribosa) naturales, que carecen de un grupo 3'-hidroxilo. Despus de penetrar en las clulas
Son fosforilados x diversas celulares Para convertirse en el anlogo trifosfato correspondiente Qs incorporado preferentemente al ADN vrico x transcriptasa inversa del virus.

Como consecuencia de la ausencia del grupo 3'-h idroxilo, no puede formarse un enlace 3'-5'-fosfodister entre el trifosfato de nuclesido que se incorpora y la cadena creciente de ADN, y finaliza el alargamiento de dicha cadena. Las afinidades de los frmacos x muchas ADNpoli de las clulas del husped son <es q las existentes x transcriptasa inversa del VIH, aq la polimerasa y mitocondrial del ADN es sensible a []teraputicas.

Farmacocintica de ITIAN

Eliminan: va renal Todos ajustan de las dosis insuficiencia renal *abacavir metabolizado por la alcohol deshidrogenasa y la glucuroniltransferasa. Cuando la depuracin de la creatinina es 50 ml/min ajustar dosis.

Efectos adversos de ITIAN

Acciones txicas x ADNpolim mitocondrial en ciertos tejidos. Los didesoxinudesidos: > afinidad por la ADN polim mito.
genera toxicidad: zalcitabina neuropatas perifricas pancreatitis didanosina lipoatrofia. Estavudina +d1 ITIAN procurar q no se solapen las toxicidades.

Todos ITIAN txica heptica potencialmente mortal

Caracteriza:
acidosis lctica hepatorhegalia con esteatosis. .

Interaccione s farmacolgicas de ITIAN X excrecin renal de los ITIAN NO interacciones farmacolgicas

*:
zidovudina tenofovir

Resistencia de ITIAN :
La mutacin +frecuente se produce a nivel del codn 184 vrico
confiere 1 grado de resistencia frente a la lamivudina Restaura la sensibilidad a la zidovudina y al tenofovir.

Resistencia cruzada y antagonismo los agentes de la = clase d anlogos

Timidina Citosina Guanosina adenosina

X est contraindicado utilizar frmacos de la misma clase zidovudina + estavudina

Abacavir

Anlogo de la guanosina Cierta resistencia cruzada con las cepas resistentes a la AZT y a la lamivudina. Absorbe : v.o. Metabolitos aparecen en la orina > frmaco metaboliza: no dependientes del citocromo P450. Se han identificado un derivado del cido carboxlico y una forma glucuronada. Los EA comunes : trastornos gastrointestinales Cefalea Mareos Aprox. 5% de los casos aparece una "reaccin de hipersensibilidad fiebre farmacolgica 1 o + sig. sntomas: exantema, trastornos digestivos, malestar general dificultad respiratoria sensibilizados NUNCA una nueva dosis de prueba reaccin letal. Pprueba gentica de HLA pa investigar la posibilidad aparezca reaccin. Algunas RA habitualmente: Astenia Transtonos digestivos Exantemas cutanesos Fiebre

Lamivudina

Lamivudina : TRAX. DE LAS INFECCIONES VRICAS HEPTICAS

Este anlogo de la citosina ADNpolim del VHB transcriptasa reversa VIH Fosforila x de la clula husped a su forma de trifosfato (activa) . competitivamente la ADNpolim del VHB *+cuyos efectos ADN polim del husped son insignificativas. Como ocurre con muchos anlogos los nucletidos La semivida intracelular del trifosfato es muchas horas (+) prolongada que su semivida plasmtica Permite administrar el frmaco (+) espaciado Trax. crnico niveles plasmticos del ADN del VHB Mejora de los marcadores bioqumicos < inflamcin heptica. Absorbe bien v.o. Distribuye ampliamente. Semivida plasmtica: 9 h. Elimina: 70% SIN cambios orina. La insuficiencia renal moderada : necesario reducir las dosis (depuracin de creatinina < a 50 ml/min) Bien tolerada Raro: Cefalea Mareos

Lamivudina : TRAX. VIH

 La lamivudina 2'-desoxi-3'-tiacitidina, 3TC Trx. VIH

AZT NO Anlogos de la citosina x antagonismo

Pone fn a la sntesis de la cadena provrica de ADN transcriptasa inversa del VIH y el VHB. NO interfiere en la sntesis del ADNmit NO afecta a las clulas precursoras de la medula sea. Buena biodisponibilidad Adm. Oral Excrecin x va renal y se tolera bien

Tenofovir

1er frmaco aprobado con estructura anloga a la de los nucletidos un fosfonato de nuclesido acclico anlogo del 5'-monofosfato de adenosina. Las convierten en difosfato, que es el transcriptasa inversa VIH. Resistencia cruzada con otros ITIAN cepas resistentes a la AZT conservan su sensibilidad al tenofovir. Tomarse con las comidas, pa biodisponibilidad Semivida prolongada Admin. 1vD > recupera sin cambios en la orina eliminacin:filtracin y secrecin activa. Hay que controlar el nivel de creatinina srica y ajustar las dosis en caso de insuficiencia renal. Son frecuentes RA trastornos digestivos: nuseas, diarrea y vmitos El nico ITIAN con interacciones farmacolgicas significat ivas: [] ddl hasta tal punto que es necesario las dosis de sta si se administran los dos frmacos de modo simultneo NO se recomienda adems las [] de_atazanavir, y esto obliga a reforzar el atazanavir con ritonavir para mantener unas [] eficaces del primero en caso de que se administre tambin tenolvir.

Zidovudina

Autorizada en 1987, el primer frmaco disponible para el tratamiento de las infecciones por el VIH fue el anlogo de la pirimidina, la 3'-azido-3'desoxitimidina (AZT), cuyo nombre genrico es zidovudina. Autorizado en nios y adultos Prevencin de la infeccin prenatal en la embarazada. Profilaxis expuestos VI H. Absorbe administracin oral. Con los alimentos, las [] mx. pueden ser + pero la cantd total d frmaco absorbido NO afectada. La penetracin en la BHC es excelente Semivida : 1 h semivida intracelular : 3 h. > parte glucurona en el hgado Excreta: orina Aparente especificidad Txica para la mdula sea Tbn frecuente: cefaleas. Toxicidad potencia glucuronacin x adm. : 5 probenecid evitarse paracetamol Lorazepam usarse con precaucin
Indometacina Cimetidina

Estavudina y la ribavirina
Se activan por las mismas vas intracelulares NO

Emtricitabina

Derivado fluorado de la lamivudina transcriptasa reversa del VIH y el VHB. Tan eficaz lamivudina trx. infecciones x VIH. Activ. v.o. Biodisponibilidad media: 93%. Semivida plasmtica:10h Semivida intracelular 39h Elimina: sin modificar x orina. No efecta isoenzims del citocromo P450 Carece de interacciones significativas con otros frmacos. EA ms frecuentes: Cefaleas Diarrea Nuseas Exantemas. Causa hiperpigmentacin palmar y plantar Asociado acidosis lctica hgado graso hepatomegalia. Al suspender la admin. VIH puede empeoramiento de la hepatitis.

didanosina (ddI)

 2do frmaco autoriz VIH-1 fue la didanosina (didesoxiinosina, ddl) Carece de los grupos 2-y 3'- hidroxilo. Entrar clula husped biotransforma en trifosfato de didesoxiadenosina (ddATP) a travs de una serie de reacciones que consisten en la fosforilacin de la ddl, la animacin a monofosfato de didesoxiadenosina y la ulterior fosforilacin = AZT, la ddATP resultante se incorpora a la cadena de ADN y pone fin a su alargamiento. Labilidad medio cido absorcin de mejora en ayunas. Penetra en LCR, <grado q AZT. 55% aparece en la orina La pancreatitis potencialmente letal Efecto txico importante Necesario controlar los niveles de amilasa srica. Accin txica que limita las dosis la neuropata perifrica. EA son ddl y estavudina NO se recomienda el uso

estavudina (D4T)

 Anlogo de la timidina con un doble nlace los carbonos 2'y 3' del azcar. Potente celulares, como las ADNpolim. 13 y y, y la sntesis del ADNmit. , con la consiguiente accin txica. Absorbe casi completamente tras la ingestin oral NO se ve afectado por la presencia de alimentos. Atraviesa la BHEC excreta : orina Insuficiencia renal interfiere en su eliminacin. Accin txica (+) importante y frecuente: neuropata perifrica Lipoatrofia hiperlipidemia.

Transcriptasa Inversa No analogos nuclesidos- ITINN EMPLEADOS PARA TRATAR El SIDA

Efavirenz Nevirapina

 no competitivos Muy selectivos de la transcriptasa inversa del VIH-1 . Se unen a la transcriptasa inversa del VIH en un lugar adyacente al sitio activo, donde inducen un cambio estructural que No requieren actv. x celulares. Ventaja:
ausencia de efectos sobre los elementos hematopoyticos del husped resistencia cruzada con los ITIAN.

Asocian a resistencias cruzadas dentro de la clase de los ITIN Interacciones farmacolgicas y una incidencia de reacciones de hipersensibilidad exantemas.

Efavirenz

 causa de las cifras de clulas CD4+ de la carga vrica comparables a los obtenidos con los proteasa en la utilizacin conjunta con los ITIAN x ITINN de eleccin en las recomendaciones del DHHS. Adm oral Distribuye bien x organismo, incluido el SNC biodisponibilidad cuando se toma con una comida rica en grasas. Dosis teraputicas > parte del frmaco UP 99% (albmina plasmtica) Semivida 40 h permite adm. 1vd Metaboliza ampliamente a productos inactivos. Potente inductor citocromo P450 *+ frmacos q son sustratos de dicho sistema >ra EA son tolerables y estn en relacin con SNC:
Mareos Cefalea pesadillas prdida de la capacidad de concentracin

experimenta estos trastornos, que suelen resolverse en unas pocas semanas. Exantema es el otro efecto adverso ms comn incidencia aprox 25%. Reacciones graves, potencialmente letales. NO @

Nevirapina

 utiliza con otros antirretrovricos trx. infecciones x VIH-1 en adultos y nios. Potencial accin hepatotxica grave NO iniciarse la adm. en las mujeres con cifras de clulas T CD4+ 250/mm3 NO iniciarse la adm. en hombres con cifras de clulas T CD4+ 400/mm3. Absorbe bien : v.o. Absorcin no se ve afectada x los alimentos o los anticidos. Naturaleza lipfila: llegada feto leche materna, Distribucin x los tejidos, incluido el SNC Eliminacin depende de su metabolizacin > parte se elimina orina forma de glucurnidos de los metabolitos hidroxilados Inductor de la familia CYP3A4 de las enzimas del citocromo P45 , metabolizadoras de frmacos.

metabolismo de los proteasa, pero en la > NO es necesario ajustar las dosis. metabolismo de diversos frmacos: anticonceptivos oral Ketoconazol Metadona metronidazol Quinidina teofilina warfarina. EA +frecuencia Exantema fiebre ceflea elevacin de las transaminasas sricas hepatotoxicidad letal Efectos dermatolgicos graves El sndrome de Stevens-Johnson necrlisis epidrmica txica Es obligado un perodo de 14 das de ajuste a la de la dosis para reducir el riesgo de que surjan re acciones epidrmicas graves.

de la Proteasa del HIV-1 PARA TRATAR LA INFECCIN POR VIH :

Atazanavir Ritonavir Indinavir Lopinavir Nelfinavir saquinavir

 proteasa del VIH han modificado significativamente el curso enfermedad vrica. En el plazo de 1 ao tras su intraduccin # x SIDA USA , aq al parecer se est equilibrando la tendencia.

Mecanismo de accin de la Proteasa

reversibles de la aspartil proteasa del VIH enzima vrica responsable de la escisin de la poliprotena vrica en una serie de enzimas esencia les (transcriptasa inversa, proteasa e integrasa) y protenas estructurales. Afinidad aprox. 1.000 veces >x enzimas del VIH-1 y el VIH-2 q x proteasas humanas comparables, como la renina y la catepsina D/E. Esto explica su toxicidad selectiva. impide q maduren las estructuras vricas y da lugar a la produccin de viriones no infectantes. NO han recibido nunca antirretrovricos Trx. proteasa +2s ITIAN viremia hasta niveles indetectables en el 60 a 95% de los casos. Los fracasos falta de colaboracin del paciente.

 > escasa biodisponibilidad por v.o. Las comidas ricas en grasas

Farmacocintica de la Proteasa

biodisponibilidad de algunos de estos frmacos nelfinavir y el saquinavir biodisponibilidad indinavir no influyen biodisponibilidad en la de otros.

Sustratos pala isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 Metabolizados tambin por otras isoenzimas P450. Metabolismo es extenso Cantidad muy pq elimina sin cambios por la orina ajustar las dosis en la insuficiencia renal Distribucin en algunos tejidos puede verse afectada xq son sustratos para la glucoprotena P, responsable de la expulsin celular de multiples frmacos. Bomba de expulsin en las clulas endoteliales de los capilares cerebrales puede limitar el acceso al SNC. Se unen protenas del plasma glucoprotena cida 1. []de dicho glucoprotena en rpt traumatismos y a la ciruga.

Efectos Adversos de la Proteasa

Causan a menudo: Parestesias Nuseas Vmitos diarrea Tbn trs. del metabolismo de la glucosa y de los lpidos Diabetes Hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia. Adm. crnica redistribucin de la grasa: prdida adiposa en las extremidades acumulacin en el abdomen Acumulacion en la base del cuello tm. mamario. Alter. fsicas pueden indicar a otros que el es sero+.

Interacciones farmacolgicas de la Proteasa

Problema comn xq NO son solamente sustratos sino tbn potentes de las isoenzimas CYP. La potencia inhibidora de los diferentes compuestos vara desde la del ritonavir, el ms potente, ala del saquinavir, el menos potente. Son muy frecuentes. Los frma cos cuya metabolizacin es la base para que finalice su efecto pueden acumularse a niveles txicos. Corno ejemplos de interacciones potencialmente peligrosas por la administ racin de frmacos cont raindicados con los inh ibidores de la proteasa cabe citar la rab domilisis asociada a la simvastatina o la /ovastatina, la sedacin excesiva asociada al midazolam o el triazolam,y la depresin respiratoria con el fentanilo (fig. 38.30). Otros frmacos cuyas interacciones requieren la modificacin de las dosis y cierta precaucin son la warfarina, el sildenafilo y la fenitona Adems, los inductores de las isoenzimas CYP pueden disminuir las concentraciones plasmticas de la proteasa a niveles subptimos, lo cual contribuye al fracaso del tratamiento. Frmacos como la rifampicina o el hiprico tambin estn contraindicados con los inhibidores de la proteasa. Hay que prestar mucha atencin a estas interacciones perjudiciales.

Resistencia de la Proteasa
Se produce resistencia por acumulacin de mutaciones escalonadas en el gen de la proteasa. Las mutaciones iniciales disminuyen la capacidad del virus para replicarse, pero de la acumulacin de mutaciones surgen viriones con altos niveles de resistencia a la proteasa. Las concentraciones subptimas aceleran la aparicin de cepas resistentes.

Atazanavir

H. Atazanavir (ATV) El atazanavir, que inhibe la proteasa del VIH, no est relacionado estructuralmente con otros inhibidores de la proteasa. La combinacin de atazanaviry ritonavires la preferible para la administracin una vez al da de inhibidores de la proteasa. El atazanavir se absorbe bieri por v.o. La presencia de alimentos aumenta la absorcin y la biodisponibilidad. El frmaco se encuentra con frecuencia unido a las protenas (86%) y experimenta una gran biotransformacin, catalizadaporla CYP3A4. Se excreta principalmente por la bilis. Su semivida es de unas 7 h, pero slo es necesario administrarlo una vez al da. El atazanavir es un inhibidor competitivo de la glucuroniltransferasa y entre sus efectos adversos cabe citar la hiperbilirrubinemia benigna con ictericia. El atazanavir prolonga el intervalo PR y enlentec la frecuencia cardaca. El frmaco presenta un menor riesgo de provocar hiperlipidemia, pero se desconoce si se asocia a una probabilidad menor de causar resistencia a la insulina y lipodistrofia, como se observa con otros inhibidores de la proteasa. Como otros frmacos de esta clase, el atazanavir es un potente inhibidor de la CYP3A4 y presenta muchas interacciones farmacolgicas potenciales. Est cont raindicado con los inhibidores de la bomba de protones y su adm.inist racin debe separarse 12 h de la de antagonistas H2 y anticidos.

Ritonavir

B. Ritonavir (RTV) El ritonavir ha dejado de usarse como nico inhibidor de la proteasa; en cambio, se emplea como "reforzador farmacocintico" de otros inhibidores de la proteasa. El ritonavir es un potente inhibidor de la CYP3A, y su administracin conjunta (a dosis bajas) aumenta la biodisponibilidad del segundo inhibidor de la proteasa utilizado, y a menudo permite espaciar ms las dosis. El aumento de las concentraciones de Cmin resultante de los "inhibidores de la proteasa reforzados" ayuda tambin a prevenir la aparicin de resistencia. Por lo tanto, estos "inhibidores de la proteasa reforzados" son los frmacos de uso preferente en las recomendaciones del DHHS. La metabolizacin y la excrecin biliar son los mtodos principales de eliminacin. El ritonavirtiene una semivida de 3 a 5 h. Debido a que in- hibe principalmente las isoenzimas del citocromo P450, se han identificado numerosas interacciones farmacolgicas. El ritonavir autoinduce adems su metabolizacin y la de algunos sustratos. Los efectos adversos ms comunes son nuseas, vmitos, diarrea, cefalea y parestesias peribucales.

Indinavir

D. lndinavir (IDV) El indinavir se absorbe bien por v.o. y, de todos los inhibidores de la pro-~~teasa, es el que menos se une a las protenas (60%). La acidez gstrica es necesaria para su absorcin.Disminuye la absorcin cuando se administra con las comidas, aunque puede tomarse un ligero bocadillo bajo en grasas. El ritonovirevita este problema y permite adems la administracin dos veces al da, El indinavir se elimina por metabolizacin y depuracin heptica, y hay que reducir las dosis en caso de insuficiencia heptica. Elindinavirtiene la srnivida ms breve de todos los inhibidores de la proteasa, 1,8 h. Se tolera bien, aunque con predominio habitual de los sntomas digestivos y 1a cefarea. Elindinavir provoca caractersticamente nefrolitiasis e hiperbilirrubinemia~ Es importante mantener una hidratacin :decuada para disminuir la formacin de clculos renales; para ello, los pacientes han de beber al menos 1,5 L de agua al da. La redistribucin de la grasa es particularmente molesta con este frmaco.

Lopinavir

G. Lopinavir {LPVr) El lopinavires un peptidomimtico inhibidor de la proteasa. Es uno de los inhibidores de la proteasa preferentes, segn las recomendaciones del DHHS. El fopinavir presenta una biodisponibilidad intrnseca muy escasa; que aumenta sustancialmente al in cluir en la formulacin una dosis baja de ritonovir. Los efectos adversos ms frecuentes del lopinavir son los de tipo gastrointestinal y la hipert rigliceridemia, adems de los propios de los inhibidores de la proteasa. Como otros miembros de esta clase, el lopinavir puede inhibir el metabolismo de otros frmacos, obligando a modif icar las dosis o a abstenerse del uso combinado. Hay que evitar los inductores enzimticos y el hiprico, pues disminuyen las com:en~rac iones plasmticas dellopinavir. La solucin oral contiene alcohol; por lo tanto, la administracin de disulfiram o metronidazol puede originr re;ctiones desagradables.

Nelfinavir

E. Nelfinavir (NFV) El nelfinavires un inhibidor no peptdico de la proteasa. Se absorbe bien y no requiere unas condiciones estrictas alimentarias o hdricas, aunque se administra habitualmente con las comidas. El nelfirwvirse metaboliza por la accin de varias isoenzimas CYP. El p'rincipal metabolitci del nelfinavir, producido por la isoenzima CYP2C19, posee una actividad antivrica equivalente a la del compuesto original, pero sus concentraciones plasmticas son slo el 40% de las que alcanza este ltimo. El nelfinavir es el nico inhiiJidorde la proteasa que no puede reforzarse conritonavir, por- . \ que no se metaboliza extensamente por accin de la CYP3A.La semivida del nelfinavir es de 5 h. La diarrea es el efecto adverso ms comn y pue-. de controlarse con loperamida. Al igual que otros miembros de esta clase, el nelfinavirpuede inhibir el metabolismo de determinados frmacos, lo que obliga a modificar las dosis o abstenerse del uso conjunto.

saquinavir

C. Saquinavir (SQV) Para aumentar al mximo la biodisponibilidad de este frmaco, se administra con una dosis baja de ritonavir. Las comidas ricas en grasa tambin a um ent~n su absorcin. La eliminacin del saquinavir se realiza principalmente por metabolismo, seguida de excrecin biliar. Su semivida es de 7 a 12 h, y esto obliga a administrar varias dosis diarias. Hay que evitar en lo posible los frmacos que aumentan el metabolismo del saquinavir, como la rifampicina, la rifabutina, la nevirapina, el efavirenz y otros indl.Jctores enzimticos. Los efectes adversos ms LOmunes del saquinavir sn cefalea, astenia, diarrea, nuseas y otros trastornos gastrointestinaLes. Puede producirse un aumento de los niveles de aminotransferasas hepticas, sobre todo en los pacientes con hepatitis B oC concomitantes.

Inhibidores de Fusin:
Enfuvirtide

IX. INHIBIDORES DE LA ENTRADA USADOS PARA TRATAR LA INFECCIN PORVIH . . . A. Enfuvirtida La enfuvirtida es el primero de una nueva clase de antirretrovriCos qmo- _ cid os como inhibidores de la entrada. La enfuvirtido es un inhibidor de !.a fus in. Para que el VIH penetre en la clula husped,_ debe fusion~r su membrana con la de esta ltima -gracias a cambios estructurales en la glu~ coprotena gp4l trarismembrana vrica, que tienen lugar cuando el VIH se une a la superficie de la clulahusped. La enfuvirtidaes un pptido con . 36 aminocidos que se-une a gp41 ,e impide lbs mencionados cambios estructurales. En combinacin con otros antirretrovricos, la enfuvirtida est autorizada para los pacientes ya tratados y que presentan replicacin v- rica a pesar de estar recibiendo frmacos antirretrovricos. En su calidad de pptido, debe administrarse por va s.c. La mayora de los efectos adversos estn relacionados con la inyeccin, por ejemplo el dolor, el eritema, la induracin y los ndulos, que aparecen en casi todos los pacientes. Slo el 3% abandona el tratamiento por este motivo. La enfuvirtido debe reconstituirse antes de su administracin. Se trata de un medicamento de precio elevado.