MANAGEMENTUL RISCULUI N DOMENIUL CALITII 1.

Cuvnt nainte
Managementul riscului n domeniul calitii poate fi aplicat nu numai mediului de fabricaie ci i n conexiune cu dezvoltarea farmaceutic i pregtirea prii privind calitatea din dosarul de autorizare de punere pe pia. Acest ghid se aplic i autoritilor de reglementare n domeniul evalurii prii privind calitatea din dosarul de autorizare de punere pe pia, inspeciilor de bun practic de fabricaie i tratarea neconformitilor de calitate suspectate. Totui, pentru coeren, textul a fost inclus n Ghidul BPF ca Anexa 20 n anul 2010. De la crearea Prii a III-a a Ghidului de bun practic de fabricaie s-a ajuns la concluzia c Partea II este mai potrivit pentru publicarea sa. Ca parte a implementrii n UE a ghidului ICH Q9, n 2010 a fost introdus un amendament al Capitolului 1 a ghidului BPF. Acest amendament a ncorporat principiile managementului riscului n domeniul calitii n acest capitol. Textul acestui document, fosta Anex 20, rmne opional i furnizeaz exemple de procese i aplicaii ale Managementului Riscului n Domeniul Calitii.

Introducere
Principiile de management al riscului sunt folosite eficient n multe domenii de afaceri i de stat, incluznd domeniul financiar, cel de asigurri, securitatea muncii, sntate public, farmacovigilen precum i de ctre autoritile de reglementare n aceste domenii economice. Dei exist cteva exemple de utilizare a managementului riscului n domeniul calitii n industria farmaceutic de astzi, acestea sunt limitate i nu reflect integral avantajele pe care le poate oferi managementul riscului. n plus, importana sistemului calitii a fost recunoscut n industria farmaceutic i devine evident c managementul riscului n domeniul calitii este o component valoroas a unui sistem eficient al calitii. n mod obinuit, termenul de risc se definete ca o combinaie ntre probabilitatea apariiei unui fenomen nociv i gravitatea acestuia. Cu toate acestea, realizarea unei nelegeri comune a aplicrii conceptului de management al riscului ntre diferitele pri interesate este dificil, deoarece fiecare parte interesat percepe posibilitatea apariiei altor aspecte nocive, percepe altfel probabilitatea de apariie a fiecrui fenomen nociv i poate atribui graviti diferite fiecrui astfel de fenomen nociv. n ceea ce privete medicamentele, n ciuda diversitii prilor interesate, de la pacieni i medici pn la stat i industrie, protecia pacientului prin managementul riscului n domeniul calitii trebuie considerat ca fiind de cea mai mare importan. Fabricarea i utilizarea unui medicament, inclusiv a componentelor acestuia, implic n mod inevitabil un anumit grad de risc. Riscul cu care se confrunt calitatea acestuia este doar una dintre componentele riscului global. Este important de neles c, n cazul medicamentului, calitatea acestuia trebuie meninut pe toat 133

durata sa de via, astfel nct caracteristicile importante pentru calitatea acestuia s nu difere de cele utilizate n studiile clinice. O abordare eficient de management al riscului n domeniul calitii poate asigura ulterior calitatea superioar a medicamentului pentru pacient, prin asigurarea de mijloace proactive de identificare i control al problemelor de calitate care pot aprea n timpul dezvoltrii i fabricaiei. n plus, utilizarea managementului riscului n domeniul calitii poate mbunti procesul de luare a deciziilor n cazul apariiei problemelor de calitate. Un management eficient al riscului n domeniul calitii poate facilita luarea de decizii precum i mbunti calitatea acestora, poate spori ncrederea autoritilor de reglementare n capacitatea companiei de soluionare a riscurilor poteniale i poate influena pozitiv amploarea i nivelul de supraveghere din partea autoritii de reglementare. Scopul acestui document este acela de a oferi o abordare sistematic a managementului riscului n domeniul calitii. Acesta este utilizat ca document de baz sau resurs independent de documentele de calitate ICH, pe care le sprijin totui i vine n completarea practicilor, standardelor i ghidurilor privitoare la calitate din industria farmaceutic i mediul de reglementare. Documentul ofer n special ndrumri cu privire la principiile i cteva dintre instrumentele de management al riscului n domeniul calitii care pot permite att autoritilor de reglementare ct i industriei s ia decizii mai eficiente i bazate pe risc n ceea ce privete calitatea substanelor i medicamentelor pe toat durata acestora de via. Documentul nu este destinat instituirii de noi cerine din partea autoritilor de reglementare n afara celor curente. Utilizarea unui proces formalizat de management al riscului (care s foloseasc instrumente recunoscute i/sau proceduri interne, ca de ex. proceduri standard de operare) nu este ntotdeauna adecvat i nici necesar, fiind acceptabil i punerea n practic a unor procese informale de management al riscului (care s foloseasc instrumente empirice i/sau proceduri interne). Utilizarea adecvat a managementului riscului n domeniul calitii poate uura ndeplinirea obligaiilor industriei de a se conforma cerinelor de reglementare, dar nu clarific i nu se substituie unei comunicri adecvate ntre industrie i autoritile de reglementare.

2. Domeniu de aplicare
Acest ghid prezint principii i exemple de instrumente de management al riscului n domeniul calitii, care pot fi aplicate diferitelor aspecte ale calitii n domeniul farmaceutic. Astfel de aspecte includ dezvoltarea, fabricaia, distribuia i procesele de inspecie i depunere spre evaluare/evaluare pe toat durata de via a unei substane, medicament, produs biologic i produs obinut prin biotehnologie (inclusiv utilizarea de materii prime, solveni, excipieni, materiale de ambalare i etichetare pentru medicamente, produse biologice i produse obinute prin biotehnologie).

134

3. Principiile Managementului riscului n domeniul calitii

Urmtoarele sunt dou dintre principiile fundamentale ale managementului riscului n domeniul calitii: Evaluarea riscului n domeniul calitii trebuie s se bazeze pe cunoatere tiinific i s se raporteze n final la protecia pacientului; i Nivelul de efort, formalizare i documentare a procesului de management al riscului n domeniul calitii trebuie s fie proporional cu nivelul de risc.

4. Procesul general de management al riscului n domeniul calitii

Managementul riscului n domeniul calitii este un proces sistematic de evaluare, control, comunicare i evaluare a riscurilor n domeniul calitii medicamentului pe parcursul duratei de via a acestuia. n diagrama de mai jos (Figura 1) se prezint un model de management al riscului n domeniul calitii, putndu-se utiliza i alte modele. Accentul pus pe fiecare component din cadrul respectiv poate diferi de la caz la caz, dar un proces sntos are n vedere toate elementele i la un nivel de detaliu proporional cu riscul specific.

135

Figura 1: Prezentare general a unui proces tipic de management al riscului n domeniul calitii
Iniierea procesului de management al riscului n domeniul calitii

Estimarea riscului Identificarea riscului

innaceptabil

Instrumente de management al riscului

Analiza riscului Evaluarea riscului Comunicarea riscului

Controlul riscului Reducerea riscului Acceptarea riscului

Ieire/rezultatele procesului de management al riscului n domeniul calitii

Re-examinarea riscului Re-examinarea evenimentelor

Diagrama de mai sus nu nfieaz i nodurile de decizie deoarece acestea se pot lua n orice punct al procesului. Exemple de astfel de decizii pot fi revenirea la pasul anterior i strngerea de informaii suplimentare pentru ajustarea modelelor de risc sau chiar stoparea procesului de management al riscului pe baza informaiilor care susin o astfel de decizie. Not: Meniunea inacceptabil din diagram nu se refer numai la cerine statutare, legislative sau de reglementare ci i la nevoia de revenire la procesul de msurare a riscului. 4.1 Responsabiliti De obicei, dar nu invariabil, activitile de management al riscului n domeniul calitii se desfoar n cadrul unor echipe multidisciplinare. Atunci cnd se formeaz echipele, acestea trebuie s includ experi din domeniile corespunztoare (de ex. din departamentul pentru calitate, cel de dezvoltare, 136

mecanic, de reglementare, operaii de producie, vnzri i marketing, juridic, statistic i clinic) n afar de persoanele care cunosc procesul de management al riscului n domeniul calitii. Decidenii trebuie: S i asume responsabilitatea pentru coordonarea managementului riscului n domeniul calitii transversal prin diferite funciuni i departamente ale organizaiei; i S se asigure de definirea, implementarea i evaluarea procesului de management al riscului n domeniul calitii precum i de disponibilitatea resurselor adecvate. 4.2 Declanarea procesului de management al riscului n domeniul calitii Managementul riscului n domeniul calitii trebuie s cuprind procese sistematice proiectate n vederea coordonrii, facilitrii i mbuntirii calitii tiinifice a deciziilor referitoare la risc. Printre etapele posibile ale demersului de iniiere i proiectare a unui proces de management al riscului n domeniul calitii sunt urmtoarele: definirea problemei i/sau a riscului, precum i formularea de ipoteze pertinente pentru identificarea potenialului de risc; strngerea de informaii de baz i/sau de date cu privire la potenialul pericol, risc sau impact asupra sntii publice relevante pentru estimarea riscului; identificarea unui lider i a resurselor necesare; specificarea unor termene, a tipului de rezultate ateptate i a nivelului adecvat de luare a deciziilor pentru procesul de management al riscului. 4.3 Estimarea riscului Estimarea riscului const din identificarea pericolelor i analiza i evaluarea riscurilor asociate cu expunerea la aceste pericole (vezi definiia de mai sus). Estimarea riscului n domeniul calitii debuteaz cu descrierea unei probleme bine definite sau a unui aspect de risc. Dac riscul este bine definit, este mai uor de identificat un instrument adecvat de management al riscului (vezi exemplele din seciunea 5) i tipurile de informaii necesare pentru abordarea problemei de risc. Urmtoarele trei ntrebri fundamentale sunt adesea utile pentru definirea clar a riscului/riscurilor) n scopul estimrii riscului: 1. Ce ar putea s nu se desfoare cum trebuie? 2. Ce probabilitate exist ca lucrurile s nu se desfoare cum trebuie? 3. Care sunt consecinele (gravitatea)? Identificarea riscului const din utilizarea sistematic a informaiilor pentru identificarea pericolelor care se pot atribui problemei de risc sau caracterizarea problemei. Informaiile pot include date istorice, analize teoretice, opinii informate i temeri ale prilor interesate. Identificarea riscului se refer la ntrebarea Ce ar putea s nu se desfoare cum trebuie?, i include identificarea posibilelor consecine. Aceasta constituie baza pentru urmtoarele etape ale procesului de management al riscului n domeniul calitii. 137

Analiza riscului nseamn aprecierea riscului asociat cu pericolele identificate, procesul calitativ sau cantitativ de stabilire a legturii dintre probabilitatea apariiei aspectului nociv i gravitatea acestuia. n cadrul anumitor instrumente de management al riscului, capacitatea de depistare a aspectelor nocive reprezint i un factor de apreciere a riscului. Evaluarea riscului realizeaz o comparaie ntre riscul identificat i analizat i unele criterii de risc date. Evaluarea riscului ia n considerare ponderea rspunsurilor la toate cele trei ntrebri fundamentale. Pentru o estimare eficient a riscului, soliditatea setului de date este important deoarece determin calitatea rezultatului. Formularea ipotezelor i precizarea unor surse logice de incertitudine sporesc ncrederea n rezultat i/sau ajut la identificarea limitrilor acestuia. Incertitudinea este rezultatul combinaiei dintre cunoaterea incomplet a unui proces i variabilitatea prevzut sau neprevzut a acestuia. Printre sursele tipice de incertitudine sunt lacunele cunoaterii tiinifice, ale tiinei farmaceutice i de nelegere a procesului, sursele generatoare de inconveniente (de ex. modurile n care poate eua un proces, sursele de variabilitate ) i probabilitatea depistrii problemelor. Rezultatul estimrii riscului este fie o apreciere cantitativ, fie o descriere calitativ a unui domeniu de risc. Atunci cnd riscul este exprimat cantitativ, se utilizeaz o probabilitate numeric. n mod alternativ, riscul poate fi exprimat folosind descriptori calitativi, precum superior, mediu sau inferior, care trebuie definii ct se poate de detaliat. Cteodat se utilizeaz o scar de risc pentru a defini n continuare descriptori de ierarhizare a riscului. n estimarea cantitativ a riscului, o estimare a riscului dezvluie probabilitatea unei consecine specifice, pornind de la un set de condiii generatoare de risc. Estimarea cantitativ a riscului este deci util pentru cte o consecin luat separat. n mod alternativ, unele instrumente de management al riscului utilizeaz o msur de risc relativ pentru combinarea mai multor nivele de gravitate i probabilitate i obinerea unei estimri generale a riscului relativ. Etapele intermediare din cadrul unui proces de ierarhizare pot uneori folosi estimarea cantitativ a riscului. 4.4 Controlul riscului Controlul riscului const n luarea deciziilor n vederea reducerii i/sau acceptrii riscurilor. Scopul controlului riscului este de a reduce riscul la un nivel acceptabil. Pentru a nelege nivelul optim de control al riscului, decidenii pot utiliza procese diferite, printre care i analiza beneficiu-cost. Controlul riscului s-ar putea concentra pe urmtoarele ntrebri: Riscul se situeaz deasupra unui nivel acceptabil? Ce se poate face pentru reducerea sau eliminarea riscurilor? Care este echilibrul corespunztor ntre beneficii, riscuri i resurse? Controlul riscurilor identificate genereaz noi riscuri? Reducerea riscului se concentreaz pe procesele de micorare sau evitare a riscului n domeniul calitii atunci cnd acesta depete un nivel specificat (acceptabil) (vezi Figura 1). Reducerea riscului poate consta din aciuni de 138

reducere i probabilitii de apariie a aspectului nociv. Procesele care mbuntesc posibilitatea de depistare a pericolelor i riscurilor n domeniul calitii pot fi utilizate i n cadrul strategiei de control al riscului. Punerea n practic a msurilor de reducere a riscului poate genera noi riscuri n sistem sau accentua importana altor riscuri deja existente. De aici rezult c, dup punerea n practic a unui proces de reducere a riscului, poate fi indicat s se reia estimarea riscului pentru a se putea identifica i evalua posibilele modificri ale riscului. Acceptarea riscului reprezint o decizie de a accepta riscul. Acceptarea riscului poate fi o decizie oficial de a accepta riscurile reziduale sau o decizie pasiv, n care riscurile reziduale nu sunt specificate. n cazul anumitor tipuri de aspecte nocive, este posibil ca i cele mai bune practici de management al riscului n domeniul calitii s nu elimine n totalitate riscul. n astfel de condiii, se poate conveni c s-a aplicat o strategie adecvat de management al riscului n domeniul calitii i c riscul n domeniul calitii este redus la un nivel specificat (acceptabil). Acest nivel acceptabil (specificat) depinde de muli parametri i trebuie decis de la caz la caz. 4.5 Comunicarea riscului Comunicarea riscului reprezint schimbul de informaii cu privire la risc i gestionarea acestuia ntre decideni i alii. Prile pot comunica n orice etap a procesului de management al riscului (vezi sgeile punctate din Figura 1). Rezultatul procesului de management al riscului n domeniul calitii trebuie comunicat i documentat adecvat (vezi sgeile cu linie nentrerupt din Figura 1). Comunicrile se pot referi la schimburile dintre prile interesate; de ex. autoriti de reglementare i industrie, industrie i pacient, cele din cadrul unei companii, industrie sau autoritate de reglementare etc. Informaiile incluse pot avea legtur cu existena, natura, forma, probabilitatea, gravitatea, acceptabilitatea, controlul, tratarea, caracterul depistabil sau alte aspecte ale riscului n domeniul calitii. Acceptarea riscului nu necesit ntotdeauna realizarea unei comunicri. ntre industrie i autoritile de reglementare, comunicarea care implic decizii referitoare la managementul riscului n domeniul calitii se poate realiza prin canalele existente conform specificrilor din reglementri i ghiduri. 4.6 Re-examinarea riscului Managementul riscului trebuie s fie un demers permanent al procesului de management al calitii. Trebuie implementat un mecanism care s re-examineze sau s monitorizeze evenimentele. Rezultatele procesului de management al riscului trebuie re-examinate pentru a introduce n ecuaie noile cunotine i experiene. Dup declanarea procesului de management al riscului, acesta trebuie s fie aplicat n continuare asupra unor evenimente cu posibil impact asupra deciziei iniiale de management al riscului, indiferent dac aceste evenimente sunt planificate (de ex. rezultate ale evalurii produsului, ale inspeciilor, auditurilor i controlului schimbrilor) sau neplanificate (de ex. cauza primar descoperit n urmare a investigrii eecurilor, retrageri). Frecvena oricrei re-examinri trebuie 139

s se bazeze pe nivelul de risc. Re-examinarea riscului poate presupune reconsiderarea deciziilor de acceptare a riscului (seciunea 4.4). 5. Metodologia de management al riscului Managementul riscului n domeniul calitii asigur un suport tiinific i practic pentru luarea deciziilor. Acesta asigur metode documentate, transparente i reproductibile pentru realizarea etapelor procesului de management al riscului n domeniul calitii pe baza cunotinelor curente despre evaluarea probabilitii, gravitii i uneori a caracterului depistabil al riscului. n mod tradiional, riscurile din domeniul calitii au fost evaluate i gestionate ntr-o gam divers de modaliti neoficiale (proceduri empirice i/sau interne) bazate de exemplu pe compilaia de observaii, tendine i alte informaii. Astfel de abordri continu s furnizeze informaii utile care ar putea fi de folos n rezolvarea de reclamaii, neconformiti de calitate, deviaii i alocarea resurselor. n plus, industria farmaceutic i autoritile de reglementare pot evalua i gestiona riscul folosind instrumente recunoscute de management al riscului i/sau proceduri interne (de ex. proceduri standard de operare). n cele ce urmeaz se prezint o list neexhaustiv a unor astfel de instrumente (mai multe detalii se gsesc n Anexa 1 i capitolul 8): metode de facilitare a managementului riscului de baz (diagrame de flux, foi de verificare etc.); analiza efectelor modalitilor de eec (FMEA); analiza efectelor i caracterului critic al modalitilor de eec (FMECA); analiza arborelui eecului (FTA); analiza pericolelor i punctele critice de control (HACCP); analiza operabilitii eecului (HAZOP) analiza pericolelor preliminare (PHA); ierarhizarea i filtrarea riscurilor; instrumente statistice de sprijin. Poate fi indicat adaptarea acestor instrumente n vederea utilizrii n anumite arii relevante pentru calitatea substanelor active i medicamentelor. Metodele de management al riscului n domeniul calitii i instrumentele statistice ajuttoare pot fi utilizate n combinaie (de ex. Evaluarea Probabilistic a Riscului). Utilizarea combinat asigur flexibilitatea care poate facilita aplicarea principiilor de management al riscului n domeniul calitii. Gradul de rigurozitate i formalizare ale managementului riscului n domeniul calitii trebuie s reflecte cunotinele disponibile i trebuie s fie proporionale cu complexitatea i/sau nivelul critic al problemei crora li se adreseaz. 6. Integrarea managementului riscului n domeniul calitii n industrie i operaii de reglementare Operaii 140

Managementul riscului n domeniul calitii este un proces care sprijin deciziile luate pe baze tiinifice i practice atunci cnd este integrat n sistemul calitii (vezi Anexa II). Aa cum s-a subliniat n introducere, utilizarea corect a managementului n domeniul calitii nu anuleaz obligaia industriei de a respecta cerinele de reglementare. Totui, un management eficient al riscului n domeniul calitii poate facilita luarea unor decizii mai bune i mai informate, poate asigura n mai mare msur autoritile de reglementare n ceea ce privete capacitatea companiei de a rezolva riscurile posibile i poate influena pozitiv amploarea i nivelul de supraveghere direct din partea autoritii de reglementare. n plus, managementul riscului n domeniul calitii poate uura utilizarea mai eficient a resurselor de ctre toate prile. Instruirea personalului angajat att n industrie ct i n cadrul autoritilor de reglementare cu privire la procesele de management al riscului n domeniul calitii asigur o mai bun nelegere a proceselor decizionale i d ncredere n rezultatele managementului riscului n domeniul calitii. Managementul riscului n domeniul calitii trebuie integrat n operaiile existente i trebuie documentat adecvat. Anexa II ofer exemple de situaii n care utilizarea procesului de management al riscului n domeniul calitii poate asigura informaii care pot fi utilizate apoi ntr-o gam divers de operaii farmaceutice. Aceste exemple au exclusiv scop ilustrativ iar lista nu trebuie considerat definitiv sau exhaustiv. Exemplele nu au scopul de a institui noi cerine fa de cerinele reglementrilor actuale. Exemple pentru industrie i operaii de reglementare (vezi Anexa II): managementul calitii Exemple pentru operaii i activiti din industrie ( vezi Anexa II): dezvoltare loc de producie, echipament i utiliti gestionarea materialelor producie control de laborator i testarea stabilitii ambalare i etichetare Exemple pentru operaiile de reglementare (vezi Anexa II) activiti de inspecie i evaluare n timp ce deciziile de reglementare vor continua s se ia pe baze regionale, nelegerea i aplicarea comun a principiilor de management al riscului n domeniul calitii pot duce la o mai mare ncredere reciproc i pot promova luarea unor decizii mai unitare ntre autoritile de reglementare pe baza acelorai informaii. Aceast colaborare poate fi important n dezvoltarea de politici i ghiduri care s integreze i s sprijine practicile de management al riscului n domeniul calitii.

141

7. Definiii Decident/Decideni persoan/persoane care dispune/dispun de competen i autoritate pentru luarea de decizii corecte i la timp n domeniul managementului riscului Caracter depistabil capacitatea de a descoperi sau determina existena, prezena sau realitatea unui pericol Fenomen nociv deteriorarea sntii, inclusiv cea determinat de pierderea calitii sau disponibilitii medicamentului Pericol poteniala surs a aspectului nociv (ISO/IEC Ghidul 51) Ciclul de via al medicamentului toate fazele din viaa unui medicament, de la dezvoltarea iniial, trecnd prin punerea pe pia i pn la ncetarea fabricaiei medicamentului Calitate nivelul la care un set intrinsec de proprieti ale produsului, sistemului sau procesului se conformeaz cerinelor (vezi definiia ICH Q6a n special n ceea ce privete calitatea unei substane active sau a unui medicament) Managementul riscului n domeniul calitii un proces sistematic de evaluare, control, comunicare i re-examinare a riscurilor cu privire la calitatea medicamentului pe parcursul ciclului su de via Sistem de calitate suma tuturor aspectelor unui sistem care implementeaz politica de calitate i asigur realizarea obiectivelor calitii Cerine necesitile implicite sau explicite sau ateptrile pacienilor sau ale reprezentanilor acestora (de ex. profesioniti din domeniul sntii, autorit i de reglementare i legiuitori). n acest document, termenul de cerin se refer nu numai la cele statutare, legislative sau de reglementare dar i la nevoi i ateptri. Risc combinaia dintre probabilitatea de apariie a fenomenului nociv i gravitatea acestuia (ISO/IEC Ghidul 51) Acceptarea riscului decizia de a accepta riscul (Ghidul ISO 73) Analiza riscului aprecierea riscului asociat cu pericolele identificate Estimarea riscului un proces sistematic de organizare a informaiei pentru a sprijini luarea deciziei de risc n cadrul procesului de management al riscului. Const n identificarea pericolelor i analiza i evaluarea riscurilor asociate cu expunerea la aceste pericole.

142

Comunicarea riscului mprtirea informaiei referitoare la risc i management al riscului ntre decident i alte pri interesate Controlul riscului aciuni de implementare a deciziilor de management a riscului (Ghidul ISO 73) Evaluarea riscului compararea riscului estimat cu criteriile de risc date prin intermediul unei scale cantitative sau calitative pentru determinarea importanei riscului Identificarea riscului utilizarea sistematic a informaiei pentru identificarea surselor poteniale de fenomene nocive (pericole) referitoare aspectul de risc n sine sau la descrierea acestuia Managementul riscului aplicarea sistematic a politicilor, procedurilor i practicilor de management al riscului pentru sarcinile de estimare, control, comunicare i re-examinare a riscului Reducerea riscului aciunile ntreprinse pentru reducerea probabilitii de apariie a fenomenului nociv i gravitatea acestuia Re-examinarea riscului re-examinarea sau monitorizarea rezultatelor procesului de management al riscului lund n calcul (dac este cazul) noi cunotine i experiene privitoare la risc Gravitate o msur a consecinelor posibile ale pericolului Parte interesat orice individ, grup sau organizaie care pot influena, suferi influena sau se pot percepe ei nsui ca fiind afectai de risc. Decidenii pot fi i pri interesate. n scopul acestui ghid, principalele pri interesate sunt pacienii, profesionitii din domeniul sntii, autoritile de reglementare i industria Tendin un termen statistic care se refer la direcia sau frecvena de modificare a variabilei/variabilelor 8. Bibliografie ICH Q8 Pharmaceutical development ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for use in Standards ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in standards Process Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002, ISBN 1928593739 IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA)

143

IEC 60812 Analysis Techniques for system reliabilityProcedures for failure mode and effects analysis (FMEA) Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983 Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical Devices, 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102 The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R. Beauregard 1996 ISBN 0527763209 WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7 Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals. IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP) ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices ISO 7870:1993 - Control Charts ISO 7871:1997 - Cumulative Sum Charts ISO 7966:1993 - Acceptance Control Charts ISO 8258:1991 - Shewhart Control Charts What is Total Quality Control?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa (Translated by David J. Liu, 1985, ISBN 0139524339

144

Anexa I: Metode i instrumente de management al riscului Aceast anex a fost elaborat pentru a oferi o prezentare general i documente de referin cu privire la unele dintre instrumentele principale pe care industria sau autoritile de reglementare s le poat utiliza n managementul riscului n domeniul calitii. Documentele de referin au fost incluse pentru a sprijini acumularea ct mai multor cunotine i detalii despre un anumit instrument. Aceasta nu este o list exhaustiv. Important este de observat faptul c nu exist instrumente sau seturi de instrumente specifice care s se aplice n situaii anume care necesit o procedur de management al riscului n domeniul calitii. I.1 Metodele de facilitare a managementului riscului Unele dintre cele mai simple tehnici utilizate de obicei pentru a structura managementul riscului prin organizarea datelor i facilitarea deciziilor sunt: diagramele de flux foile de verificare schematizarea procesului diagrame cauz-efect (denumite i diagrama Ishikawa sau diagrama os de pete) I.2 Analiza efectelor modalitilor de eec (FMEA) FMEA (vezi IEC 60812) asigur evaluarea potenialelor eecuri ale proceselor precum i posibilul efect al acestora asupra rezultatelor i/sau performanei medicamentului. Odat stabilite modalitile de eec, se poate recurge la ci de reducere a riscului pentru eliminarea, limitarea, reducerea sau controlul eecurilor poteniale. FMEA se bazeaz pe nelegerea medicamentului i a procesului. FMEA const din divizarea metodic a analizei unor procese complexe n pai care pot fi gestionai. Este un instrument eficace de sintetizare a celor mai importante modaliti de eec, a factorilor care produc astfel de eecuri precum i a efectelor probabile ale unor astfel de eecuri. Domenii posibile de utilizare FMEA poate fi utilizat n scopul prioritizrii riscurilor i al monitorizrii eficacitii activitilor de control al riscului. FMEA se poate aplica la echipamente i faciliti i se poate utiliza n scopul analizrii unei operaii de fabricaie i a efectelor acesteia asupra produsului sau procesului. Prin aceasta se identific elementele/operaiile din cadrul sistemului care l fac vulnerabil. Rezultatele FMEA pot fi utilizate ca baz pentru proiectare sau n realizarea unor analize ulterioare ori pentru orientare n repartizarea resurselor. I.2 Analiza efectelor i a nivelului critic al modalitilor de eec (FMECA) FMEA poate fi extins astfel nct s ncorporeze o analiz a gradului de gravitate a consecinelor, probabilitatea apariiei acestora i caracterul lor 145

depistabil, transformndu-se astfel ntr-o Analiz a efectelor i nivelului critic al modalitilor de eec (FMECA; vezi IEC 60812). Pentru efectuarea unei astfel de analize, trebuie stabilite specificaiile medicamentului sau procesului. FMECA poate identifica n ce loc poate fi nevoie de aciune preventiv suplimentar pentru micorarea riscurilor. Domeniu posibil/Domenii posibile de utilizare n industria farmaceutic, FMECA trebuie n mod special aplicat n cazul eecurilor i riscurilor asociate cu procesele de fabricaie, fr a se limita ns la acestea. n urma aplicrii FMECA rezult o scar relativ de risc pentru fiecare modalitate de eec, utilizat pentru clasificarea acestor modaliti pe baza riscului relativ. 1.4 Analiza arborelui de eec (FTA) Instrumentul FTA (vezi IEC 61025) este o abordare care presupune eec n funcionarea unui produs sau proces. Acest instrument evalueaz pe rnd eecurile sistemului (sau subsistemului), putnd n acelai timp i combina cauze multiple de eec prin identificarea lanurilor cauzale. Rezultatele sunt reprezentate sub forma unui arbore al modalitilor de eec. La fiecare nivel al arborelui, combinaiile de modaliti de eec sunt descrise cu ajutorul operatorilor logici (I, SAU etc.). FTA se bazeaz pe nelegerea de ctre experi a procesului n vederea identificrii factorilor cauzali. Domeniu posibil/Domenii posibile de utilizare FTA poate fi utilizat pentru a stabili calea ctre cauza de baz a eecului. FTA poate fi utilizat n investigarea reclamaiilor sau a deviaiilor pentru a nelege pe deplin cauza de baz a acestora i pentru a se asigura faptul c mbuntirile prevzute vor rezolva n totalitate problema i nu vor crea alt problem (de ex. rezolvarea unei probleme provoac o alt problem). Analiza arborelui de eec este un instrument eficient pentru evaluarea modalitii n care mai muli factori afecteaz problema dat. Rezultatul FTA include o reprezentare vizual a modalitilor de eec. Metoda este util att pentru evaluarea riscului ct i pentru dezvoltarea de programe de monitorizare. I.5. Analiza pericolelor i punctelor critice de control (HACCP) HACCP este un instrument sistematic, proactiv i preventiv care asigur calitatea, temeinicia i sigurana produsului (vezi Seria de Rapoarte Tehnice OMS nr. 908, 2003 Anexa 7). Este o abordare structurat care aplic principii tehnice i tiinifice pentru analizarea, evaluarea, prevenirea i controlul riscurilor sau consecinei/consecinelor nedorite ale pericolului determinat/pericolelor determinate de proiectarea, dezvoltarea, producerea i utilizarea medicamentelor. HACCP const din urmtoarele apte etape:

146

(1) efectuarea unei analize a pericolelor i identificarea msurilor preventive pentru fiecare etap a procesului; (2) determinarea punctelor critice de control; (3) stabilirea limitelor critice; (4) stabilirea unui sistem de monitorizare a punctelor critice de control; (5) stabilirea aciunilor corective care trebuie efectuate atunci cnd monitorizarea indic faptul c punctele critice de control nu sunt controlate; (6) stabilirea sistemului care verific funcionarea eficient a sistemului HACCP; (7) stabilirea unui sistem de pstrare a nregistrrilor. Domeniu posibil/Domenii posibile de utilizare HACCP poate fi utilizat pentru a identifica i gestiona riscurile asociate cu pericolele fizice, chimice i biologice (inclusiv contaminarea microbiologic). HACCP este foarte util n situaiile n care nelegerea medicamentului sau a procesului sunt suficient de cuprinztoare pentru a sprijini identificarea punctelor critice de control. Analiza HACCP are ca rezultat informaie de management al riscului care uureaz monitorizarea punctelor critice nu numai n procesul de fabricaie dar i n alte faze ale ciclului de via. I.6 Analiza operabilitii pericolelor (HAZOP) HAZOP (vezi IEC 61882) se bazeaz pe o teorie conform creia evenimentele de risc sunt cauzate de deviaii de la inteniile proiect ului sau scopurile de operare. Este o tehnic sistematic de brainstorming n vederea identificrii pericolelor, prin folosirea aa-numitelor cuvinte-ghid. Cuvintele ghid (de ex. Nu, Mai mult, Altul dect, Parte din etc.) sunt aplicate parametrilor relevani (de ex. contaminare, temperatur) pentru a ajuta la identificarea potenialelor deviaii de la utilizarea normal sau inteniile proiectului. Adeseori se lucreaz cu o echip de persoane cu experien care acoper domeniul de proiectare a procesului sau medicamentului i pe cel al aplicrii acestuia. Domeniu posibil/Domenii posibile de utilizare HAZOP se poate aplica proceselor de fabricaie, inclusiv fabricrii i formulrii pe baz de contract ct i furnizorilor, echipamentelor i facilitilor din amonte aflai n legtur cu substana activ i cu medicamentul. n industria farmaceutic a fost utilizat n principal i pentru evaluarea pericolelor privind sigurana procesului. Ca i n cazul HACCP, rezultatul analizei HAZOP este o list de operaii critice pentru managementul riscului. Aceasta uureaz monitorizarea regulat a punctelor critice n procesul de fabricaie.

147

I.7 Analiza preliminar a pericolului (PHA) PHA este un instrument de analiz care se bazeaz pe aplicarea experienelor i cunotinelor anterioare deinute cu privire la un pericol sau eec n vederea identificrii unor pericole viitoare, a situaiilor periculoase i a evenimentelor posibil nocive, precum i pentru estimarea probabilitii de apariie a acestora raportat la o anumit activitate, facilitate, medicament sau sistem. Instrumentul const din urmtoarele: 1) identificarea posibilitilor de apariie a evenimentului de risc, 2) analiza calitativ a nivelului posibilei afectri sau deteriorri a sntii care ar putea rezulta i 3) o clasificare relativ a pericolelor prin utilizarea unei combinaii ntre gravitate i probabilitatea de apariie i 4) identificarea posibilelor msuri de remediere. Domeniu posibil/Domenii posibile de utilizare PHA poate fi util n cazul analizei sistemelor existente sau al stabilirii prioritilor n situaia n care condiiile mpiedic utilizarea altor tehnici de mai mare amploare. Metoda poate fi utilizat totodat la proiectarea medicamentului, a procesului sau a fabricii precum i pentru evaluarea tipurilor de pericole privitoare la tipul general de medicament produs, apoi pentru clasa de medicamente i n final pentru medicamentul n cauz. PHA se folosete cel mai adesea pe parcursul primelor etape ale dezvoltrii unui proiect, cnd exist puine informaii cu privire la detaliile proiectului sau la procedurile de operare; de aceea, metoda se folosete frecvent ca precursor al unor studii ulterioare. n mod tipic, pericolele identificate prin PHA sunt evaluate ulterior cu alte instrumente de management al riscului cum sunt cele prezentate n aceast seciune. I.8 Clasificarea i filtrarea riscurilor Clasificarea i filtrarea riscurilor este o metod pentru compararea i clasificarea riscurilor. Clasificarea riscurilor care privesc sistemele complexe necesit n mod tipic evaluarea unor factori cantitativi i calitativi multipli care difer de la un risc la altul. Instrumentul implic fragmentarea unei ntrebri privind riscul n ct de multe componente este necesar pentru identificarea factorilor implicai n riscul respectiv. Aceti factori sunt combinai ntr-o scar unic de risc relativ care poate fi utilizat pentru clasificarea riscurilor. Filtrele, care iau forma unor factori de ponderare sau reducere a nivelului de risc, pot fi utilizate pentru msurarea sau adaptarea ierarhizrii riscului la obiectivele managementului sau politicii. Domeniu posibil/Domenii posibile de utilizare Metoda de clasificare i filtrare a riscului poate fi utilizat de autoritile de reglementare sau de industrie pentru prioritizarea locurilor de fabricaie n vederea efecturii inspeciilor/auditurilor. Metodele de clasificare a riscurilor sunt n special utile n situaiile n care portofoliul de riscuri i al consecinelor care trebuie gestionate sunt diverse i dificil de comparat folosind un singur instrument. Clasificarea riscurilor este util cnd 148

managementul dorete o evaluare att calitativ ct i cantitativ a riscurilor n cadrul aceluiai cadru organizaional. I.9 Instrumente statistice ajuttoare Instrumentele statistice pot sprijini i facilita managementul riscului n domeniul calitii. Acestea pot permite evaluarea eficient a datelor, ajut la stabilirea importanei setului/seturilor de date i uureaz luarea unor decizii temeinice. Mai jos se prezint o list a principalelor instrumente statistice utilizate n mod obinuit de ctre industria farmaceutic: (i) Grafice de control, de exemplu: - grafice de acceptare a controlului (vezi ISO 7966) - grafice de control cu medie aritmetic i limite de avertizare (vezi ISO 7873) - grafice de sume cumulative (vezi ISO 7871) - grafice de control shewhart (vezi ISO 8258) - medie dinamic ponderat (ii) proiectarea de experimente (DOE) (iii) histograme (iv) diagrame Pareto (v) analiza de capabilitate a procesului

149

Anexa II: Posibile aplicaii ale managementului riscului n domeniul calitii Scopul acestei Anexe este s identifice posibilele utilizri ale principiilor i instrumentelor de management al riscului n domeniul calitii de ctre industrie i autoritile de reglementare. Cu toate acestea, selecia anumitor instrumente de management al riscului depinde complet de fapte i condiii specifice. Exemplele care urmeaz au scop ilustrativ i sugereaz doar posibile utilizri ale managementului riscului n domeniul calitii. Aceast Anex nu este destinat instituirii altor cerine, mai exigente, pe lng reglementrile actuale II.1 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a managementului integrat al calitii Justificare n vederea revizuirii interpretrilor i aplicrii curente a cerinelor autoritii de reglementare n vederea stabilirii necesitii PSO i/sau a elaborrii de coninutului PSO, al ghidurilor etc. Instruire i educaie Pentru a stabili dac sesiunile de instruire iniial i/sau continu sunt adecvate i se bazeaz att pe educaia, experiena i practicile de lucru ale personalului ct i pe evaluarea periodic a instruirilor anterioare (de ex. eficacitatea sa). Pentru a identifica tipul de instruire, experien, calificare precum i capacitile fizice care permit personalului s efectueze o operaie n condiii de siguran a realizrii i fr un impact advers asupra calitii produsului. Neconformiti de calitate Pentru a asigura baza de identificare, evaluare i comunicare a posibilului impact asupra calitii al unei neconformiti suspectate de calitate, a unei reclamaii, tendine, deviaii, investigaii, rezultat n afara specificaiei etc. Pentru a facilita comunicarea riscului i a stabili aciunea adecvat de remediere a unei neconformiti importante a medicamentului, mpreun cu autoritile de reglementare (de ex. retragere). Auditare/inspecie Pentru a defini frecvena i scopul auditurilor, att interne ct i externe, innd cont de factori precum: - cerinele legale existente; - statutul general privind conformitatea i istoricul companiei sau facilitii

150

- soliditatea activitilor companiei n domeniul managementului riscului - complexitatea locului de fabricaie - complexitatea procesului de fabricaie; - complexitatea medicamentului i importana sa terapeutic - numrul i importana neconformitilor de calitate (de ex. retragere) - rezultatele auditurilor/inspeciilor anterioare; - modificri majore operate la cldiri, echipamente, procese, personalul cheie - experiena n fabricarea medicamentului (de ex. frecvena, volumul, numrul de serii) - rezultatele testrilor efectuate de laboratoarele oficiale de control Re-examinarea periodic Pentru selectarea, evaluarea i interpretarea tendinelor rezultate din datele care privesc analiza calitii produsului Pentru interpretarea datelor de monitorizare (de ex. n sprijinul unei evaluri a necesitii revalidrii sau schimbrii modului de prelevare) Managementul schimbrii/controlul schimbrii Pentru gestionarea schimbrilor pe baza cunotinelor i informaiilor acumulate n timpul dezvoltrii farmaceutice i n timpul fabricaiei Pentru evaluarea medicamentului finit impactului schimbrilor asupra disponibilitii

Pentru evaluarea impactului asupra calitii produsului cauzat de schimbrile operate la faciliti, de modificarea echipamentului, materialului, procesului de fabricaie sau al transferului tehnic. Pentru a stabili aciunile adecvate nainte de operarea unei schimbri, de ex. testarea suplimentar, (re)calificarea, (re)validarea sau comunicarea cu autoritile de reglementare Perfecionarea continu Pentru a sprijini perfecionarea continu n cadrul proceselor pe tot parcursul duratei de via a produsului II.2 Managementul riscului n domeniul calitii n cadrul operaiilor autoritii de reglementare Activiti de inspecie i evaluare

151

Pentru a sprijini alocarea de resurse, inclusiv, de ex., n domeniul planificrii i frecvenei inspeciei precum i n sprijinul stabilirii nivelului inspeciei i evalurii (vezi seciunea Audit din Anexa II.1) Pentru a evalua importana, de exemplu, a neconformitilor de calitate, a potenialelor retrageri i a deficienelor constatate de inspector Pentru a stabili necesitatea unei inspecii de urmrire din partea autoritii de reglementare precum i tipul acesteia Pentru evaluarea informaiilor transmise de industrie, inclusiv a informaiilor privind dezvoltarea farmaceutic Pentru evaluarea impactului variaiilor sau al schimbrilor propuse Pentru identificarea riscurilor care trebuie comunicate ntre inspectori i evaluatori pentru facilitarea unei mai bune nelegeri a felului n care riscurile sunt sau pot fi controlate (de ex. eliberare parametric, tehnologia analitic de proces (PAT)). II.3 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a dezvoltrii Pentru proiectarea unui produs de calitate i a unui proces de fabricaie care s conduc n mod constant la realizarea performanei dorite a medicamentului (vezi ICH Q8) Pentru perfecionarea cunotinelor cu privire la performana medicamentului raportat la o sfer larg de caracteristici ale materialului (de ex. distribuia mrimii particulelor, coninutul n umiditate, proprietil e de curgere), opiunile de prelucrare i parametrii de proces. Pentru evaluarea caracteristicilor eseniale ale materiilor prime, solvenilor, substanelor farmaceutice active (SFA), excipienilor sau materialelor de ambalare Pentru stabilirea specificaiilor adecvate, identificarea parametrilor critici de proces i stabilirea controalelor din timpul procesului (folosind de ex. informaii obinute pe parcursul studiilor de dezvoltare farmaceutic referitoare la semnificaia clinic a caracteristicilor de calitate i la capacitatea de controlare a acestora n timpul prelucrrii) Pentru reducerea variabilitii caracteristicilor de calitate: - reducerea neconformitilor produsului i materialelor - reducerea deficienelor de fabricaie

152

Pentru evaluarea necesitii unor studii suplimentare (de ex. bioechivalen, stabilitate) n legtur cu actualizarea i transferul tehnologic. Pentru utilizarea conceptului de spaiu de proiectare (vezi ICH Q8) II.4 Managementul riscului n domeniul calitii pentru faciliti, echipamente i utiliti Proiectarea facilitilor/echipamentului Pentru stabilirea zonelor adecvate n momentul proiectrii de cldiri i faciliti, de ex. - flux de materiale i personal - reducerea contaminrii - msuri de control al duntorilor; - prevenirea amestecrilor; - echipament deschis sau nchis; - camere curate sau tehnologia izolatorului; - faciliti/echipamente dedicate sau separate; Pentru stabilirea materialelor adecvate pentru echipamentele i recipientele care intr n contact cu produsul (de ex. selectarea gradului de oel inoxidabil, a garniturilor, lubrifianilor) Pentru a stabili care sunt utilitile adecvate (de ex. abur, gaze, surs de electricitate, aer comprimat, nclzire, ventilaie i aer condiionat (IVAC), ap) Pentru stabilirea ntreinerii preventive adecvat pentru echipamente (de ex. inventarul pieselor de rezerv) Aspecte privind igiena facilitilor Pentru protejarea medicamentului de pericolele din mediul nconjurtor, inclusiv de pericole chimice, microbiologice i fizice (de ex. stabilirea echipamentului adecvat pentru echiparea personalului, aspecte privind igiena) Pentru protejarea mediului (de ex. personal, potenial de contaminare ncruciat) de pericolele legate de medicamentul fabricat Calificarea facilitilor/echipamentului/utilitilor Pentru stabilirea scopului i amplorii calificrii facilitilor, cldirilor i echipamentului de fabricaie i/sau a instrumentelor de laborator (inclusiv metodele adecvate de calibrare) Curarea echipamentului i controlul mediului nconjurtor Pentru diferenierea eforturilor i deciziilor n funcie de scopul utilizrii (de ex. de unic folosin spre deosebire de folosin multipl, producia pe serii sau continu) 153

Pentru stabilirea limitelor acceptabile (specificate) ale validrii cureniei Calibrare/ntreinere preventiv Pentru stabilirea de programe adecvate de calibrare i ntreinere Sisteme computerizate i echipamente controlate de computer Pentru selectarea proiectului de hardware i software (de ex. modular, structurat, tolerana la defecte) Pentru stabilirea nivelului de validare, de ex. - identificarea parametrilor critici pentru performan - selectarea cerinelor i proiectului - revizuirea codurilor - extinderea testrilor i metodele de testare - ncrederea in nregistrrile i semnturile electronice II.5 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a managementului materialelor Repartizarea i evaluarea furnizorilor i fabricanilor sub contract Pentru asigurarea unei evaluri cuprinztoare a furnizorilor i fabricanilor sub contract (de ex. auditare, acorduri cu furnizorii cu privire la aspectele de calitate) Materie prim Pentru evaluarea diferenelor i posibilelor riscuri n domeniul calitii asociate cu variabilitatea materiilor prime (de ex., vechime, calea de sintez) Utilizarea materialelor Pentru stabilirea oportunitii utilizrii unui material n carantin (de ex. pentru continuarea prelucrrii interne) Pentru stabilirea caracterului adecvat al reprocesrii, reprelucrrii, utilizrii bunurilor returnate sunt adecvate Condiii de depozitare, logistic i distribuie Pentru evaluarea gradului de adecvare a msurilor luate pentru asigurarea ntreinerii condiiilor adecvate de depozitare i transport (de ex. temperatur, umiditate, modelul recipientului) Pentru a stabili ce efect au discrepanele n condiiile de depozitare i transport asupra calitii produsului (de ex. managementului lanului rece) n legtur cu alte ghiduri ICH

154

Pentru a menine infrastructura (de ex. capacitatea de a asigura condiii de expediere adecvate, depozitare intermediar, manipularea materialelor periculoase i a substanelor controlate, trecerea prin vam) Pentru a furniza informaii care s asigure disponibilitatea medicamentelor (de ex. clasificarea riscurilor lanului de distribuie) II.6 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a produciei Validare Pentru identificarea scopului i a amplorii activitilor de verificare, calificare i validare (de ex. metode analitice, procese, echipamente i metode de curare) Pentru stabilirea amplorii activitilor de urmrire (de ex. prelevare, monitorizare i revalidare) Pentru a face distincia ntre etapele critice sau necritice de proces, n vederea facilitrii proiectrii studiului de validare Prelevarea i testarea pe parcursul procesului Pentru evaluarea frecvenei i amplorii testrii pe parcursul procesului (de ex. pentru a justifica testarea redus n condiii controlate dovedite) Pentru evaluarea i justificarea utilizrii de tehnologii analitice de proces (PAT) n legtur cu eliberarea parametric i n timp real Planificarea produciei Pentru stabilirea unei planificri adecvate a produciei (de ex. secvene de proces de fabricaie dedicate, n campanie sau concurente) II.7 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a controlului de laborator i a studiilor de stabilitate Rezultate n afara specificaiei Pentru identificarea cauzelor poteniale i a aciunilor corective n timpul investigaiei rezultatelor n afara specificaiei Perioad de retestare/dat de expirare Pentru evaluarea caracterului adecvat al condiiilor de depozitare i testare a produselor intermediare, excipienilor i materiilor prime II.8 Managementul riscului n domeniul calitii ca parte component a ambalrii i etichetrii Designul ambalajelor

155

Pentru proiectarea unui ambalaj secundar care s protejeze medicamentul primar ambalat (de ex. pentru a asigura autenticitatea medicamentului, vizibilitatea etichetei) Selectarea sistemului de nchidere a recipientului Pentru stabilirea parametrilor critici ai sistemului de nchidere a recipientului Controlul etichetelor Pentru elaborarea procedurilor de control al etichetelor pe baza potenialului de amestecare ntre etichete de medicamente diferite, inclusiv ntre versiuni diferite ale aceleiai etichete.

156