ANALIZA I CONTROLUL MEDICAMENTELOR CUPRINS

VOLUMUL I CAPITOLUL 1 CALITATEA MEDICAMENTULUI. OBIECTIVE I PROBLEME 1.1. Organizarea controlului de medicamente n Romnia 1.2. Norme naionale actuale elaborate de Agenia Naional a Medicamentului, referitoare la calitatea medicamentelor 1.2.1. Hotrrea Nr. 4/18.02.1999 a Ageniei Naionale a Medicamentului - ANM 1.2.2. Regulile de bun practic de laborator 1.2.3. Norme privind aplicarea Regulilor de Bun Practic de Laborator 1.2.4. Hotrrea Nr. 6/18.02.1999 privind activitatea Ageniei Naionale a Medicamentului n domeniul Inspeciei Farmaceutice 1.3. Concepte i norme internaionale privind calitatea medicamentului 1.4. Cadrul juridic internaional 1.5. Norme privitoare la asigurarea calitii procesului de preparare a medicamentelor 1.5.1. Asigurarea calitii procesului de preparare a medicamentelor 1.5.2. Norme de bun fabricaie 1.5.3. Norme de bun practic n laboratoarele de analiz 1.5.4. Norme de acreditare a laboratoarelor de analiz i control 1.5.5. Unele aspecte ale managementului i acreditarea laboratoarelor de analiz din universiti CAPITOLUL 2 STABILITATEA MEDICAMENTELOR 2.1. Noiuni introductive 2.2. Calcule de stabilitate 2.3. Degradarea unor medicamente prin hidroliz 2.4. Degradarea unor medicamente prin oxidare 2.5. Validarea stabilitii medicamentelor CAPITOLUL 3 PURITATEA SUBSTANELOR FARMACEUTICE 3.1. Puritatea substanelor, grade de puritate 3.2. Contaminarea chimic, surse i evaluare 3.3. Puritatea apei i obinerea apei pure 3.3.1. Obinerea apei distilate 3.3.2. Obinerea apei pure prin deionizare 3.3.3. Obinerea apei pure prin procese de membran 3.4. Substane etalon i materiale farmaceutice de referin 3.4.1. Rolul substanelor etalon 3.4.2. Materiale de referin pentru analiza farmaceutic 3.4.2.1. Aspecte generale 3.4.2.2. Substane farmaceutice de referin

3.4.2.3. Durata de via/pstrare i data de expirare 3.4.2.4. Standarde pentru impuriti farmaceutice 3.4.2.5. Utilizare, siguran i manipulare 3.4.2.6. Materiale de referin pentru impuriti organice volatile fabricate de Radian International, USA 3.4.2.7. Substane controlate 3.4.2.8. Informaii generale de comand 3.5. Farmacopeea American i formularul de standarde de referin (National Formulary Reference Standards NF) de la Convenia Farmacopeii USA, Inc. 3.6. Substane de referin, preparate biologice de referin i spectre dup Farmacopeea European (EP) 3.7. Substane de referin ale Farmacopeii Britanice - BP 3.8. Farmacopeea Francez (PF) 3.9. Farmacopeea Japonez - JP 3.10. Farmacopeea Elveian - SP, Swiss Pharmacopoeia (Pharmacopoeia Helvetica VIII, Supplement 1999) 3.11. Organizaia Mondial a Sntii - OMS 3.12. Surse de informare 3.13. Substane de referin pentru analiza impuritilor farmaceutice 3.14. Materiale de referin pentru macrodozri, microdozri i pentru analiza elementelor n urme 3.15. Uniti de msur i conversia lor CAPITOLUL 4 ETAPELE ANALIZEI I CONTROLULUI MEDICAMENTELOR 4.1. Prelevarea probelor pentru analiz 4.1.1. Prelevarea probelor din depozite 4.1.2. Prelevarea probelor din farmacii 4.2. Controlul organoleptic 4.3. Determinarea unor nsuiri fizice, chimice i fizico-chimice 4.3.1. Determinarea solubilitii 4.3.2. Aprecierea aspectului soluiilor 4.3.3. Determinarea densitii relative 4.3.4. Pierderea prin uscare 4.3.5. Reziduu prin calcinare 4.3.6. Determinarea apei 4.3.7. Determinarea pH-ului 4.3.8. Osmolalitatea i determinarea ei 4.3.9. Determinarea punctului de fierbere 4.3.10. Determinarea indicelui de aciditate 4.3.11. Determinarea indicelui de hidroxil 4.3.12. Determinarea indicelui de ester 4.3.13. Determinarea indicelui de saponificare 4.3.14. Determinarea indicelui de iod 4.3.15. Determinarea indicelui de peroxid 4.3.16. Determinarea punctului de topire

4.3.17. Determinarea punctului de solidificare 4.3.18. Determinarea punctului de picurare 4.3.19. Vscozitatea. coeficieni de vscozitate 4.3.19.1. Noiuni generale 4.3.19.2. Vscozitatea laminar de forfecare 4.3.19.3. Vscozitatea aparent sau dinamic 4.3.19.4. Vscozitatea cinematic 4.3.19.5. Vscozitatea soluiilor 4.3.19.6. Factorii care influeneaz vscozitatea 4.3.19.7. Tipuri principale de lichide i de curgere 4.3.19.8. Aparate pentru determinarea vscozitii 4.3.19.9. Reometre 4.4. Identitatea medicamentelor 4.4.1. Identificarea unor ioni anorganici biologic activi 4.4.2. Identificarea unor anioni organici 4.4.3. Noiuni de analiz organic elemental 4.4.4. Noiuni de analiz funcional organic 4.4.4.1. Determinarea hidrogenului mobil 4.4.4.2. Determinarea protometric n mediu neapos a gruprilor funcionale 4.4.4.3. Alte reacii de transformare 4.4.4.4. Transformarea unor grupri funcionale n compui fluoresceni sau activi n UV-VIS 4.4.4.5. Unele procedee de analiz funcional a fenolilor 4.4.4.6. Unele procedee de analiz funcional a aminelor 4.5. Limite de impuriti ale medicamentelor 4.5.1. Controlul limitelor de impuriti anorganice 4.5.1.1. Limita de amoniu 4.5.1.2. Limita de arsen 4.5.1.3. Limita de metale grele (conform FR X) 4.5.1.4. Limita de fier 4.5.1.5. Limita de calciu 4.5.1.6. Limita de zinc 4.5.1.7. Limita de carbonai 4.5.1.8. Limita de cloruri 4.5.1.9. Limita de fosfai 4.5.1.10. Limita de azotai 4.5.1.11. Limita de sulfai 4.5.2. Limita de impuriti organice carbonizabile 4.5.3. Limite de impuriti n vaccinuri (P.E.) 4.5.4. Impuriti n uleiuri grase (PE) 4.5.5. Determinarea solvenilor reziduali 4.5.6. Impuriti n gaze medicinale, conform PE CAPITOLUL 5 PROBLEME GENERALE ALE ANALIZEI 5.1. Tendine actuale n analiz

5.2. Metodologia general de analiz i control 5.2.1. Formularea i definirea problemei analitice 5.2.2. Obinerea unei probe reprezentative 5.2.3. Prepararea i pregtirea probei pentru analiz 5.2.4. Efectuarea separrilor 5.2.5. Efectuarea msurtorilor analitice 5.2.6. Calcularea rezultatelor analitice i evaluarea erorilor 5.3. Tratarea rezultatelor analitice 5.3.1. Exactitate i precizie 5.3.2. Erori sistematice 5.3.3. Erori aleatoare 5.4. Utilizarea statisticii la tratarea datelor analitice i laasigurarea calitii analitice 5.4.1. Intervalul de ncredere 5.4.2. Aplicarea statisticii la verificarea unei ipoteze 5.4.3. Compararea unei medii experimentale cu valoarea adevrat 5.4.4. Compararea a dou medii experimentale 5.4.5. Compararea preciziei msurtorilor 5.4.6. Detectarea erorilor personale grave 5.4.7. Estimarea limitei de detecie 5.4.8. Trasarea unei curbe de etalonare 5.4.9. Calibrarea prin reducerea lucrului experimental fr pierderi de informaie 5.4.10. Asigurarea calitii analitice 5.4.11. Teste de semnificaie 5.4.12. Performana analitic i reducerea zgomotului de fond CAPITOLUL 6 METODE DE PRECONCENTRARE I EXTRACIE N ANALIZA I CONTROLUL MEDICAMENTELOR 6.1. Introducere 6.2. Separarea substanelor prin schimbri de stare 6.2.1. Diagrame de schimbare a fazelor 6.2.1.1. Sublimarea 6.2.1.2. Liofilizarea 6.2.1.3. Distilarea 6.3. Concentrarea prin extracie 6.3.1. Extracia lichid-lichid 6.3.2. Procedee de extracie 6.3.2.1. Extracia simpl 6.3.2.2. Extracia repetat 6.3.2.3. Extracia n contracurent 6.3.2.4. Extracia sinergic 6.3.2.5. Extracia perechilor de ioni 6.3.2.6. Extracia cu fluide supercritice (SFE - Supercritical Fluid Extraction)

6.3.2.7. Extracia pe faz solid (SPE - Solid Phase Extraction) 6.3.2.8. Extracia n flux continuu CAPITOLUL 7 VALIDAREA METODELOR ANALITICE 7.1. Noiuni generale 7.2. Validarea unei metode standard 7.3. Aplicarea metodei spectrometriei de absorbie n UV ladeterminarea Vitaminei D3 din Vitaminol, dup separare HPLC 7.4. Unele aspecte ale validrii metodelor lichid-cromatografice 7.5. Unele aspecte privind validarea fabricrii medicamentelor

VOLUMUL II INTRODUCERE ABREVIERI CAPITOLUL 1 CROMATOGRAFIA. APLICAII N ANALIZA SI CONTROLUL MEDICAMENTELOR 1.1. Noiuni generale 1.2. Bazele teoretice ale cromatografiei 1.2.1. Parametrii cromatografici 1.2.2. Eficacitatea coloanei cromatografice 1.2.3. Simetria picurilor i modificarea formei lor 1.2.4. Lrgirea picurilor i diluia cromatografic 1.2.5. Rezoluia separrii cromatografice 1.2.6. Detecia analiilor separai cromatografic 1.2.7. Aplicaiile metodelor cromatografice 1.3. Cromatografia de lichide de nalt performan 1.3.1. Cromatografia HPLC pe coloan 1.4. Unele preocupri actuale privind optimizarea continu a metodelor cromatografice de analiz 1.4.1. Dezvoltarea fazelor staionare pe baz de carbon poros grafitat 1.4.2. Utilizarea n HPLC a unor faze staionare cu acces restrictiv 1.4.3. Aplicaii ale HPLC pe coloane DiscoveryC18 i RP-Amide C16 n analiza i controlul medicamentelor 1.4.4. Creterea eficienei separrilor de medicamente utiliznd dou coloane cu sistem de comutare rapid i gradieni 1.4.5. Separri cromatografice ale moleculelor chirale 1.5. Electrocromatografia capilar (CEC) 1.5.1. Cuplajul electrocromatografiei capilare cu spectrometria de mas

1.6. Cromatografia cu fluide supercritice (SFC) 1.7. Cromatografia de excludere steric 1.7.1. Noiuni generale. Definiie, clasificare, tipuri de geluri 1.7.2. Mecanismul separrii pe geluri. Parametrii mai importani 1.8. Cromatografia de schimb ionic 1.8.1. Definiia i structura schimbtorilor de ioni 1.8.2. Proprieti fizico-chimice ale schimbtorilor de ioni 1.8.3. Deplasarea echilibrelor de schimb ionic i factorii care o influeneaz 1.8.4. Fenomenul Donan 1.8.5. Modul de operare n ioncromatografie 1.9. Cromatografia planar 1.9.1. Cromatografia pe hrtie 1.9.2. Cromatografia pe strat subire (CSS) 1.9.3. Evaluarea densitometric a cromatogramelor CSS 1.10. Cromatografia de gaze 1.10.1. Definiie. Aparatura 1.10.2. Coloane, faze staionare i mobile 1.10.3. Condiii de operare n cromatografia de gaze 1.10.4. Detectori utilizati n cromatografia de gaze 1.10.4.1. Detectorul de conductibilitate termic 1.10.4.2. Detectorul cu ionizare n flacr 1.10.4.3. Detectoul termoionic 1.10.4.4. Detectorul prin fotometrie de flacr 1.10.4.5. Detectorul cu captur de electroni 1.10.5. Aplicaii ale cromatografiei de gaze n controlul medicamentului 1.10.6. Cuplajul GC-MS pentru analiza rapid n radiaii moleculare supersonice 1.10.7. Cuplajul LC-GC 1.10.8. Cuplajul HPLC-HRGC 237 CAPITOLUL 2 ELECTROFOREZA 2.1. Noiuni introductive 2.2. Electroforeza zonal 2.3. Factorii care influeneaz electroforeza 2.4. Imunoelectroforeza 2.5. Electroforeza prin izofocalizare 2.6. Electroforeza bidimensional 2.7. Electroforeza capilar 2.7.1. Electroforeza capilar zonal 2.7.2. Electroforeza capilar micelar 2.7.3. Electroforeza capilar pe gel 2.7.4. Separarea enantiomerilor prin CE n contracurent 2.7.5. Aplicarea electroforezei capilare n analiza i controlul medicamentelor ilicite

2.7.6. Separri CE chirale 2.7.7. Utilizarea electroforezei, n preconcentrarea unor medicamente prin bio sau imunoafinitate CAPITOLUL 3 NOIUNI GENERALE REFERITOARE LA METODELE OPTICE SPECTRALE DE ANALIZ CAPITOLUL 4 SPECTROMETRIA DE ABSORBIE N ULTRAVIOLET I N VIZIBIL 4.1. Domeniul spectral UV - VIS. Originea absorbiei 4.2. Absorbia luminii. Tranziii electronice 4.3. Producerea culorii. Cromofori. Solvatocromie.Deplasri bato i hipsocrome 4.4. Spectrofotometria UV-VIS 4.5. Legea fundamental a absorbiei 4.6. Abateri de la legea Lambert-Beer. Erori datorate instrumentelor 4.7. Determinri cantitative. Curba de calibrare 4.8. Utilizarea spectrelor electronice pentru studii de structur - activitate 4.9. nregistrarea spectrelor 4.10. Determinarea valorii pKa din msurtori spectrofotometrice 4.11. Exemple de spectre UV ale unor substane medicamentoase 4.12. Spectrometria derivat CAPITOLUL 5 SPECTROMETRIA ATOMIC 5.1. Spectrometria de absorbie atomic i de emisie atomic n flacr 5.2. Spectrometria de absorbie atomic electrotermal 5.3. Spectrometria atomic de emisie n plasm 5.4. Aplicaii ale spectrometriei atomice CAPITOLUL 6 SPECTROMETRIA N INFRAROU 6.1. Regiuni spectrale IR. Moduri de vibraie molecular 6.2. Obinerea spectrelor IR i interpretarea lor 6.2.1. Etape n nregistrarea spectrelor IR 6.2.1.1. Etape la nregistrarea spectrelor n IR apropiat 6.3. Spectrometre cu transformare Fourier 6.4. Spectrometria de difuzie Raman 6.5. ntocmirea unei biblioteci de spectre IR de referin pentru medicamente CAPITOLUL 7 SPECTROFLUORIMETRIA 7.1. Noiuni generale 7.2. Msurarea intensitii fluorescenei 7.3. Polarizaia de fluorescen

CAPITOLUL 8 SPECTROMETRIA DE FLUORESCEN CU RAZE X 8.1. Noiuni introductive 8.2. Spectrul de fluorescen X 8.3. Detectoare de fluorescen X 8.4. Analizorul cu raze X cu energie dispersiv (EDX) CAPITOLUL 9 SPECTRE DE MICROUNDE 9.1. Studiul cantitativ al energiei de rotaie CAPITOLUL 10 METODE OPTICE NESPECTRALE 10.1. Polarimetria 10.1.1. Noiuni generale 10.1.1.1. Lumina polarizat 10.1.2. Stereoizomerie, enantiomeri 10.1.3. Polarimetrul 10.2. Dispersia rotatorie 10.3. Dicroismul circular 10.4. Refractometria 10.5. Turbidimetria i nefelometria CAPITOLUL 11 SPECTROMETRIA DE MAS 11.1. Noiuni generale 11.2. Aparatura. Spectrometrul de mas 11.3. Procedee de fragmentare a moleculelor 11.4. Detectoare 11.5. Performanele spectrometrelor de mas 11.6. Tipuri de analizoare de mas 11.6.1. Analizorul cu cmp magnetic 11.6.2. Analizorul electromagnetic 11.6.3. Analizori cu capcane de ioni 11.6.4. Analizorul cu filtru cvadrupol 11.6.5. Analizorul cu timp de zbor 11.7. Unele aplicaii analitice ale spectrometriei de mas 11.7.1. Cuplajul gazcromatografie-spectrometrie de mas (GC-MS) 11.7.2. Cuplajul cromatografie de lichide-spectrometrie de mas (HPLC-MS) 11.7.3. Identificarea unei molecule de analit 11.7.4. Determinarea formulelor brute 11.7.5. Stabilirea formulei moleculare 11.7.6. Utilizarea spectrometriei de mas n analiza cantitativ 11.7.7. Determinarea rapoartelor izotopice 11.7.8. Identificarea unui compus cu ajutorul spectrotecii MS 11.7.9. Alte aplicaii ale spectrometriei de mas n analiza i controlul medicamentelor

CAPITOLUL 12 SPECTROMETRIA DE REZONAN MAGNETIC NUCLEAR 12.1. Producerea spinului nuclear 12.2. Absorbia de radiaii i variaia energiei 12.3. Grupuri sau populaii de nuclee 12.4. Ecuaia Larmor 12.5. Deplasarea chimic i relaxarea 12.6. Deplasarea chimic i msurarea ei 12.7. Factorii care influeneaz deplasarea chimic 12.8. Cuplajul spin-spin i structura hiperfin 12.8.1. Cuplajul heteronuclear 12.8.2. Cuplaje homonucleare 12.9. Unele aplicaii cantitative ale RMN 12.10. Procedee utilizate n RMN 12.10.1. Rezonana magnetic nuclear cu unde continue 12.10.2. Rezonana magnetic nuclear cu impulsuri 12.10.3. Rezonana magnetic nuclear cu rezoluie joas 12.10.4. Unele date importante n analiza i controlul medicamentelor CAPITOLUL 13 METODE ELECTROCHIMICE N ANALIZA I CONTROLUL MEDICAMENTELOR 13.1. Noiuni generale 13.2. Procese redox n electroanaliz 13.3. Titrarea poteniometric 13.3.1. Montajul n titrarea poteniometric 13.3.2. Msurarea diferenei de potenial 13.3.3. Erori sistematice i aleatoare n titrarea poteniometric 13.3.4. Electrozi indicatori i de referin n titrarea poteniometric 13.3.4.1. Electrozi indicatori 13.3.4.2. Electrozi de referin 13.3.4.3. Electrozi membrane cationi i anioni selectivi 13.3.4.4. Electrozi membran modificat substane medicamentoase sensibili 13,3.5. Senzori microcip de siliciu 13.4. Voltamperometria i coulometria 13.4.1. Dozarea voltamperometric 13.4.2. Polarografia 13.4.2.1. Polarografia la curent continuu 13.4.2.2. Polarografia impulsional (cu impulsuri, pulspolarografia) 13.4.3. Voltamperometria cu redizolvare anodic (stripping voltametria) 13.4.4. Voltametria stripping puls diferenial adsorbtiv 13.4.5. Electrozi past de carbon utilizai n metodele voltamperometrice 13.5. Titrarea coulometric

13.5.1. Coulometria poteniostatic 13.5.2. Coulometria galvanostatic 13.6. Determinarea coulometric a apei, Karl Fischer 13.7. Aplicaii ale metodelor electroanalitice n analiza i controlul medicamentelor CAPITOLUL 14 METODE DE ANALIZ PRIN MARCAREA SUBSTANELOR 14.1. Noiuni introductive 14.2. Tehnici izotopice de analiz 14.2.1. Marcarea cu un radioizotop 14.2.2. Tehnica imunoenzimatic 14.2.3. Analiza radioimunologic (RIA) 14.2.4. Analiza fluoroimunologic (IFA) 14.2.5. Analiza prin activare neutronic (NAA) 14.2.5.1. Detecia i dozarea cu un spectrometru NAA 14.2.5.2. Determinarea prin diluie izotopic 14.2.5.3. Tehnica dozimetric CAPITOLUL 15 METODE TERMICE N ANALIZA I CONTROLUL MEDICAMENTELOR 15.1. Noiuni introductive 15.2. Analiza termogravimetric i termogravimetric derivat 15.3. Calorimetria cu scanare diferenial (DSC) 15.4. Analiza termomecanic (TMA) 15.5. Titrare entalpic sau termometric 15.6. Titrarea calorimetric izoterm CAPITOLUL 16 UTILIZAREA CHEMOMETRIEI N ANALIZA I CONTROLUL MEDICAMENTELOR 16.1. Preprocesarea probelor 16.1.1. Normalizarea 16.2. Netezirea sau curirea semnalului analitic de zgomotul de fond 16.2.1. Curirea medie 16.2.2. Curirea medie succesiv (continu, ciclic 16.2.3. Curirea median succesiv 16.2.4. Curirea polinomial succesiv 16.2.5. Curirea cu filtrul Fourier 16.3. Corecia liniei de baz 16.3.1. Abordarea prin modelare explicit 16.3.2. Derivarea 16.3.3. Diferena simpl continu (succesiv) 16.3.4. Diferena medie succesiv (continu) 16.3.5. Metoda Savitzky-Golay i metoda Gorry

16.4. Tipuri de funcii de calibrare 16.4.1. Nivelul unic de calibrare 16.4.2. Calibrarea nivel multiplu (multi-level) 16.5. Controlul calitii formulrilor farmaceutice 16.5.1. Controlul calitii formulrilor farmaceutice coninnd catecolamine 16.5.2. Designul statistic experimental aplicat la medicamente 16.5.3. Aplicarea designului statistic la determinarea nimesulidei i a combinaiei diazepam-otiloniu 16.5.4. Determinarea CZE a clorhidratului de rufloxacin 16.5.5. Utilizarea statisticii variate pentru determinarea altor medicamente 16.5.6. Designul Plackett-Burmann DICIONAR TEHNIC DE SPECIALITATE