Olaparib (AZD2281) adalah poli (adenosine diphosphate [ADP]-ribosa) polimerase inhibitor yang telah menunjukkan aktivitas antitumor pada

pasien dengan kanker ovarium serosa stadium tinggi

Kanker varian adalah penyebab utama kematian dari tumor ginekologi di dunia Barat. Sekitar 80% pasien dengan kanker ovarium baru didiagnosa memiliki respon terhadap kemoterapi berbasis platinum. Pemeliharaan kemoterapi sebagai bagian dari lini pertama pengobatan telah ditunjukkan untuk memperpanjang kontrol kanker ovarium

Wanita dengan mutasi germline dalam BRCA1, BRCA2, atau keduanya (BRCA1 / 2) Memiliki peningkatan risiko kanker ovarium, terutama yang paling umum jenis, karsinoma serosa invasif bermutu tinggi. Disfungsi gen dalam BRCA1 / 2-Terkait jalur memunculkan "BRCAness" fenotipe mirip dengan yang dihasilkan dari mutasi yang melekat di BRCA1 / 2.

PARP memainkan bagian penting dalam perbaikan istirahat DNA beruntai tunggal, melalui baseexcision. Penghambatan PARP mengarah pada pembentukan double stranded Istirahat DNA yang tidak bisa secara akurat diperbaiki pada tumor dengandefisiensi rekombinasi homolog

Olaparib (AZD2281) adalah inhibitor poten lisan PARP yang menginduksi mematikan sintetis di BRCA1/2- Mengurangi sel tumor. Aktivitas antitumor pada dosis yang tidak dapat diterima beracun diamati pada fase 1 dan fase 2 studi monoterapi melibatkan pasien dengan kanker ovarium yang memiliki BRCA1 / 2 mutasi germline.

Fase 2 studi monoterapi olaparib pada pasien dengan bermutu tinggi kanker ovarium serosa dengan atau tanpa BRCA1 / 2 mutasi menunjukkan tujuan tingkat respon sebesar 41% untuk pasien dengan BRCA1 / 2 mutasi dan 24% bagi mereka tanpa mutasi tersebut.

METODE
Pasien yang memenuhi syarat jika mereka 18 tahun atau lebih dan memiliki ovarium atau fallopian tube kankerberulang atau kanker peritoneal primer dengan high-grade (Grade 2 atau 3) fitur serosa atau serosa komponen, yang platinum-sensitif (didefinisikan oleh respon obyektif untuk platinum based sebelumnya terapi selama lebih dari 6 bulan). pasien telah menyelesaikan setidaknya dua program kemoterapi berbasis platinum.

Dalam acak, double-blind, fase 2 studi, pasien yang memenuhi syarat dikelompokkan sesuai dengan interval antara perkembangan penyakit dan penyelesaian rejimen berbasis platinum kedua dari belakang mereka (Dari 6 hingga 12 bulan vs lebih dari 12 bulan)

respon obyektif terhadap rejimen terbaru mereka (Respon lengkap vs respon parsial), dan keturunan (Yahudi vs non-Yahudi), untuk membantu menyeimbangkan distribusi BRCA1 / 2 mutasi germline (Yang ditemukan lebih sering pada populasi Yahudi).

Dengan menggunakan respon suara interaktif sistem, pasien secara acak di rasio 1:1 untuk menerima kapsul olaparib, dengan dosis 400 mg dua kali sehari, atau pencocokan plasebo dalam waktu 8 minggu setelah selesai yang terakhir dosis kemoterapi berbasis platinum (Gambar 1).

Pasien yang menerima plasebo tidak diizinkan untuk menyeberang ke pengobatan dengan olaparib setelah perkembangan penyakit.

POIN AKHIR DAN PENILAIAN

Titik akhir primer adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan, sebagaimana dinilai oleh penyidik situs dan didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan (pada penyelesaian kemoterapi) hingga penilaian obyektif perkembangan penyakit sesuai dengan pedoman RECIST27 atau kematian (dari sebab apapun dalam ketiadaan perkembangan penyakit).

EFIKASI
Sebuah analisis dilakukan setelah 153 peristiwa perkembangan telah terjadi (di 57,7% pasien) menunjukkan bahwa kelangsungan hidup bebas perkembangan secara signifikan lebih lama pada kelompok olaparib dibandingkan kelompok plasebo.

Median progression-free survival adalah 8,4 bulan pada kelompok olaparib dibandingkan 4,8 bulan di kelompok plasebo

Namun, pada analisis sementara kelangsungan hidup secara keseluruhan, 101 pasien (38%) memiliki meninggal: 52 pada kelompok olaparib dan 49 di placebo kelompok. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam keseluruhan kelangsungan hidup diamati.

KESELAMATAN
Sebagian besar pasien (246 dari 264) memiliki satu atau lebih banyak efek samping, yang sebagian besar adalah kelas 1 atau 2 (Tabel 2).

HASIL PASIEN YANG DILAPORKAN

Tidak ada perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam gejala atau tingkat perbaikan terkait penyakit dalam kualitas kesehatan yang berhubungan dengan kehidupan.

PEMBAHASAN
Dalam populasi ini, terapi pemeliharaan dengan olaparib, dengan dosis 400 mg dua kali sehari, secara signifikan meningkatkan durasi bebas perkembangan kelangsungan hidup, dibandingkan dengan plasebo. Ada kebutuhan untuk mengidentifikasi biomarker untuk memilih pasien untuk terapi ini. Identifikasi biomarker untuk defisiensi homolog-rekombinasi dapat memberikan kesempatan untuk menargetkan inhibitor PARP dengan populasi yang tepat.

Baru-baru ini penelitian menunjukkan bahwa pembentukan RAD51 fokus berkorelasi dengan respon vitro ke penghambatan PARP dalam sel ovarium kanker epitel primer. Mayoritas efek samping adalah kelas 1 atau 2 dan tidak memerlukan interupsi pengobatan. Pada tulisan ini, 21% dari pasien masih menerima olaparib (dan 3% masih menerima plasebo), yang menunjukkan bahwa penyakit ini dikendalikan untuk berkepanjangan periode pada beberapa pasien.

KESIMPULAN
Olaparib sebagai pengobatan pemeliharaan secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup bebas perkembangan antara pasien dengan platinum-sensitif, kambuh, bermutu tinggi kanker ovarium serous.

Analisis sementara menunjukkan tidak ada manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan. Profil toksisitas olaparib pada populasi ini adalah konsisten dengan bahwa dalam studi sebelumnya.