Fig 2 los graficos de dispersin muestran los valores de los biomarcadores para todos los modelos cuando se estimula

1-hz estimulacin de frecuencia. Las lneas grises claras indican los rangos minimos y mximos experimentados para cada biomarcador. Los puntos blancos corresponden a los valores delos biomarcadores para aceptar los modelos en la poblacin y, por lo tanto, dentro de rangos experimentales; los puntos negros corresponden a l rechazo de los modelos fuera del rango experimental para al menos un biomarcador o muchas frecuencias de estimulacin. Cada parcela muestra los resultados para un par de biomarcadores.

cada biomarcador, varios parmetros muestran una correlacin parcial significativa. Los GNaF correlacionan fuertemente y positivamente en el punto mximo de la membrana potencial (Vm punta mxima) y el pico de la velocidad de carrera ascendente (dv/df max), los biomarcadores que cuantificaron el inicio de la carrera ascendente del AP. Los GKr tienen correlaciones negativas fuertes con la duracin de la meseta APD 90, ambas medidas de APD. Los GK1 correlacionan ante todo con el reposo del potencial de membrana (RMP). Las conductancias en las fases de corrientes de importantes mesetas, GNaL, GNak Y GToSust, todas tienen correlaciones significantes con muchas de las medidas de los biomarcadores en todas las frecuencias de estimulacin. Esto es consecuente con nuestros hallazgos en un amplio rango de importantes parmetros que pueden producir modelos que son consecuentes con nuestros datos, porque influyen en varios parmetros de cada biomarcador medido. El valor individual es an importante para la determinacin del balance exacto de corrientes y, por tanto, las propiedades especficas AP de cada modelo. Modelo popular cuantitativo predice concentracin-dependiente APD prolongando causas por cuatro concentraciones de dofetilida. Siguiendo la calibracin y anlisis del popular modelo, nosotros evaluamos s el modelo popular del conejo de Purkinje puede ser usado para predecir respuestas electrofisiolgicas al bloque de drogas y para investigar el mecanismo subyacente que determina esta respuesta por preparativos individuales. La capacidad productiva del modelo popular calibrado fue evaluada usando un independiente conjunto de datos no usados por el modelo de calibracin. Simulaciones y experimentos fueron independientemente conducidos por dofetilida a concentraciones de 0.001, 0.01,

0.05 y 0.1 M, usando protocolos idnticos como se describieron en materiales y mtodos. Fig. 6 muestra ejemplos APS simulados para el control (huellas azules) y siguiendo bloques de IKr causados por la aplicacin de un 0,01 M de concentracin de dofetilida (huellas rojas). Los bloques IKr causados por dofetilida induce ambas prolongaciones APD y decrece la variabilidad APD, de acuerdo con estudios previos (11). Fig. 7 muestra rangos de simulacin de los valores APD ( APD= APD90 con IKr inhibidor- ADP90 sobre el control de condiciones, donde APD90 es APD al 90% de repolarizacion) obteniendo la utilizacin de los modelos en la calibracin popular, con valores experimentales de 5 preparaciones mostrados en puntos. La sexta preparacin de dofetilida en nuestro conjunto de datos es excluido de comparaciones. Esto es porque este experimento manifiesta muy altos valores de APD de todas las concentraciones (APD90 de 1,851 ms con 1-hz pasando a una concentracin mxima; lo otros cinco experimentos son 414 75 ms a la misma concentracin). El rango predecido de APD causa por dofetilida completamente convierte el rango del dato experimental por cada una de las cuatro concentraciones. Sin embargo, para las dos concentraciones altas, el reducido final del rango predecido de APD es significativamente menos que los menores valores de APD vistos en los datos. Esto podra ser porque el mayor nmero de modelos de los experimentos dan al modelo la cobertura ms completa del rango de posibles valores de prolongaciones que los experimentos. Para adems investigar este punto, nosotros comparamos la variabilidad en los valores APD para analizar os rangos de APD vistos en subpoblaciones de 5 modelos tomando muestras del total popular de modelos, coincidiendo con ello el nmero de modelos para el numero de experimentos en nuestro conjunto de datos. Para realizar esta comparacin 100,000 muestras aleatorias de cinco modelos fueron hechos y el rango de los valores APD para cada concentracin de dofetilida en cada subpoblacin fue computarizado. La fig. 7B muestra la distribucin y el significado de los valores de estos rangos APD de los modelos comparados con el rango APD vistos en los datos experimentales. Estos resultados muestran que el significado de los valores del rango APD vistos en las muestras subpoblacionales de acuerdo bien con registros experimentales en las tres mayores concentraciones del frmaco. En la concentracin ms baja, las simulaciones levemente se desvan de experimentos,

Fig 3. Histogramas de distribucin de los valores de biomarcadores a travs de modelos de poblaciones para 1 hz estimulacin. Lneas discontinuas indican el rango experimental usado para calibrar los modelos poblacionales para cada biomarcador en esta frecuencia de estimulacin.